专利名称：卤代α-氨基酮和α-氨基醇及其制备新方法
技术领域：
本发明涉及制备分子式I的卤代α—氨基酮和α—氨基醇的新方法。 其中X为卤素，Q1和Q2之一为氢、另一个为羟基或Q1和Q2共同为氧，R1为氨基保护基团，R2为氢或为α—氨基羧酸的特定基团。
这些化合物在J.Med.Chem.1990，33，1285—1288、欧洲专利公开号0432695和USP 5,196,438中分别作了描述，是制备药物活性化合物的有用中间体，尤其是制备那些适于治疗病毒感染的化合物。
本发明的方法包括a)使分子式II的酯与低级烷基锂和分子式ClSi(R4，R5，R6)的有机氯代硅烷反应， 其中R3为低级烷基，R1和R2意义同上，R4、R5和R6为低级烷基或苯基；b)在双卤代甲烷和低级烷基锂存在下，使所生成的作为中间体的带有硅烷基保护分子式III化合物反应， 其中R1至R6意义同上；且c)如有必要，将所生成的分子式I的酮(Q1和Q2共同为氧)还原成醇。
在本发明的范围内，术语“卤素”是指溴、氯、氟或碘。可作为氨基保护基团的为能与氨基形成氨基甲酸酯的那些基团，如低级烷氧基羰基、苄氧基羰基、苯氧基羰基或9—芴基甲氧基羰基，或为能与氨基和另一别的基团(如烯丙基或三苯甲基)形成酰胺的基团，如甲酰、乙酰或苯甲酰基。术语“α—氨基羧酸的特定基团”是指在天然或合成α—氨基羧酸H2NCH(R2)—COOH中的基团R2，存在于天然α—氨基羧酸中的R2基团为甲基(丙氨酸中)、异丙基(缬氨酸中)、仲丁基(亮氨酸)、甲基硫代乙基(蛋氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、3—吲哚基甲基(色氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、1—羟乙基(苏氨酸)、巯基甲基(半胱氨酸)、对羟基苄基(酪氨酸)、氨甲酰甲基(门冬酰胺)、氨甲酰乙基(谷氨酰氨)、4—氨基丁基(赖氨酸)、3—胍基丙基(精氨酸)和5—咪唑基甲基(组氨酸)。环己基甲基可作为合成α一氨基羧酸中基团R2的例子。术语“低级烷基”是指直链或支链的1—8碳饱和烃基，尤其是1—4个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基。
分子式II酯的卤甲基化反应最好采用就地生成的卤代甲基锂进行，生成对应于分子式I的酮(其中Q1和Q2共同为氧)。在醚中，优选四氢呋喃，-20℃～-120℃下，优选-80℃，采用二卤甲烷(优选溴代氯代甲烷)和低级烷基锂(优选丁基锂或己基锂)，可方便制备分子式I的酮。
已意外地发现，存在于工II酯中的，并已被R1基保护的氨基，用硅烷基进行上述的保护作用。从而生成作为中间体的上面的式III化合物时，会大大地提高产率。丁基锂或己基锂优选作为低级烷基锂，氯代三甲基硅烷优选作为有机氯硅烷ClSi(R4，R5，R6)。此外，采用相当少的低级烷基锂和二卤代甲烷就能达到几乎百分之百的转化率。
在一溶剂中，如甲苯、四氢呋喃或醇(优选甲醇、乙醇或异丙醇)，在-30℃～80℃，优选-150℃～50℃下，任选减压下，采用氢化双(2—甲氧乙氧基)铝钠、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化四甲铵或优选采用三烷氧基铝或三烷氧基氢化铝锂，可方便地将生成的卤甲基酮I的进行任选的还原。术语“烷氧化物”包括1—8碳的直链或支链饱和氧化物烃，优选3—4碳，即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基氧化物以及戊基、己基、庚基和辛基的氧化物。铝化合物可有相同的或不同的烷氧基团。三异丙氧化铝和三仲丁氧化铝是特别优选的化合物。试剂三叔丁氧基氢化铝锂、三异丙氧化铝和三仲丁氧化铝能出人意料地以95∶5的高立体选择性产生(1S，2S)和(1S，2R)同分异构卤代醇I，该卤代醇I能从反应介质中以＞99％的光学纯度和高产率结晶出来。
作为原料式II的酯及对应的伯胺均为已知的或按类似已知化合物进行制备。
实施例1A)0℃下，160ml的亚硫酰氯滴入到800ml的甲醇中，随后用330.4g L—苯丙氨酸处理该混合物，并加热到45℃下2.5小时，生成的溶液完全浓缩，用1.61的水浸取残渣，在0℃下用40％的氢氧化钠保持pH值6—7，用185ml氯代甲酸甲酯进行处理，该溶液用甲苯萃取，萃取物用水洗后进行浓缩，残渣在45℃/0.1mbar下干燥，得到474.6g(100％)的纯(S)—2—甲氧基羰基氨基—3—苯基—丙酸甲酸。IR(KBr)3338m(NH)，1726s br.(c＝0)，1531s(酰胺II)。
B)41.7ml 2.6摩尔浓度的己基锂溶液(己烷溶剂)在-80℃下滴入在60ml四氢呋喃中含9.50g(S)—2—甲氧基羰基氨基—3—苯基—丙酸甲酯和3.22ml溴氯甲烷的溶液中，随后再加入2.14ml溴氯甲烷，该混合物用23ml己基锂溶液处理，再次加入1.54ml溴氯甲烷，并再次用7.7ml的己基锂溶液处理。该溶液在-80℃下用15ml 20％的甲醇制盐酸处理，温热到22℃并用100ml水和40ml四氢呋喃稀释，相分离后，有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，干燥并浓缩，在40ml乙酸乙酯和160ml己烷中使残渣重结晶，干燥结晶，得到3.83g(37％)纯(S)—(1—苄基—3—氯—2—氧代—丙基)—氨基甲酸甲酯，m.p.121°—122℃，IR(KBr)3336s(NH)，1737s和1686s(c＝0)，1535s(酰胺II)。
c)15.4ml溶于己烷的2.6摩尔浓度的己基锂溶液在-80℃下滴入在60ml四氢呋喃中溶有9.50g(S)—2—甲氧基羰基氨基—3—苯基—丙酸甲酯的溶液中，随后用5.60ml三甲基氯硅烷处理，搅拌生成的悬浊液，并用3.22ml溴氯甲烷处理。随后加入18.4ml己基锂溶液，该溶液在-80℃下用11ml 20％甲醇制盐酸处理，温热到22℃并用100ml水和40ml四氢呋喃稀释，分相后，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并浓缩。残渣用乙酸乙酯和己烷重结晶，干燥结晶，得到7.20g(70％)纯(s)—(1—苄基—3—氯—2—氧代—丙基)—氨基甲酸甲酯，m.p.122℃～123℃，IR(KBr)3336s(NH)，1737s和1686s(c＝0)，1535s(酰胺II)。
D)方法1a)-15℃下，将33.06g三叔丁氧基氢化铝锂分批加入在280ml乙醇中含有25.57g(S)—(1—苄基—3—氯—2—氧代—丙基)—氨基甲酸甲酯的悬浊液中，随后在0℃下用140ml 3N盐酸和170ml的水对该混合物进行水解，该悬浊液浓缩至370ml，过滤并用4∶1的水/乙醇洗涤滤饼，干燥，得到23.27g(90％)同分异构纯(1S，2S)—(1—苄基—3—氯—2—羟基—丙基)—氨基甲酸甲酯，m.p.163-164.5℃，IR(KBr)3323s，br.(NH，OH)，1689(c＝0)，1546s(酰胺II)。
b)22℃下，将25.57g(s)—(1—苄基—3—氯—2—氧代—丙基)—氨基甲酸甲酯分批加入在260ml异丙醇中含有21.44g异丙氧化铝悬浊液中，在50℃/400mbar下将该悬浊液搅拌2小时，0℃下用100ml 3N盐酸水解，随后浓缩到125ml，用125ml水稀释，冷却到0℃并过滤。用水/异丙醇(4∶1)洗涤滤渣，并干燥，得到23.01g(89％)同分异构纯的(1S，2S)—(1—苄基—3—氯—2—羟基—丙基)一氨基甲酸甲酯，m.p.162—163.5℃，IR(KBr)3323s，br(NH，OH)，1689(c＝0)，1546s(酰胺II)。
c)-150℃下，将3.75g硼氢化钠分批加入在275ml甲醇中含46.03g(s)—(1—苄基—3—氯—2—氧代—丙基)氨基甲酸甲酯的悬浊液中，该混合物搅拌1.5小时，用21ml乙酸和460ml水稀释，-15℃下搅拌1小时并过滤，用水洗涤滤渣，在430ml的异丙醇中重结晶，干燥结晶，得到28.68g(62％)、(1—苄基—3—氯—2—羟基—丙基)—氨基甲酸甲酯的(1S，2S)(1S，2R)同分异构体比例为98∶2的混合物，m.p.161.5°—162.5℃，IR(KBr)3323s，br(NH，OH)，1689s(c＝0)，1546s(酰胺II)。
实施例2按类似实施例1的方法，从50.8gL—亮氨酸甲酯盐酸盐制得55.3g(97％)(S)—2—甲氧基羰基氨基—4—甲基—戊酸甲酯，IR(膜)3341m(NH)，1727s br.(c＝0)，1533s(酰胺II)。
从20.3g后者制得15.5g(70％)(S)—(1—异丙基—3—氯—2—氧—丙基)—氨基甲酸甲酯(从二异丙醚/己烷中结晶后)，mp.41°—42℃，IR(KBr)3321s(NH)，1739s和1686(c＝0)，1534s(酰胺II)，以及从4.03g后者制得2.32g(57％)的(1S，2S)—(1—异丙基—3—氯—2—羟丙基)—氨基甲酸甲酯，m.p.77°—79℃，IR(KRr)3316s，br.(NH，OH)，1690s(c＝0)，1549s(酰胺II)。
实施例3按类似实施例1的方法，从149gL—蛋氨酸制得221g(100％)的(S)—2—甲氧基羰基氨基—4—甲基硫代丁酸甲酯，从22.1g后者制得16.8g(7％)(s)—(3—氯—1—甲基硫代乙基—2—氧代丙基)—氨基甲酸甲酯，从24.0g后者制得20.5g(85％)(1S，2S)—(3—氯—2—羟基—1—甲基硫代乙基二丙基)—氨基甲酸甲酯。
实施例4按类似实施例1的方法，从50.0gL—丝氨酸甲酯盐酸盐制得50.9g(89％)(S)—3—羟基—2—甲氧基羰基氨基丙酸甲酯，IR(膜)3380m，br.(NH，OH)，1722s，br.(c＝o)，1534s(酰胺II)，以19.9g后者按类似实施例1c的方法，通过采用双倍量的己基锂和三甲基氯硅烷来保护NH和OH基团，可制得5.3g(33％)纯(S)—(3—氯—1—羟基甲基—2—氧代—丙基)—氨基甲酸甲酯(在硅胶上用5∶1∶1的己烷/四氢呋喃/甲醇层析)，IR(膜)3389s br(NH，OH)，1760s，br.(c＝0)，1529s(酰胺II)，从2.6g后者制得1.71g(73％)(1S，2S)—(3—氯—2—羟基—1—羟基甲基—丙基)—氨基甲酸甲酯(用乙酸乙酯萃取)，IR(膜)3388s，br.(NH.OH)，1705s(c＝0)，1529s(酰胺II)。
权利要求
1.一种制备分子式I的卤代α—氨基酮和α—氨基醇的方法， 其中X为卤素，Q1和Q2之一为氢、另一个为羟基或Q1和Q2共同为氧，R1为氨基保护基团，R2为氢或为α—氨基羧酸的特定基团。该方法包括a)使分子式II的酯与低级烷基锂和分子式ClSi(R4，R5，R6)的有机氯代硅烷反应， 其中R3为低级烷基，R1和R2意义同上，R4、R5和R6为低级烷基或苯基；b)在双卤代甲烷和低级烷基锂存在下，使所生成的作为中间体的带有硅烷基保护分子式III化合物反应， 其中R1至R6意义同上；且c)如有必要，将所生成的分子式I的酮(Q1和Q2共同为氧)还原成醇。
2.根据权利要求1的方法，其中采用分子式II的酯原料和/或分子式ClSi(R4，R5，R6)的有机氯硅烷，其中R1和R3或R4、R5和R6的为甲基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中采用溴氯甲烷作为双卤代甲烷和/或采用己基锂作为低级烷基锂。
4.根据权利要求1、2或3的方法，其中采用三烷氧化铝或三烷氧基氢化铝锂作为还原剂。
5.分子式I的卤代α—氨基酮和α—氨基醇， 其特征在于，按权利要求1—4所述任一方法制备，其中X为卤素，Q1和Q2之一为氢、另一个为羟基或Q1和Q2共同为氧，R1为氨基保护基团，R2为氢或为α—氨基羧酸的特定基团。
全文摘要
本发明涉及制备分子式I的N-保护的α-氨基酮和N-保护的α-氨基醇的方法。该方法为以N-保护α-氨基羧酸低级烷基酯为原料经对应的N-硅烷基保护的α-氨基羧酸低级烷基酯制备分子式I的化合物，其中X为卤素，Q
文档编号C07C319/00GK1128751SQ9511688
公开日1996年8月14日 申请日期1995年9月21日 优先权日1994年9月23日
发明者H·海尔伯特 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司