专利名称：3-取代喹啉-5-羧酸衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及3-取代喹啉-5-羧酸衍生物及其制备方法。
J.Med.Chem.16，118(1973)披露了3-苯基喹啉-5-羧酸乙酯，该化合物是通过3-氨基苯甲酸乙酯与1，3-二乙氧基-2-苯基丙-2-醇缩合制得的。
某些喹啉-N-和N，N-烷基酰胺已在下列文献中公开G.Pagani等；Farmaco，Ed，Sci.29(7)，507-16(1974)、T.S.Tulyaganow等；Khim.Prir.Soedin.(5)，635-8(1982)、S.D.Sharma等Indian J.Chem.Sect.B，27B(5)，494-7(1988)。喹啉-5-腈也已在文献中述及(参见EP 452 712；Pharmazie，31(3)，145-(1976))。
本发明涉及通式(I)的3-取代喹啉-5-羧酸衍生物 式中R1代表至多含12个碳原子的直链或支化烷基，或通式-X-R3表示的基团，其中X代表一个单键、氧原子或硫原子，或含有至多6个碳原子的偏亚烷基链，R3代表含有3-8个碳原子的环烷基或任选地可被至多3个相同或不同的下列基团取代的苯基硝基、卤素、三氟甲基或含至多8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基、羟基或羧基，R2代表选自-COOCH3、-CH或-CONH2的基团。
优选的是按如下定义的通式(I)的化合物式中R1代表含有至多10个碳原子的直链或支化烷基，或通式X-R3表示的基团，其中X代表一个单键、氧原子或硫原子，或含有至多4个碳原子的偏亚烷基，R3代表环丙基、环戊基、环己基或任选地可被至多2个相同或不同的下列基团取代的苯基硝基、氟、氯、溴、三氟甲基，或含有至多6个碳原子的直链或支化的烷基、烷氧基或烷氧羰基，R2代表选自-COOCH3、-CN或-CONH2的基团。
特别优选的是按如下定义的通式(I)的化合物其中R1代表含有至多6个碳原子的直链或支链烷基或环己基、环己甲基、环戊基、或代表可任选地被至多2个相同或不同的下列基团取代的苯基硝基、氟、氯、三氟甲基，或含有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，R2代表选自-COOCH3、-CN或-CONH2的基团。
本发明的通式(I)化合物可通过下述方法制备[A].当R2＝COOCH3时，可使通式(II)的3-取代喹啉-5-羧酸 (式中R1的定义同上)与无机酸或有机酸的酰氯，如亚硫酰氯或磺酰氯反应，然后用甲醇，选择性地在分离之后，将相应的羧酸酰氯酯化，或者[B].先使通式(III)的酰胺 (式中R1的定义同上)在甲醇中与基本上无水酸反应，然后加碱使酯沉淀出来，或者[C].当R2＝-CO-NH2时，可使式(IV)的4-氨基-3-羟基苯并[c]吡咯酮 与通式(Va)或(Vb)的醛类或其缩醛衍生物在惰性溶剂中反应
R1-CH2-CHO(Va) 式中R1的定义同上，R4和R5可以相同或不同，可代表含3-6个碳原子的环烷基、含6-10个碳原子的芳基，或代表含最多6个碳原子的直链或支化烷基，或者连在一起代表亚乙基或亚丙基，和[D].当R2＝-CN时，可用脱水剂处理(可任选地在惰性溶剂存在下进行)使式(III)的酰胺转化成腈。
本发明可通过下述的反应方程举例说明 适用于方法[A]第一步的溶剂是在反应条件下不会发生变化的所有惰性有机溶剂。这些溶剂包括乙腈，或酰胺如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或卤代烃如二氯甲烷、四氯化碳或诸如苯、氯苯或甲苯等烃类。同样也可以使用这些溶剂的混合物。优选的是二甲基甲酰胺和甲苯。
适用的酰氯通常是常用的无机酸或有机酸的酰氯，如亚硫酰氯、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯或邻苯二甲酸的二酰氯。优选的是亚硫酰氧、磺酰氯和草酰氯。任选地，酰氯也可兼作溶剂。
第一步的反应温度范围很宽。反应通常在20-250℃之间，较好在60-160℃之间进行，更好是在所用溶剂的沸点进行。
反应可在常压下进行，但也可以在高压(如1-100巴)下进行。
在一种变形中，可在沸腾的甲醇中提供通式(II)的羧酸与超过化学计量的磺酰氯，而在第二步，可将反应混合物在碱水中搅拌使所形成的甲酯沉淀出来。
适用的碱通常是碱金属和碱土金属的氢氧化物，例如，氢氧化钠和氢氧化钾，或碱金属和碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钠和碳酸钾。优选的是氢氧化钠和碳酸钠。
碱的用量以1摩尔通式(II)化合物为基准计，一般为2-8摩尔，较好为2-5摩尔。
方法[B]较好在甲醇中进行。
适用的基本上无水的无机酸是气态盐酸、气态溴化氢、浓硫酸或浓磷酸。优选的是反应的浓硫酸或HCl气体。
无机酸的用量以1摩尔通式(IV)化合物为基准计为2-8摩尔，较好为2-5摩尔。
适于用来沉淀相应的甲酯的碱是上述类型和数量的碱，以1摩尔式(III)的酰胺为基准计，以适配所用酸的量。
反应温度可在较宽的范围内变化。通常，该反应在20-250℃之间，较好在40-160℃之间进行，更好是在甲醇的沸点，在常压下进行。
反应可在常压下进行，但也可以在高压(如1-100巴)下进行。
通式(II)的羧酸是已知的，或可用常规方法制备，也就是通过式(VI)的4-氨基-3-羟基苯并[c]呋喃酮 与通式(Va)的醛类或其通式(Vb)的缩醛在惰性有机溶剂中反应来制备R1-CH2-CHO(Va) 式中R1、R4和R5的定义同上。
适用的溶剂是在反应条件下为惰性的所有有机溶剂。优选的是甲醇、异丙醇、乙醇和正丙醇、乙腈、四氢呋喃、二甘醇二甲醚和乙酸。特别优选的是乙醇和异丙醇。
反应温度可在较宽的范围内改变。反应通常在20-150℃之间，较好在60-120℃之间进行，更好是在所用溶剂的沸点进行。
反应可在常压下进行，但也可以在高压(如1-50巴)下进行，通常是在常压下进行。
通式(VI)的化合物是已知的[参见EP 476 474 A1]。通式(Va)和(Vb)的醛及其缩醛在某些情况下是已知的，或者可以通过已知方法制备。
适用于方法[C]的溶剂是所有在反应条件下不会发生变化的惰性有机溶剂及它们与水的混合物。这些溶剂包括醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或乙二醇，或醚类如二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、或二甘醇二甲醚、乙腈，或酰胺如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸，或卤代烃如二氯甲烷、四氯化碳，或诸如苯、氯苯或甲苯等烃类，以及酯类，例如乙酸乙酯。同样也可以使用这些溶剂的混合物。优选的是二甲基甲酰胺、乙酸、乙酸/水、氯苯或二甘醇二甲醚。也可以分别以醛或缩醛为溶剂进行反应。特别好的是乙酸或乙酸与水的混合物。
第一步的反应温度可以在较宽的范围内变化。反应通常在20-250℃之间，较好在60-160℃之间进行，更好是在所用溶剂的沸点进行。
反应可在常压下进行，但也可在高压(如1-100巴)下进行。
式(IV)的4-氨基-3-羟基苯并[c]吡咯酮是新化合物，可以用常规方法在惰性溶剂中在催化剂存在下使已知的4-硝基-3-羟基苯并[c]吡咯酮还原，较好是通过加氢还原来制备。
适用于方法[D](R2＝CN)的溶剂，尤其是二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。但是，也可以使用各自的脱水剂作溶剂。
适用的脱水剂例如有五氧化磷、磷酰氯、五氯化磷或亚硫酰氯。优选的是亚硫酰氯。
第二步的反应温度一般为-20-50℃，较好为0-25℃之间。
反应可在常压下进行，但也可在高压(如1-100巴)下进行。
上述制备方法只是为说明而给出的。本发明通式(I)化合物的制备不限于这些方法，而这些方法的任何改变都可以相同的方式用于制备本发明的化合物。
本发明的3-取代喹啉化合物对于1，4-二氢吡啶化学是极为重要的，因为这类化合物是合成4-喹啉基-二氢吡啶的有价值的中间体[参见例如EP 452 712]。
制备实例实例13-苯基喹啉-5-羧酸甲酯 Ia.方法A(第一种变型)在70-75℃把67.5ml亚硫酰氯(0.93摩尔)在300ml甲苯中的溶液于30分钟时间内滴加到187.5g 3-苯基喹啉-5-羧酸(0.75摩尔)在1500ml甲苯中的悬浮液中。在回流下将该混合物搅拌2小时，温度随之升至约110℃。冷却至60℃后，在10分钟内滴加150ml甲醇(轻度放热反应)。混合物在回流下(约75℃)再搅拌30分钟，然后冷却至室温。将150g碳酸钠在900ml水中的溶液加入到混合物中。此时pH必定是9.0-9.5。混合物在约40℃下搅拌30分钟，然后分离出甲苯层。该溶液用MgSO4干燥干，并在过滤后按照使用实例(变型a)除去甲苯，将其转变成叔丁醇溶液。
Ib.方法A(第二种变型)在搅拌下于约50℃将249.3g(1摩尔)3-苯基喹啉-5-羧酸悬浮于2升甲醇(工业级)中。在约2小时内于约50-60℃滴加136ml硫酰氯(1.7摩尔)(放热反应，撤除加热浴)。滴加完毕后，混合物在回流下沸腾过夜，然后冷却至室温。在15分钟内将反应混合物滴加到188g(1.77摩尔)Na2CO3在2升水的溶液中，用抽吸法滤出沉淀，用500ml水洗涤除去盐，在真空下于60℃干燥一夜。
产量253g(理论的96％)。
熔点99-100℃。
Ic.方法B在搅拌下在回流下将248.0g(1摩尔)3-苯基喹啉-5-羧酰胺悬浮于2.0升甲醇(工业级)中。在约2小时内滴加300ml浓H2SO4。随后混合物在回流下再搅拌约4-5小时，形成清澈溶液。为了进行后处理，溶液冷却至室温后，搅拌加入到4升冰冷的碳酸钠水溶液(约4M)中。于是沉淀出甲酯，再搅拌1小时，然后抽吸过滤。滤饼用500ml H2O洗至中性，随即在真空下于80℃干燥一夜。
产量(粗产品)262g(理论的99.5％)。
该粗产品用2升甲醇进行重结晶。
产量(干燥后)204g(理论的77.5％)。
熔点99-100℃。
实例23-苯基喹啉-5-羧酰胺
方法[C]a)3.28g(20毫摩尔)4-氨基-3-羟基苯并[c]吡咯酮悬浮于40ml二甘醇二甲醚中，并与4ml苯乙醛混合。混合物在170℃浴温下搅拌1小时，得到清澈溶液，然后沉淀出副产物。混合物趁热抽吸过滤。滤液与5ml水混合，并进行搅拌使之冷却。抽吸滤出沉淀结晶，用水和乙醇洗涤，并进行干燥，得到2.6g(理论的52.4％)无色结晶，熔点为227-229℃。
b)492.5g(3摩尔)4-氨基苯并[c]吡咯酮(粗原料，含有催化剂)悬浮于3升冰醋酸中，并加热至回流(115℃)。在约30分钟内边搅拌边滴加497ml(3摩尔)苯乙醛二甲基缩醛。然后混合物在回流下进行搅拌约6小时，得到一种基本上清澈的溶液(不考虑催化剂)。反应混合物趁热(约80℃)过滤，然后在搅拌下慢慢冷却至室温。抽吸滤出所形成的结晶物质，先用约500ml冰醋酸、然后用约100ml水洗涤。再在约70-80℃真空干燥48小时。
产量383g(理论的65％)实例33-正己基喹啉-5-羧酰胺 1.64g(5毫摩尔)4-氨基-3-羟基苯并[c]吡啶酮与15ml二甘醇二甲醚和2ml辛醇混合，并在160℃浴温下搅拌4小时。混合物冷却后倒入冰水中，抽吸过滤，固体物用水和石油醚洗涤。残留物与10ml温DMF一起搅拌，滤去不溶的残余物。滤液用甲苯/丙酮混合液进行闪色谱分离。蒸发含有所需化合物的级分。用乙腈结晶得到130mg(约10％)无色结晶，其熔点为206-208℃。
实例43-苯基喹啉-5-腈 在室温下先将124g(0.5摩尔)实例2的化合物(3-苯基喹啉-5-羧酰胺)加入到500ml DMF中。然后在搅拌下滴加90ml亚硫酰氯，同时在冰中冷却，内部温度维持在20-25℃之间。混合物再搅拌2.5小时，然后再滴加100ml水，随后在搅拌下将悬浮液加入到1500ml氢氧化钠稀溶液(2.5N)中。用冰冷却使温度维持在约30℃。抽吸过滤出结晶产物，水洗后在真空下干燥。
产量98g(即理论的85％)。
IR(KBr)ν＝2220cm-1(ν，CN).
应用实例(3-苯基喹啉-5-甲醛的制备)
变型a200g(0.75摩尔)实例1c所述的化合物(甲酯)溶解于1500ml叔丁醇中。将75g硼氢化钠(2摩尔)加入到该溶液中。然后在3小时内于70-75℃滴加400ml甲醇(放出H2)。混合物在回流下再搅拌30分钟。然后滴加50ml丙酮，混合物在回流下再搅拌1小时。将450ml水和50ml氢氧化钠浓溶液的混合物加入到上述混合物中。在常压下蒸出溶剂(约2000ml)，内温达到98-100℃。加入250ml水后，混合物在50-60℃用300ml(每次)甲苯萃取4次。少量焦状成分会留在水相中。合并的甲苯溶液在常压下蒸发至剩余体积约700ml，并将其滴加到660g二氧化锰在600ml甲苯中的悬浮液中。然后在45-50℃将混合物搅拌3小时。氧化反应完成后(用HPLC监测)，抽吸过滤出二氧化锰，用甲苯洗涤。在减压下将甲苯基本上蒸出。加入650ml异丙醇后，在回流下将沉淀出的产物溶解。在常压下蒸出150ml溶剂。混合物冷却至0℃，并在0℃搅拌2小时。抽吸过滤出产物，用50ml冷异丙醇洗涤，并在30℃进行真空干燥。
产量113g(理论的64.6％)。
变型b23g(0.1摩尔)3-苯基喹啉-5-腈(实例4的物质)与150ml甲酸和10g阮内镍混合。在约80℃将混合物搅拌约5小时。通过HPLC观察到缓慢形成3-苯基喹啉-5-甲醛。此外，还生成了过度还原产物3-苯基-5-羟甲基喹啉。为进行后处理，在搅拌下加入300ml H2O，混合物任选地用200ml二氯甲烷萃取。然后在40℃(回流下)将二氯甲烷有机相与10g二氧化锰一起搅拌2小时。过滤后将溶液蒸发，残留物用异丙醇重结晶。
产量13.5g(＝理论的58％)。
权利要求
1.通式(I)的3-取代喹啉-5-羧酸衍生物 式中R1代表至多含12个碳原子的直链或支化烷基，或通式-X-R3表示的基团，其中X代表一个单键、氧原子或硫原子，或含有至多6个碳原子的偏亚烷基链，R3代表含有3-8个碳原子的环烷基或任选地可被至多3个相同或不同的下列基团取代的苯基硝基、卤素、三氟甲基或含至多8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基、羟基或羧基，R2代表选自-COOCH3、-CN或-CONH2的基团。
2.按照权利要求1的通式(I)的化合物，其中R1代表含有至多10个碳原子的直链或支化烷基，或通式X-R3表示的基团，其中X代表一个单键、氧原子或硫原子，或含有至多4个碳原子的偏亚烷基，R3代表环丙基、环戊基、环己基或任选地可被至多2个相同或不同的下列基团取代的苯基硝基、氟、氯、溴、三氟甲基，或含有至多6个碳原子的直链或支化的烷基、烷氧基或烷氧羰基，R2代表选自-COOCH3、-CN或-CONH2的基团。
3.按照权利要求1的通式(I)的化合物，其中R1代表含有至多6个碳原子的直链或支链烷基或环己基、环己甲基、环戊基、或代表可任选地被至多2个相同或不同的下列基团取代的苯基硝基、氟、氯、三氟甲基，或含有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，R2代表选自-COOCH3、-CN或-CONH2的基团。
4.按照权利要求1的通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于[A].当R2＝COOCH3时，可使通式(II)的3-取代喹啉-5-羧酸 (式中R1的定义同上)与无机酸或有机酸的酰氯反应，然后用甲醇，选择性地在分离之后，将相应的羧酸酰氯酯化，或者[B].先使通式(III)的酰胺 (式中R1的定义同上)在甲醇中与基本上无水酸反应，然后加碱使酯沉淀出来，或者[C].当R2＝-CO-NH2时，可使式(IV)的4-氨基-3-羟基苯并[c]吡咯酮 与通式(Va)或(Vb)的醛类或其缩醛衍生物在惰性溶剂中反应R1-CH2-CHO(Va) 式中R1的定义同上，R4和R5可以相同或不同，可代表含3-6个碳原子的环烷基、含6-10个碳原子的芳基，或代表含最多6个碳原子的直链或支化烷基，或者连在一起代表亚乙基或亚丙基，和[D].当R2＝-CN时，可用脱水剂处理(可任选地在惰性溶剂存在下进行)使式(III)的酰胺转化成腈。
5.按照权利要求1的通式(I)的化合物作为制备喹啉-5-甲醛的用途。
全文摘要
本发明涉及3-取代喹啉-5-羧酸衍生物及其制备方法。
文档编号C07D215/48GK1116622SQ9510861
公开日1996年2月14日 申请日期1995年7月25日 优先权日1994年7月26日
发明者J·斯托尔特福斯, M·纳格乐, K-H·瓦哈尔, J-B·兰弗斯, S·萨马安 申请人:拜尔公司