1.本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及含1,3,4-噁二唑硫醚及肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物，同时还涉及该含1,3,4-噁二唑硫醚及肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物的制备方法，及该含1,3,4-噁二唑硫醚及肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物在用于制备防治植物细菌性病害的药物上的应用。


背景技术：

2.我国作为农业大国，农药在保障农业生产中起着举足轻重的作用。植物细菌性病害是一种由细菌侵染植物引起的一种仅次于真菌病害及病毒病害的第三类植物病害，如柑橘溃疡病、水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病及烟草青枯病等细菌性病害都是世界性重要病害。植物细菌性病害具有发病快、危害大及分布广等特点，至今尚无有效的防治药剂及防治办法，一旦发病会给农业生产造成巨大损失，严重影响着农民增收和农业产业的发展。
3.目前，使用化学药剂防治柑桔溃疡病是一种在生产实践中普遍使用的方法，但传统化学农药的长期使用也带来了许多问题：(1)多数传统化学杀菌剂的作用方式是非特异性的，在杀死病原菌的同时，也使有益的微生物及昆虫受到毒害，从而危及生物多样性，破坏生态平衡；(2)传统化学农药的长期使用使病原菌逐渐产生抗性，迫使人们不断增加农药的使用量，使生态问题更加严重，不利于生态环境的可持续发展。
4.植物源农药来源于自然，能被自然界较快的降解，一般不会污染环境及农产品，在环境和人体中积累毒性的可能性不大，对人和牲畜相对安全，对天敌伤害小，且难产生抗性，具有低毒、低残留的特点，能够保证农产品的质量安全。目前，植物源农药研究的主流在于探索具有生物活性的先导化合物。同时，植物源农药的研究开发是一项追求原始性创新的工作，且创新的目标在于两个层面：(1)获得具有农药活性且化学结构新颖的化合物或者以具有农药活性成分为先导优化合成结构新颖的新化合物；(2)化合物是已知的，但生物活性是新颖的或者未曾报道过的植物源农药。在当前提倡化学农药减量的背景下，以植物源活性成分为先导，发现高效、低毒、低残留的防治柑桔溃疡病的药剂，已成为当前农业行业中必须解决和重点技术攻关的科学问题和现实课题之一。
5.硫色满-4-酮，又名硫色满酮，是含有s原子的苯并杂环化合物，是一类具有高脂溶性、低水溶性的含硫原子杂环化合物，其主要结构为不饱和环酮。硫色满-4-酮类化合物以多种形式存在于自然界的植物体内且是一个具有较好生物活性的先导结构。早在十九世纪末，人们便已经对其进行相关的研究。活性研究表明，无论是天然存在的还是人工合成得到的硫色满-4-酮类化合物，具有广泛的生物活性，在医药方面具有广泛的研究，如抗真菌、抗细菌、抗癌及抗病毒等生物活性。近年来，硫色满-4-酮类化合物的合成及农用生物活性研究也引起了农药研究者的广泛关注，并设计合成了一系列结构新颖的含硫色满-4-酮结构的活性小分子，发现其具有较好的抗真菌、杀虫及除草等农药生物活性，构效关系分析结果表明，在硫色满-4-酮结构的2位进行结构改造有利于目标化合物抑菌生物活性的提高。
6.在新农药创制中，肟醚类化合物因具有高效、低毒及低残留等优点而常被用作有效活性基团引入杀菌剂的设计，其不仅可作为药效基团的连接结构，还可通过分子中所含的o、n原子与靶点形成氢键，加强小分子与受体的结合，其作为一类农药活性物质已得到较为广泛的应用，如肟菌酯、肟醚菌胺、氟草醚酯、肟草酮和肟醚菊酯等。同时，1,3,4-噁二唑硫醚类化合物具有广泛的生物活性，如抑菌、除草、杀虫、杀线虫、杀螨、抗病毒、抗炎、抗肿瘤及抗癌等多种生物活性，在农药及医药方面具有广泛的应用。
7.本发明主要以本课题组前期的工作为基础，以取代的苯硫酚为原料，设计合成了一系列新型的含1,3,4-噁二唑硫醚及肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物，并采用浑浊度法测定目标化合物对水稻白叶枯病菌(xanthomonas oryzae pv.oryzae)及柑橘溃疡病菌(xanthomonas axonopodis pv.citri)的离体生物活性，生物活性测定结果表明：部分目标化合物对水稻白叶枯病菌及柑橘溃疡病菌具有较好的离体生物活性，其中化合物6-氯-2-(5-甲硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(7a)对水稻白叶枯病菌及柑橘溃疡病菌具有较好的离体生物活性的活性最优，其抑制中浓度(ec
50
值)分别为17及28μg/ml，优于对照药剂叶枯唑及噻菌铜。


技术实现要素：

8.针对现有技术不足之处，本发明目的在于提供该含1,3,4-噁二唑硫醚及肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物，以及用于制备防治水稻白叶枯病及柑橘溃疡病等细菌性病害的药物上的应用。
9.本发明采用的技术方案，一种含1,3,4-噁二唑硫醚及肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物，具有如下的通式：
[0010][0011]
式(i)中：r1取代基为氯、甲基，r2取代基为甲基、乙基，r3取代基为甲基、乙基、苄基、4-氯苄基及4-氟苄基；
[0012]
具体化合物为：
[0013]
化合物7a:6-氯-2-(5-甲硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
[0014]
化合物7b:6-氯-2-(5-苄硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
[0015]
化合物7c:6-氯-2-(5-(4-氯苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
[0016]
化合物7d:6-氯-2-(5-(4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
[0017]
化合物7e:6-氯-2-(5-甲硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
[0018]
化合物7f:6-氯-2-(5-苄硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
[0019]
化合物7g:6-氯-2-(5-(4-氯苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
[0020]
化合物7h:6-氯-2-(5-(4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
[0021]
化合物7i:6-甲基-2-(5-甲硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
[0022]
化合物7j:6-甲基-2-(5-乙硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
[0023]
化合物7k:6-甲基-2-(5-苄硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
[0024]
化合物7l:6-甲基-2-(5-(4-氯苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
[0025]
化合物7m:6-甲基-2-(5-(4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
[0026]
化合物7n:6-甲基-2-(5-甲硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
[0027]
化合物7o:6-甲基-2-(5-乙硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
[0028]
化合物7p:6-甲基-2-(5-苄硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
[0029]
化合物7q:6-甲基-2-(5-(4-氯苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮；
[0030]
化合物7r:6-甲基-2-(5-(4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮。
[0031]
本发明所述的一类含1,3,4-噁二唑硫醚及肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物，合成路线如下：
[0032]
[0033]
本发明所述的防治作物细菌性病害的含1,3,4-噁二唑硫醚及肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物的制备方法，含1,3,4-噁二唑硫醚及肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物的制备步骤为：
[0034]
(1)中间体6-取代-2-羧基硫色满-4-酮(2)的合成
[0035]
在烧瓶中依次加入适量取代苯硫酚、顺丁烯二酸酐、甲苯，在油浴48～53℃条件下依次滴加适量含有三乙胺的甲苯溶液，滴加完成后，在油浴68～73℃条件下反应4h，待反应结束后减压除去甲苯，残余物用适量二氯甲烷溶解，在冰浴条件下，缓慢地加入无水三氯化铝，tlc跟踪反应，待反应完成后再加入适量二氯甲烷，并依次加入适量冰块和预冷后的适量稀盐酸，析出沉淀，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶即得中间体2；
[0036]
(2)中间体6-取代-2-甲酸甲酯硫色满-4-酮(3)的合成
[0037]
在烧瓶中依次加入适量的中间体2、甲醇及浓硫酸，加热回流反应6h，tlc跟踪反应，待反应结束后冷却析出固体，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶即得中间体3；
[0038]
(3)中间体6-取代-2-甲酸甲酯-4-取代肟醚基硫色满-4-酮(4)的合成
[0039]
在烧瓶中依次加入适量中间体3、取代氧基铵盐酸盐、吡啶及乙醇，回流反应2～4h，待反应结束后，将反应液冷却至室温有固体析出，抽滤，滤饼用无水甲醇重结晶即得中间体4；
[0040]
(4)中间体6-取代-2-甲酰肼-4-取代肟醚基硫色满-4-酮(5)的合成
[0041]
在烧瓶中依次加入适量中间体4、水合肼及甲醇，回流反应5～7h，待反应结束后，将反应液冷却至室温有固体析出，抽滤，滤饼用无水甲醇重结晶即得中间体5；
[0042]
(5)中间体6-取代-2-(5-巯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-取代肟醚基硫色满-4-酮(6)的合成
[0043]
在烧瓶中依次加入适量中间体5、氢氧化钾、无水乙醇及水，室温搅拌，待固体完全溶解，然后缓慢滴加适量二硫化碳后升温至回流反应6～8h，tlc跟踪反应，待反应结束，然后减压除去乙醇，用3％稀盐酸调ph＝1左右，得到白色固体，抽滤、烘干，然后用无水乙醇重结晶得中间体6；
[0044]
(6)目标化合物6-取代-2-(5-取代硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-取代肟醚基硫色满-4-酮(7)的合成
[0045]
在烧瓶中依次加入适量中间体6、水及naoh，室温搅拌10min，待固体全部溶解后，加入适量r3x，室温下搅拌反应2～4h，tlc跟踪反应，待反应结束，抽滤、烘干，然后用无水乙醇重结晶得目标化合物7。
[0046]
本发明所述的取代苯硫酚为4-氯苯硫酚及4-甲基苯硫酚。
[0047]
本发明所述的取代氧基铵盐酸盐为甲氧基铵盐酸盐及乙氧基铵盐酸盐。
[0048]
本发明所述的r3x为碘甲烷、碘乙烷、氯化苄、4-氯苄基氯及4-氟苄氯。
[0049]
本发明所述的含1,3,4-噁二唑硫醚及肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物在用于制备防治植物细菌性病害的药物上的应用，所述的细菌性病害为水稻白叶枯病及柑桔溃疡病。
[0050]
本发明以取代的苯硫酚为原料，合成了一系列含1,3,4-噁二唑硫醚及肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物，并采用浑浊度法测定对水稻白叶枯病菌及柑橘溃疡病菌的离体生物活性，生物活性测定结果表明：部分目标化合物对水稻白叶枯病菌及柑橘溃疡病菌具有较好的离体生物活性，其中化合物6-氯-2-(5-甲硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫
色满-4-酮(7a)对水稻白叶枯病菌及柑橘溃疡病菌具有较好的离体生物活性的活性最优，其抑制中浓度(ec
50
值)分别为17及28μg/ml，优于对照药剂叶枯唑及噻菌铜。
具体实施方式
[0051]
实施例1：
[0052]
本发明以化合物6-氯-2-(5-甲硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物7a)为例说明目标化合物的制备，其他不同取代基以此为例参考合成。
[0053]
6-氯-2-(5-甲硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物7a)的制备方法，包括以下步骤：
[0054]
(1)中间体6-氯-2-羧基硫色满-4-酮的合成
[0055]
在500ml烧瓶中依次加入50mmol 4-氯苯硫酚、75mmol顺丁烯二酸酐、50ml甲苯，在油浴50℃条件下依次滴加含有2滴三乙胺的5ml甲苯溶液，滴加完成后，在油浴70℃条件下反应4h。待反应结束后减压除去甲苯，残余物用60ml二氯甲烷溶解。在冰浴条件下，缓慢地加入150mmol无水三氯化铝，tlc跟踪反应。待反应完成后再加入50ml二氯甲烷，并依次加入少量冰块和预冷后的50ml稀盐酸，析出沉淀，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶即得中间体6-氯-2-羧基硫色满-4-酮；
[0056]
(2)中间体6-氯-2-甲酸甲酯硫色满-4-酮的合成
[0057]
在250ml烧瓶中依次加入50mmol中间体6-氯-2-羧基硫色满-4-酮、100ml无水甲醇及4mmol浓硫酸，回流反应7h，待反应结束后，冷却析出固体，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶即得中间体6-氯-2-甲酸甲酯硫色满-4-酮；
[0058]
(3)中间体6-氯-2-甲酸甲酯-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮的合成
[0059]
在100ml烧瓶中依次加入50mmol中间体6-氯-2-甲酸甲酯硫色满-4-酮、75mmol甲氧基铵盐酸盐、10ml吡啶及50ml乙醇，回流反应4h，待反应结束后，将反应液冷却至室温有固体析出，抽滤，滤饼用无水甲醇重结晶即得中间体6-氯-2-甲酸甲酯-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
[0060]
(4)中间体6-氯-2-甲酰肼-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮的合成
[0061]
在100ml烧瓶中依次加入50mmol中间体6-氯-2-甲酸甲酯-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮、75mmol水合肼及50ml甲醇，回流反应6h，待反应结束后，将反应液冷却至室温有固体析出，抽滤，滤饼用无水甲醇重结晶即得中间体6-取代-2-甲酰肼-4-取代肟醚基硫色满-4-酮；
[0062]
(5)中间体6-氯-2-(5-巯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮的合成
[0063]
在100ml烧瓶中依次加入50mmol中间体6-氯-2-甲酰肼-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮、75mmol氢氧化钾、50ml无水乙醇及20ml水，室温搅拌，待固体完全溶解，然后缓慢滴加100mmol二硫化碳后升温至回流反应8h，tlc跟踪反应，待反应结束，然后减压除去乙醇，用3％稀盐酸调ph＝1左右，得到白色固体，抽滤、烘干，然后用无水乙醇重结晶得中间体6-氯-2-(5-巯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮；
[0064]
(6)目标化合物6-氯-2-(5-甲硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(7a)的合成
[0065]
在50ml烧瓶中依次加入10mmol中间体6-氯-2-(5-巯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮、20ml水及12mmol naoh，室温搅拌10min，待固体全部溶解后，加入12mmol碘甲烷，室温下搅拌反应2h，tlc跟踪反应，待反应结束，抽滤、烘干，然后用无水乙醇重结晶得目标化合物6-氯-2-(5-甲硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物7a)。
[0066]
实施例2：
[0067]
6-氯-2-(5-苄硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物7b)的制备方法，包括以下步骤：
[0068]
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物7b。
[0069]
实施例3：
[0070]
6-氯-2-(5-(4-氯苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物7c)的制备方法，包括以下步骤：
[0071]
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物7c。
[0072]
实施例4：
[0073]
6-氯-2-(5-(4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物7d)的制备方法，包括以下步骤：
[0074]
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物7d。
[0075]
实施例5：
[0076]
6-氯-2-(5-甲硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(化合物7e)的制备方法，包括以下步骤：
[0077]
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物7e。
[0078]
实施例6：
[0079]
6-氯-2-(5-苄硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(化合物7f)的制备方法，包括以下步骤：
[0080]
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物7f。
[0081]
实施例7：
[0082]
6-氯-2-(5-(4-氯苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(化合物7g)的制备方法，包括以下步骤：
[0083]
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物7g。
[0084]
实施例8：
[0085]
6-氯-2-(5-(4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(化合物7h)的制备方法，包括以下步骤：
[0086]
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物7h。
[0087]
实施例9：
[0088]
6-甲基-2-(5-甲硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物7i)的制备方法，包括以下步骤：
[0089]
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物7i。
[0090]
实施例10：
[0091]
6-甲基-2-(5-乙硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物
7j)的制备方法，包括以下步骤：
[0092]
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物7j。
[0093]
实施例11：
[0094]
6-甲基-2-(5-苄硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物7k)的制备方法，包括以下步骤：
[0095]
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物7k。
[0096]
实施例12：
[0097]
6-甲基-2-(5-(4-氯苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物7l)的制备方法，包括以下步骤：
[0098]
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物7l。
[0099]
实施例13：
[0100]
6-甲基-2-(5-(4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(化合物7m)的制备方法，包括以下步骤：
[0101]
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物7m。
[0102]
实施例14：
[0103]
6-甲基-2-(5-甲硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(化合物7n)的制备方法，包括以下步骤：
[0104]
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物7n。
[0105]
实施例15：
[0106]
6-甲基-2-(5-乙硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(化合物7o)的制备方法，包括以下步骤：
[0107]
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物7o。
[0108]
实施例16：
[0109]
6-甲基-2-(5-苄硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(化合物7p)的制备方法，包括以下步骤：
[0110]
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物7p。
[0111]
实施例17：
[0112]
6-甲基-2-(5-(4-氯苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(化合物7q)的制备方法，包括以下步骤：
[0113]
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物7q。
[0114]
实施例18：
[0115]
6-甲基-2-(5-(4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(化合物7r)的制备方法，包括以下步骤：
[0116]
参照实施例1的步骤修改相应的反应物及反应参数以得到化合物7r。
[0117]
以上实施例1-18制得的目标化合物的结构式及其理化性质和谱图信息如下：
[0118][0119]
6-氯-2-(5-甲硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(7a).棕色固体；收率67％；熔点95-96℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:7.89(d,j＝2.0hz,1h,ph-h),7.37-7.30(m,2h,ph-h),5.08(t,j＝5.2hz,1h,sch),4.01(s,3h,och3),3.62(dd,j1＝4.8hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),3.21(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),2.63(s,3h,sch3)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:166.29,165.65,149.33,131.34,131.24,130.82,130.29,129.92,124.93,62.96,33.10,29.14,14.60；hrms(esi)[m+na]
+ calcd for c
13h12
cln3o2s2:363.99517,found 363.99485.
[0120][0121]
6-氯-2-(5-苄硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(7b).棕色固体；收率60％；熔点104-106℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:7.88(d,j＝2.0hz,1h,ph-h),7.38-7.25(m,7h,ph-h),5.09(t,j＝4.8hz,1h,sch),4.42(dd,j1＝13.2hz,j2＝14.8hz,2h,sch2),4.01(s,3h,och3),3.63(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),3.19(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:166.59,164.18,149.27,136.84,131.34,131.18,130.84,130.23,129.94,129.41,129.94,129.41,129.03,128.25,124.91,62.98,36.29,33.07,29.04；hrms(esi)[m+na]
+ calcd for c
19h16
cln3o2s2:440.02647,found 440.02541.
[0122][0123]
6-氯-2-(5-(4-氯苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(7c).黄色固体；收率72％；熔点137-139℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:7.88(d,j＝2.0hz,1h,ph-h),7.42-7.30(m,4h,ph-h),7.13(t,j＝8.8hz,2h,ph-h),5.08(t,j＝5.2hz,1h,sch),4.42(dd,j1＝13.6hz,j2＝15.6hz,2h,sch2),4.01(s,3h,och3),3.62(dd,j1＝4.8hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),3.18(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2)；
13
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+ calcd for c
19h15
clfn3o2s2:
458.01705,found 458.01658.
[0124][0125]
6-氯-2-(5-(4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(7d).棕色固体；收率64％；熔点135-137℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:7.88(d,j＝2.0hz,1h,ph-h),7.39-7.30(m,6h,ph-h),5.08(t,j＝5.2hz,1h,sch),4.41(dd,j1＝13.6hz,j2＝15.2hz,2h,sch2),4.01(s,3h,och3),3.62(dd,j1＝4.8hz,j2＝18.0hz,1h,ch2),3.18(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2)；
13
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+ calcd for c
19h15
cl2n3o2s2:473.98750,found 473.98691.
[0126][0127]
6-氯-2-(5-甲硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(7e).棕色固体；收率68％；熔点98-100℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:7.89(d,j＝2.0hz,1h,ph-h),7.37-7.30(m,2h,ph-h),5.08(t,j＝5.2hz,1h,sch),4.27(q,j＝7.2hz,2h,ch2ch3),3.62(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.0hz,1h,ch2),3.21(dd,j1＝5.6hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),2.64(s,3h,sch3),1.29(t,j＝6.8hz,3h,ch2ch3)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:166.32,165.64,149.06,131.51,131.33,130.79,130.25,129.83,124.92,70.55,33.18,29.24,15.14,14.60；hrms(esi)[m+na]
+ calcd for c
14h14
cln3o2s2:378.01082,found 378.01049.
[0128][0129]
6-氯-2-(5-苄硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(7f).白色固体；收率72％；熔点109-110℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:7.89(d,j＝2.4hz,1h,ph-h),7.38-7.25(m,7h,ph-h),5.08(t,j＝5.2hz,1h,sch),4.42(d,j1＝13.6hz,j2＝15.2hz,2h,sch2),4.27(q,j＝7.2hz,2h,ch2ch3),3.62(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),3.19(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),1.29(t,j＝7.2hz,3h,ch2ch3)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:166.62,164.17,149.00,136.86,131.46,131.33,130.82,130.20,129.85,
129.41,129.03,128.25,124.91,70.57,36.28,33.15,29.16,15.14；hrms(esi)[m+na]
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20h18
cln3o2s2:454.04212,found 454.04129.
[0130][0131]
6-氯-2-(5-(4-氯苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(7g).黄色固体；收率78％；熔点101-103℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:7.88(d,j＝2.0hz,1h,ph-h),7.42-7.30(m,4h,ph-h),7.16-7.10(m,2h,ph-h),5.08(t,j＝5.2hz,1h,sch),4.42(dd,j1＝13.6hz,j2＝16.0hz,2h,sch2),4.27(q,j＝7.2hz,2h,ch2ch3),3.61(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),3.19(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),1.29(t,j＝7.2hz,3h,ch2ch3)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:166.64,164.11,162.02(d,j＝242.0hz),148.99,133.23(d,j＝3.0hz),131.54(d,j＝8.0hz),131.39(d,j＝12.0hz),130.80,130.20,129.83,70.56,35.45,33.14,29.14,15.13；hrms(esi)[m+na]
+ calcd for c
20h17
clfn3o2s2:472.03270,found 472.03193.
[0132][0133]
6-氯-2-(5-(4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(7h).灰色固体；收率72％；熔点116-118℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:7.88(d,j＝2.4hz,1h,ph-h),7.40-7.30(m,6h,ph-h),5.07(t,j＝5.2hz,1h,sch),4.41(dd,j1＝13.6hz,j2＝15.2hz,2h,sch2),4.26(q,j＝7.2hz,2h,ch2ch3),3.61(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),3.18(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),2.50(t,j＝2.0hz,3h,ch2ch3)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:166.69,164.01,148.98,136.14,132.85,131.45,131.30,130.80,130.19,129.82,128.96,124.91,70.56,35.46,33.14,29.12,15.14；hrms(esi)[m+na]
+ calcd for c
20h17
cl2n3o2s2:488.00315,found 488.00234.
[0134][0135]
6-甲基-2-(5-甲硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(7i).白色固体；收率80％；熔点120-122℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:7.73(s,1h,ph-h),7.16-7.10(m,2h,ph-h),4.99(t,j＝5.2hz,1h,sch),3.93(s,3h,och3),3.58(dd,j1＝
5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),3.21(dd,j1＝5.6hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),2.63(s,3h,sch3),2.28(s,3h,ch3)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:166.57,165.51,150.35,136.24,131.14,129.49,128.89,127.92,126.07,62.67,39.37,33.27,29.72,21.09,14.59；hrms(esi)[m+na]
+ calcd for c
14h15
n3o2s2:344.04979,found 344.04920.
[0136][0137]
6-甲基-2-(5-乙硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(7j).棕色固体；收率81％；熔点65-66℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:7.73(s,1h,ph-h),7.16-7.10(m,2h,ph-h),3.98(s,3h,och3),3.60(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),3.23-3.14(m,3h,ch2,ch2ch3),2.28(s,3h,ch3),1.29(t,j＝7.2hz,3h,ch2ch3)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:166.64,164.56,150.31,136.22,131.13,129.47,128.86,127.93,126.06,62.66,33.27,29.66,27.02,21.09,15.22；hrms(esi)[m+na]
+ calcd for c
15h17
n3o2s2:358.06544,found 358.06488.
[0138][0139]
6-甲基-2-(5-苄硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(7k).黄色固体；收率74％；熔点97-98℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:7.73(s,1h,ph-h),7.36-7.11(m,7h,ph-h),5.00(t,j＝5.2hz,1h,sch),4.41(dd,j1＝13.2hz,j2＝15.2hz,2h,sch2),3.98(s,3h,och3),3.59(dd,j1＝4.8hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),3.19(dd,j1＝5.6hz,j2＝16.4hz,1h,ch2),2.27(s,3h,ch3)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:166.86,164.04,150.27,136.86,136.23,131.14,129.41,129.04,128.90,128.24,127.86,126.05,62.67,36.26,33.24,29.61,21.10；hrms(esi)[m+na]
+ calcd for c
20h19
n3o2s2:420.08109,found 420.08053.
[0140][0141]
6-甲基-2-(5-(4-氯苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(7l).绿色固体；收率73％；熔点139-141℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:7.73(s,1h,ph-h),7.42-7.38(m,2h,ph-h),7.16-7.10(m,4h,ph-h),4.99(t,j＝5.2hz,1h,sch),4.41(dd,
j1＝13.2hz,j2＝16.4hz,2h,sch2),3.98(s,3h,och3),3.59(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),3.19(dd,j1＝5.6hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),2.27(s,3h,ch3)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:166.88,163.97,162.06(d,j＝243.0hz),150.26,136.22,131.54(d,j＝8.0hz),131.12,129.42,128.88,127.86,126.05,115.82(d,j＝22.0hz),62.67,35.44,33.23,29.59,21.08；hrms(esi)[m+na]
+ calcd for c
20h18
fn3o2s2:438.07167,found 438.07107.
[0142][0143]
6-甲基-2-(5-(4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基硫色满-4-酮(7m).白色固体；收率77％；熔点130-132℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:7.73(s,1h,ph-h),7.39-7.33(m,4h,ph-h),7.16-7.10(m,2h,ph-h),4.99(t,j＝5.2hz,1h,sch),4.40(dd,j1＝13.6hz,j2＝16.0hz,2h,sch2),3.98(s,3h,och3),3.59(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),3.18(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),2.27(s,3h,ch3)；3c nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:166.94,163.87,150.24,136.16,132.83,131.29,131.12,129.41,128.97,128.88,127.84,126.05,62.67,35.45,33.22,29.57,21.09；hrms(esi)[m+na]
+ calcd for c
20h18
cln3o2s2:454.04212,found 454.04149.
[0144][0145]
6-甲基-2-(5-甲硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(7n).白色固体；收率82％；熔点104-106℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:7.73(s,1h,ph-h),7.16-7.10(m,2h,ph-h),4.98(t,j＝5.2hz,1h,sch),4.24(q,j＝6.8hz,2h,ch2ch3),3.58(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),3.21(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),2.63(s,3h,sch3),2.28(s,3h,ch3),1.29(t,j＝7.2hz,3h,ch2ch3)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:166.60,165.51,150.06,136.22,131.04,129.77,128.85,127.89,126.09,70.17,33.37,29.84,21.11,15.19,14.60；hrms(esi)[m+na]
+ calcd for c
15h17
n3o2s2:358.06544,found 358.06501.
[0146]
[0147]
6-甲基-2-(5-乙硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(7o).黄色固体；收率82％；熔点75-76℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:7.73(s,1h,ph-h),7.16-7.10(m,2h,ph-h),4.99(t,j＝5.2hz,1h,sch),4.24(q,j＝7.2hz,2h,och2ch3),3.60(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),3.24-3.12(m,3h,ch2,sch2ch3),2.28(s,3h,ch3),1.31-1.27(m,6h,och2ch3,sch2ch3)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:166.66,164.56,150.02,136.20,131.02,129.75,128.82,127.89,126.08,70.17,33.36,29.78,27.02,21.11,15.22,15.18；hrms(esi)[m+na]
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16h19
n3o2s2:372.08109,found 372.08096.
[0148][0149]
6-甲基-2-(5-苄硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(7p).白色固体；收率76％；熔点78-80℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:7.73(s,1h,ph-h),7.36-7.27(m,5h,ph-h),7.16-7.10(m,2h,ph-h),4.99(t,j＝5.2hz,1h,sch),4.41(dd,j1＝13.6hz,j2＝15.6hz,2h,sch2),4.24(q,j＝6.8hz,2h,och2ch3),3.58(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),3.20(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),2.27(s,3h,ch3),1.29(t,j＝6.8hz,3h,och2ch3)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:166.88,164.05,149.99,136.87,136.22,131.04,129.72,129.41,129.03,128.86,128.24,127.84,126.08,70.18,36.27,33.34,29.76,21.12,15.18；hrms(esi)[m+na]
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21h21
n3o2s2:434.09674,found 434.09597.
[0150][0151]
6-甲基-2-(5-(4-氯苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(7q).白色固体；收率82％；熔点101-102℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:7.73(s,1h,ph-h),7.42-7.40(m,2h,ph-h),7.16-7.10(m,4h,ph-h),4.99(t,j＝5.2hz,1h,sch),4.41(dd,j1＝13.6hz,j2＝16.4hz,2h,sch2),4.24(q,j＝7.2hz,2h,och2ch3),3.58(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),3.20(dd,1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),2.27(s,3h,ch3),1.28(t,j＝7.2hz,3h,och2ch3)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:166.91,163.97,162.06(d,j＝243.0hz),149.98,136.21,133.23,131.54(d,j＝8.0hz),131.03,129.71,128.85,127.82,126.07,70.18,35.43,33.32,29.73,21.11,15.18；hrms(esi)[m+na]
+ calcd for c
21h20
fn3o2s2:452.08732,found 452.08667.
[0152][0153]
6-甲基-2-(5-(4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-乙基肟醚基硫色满-4-酮(7r).灰色固体；收率85％；熔点116-118℃；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ:7.88(d,j＝2.4hz,1h,ph-h),5.07(t,j＝5.2hz,1h,sch),4.41(dd,j1＝15.6hz,j2＝19.2hz,2h,sch2),4.26(q,j＝7.2hz,2h,och2ch3),3.61(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),3.18(dd,j1＝5.2hz,j2＝18.4hz,1h,ch2),1.29(t,j＝7.2hz,3h,och2ch3)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6,ppm)δ:166.69,164.01,148.98,136.14,132.85,131.45,131.30,130.80,130.19,129.82,128.96,124.91,70.56,35.46,33.14,29.12,15.14；hrms(esi)[m+na]
+ calcd for c
20h17
cl2n3o2s2:488.00315,found 488.00234.
[0154]
试验例1：实施例1-18制得的目标化合物室内抑菌活性测定
[0155]
将水稻白叶枯病菌及柑橘溃疡病菌在na(牛肉膏：3g，蛋白胨：5g，酵母提取物：1g，葡萄糖：10g，琼脂：20g，二次水：1l；用5mol/l naoh溶液调ph＝7左右，121℃灭菌20min)固体培养基上面进行划线，在30℃下培养直到长出单菌落。挑取na固体培养基上水稻白叶枯病菌及柑橘溃疡病菌单菌落至nb液体培养基(牛肉膏：3g，蛋白胨：5g，酵母提取物：1g，葡萄糖：10g，二次水：1l；用5mol/l naoh溶液调ph＝7左右，121℃灭菌20min)中，在28℃、180rpm恒温摇床振荡培养到生长对数期备用。
[0156]
将实施例1-18制得的目标化合物和商品对照药剂分别配制成浓度为200及100μg/ml的含药nb液体培养基，加入40μl上述制备的含有水稻白叶枯病菌及柑橘溃疡病菌的nb液体培养基，在30℃、180rpm恒温摇床振荡培养24～48h，将各个浓度的菌液在酶标仪上测定od值(od
595
)。并且另外测定浓度为200及100μg/ml药剂和对照药剂的nb液体培养基od值，对药剂本身造成的od值进行校正。校正od值和抑制率的计算公式如下：
[0157]
校正od值＝含菌培养基od值－无菌培养基od值；
[0158]
抑制率(％)＝(校正后对照培养基菌液od值－校正含毒培养基od值)/校正后对照培养基菌液od值
×
100；
[0159]
按照以上方法测定实施例1-18制得的目标化合物的抑制活性，结果见表1～表2。
[0160]
表1 实施例1-18制得的目标化合物对水稻白叶枯病菌及柑橘溃疡病菌的抑制活性
[0161][0162][0163]
表2 实施例1-18制得的目标化合物对水稻白叶枯病菌及柑橘溃疡病菌的ec
50
值
[0164][0165]
从表1及表2中可以看出：部分目标化合物对水稻白叶枯病菌及柑橘溃疡病菌具有较好的离体生物活性，其中化合物6-氯-2-(5-甲硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基肟醚基
硫色满-4-酮(7a)对水稻白叶枯病菌及柑橘溃疡病菌具有较好的离体生物活性的活性最优，其ec
50
值分别为17及28μg/ml，优于对照药剂叶枯唑及噻菌铜。由于本发明中的含1,3,4-噁二唑硫醚及肟醚结构的硫色满-4-酮衍生物结构非常相似，可以预见其他化合物也具有一定的抑制水稻白叶枯病菌及柑橘溃疡病菌的效果。