专利名称：1，2，3-三取代的氮杂环丙烷、制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种1、2、3-三取代的氮杂环丙烷，通过叶立德和醛亚胺反应制得，是合成含氮天然产物、药物或农药的重要中间体。
乙烯基氮杂环丙烷衍生物是一类重要的多官能团化合物，不仅是许多生理活性物质合成中的中间体(X.Tian，etal，J.Am.Chem.soc.1995，117，3643；J.0rg.Chem.1994，59，4037；F.A.Davis，etal，J.Am，Chem，Soc，1995，117，3651；N.-S.Kim，etal，J.Org.Chem，1993，58，7096)，而且由于它能发生乙烯基氮杂环丙烷-二氢吡咯重排反应[T.Hudlicky and J.W.Reed，in“comprehesiveOrganic Synthesis”，B.M.Trost and I.Fleming(Ed.)，Vol 5，P.899，pergamon press，oxford，1991；D.Tanner，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1994.33，599]和氮杂-(2，3)-维博希重排反应(J.hmanand P.Somfai，J.Am.Chem.Soc.1994，116，9781；TetrahedronLett，1995，36，303；ibid，1995，36，1953)，而被用于含氮天然产物、药物或农药的合成研究中。氮宾(nitrene)与烯烃反应(Z.Li，etal，J.Am，Chem，Soc.1993，115，5326；D.A.Evans，etal，ibid，1993，115，5328)或卡宾(Carbene)与亚胺的反应(K.B.Hansen，etal，Angew.Chem.Int.Ed.Engl 1995，34，676)，由于存在区域选择性问题及使用重氮化合物的危险性，难以应用于工业化生产氮杂环丙烷衍生物。所以，至今乙烯基氮杂环丙烷衍生物的合成往往通过多步转化来实现(A.Satake，etal，Synlett 1995，1，64)，乙炔基氮杂环丙烷衍生物报导甚少(N.Manisse and J.Chuche，Tetrahedr on 1977，33，2399)，通常亚胺只能与活泼的叶立德生成氮杂环丙烷衍生物(P，Mosset，atal.Synth.Commun，1985，15，749；R，S，Tewari，etal，Synthesis，1983。330；J，L，Ruano，etal，Tetrahedron Nett，1995，36，295)。所以，人们探索这类多官能团及高反应活性化合物和简易的制备方法，以期望用于合成活性物质。
本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种1、2、3-三取代的氮杂环丙烷。是一种乙烯基或乙炔基氮杂环丙烷衍生物。
本发明的目的还提供一种制备1，2，3-三取代的氮杂环丙烷的方法。
本发明的另一目的是提供一种上述氮杂环丙烷的用途。
本发明提供的1、2、3-三取代的氮杂环丙烷是具有乙烯基、乙炔基、具取代基的乙烯基或乙炔基的氮杂环丙烷及其衍生物，具有如下分子式 该化合物可以是反式异构体、顺式异构体或两种顺反异构体的混合物。其中提C2-17的芳基、杂芳基、α、β-不饱和基或上述含氟或全氟的基，R1是乙烯基、乙炔基、β-取代的乙烯或乙炔基，R2是一个强的吸电子基，如苯磺酰基、甲基或乙基苯磺酰基、甲基或乙基磺酰基。
所述的芳基是苯基，萘基，卤代、硝基、羟基、羟烷基、甲氧基或烷基单取代或多取代的苯或萘基，所述的芳基是吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基、噻喃基、氮萘基、并异噁嗪基等，所述的β-取代的乙烯基或乙炔基可以是烃基，三甲基硅基，C1-10的烃基、酯基或酰胺基取代的乙烯或乙炔基。所述的α、β-不饱和基可以是乙烯基、C1-15的烷基乙烯基、苯乙烯基、二苯乙烯基等。
本发明还提供一种制备上述1、2、3-三取代氮杂环丙烷的方法，基于本发明醛亚胺的N上带一个强吸电子基，使醛亚胺被活化，从而可与由烯丙基或取代的烯丙基、炔丙基或取代的炔丙基的二或三烷基或二或三芳基锍盐、鉮盐、鍗盐与碱生成的叶立德反应，而不发生烯丙基 叶立德在低温时[2，3]-6-重排，能以优异产率生成1、2、3-三取代的乙烯基或乙炔基氮杂环丙烷及其衍生物。该反应可以在碱存在下和极性溶剂中进行，低温至室温下几分钟到数十分钟即可完成。所述的被活化的醛亚胺可以是芳基，杂芳基或α、β-不饱和醛亚胺，也可以是相应于上述醛亚胺的含氟或全氟的醛亚胺。反应可用下述反应式表示 其中R是芳基、杂芳基、α、β-不饱和基或上述的含氟的或全氟的芳基、杂芳基或α、β-不饱和基。所述的芳基可以是苯、萘、单取代或多取代的苯或萘，如卤代、硝基、甲氧基、羟烷基，甲基或乙基的单取代或多取代的苯或萘，所述的杂芳基可以是呲啶基、呋喃基、噻吩基，呲咯基、毗哺基、噻嘀基、氮萘基、苯并异噁嗪基等。所述的α、β-不饱和基可以是乙烯基、C1-15的烷基乙烯基、苯乙烯基、二苯乙烯基等。所述的含氟或全氟的相应于上述的基。R2是活化醛亚胺的基团，通常可以是phSO2、CH3phSO2、CH3SO2、C2H5SO2、C2H5phSO2等。
反应中采用的盐，其中R5是C1-15的烷基或芳基、冰片基、樟脑基，含氟或全氟的C1-15的烷基或芳基，如甲基、乙基、丙基、丁基，辛基，月桂基、苯基、对甲苯基等。n＝2或3，M为硫，硫或碲，几个R8取代基可以是上述两个相同的或不相同的取代基，R1是α、β-不饱和取代基，如C1-10的烃基、羟烷基、烷基羧酸酯基、酰胺基等取代的乙烯或乙炔基，及其乙烯基或乙炔基。X为Br、I、ClO4、BF-4等。
在本发明的制备方法中，醛亚胺化合物、盐与碱的克分子量可以是1∶0.8-5∶0.8-10，采用更多用量的盐和碱也是可行的，但需增加纯化和回收工作，推荐比例为1∶0.8-2∶0.8-5。
本发明的制备方法中，所述的碱是一价或二价金属的碱、或它们的碱性复盐、或是带有弧对电子的三价胺化合物，如锂、钠、钾、钙金属的氢氧化合物、氟化物、碳酸盐、磷酸盐、氟化钾和氧化铝的复盐，三甲胺，三乙胺，吡啶等。采用的溶剂是极性溶剂，如乙醇、乙腈、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基亚砜等。
本发明制备方法还可以简化为在反应过程中生成叶立德和被活化的醛亚胺一步反应制得1、2、3-三取代氮杂环丙烷。可用下式表示 其中R、R1、R2、R5、X、M和n及反应条件均同前描述。仅仅RCH＝NR2、R3nM、R1CH2X和碱克分子比分别为1∶0.05-5∶0.8-5∶0.8-10。由于R3nM在反应环化过程中脱出来而循环使用，具有催化功能，所以，推荐克分子比为1∶0.05-0.5∶1-5∶1-10。
本发明提供的二种制备方法，可以采用相转移反应，用高压液相色谱跟踪反应表明，通常在1-60分钟即可完成，大多数情况下2-3分钟反应完毕。采用过滤可除去盐、再经浓缩及柱层析方法纯化即可获最终产物。
本发明的产物是一种有用的多官能团化合物，是制备多种药物、农药及其精细化工品的有用中间体，也适用于制备光学活性的氮杂环丙烷衍生物。
本发明不仅提供了一类1、2、3-三取代的乙烯基或乙炔基氮杂环丙烷衍生物，而且采用的制备方法简易、快速、条件温和、无需无氧等特殊操作、采用廉价的碱、分离纯化方法简便、产率高，适合于工业化生产。
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但并不能限止本发明的内容。
实施例1溶剂的影响用1mole PhCH＝NSO2PhCH3和1.1mole二甲基烯丙基溴化锍盐，在过量氢氧化钾存在下，室温反应生成N-甲苯磺酰基-2(-苯基)-3-乙烯基氮杂环丙烷，径纯化后结果如表1所示表1溶剂 反应时间(分) 产率(％) 反式/顺式 回收醛*(％)CH3CN 4 93 58/42 示踪CH2CL26 83 52/48 5THF 4 81 66/34 9DMSO 3 40 未测56甲苯60 30 未测70ETOH13 15 未测69己烷 7 0 - 85*系schiff碱水解生成实施例2.不同的碱对反应的影响改变不同的碱，在乙腈溶剂中反应，其它条件同实施例1，结果如表2所示。
表2碱 反应时间(分)产率(％)反式/顺式回收醛(％)KOH 493 58/42示踪NaOH1563 58/42 1850％NaOH-H2O 2153 62/38 23K2CO35571 60/40 13KF·Al2O36353 63/37 22NEt34035 61/39 37Ba(OH)28·H2O 8026 59/41 56LiOH·H2O 15020 56/41 62KF·2H2O 30015 52/48 39无碱 300 092实施例3将1.2mole烯丙基二甲基溴化锍盐与1mole N-苯磺酰基(A)或N-甲基苯磺酰基(B)醛亚胺进行相转移反应，在1.2mole氢氧化钾存在下和乙腈中进行，经过滤，浓缩和中性氧化铝柱层折分离后，结果示于表3。
表3R 醛亚胺 时间(分) 产率(％) 反式/顺式cph B ＜4 93 58/42B ＜4 82 53/47 B ＜4 54 47/53 B 1592 39/61 B 2875 55/45 B482 35/65B 8036a44/56 B263 A ＜484 66/34 A774b55/45a回收部分原料，b回收20％醛，c由1HMR确定实施例4将1.1-2.0mole内桂基二甲基溴化锍盐、1moleN-苯磺酰基(A)或N-甲苯磺酰基(B)醛亚胺和1.5mole氢氧化钾在乙腈溶剂中室温反应，产物经中性氧化铝柱层折分离，结果列于表4。
表4R醛亚胺时间(分)产率(％) 反式顺式ph B 4 95 63 37 B＜3 96 48 52 B＜3 75 49 51 B 10 96 30 70 B 4 69B＜4 87 69 31 A＜3 89 25 75 A 4 94 43 57 A＜4 92 36 64实施例5含硅烯丙基或炔丙基锍盐1.2-1.5mole、PhCH＝NTslmole和KOH1.5mole，在乙腈溶剂中进行室温反应，过滤，中性氧化铝柱层析纯化获产物，结果如表5所示
表5锍盐 反应时间产物 产率反式顺式R R1X 分R1％Me Br 4 97 71 29ph ClO410 85 75 25ph -≡-8iMe3ClO410-≡-SiMe315 60 40-≡-H 78 54 46Me -≡-SiMe3Br 3-≡-SiMe329 无反式实施例6用1mole溴化巴豆酸酯二甲锍盐、1.2molePhCH＝NT3、1.2mole氢氧化钾，在乙腈溶剂中室温反应20分钟，过滤、柱层折纯化获N-对甲基苯横酰基-2-(苯基)-3-(烷氧羰基乙烯基)氮杂环丙烷，产率40％，反式和顺式异构体比例为36和64。
实施例7将1，2mole烯丙基三苯基溴化钾盐、1mole N-甲苯磺酰基苯甲醛亚胺和1.2mole氢氧化钾，在乙腈中相转移反应30分钟，过滤、柱层折纯化获40％产率的N-甲苯磺酰基-2-(苯基)-3-乙烯基氮杂环丙烷，产物反式和顺式异构体比例为54和46。
实施例8采用4-羟基丁稀-2基二甲基溴化锍盐和N-对甲苯磺酰基对氯苯甲醛亚胺为原料，反应条件如实施例7，获50％的N-对甲苯磺酰基-2(对氯苯基)-3-(3-羟基烯丙基-1)氮杂环丙烷。
实施例9采用光学活性的锍盐，即冰片基甲烯丙基溴化锍盐，室温反应8分钟，其余条件同实施例8，获反式和顺式异构体比例为1的N-甲苯磺酰基-2-(对氯苯基)-3-乙烯基氮杂环丙烷，产率83％。
实施例101-1.2mole[3-(三甲基硅基)烯丙基]二苯基过氯酸锍盐和1.2mole碱，在THF溶剂中-78℃反应10—30分钟，加入1mole N-对甲苯磺酰基对氯苯甲醛亚胺，移去干冰液继续反应1—3.5小时，过滤，滤液中性氧化铝柱层折分离纯化，可获N-对甲苯磺酰基-2-(对氯苯基)-3-(三甲基硅基乙烯基)氮杂环丙烷。当分别采用KN(SiMe2)2和BuLi为碱时，产率及反式和顺式异构体比例分别为98％，45∶55和97％，37∶63。
实施例11用三甲基硅基炔丙基二苯基过氯酸锍盐，其余条件同实施例10时，分别用BuLi和KN(SiMe3)2为碱时，获得79％(反式/顺式为3∶92)和62％(反式/顺式为8∶92)的N-对甲苯磺酰基-2-(对氯苯基)-3-(三甲基硅基乙炔基)氮杂环丙烷，后者还获得仅顺式的N-对甲苯磺酰基-2-(时氯苯基)-3-(乙炔基)氮杂环丙烷，产率为34％。
实施例12用KN(SiMe3)2为碱，分别用稀丙基二苯基过氯酸锍盐和烯丙基二异丁基溴化鍗盐为原料，其它条件同实施例10时，分别获得产率为61％(反式/顺式比为35∶65)和79％(反式/顺式比为45∶55)的N-对甲苯磺酰基-2-(对氯苯基)-3-(乙烯基)氮杂环丙烷，前者同时还获得N-对甲苯磺酰基-2-(对氯苯基)-2，5-二氢吡咯。
实施例13同实施例12，采用三甲基硅基烯丙基二甲基溴化锍盐和三甲基硅烯丙基二异丁基溴化鍗盐时，分别获得N-对甲苯横酰基-2-(对氯苯基)-3-(三甲基硅基乙烯基)氮杂环丙烷的产率和反式/顺式异构体的比例依次为63％，17∶83和39％，34∶67。
实施例14催化反应用1.5moleph 1moleClphCH＝NTs、0.2moleMe2s和1-5克分子KOH在乙腈中、室温下搅拌反应10分钟，过滤除盐，氧化铝柱层折纯化，极性溶剂洗脱，洗脱液浓缩，获N-对甲苯磺酰基-2-(对氯苯基)-3-(苯乙烯基)氮杂环丙烷，产率为56％反式和顺式异构体比例为60∶40。
权利要求
1.一种1、2、3-三取代的氮杂环丙烷，其特征是具有如下分子式 其中R是C2-17的芳基、杂芳基、α、β-不饱和基或上述的含氟或全氟的基，R1是乙烯基、乙炔基、β取代的乙烯基或乙炔基，R2是苯磺酰基，甲基或乙基苯磺酰基、甲基或乙基磺酰基。
2.一种如权利要求1、2、3-三取代的氮杂环丙烷的制备方法，其特征是所述的芳基是苯基，萘基，卤代、硝基、羟基、羟烷基、甲氧基、烷基单取代或多取代的苯或萘基，所述的杂芳基是吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基、噻喃基、氮萘基、苯并异噁嗪基，所述的β-取代的乙烯基或乙炔基是烃基、三甲基硅基、C1-10的烃基、酯基或酰胺基取代的乙烯或乙炔基。
3.一种如权利要求1所述的1、2、3-三取代的氮杂环丙烷的制备方法，其特征是被活化的醛亚胺RCH＝NR2与盐R5M＋CH2R1X－在碱存在下和极性溶剂中反应，克分子比依次为1∶0，8－5∶0，8－10，其中R是C2-17的芳基、杂芳基、α、β-不饱和基或上述的相应含氟或全氟的基，R1是乙烯基、乙炔基、B-取代的乙烯或乙炔基，R3是C1-15的烷基或芳基，n＝2或3，分子中几个R3取代基可以是相同或不相的，X是溴、碘、过氯酸根或氟硼酸根，M是砷、碲、硫。
4.一种如权利要求1所述的1、2、3-三取代氮杂环丙烷的制备方法，其特征是在极性溶剂中，RCH＝NR2、R2nM、R1CH2X和碱反应，克分子比依次为1∶0.05－5∶0.8－5∶0.8－10，其中R、R1、R4、M、N和X如权利要求3所述。
5.一种如权利要求4所述的1、2、3-三取代氮杂环丙烷的制备方法，其特征是RCH＝NR2、R2nM、R1CH2X和碱的克分子比依次为1∶0.05∶0.5∶1－5∶1－10。
6.一种权利要求3或4所述的1、2、3-三取代氮杂环丙烷的制备方法，其特征是所述的碱是一价或二价金属的氢氧化物、氟化物、碳酸盐、磷酸盐、一价或二价金属的碱式复盐、氮原子上含孤对电子的三价氮化合物。
7.一种权利要求3或4所述的1、2、3-三取代氮杂环丙烷的制备方法，其特征是反应温度为-80℃至室温。
8.一种权利要求3或4所述的1、2、3-三取代氮杂环丙烷的制备方法，其特征是采用相转移反应。
9.一种如权利要求1或2所述的氮杂环丙烷的用途，其特征是制备医药、农药和精细化工的原料。
全文摘要
本发明是一种1、2、3-三取代氮杂环丙烷，也是乙烯基或乙炔基氮杂环丙烷的衍生物，采用被活化醛亚胺和砷、碲或硫的叶立德，在碱存在下和极性溶剂中反应制得，该化合物是医药、农药和精细化工品的重要中间体，也可用于制备光学活性物质。由于反应简易、速度快、得率高，可适用于工业化生产。
文档编号C07D203/12GK1121916SQ9511170
公开日1996年5月8日 申请日期1995年7月28日 优先权日1995年7月28日
发明者李安虎, 戴立信, 侯雪龙 申请人:中国科学院上海有机化学研究所