专利名称：一种老年痴呆症药物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种老年痴呆症药物，即阿尔次海默症药物T-588的合成方法，属有机化学合成技术领域。
背景技术：
老年痴呆症，即阿尔次海默症是一种神经退行性疾病，其症状主要表现为患者记忆和认知能力不同程度的丧失，行为活动发生障碍。研究发现，患者脑细胞产生的神经递质有许多缺损，其中乙酰胆碱能(Ach)系统神经递质缺损非常明显，这一发现激起了一系列提高脑部Ach水平药物的研究。T-588(化学名(R)-(-)-1-(5-苯并[b]噻吩基)-2-[2-(N，N-二乙胺基)乙氧基]乙醇盐酸盐)就是一种促进脑神经中Ach释放的类胆碱类新药。
现有的合成T-588的主要方法是在合成中利用外消旋——诱导结晶法得到光学纯的中间体再合成最终产物。该法以5-甲酰基苯并[b]噻吩为原料，经α-羟基酸、缩酮、拆分、水解酯化、保护、还原、胺化七步反应，合成最终产物T-588。该法的合成路线简图为 背景技术的缺点是合成步骤多，路线长；所用试剂如DBU和NaBH4价格昂贵；总收率仅达25％。

发明内容
本发明要解决的技术问题是推出一种合成步骤少、路线短的T-588合成方法。本发明通过下述的技术方案使上述技术问题得到解决。本发明以5-甲酰基苯并[b]噻吩为原料，通过三步反应5-(1，2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的制备；(±)-5-(1，2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的水解动力学拆分和T-588的合成，得到最终产物T-588。本发明的合成路线简图为 (1).(CH3)2SO4，(CH3)2S (2).(R，R)-(Salen)Co(III)，H2O(0.55mol％)(3).(a).HO(CH2)2NEt2，t-BuOK(b).HCl现详细说明本发明的

发明内容
一种老年痴呆症药物T-588的合成方法，其特征在于，操作步骤第一步 5-(1，2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的制备将1.3份重量硫酸二甲酯和0.6份重量二甲硫醚的2.6份重量乙腈溶液在0～5℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌10小时，再加入0.5份重量甲醇钠固体，溶液在10～15℃下搅拌1小时，然后滴加1份重量5-甲酰基苯并[b]噻吩的1.6份重量乙腈溶液，溶液在室温下搅拌，TLC跟踪检测直到反应完全，加入9份重量冰水，搅拌，用乙醚(5份重量×2)萃取，乙醚萃取液用7份重量盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂得1份重量产物；产率92.0％，m.p.＝48-51℃[lit m.p.＝48-51℃]；第二步 (±)-5-(1，2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的水解动力学拆分将上步所得的10份重量环氧化物和0.77份重量(R，R)-(Salen)Co(III)催化剂溶于130份重量THF，准确滴加水0.01份重量(0.55mol％)，室温搅拌，HPLC跟踪检测(Chiral OD柱，V(正己烷)∶V(异丙醇)＝95∶5，λ＝254nm)，分析样品用柱层析得到，洗脱剂为石油醚，反应完后，蒸去THF，加入160份重量正己烷和250份重量水，搅拌10分钟，抽滤除去不溶物，不溶物用32份重量正己烷和50份重量水洗两次，合并所有液体，分液，水相用正己烷洗至无色，合并有机相，水洗(200份重量×3)，无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂，残余液减压蒸馏可得纯的(R)-环氧化物，水相浓缩可得灰白色固体(S)-二醇化合物，最后得到4.1份重量(R)-5-(1，2-环氧乙基)苯并[b]噻吩，产率41％，HPLC(Chiral OD柱，V(正己烷)∶V(异丙醇)＝95∶5，λ＝254nm)，e.e.＞95％；第三步 T-588的合成将上步得到的1份重量(R)-环氧化物溶于2.7份重量DMSO中，滴加到预热到60～65℃的1.6份重量叔丁醇钠和4份重量N，N-二乙基乙醇胺的5.4份重量DMSO溶液中，保持60～65℃1小时，冷却，加入10份重量甲苯和13份重量冰水，搅拌5分钟，用6mol/L HCl调反应液pH到1，分液，水相用稀NaOH水溶液调pH到11～12，乙酸乙酯(20份重量×3)萃取，合并萃取液，水洗(25份重量×2)，盐水洗(25份重量)，无水Na2SO4干燥，除去溶剂，油泵减压除去残余的N，N-二乙基乙醇胺，将残余液溶于2份重量丙酮中，加入饱和HCl的乙醇溶液(10～20℃)，然后用2.2份重量乙酸乙酯稀释，放入冰箱内1～2日，有白色固体析出，抽滤，异丙醇重结晶，得产物T-588 1.48份重量，产率79.5％，m.p.＝121-122℃[lit m.p.＝120.5-122.0℃]，[α]D20＝-43.8°(c＝2.0，MeOH)[lit.[α]D20＝-44.5°(c＝2.0，MeOH)]，e.e.＞95％，三步反应总收率为30％。
产物的核磁数据5-(1，2-环氧乙基)苯并[b]噻吩1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.86(dd，1H，J＝5.4，2.4Hz)，3.19(dd，1H，J＝5.4，4.0Hz)，3.99(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，7.20-7.24(m，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.76-7.80(m，1H)；(R)-5-(1，2-环氧乙基)苯并[b]噻吩1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.80(dd，1H，J＝5.2，2.5Hz)，3.15(dd，1H，J＝5.2，4.2Hz)，4.02(dd，1H，J＝4.2，2.5Hz)，7.18-7.21(m，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.77-7.81(m，1H)；T-5881HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)1.18(t，6H)，3.07(q，4H)，3.21(t，2H)，3.59(t，2H)，3.78(d，2H)，4.86(t，1H)，5.53(s，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.43-7.44(m，1H)，7.73-7.74(m，1H)，7.87-7.88(m，1H)，7.93-7.95(m，1H)。
与背景技术相比，本发明具有以下优点1.合成路线短，合成步骤少，仅需三步反应环氧化，水解动力学拆分反应(HKR)和开环。
2.总收率可提高至30％。
具体实施例方式
实施例完全按照上述老年痴呆症药物T-588的合成方法的操作步骤操作第一步 5-(1，2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的制备将3.4g(27mmol)硫酸二甲酯和1.85g(30mmol)二甲硫醚的8g乙腈溶液在0～5℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌10小时，再加入1.6g(30mmol)甲醇钠固体，溶液在10～15℃下搅拌1小时，然后滴加3g(18.5mmol)5-甲酰基苯并[b]噻吩的5g乙腈溶液，溶液在室温下搅拌，TLC跟踪检测直到反应完全，加入25g冰水，搅拌，用乙醚(15g×2)萃取，乙醚萃取液用20g盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂得产物3.0g；产率92.0％，m.p.＝48-51℃[lit m.p.＝48-51℃]；第二步 (±)-5-(1，2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的水解动力学拆分将上步所得的1.0g(5.68mmol)环氧化物和76.7mg(0.114mmol)(R，R)-(Salen)Co(III)催化剂溶于13g THF，准确滴加水56μg(0.55mol％)，室温搅拌，HPLC跟踪检测(Chiral OD柱，V(正己烷)∶V(异丙醇)＝95∶5，λ＝254nm)，分析样品用柱层析得到，洗脱剂为石油醚，反应完后，蒸去THF，加入15g正己烷和25g水，搅拌10分钟，抽滤除去不溶物，不溶物用3g正己烷和5g水洗两次，合并所有液体，分液，水相用正己烷洗至无色，合并有机相，水洗(20g×3)，无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂，残余液减压蒸馏可得纯的(R)-环氧物，水相浓缩可得灰白色固体(S)-二醇化合物，最后得到(R)-5-(1，2-环氧乙基)苯并[b]噻吩0.41g，产率41％，HPLC(Chiral OD柱，V(正己烷)∶V(异丙醇)＝95∶5，λ＝254nm)，e.e.＞95％；第三步T-588的合成将上步得到的0.41g(2.33mmol)(R)-环氧化物溶于1.1g DMSO中，滴加到预热到60～65℃的0.67g(7.0mmol)叔丁醇钠和1.64g(14mmol)N，N-二乙基乙醇胺的2.2g DMSO溶液中，保持60～65℃1小时，冷却，加入4g甲苯和5g冰水，搅拌5分钟，用6mol/L HCl调反应液pH到1，分液，水相用稀NaOH水溶液调pH到11～12，乙酸乙酯(9g×3)萃取，合并萃取液，水洗(10g×2)，盐水洗(10g)，无水Na2SO4干燥，除去溶剂，油泵减压除去残余的N，N-二乙基乙醇胺，将残余液溶于0.8g丙酮中，加入饱和HCl的乙醇溶液(10-20℃)，然后用0.9g乙酸乙酯稀释，放入冰箱内1～2日，有白色固体析出，抽滤，异丙醇重结晶，得产物T-588 0.610g，产率79.5％，m.p.＝121-122℃[litm.p.＝120.5-122.0℃]，[α]D20＝-43.8°(c＝2.0，MeOH)[lit.[α]D20＝-44.5°(c＝2.0，MeOH)]，e.e.＞95％，三步反应总收率为30％。
三步产物的核磁数据与发明内容所示的产物的核磁数据完全相同，这里就不重复了。
本发明特别适于用来合成老年痴呆症药物T-588。本发明的产物T-588适于用来作为老年痴呆症患者的治疗药物。
权利要求
1.一种老年痴呆症药物T-588的合成方法，其特征在于，操作步骤第一步5-(1，2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的制备将1.3份重量硫酸二甲酯和0.6份重量二甲硫醚的2.6份重量乙腈溶液在0～5℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌10小时，再加入0.5份重量甲醇钠固体，溶液在10～15℃下搅拌1小时，然后滴加1份重量5-甲酰基苯并[b]噻吩的1.6份重量乙腈溶液，溶液在室温下搅拌，TLC跟踪检测直到反应完全，加入9份重量冰水，搅拌，用乙醚(5份重量×2)萃取，乙醚萃取液用7份重量盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂得1份重量产物；产率92.0％，m.p.＝48-51℃[litm.p.＝48-51℃]；第二步 (±)-5-(1，2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的水解动力学拆分将上步所得的10份重量环氧化物和0.77份重量(R，R)-(Salen)Co(III)催化剂溶于130份重量THF，准确滴加水0.01份重量(0.55mol％)，室温搅拌，HPLC跟踪检测(Chiral OD柱，V(正己烷)∶V(异丙醇)＝95∶5，λ＝254nm)，分析样品用柱层析得到，洗脱剂为石油醚，反应完后，蒸去THF，加入160份重量正己烷和250份重量水，搅拌10分钟，抽滤除去不溶物，不溶物用32份重量正己烷和50份重量水洗两次，合并所有液体，分液，水相用正己烷洗至无色，合并有机相，水洗(200份重量×3)，无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂，残余液减压蒸馏可得纯的(R)-环氧化物，水相浓缩可得灰白色固体(S)-二醇化合物，最后得到4.1份重量(R)-5-(1，2-环氧乙基)苯并[b]噻吩，产率41％，HPLC(Chiral OD柱，V(正己烷)∶V(异丙醇)＝95∶5，λ＝254nm)，e.e.＞95％；第三步 T-588的合成将上步得到的1份重量(R)-环氧化物溶于2.7份重量DMSO中，滴加到预热到60～65℃的1.6份重量叔丁醇钠和4份重量N，N-二乙基乙醇胺的5.4份重量DMSO溶液中，保持60～65℃1小时，冷却，加入10份重量甲苯和13份重量冰水，搅拌5分钟，用6mol/L HCl调反应液pH到1，分液，水相用稀NaOH水溶液调pH到11～12，乙酸乙酯(20份重量×3)萃取，合并萃取液，水洗(25份重量×2)，盐水洗(25份重量)，无水Na2SO4干燥，除去溶剂，油泵减压除去残余的N，N-二乙基乙醇胺，将残余液溶于2份重量丙酮中，加入饱和HCl的乙醇溶液(10-20℃)，然后用2.2份重量乙酸乙酯稀释，放入冰箱内1～2日，有白色固体析出，抽滤，异丙醇重结晶，得产物T-588 1.48份重量，产率79.5％，m.p.＝121-122℃[lit m.p.＝120.5-122.0℃]，[α]D20＝-43.8°(c＝2.0，MeOH)[lit.[α]D20＝-44.5°(c＝2.0，MeOH)]，e.e.＞95％，三步反应总收率为30％。
全文摘要
一种老年痴呆症药物T－588的合成方法，属有机化学合成技术领域，以5－甲酰基苯并[b]噻吩为原料，通过5－(1，2－环氧乙基)苯并[b]噻吩的制备，(±)－5－(1，2－环氧乙基)苯并[b]噻吩的水解动力学拆分和T－588的合成三步反应得到最终产物，总收率为30％，有合成路线短，操作简单等优点，适于用来合成老年痴呆症药物T－588，本方法的产品T－588适于用来作为老年痴呆症患者的治疗药物。
文档编号C07D333/54GK1460679SQ0311568
公开日2003年12月10日 申请日期2003年3月6日 优先权日2003年3月6日
发明者杨琍苹, 沈凯圣, 熊飞, 肖元晶 申请人:华东师范大学