专利名称：13-取代的米尔倍霉素衍生物，其制备及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列13-位被取代的已知化合物“米尔倍霉素”的新的衍生物。本发明也提供了这些化合物用于农业和园艺方面的新方法及组合物，以及制备它们的方法。
具有16-元大环内酯环结构的已知化合物分几种类型，这些化合物通过各种微生物的发酵制得或通过这类发酵天然产物的化学衍生物半合成得到，这些化合物具有杀螨，杀虫，驱虫，和杀寄生虫活性。米尔倍霉素和阿凡曼菌素是这类已知化合物的两个实例，不过也存在各种其他的类型并以本领域不同的名称或代码被识别。各类大环内酯化合物的名称通常来自产生这些天然存在的化合物的各类微生物的名称或代码，这些名称已扩展到同类化学衍生物，结果是这类化合物通常已无统一的系统命名法则。
为了避免混乱，这里将使用一种统一的命名系统，按国际纯化学和应用化学联合会(IUPAC)，有机化学分会，有机化学命名委员会推荐的标准的有机化合物衍生物命名规则来命名，它首先将这种杂环母体化合物称为“米尔倍霉素”并由式(A)表示
其中Ra和Rb都代表氢原子。
为了避免疑问，式(A)也显示与本发明及在先文献中化合物密切相关的大环内酯环系统的位置的代码。
天然产生的米尔倍霉素为一系列已知的，具有驱虫，杀螨和杀虫活性的大环内酯化合物。米尔倍霉素D公开于美国专利4，346，171，即其中的“化合物B-41D”，而米尔倍霉素A3和A4公开于美国专利3，950，360。这些化合物可由上述式(A)表示，其中13位Ra为氢原子，25位R6为甲基，乙基或异丙基，这些化合物分别称为米尔倍霉素A3，米尔倍霉素A4和米尔倍霉素D。13位具有氢原子而25位分别被仲-丁基或异丙基取代的米尔倍霉素类似物作为“13-去氧-22，23-二氢阿凡曼菌素B1a甙元”和“13-去氧-22，23-二氢阿凡曼菌素B1b甙元”公开于美国专利4，173，571;13位糖基化的相应化合物为“22，23-二氢阿凡曼菌素B1a”和“22，23-二氢阿凡曼菌素 。
随后，来源于米尔倍霉素和阿凡曼菌素的各种衍生物已被制备，它们的活性也被研究。例如，5位酯化的米尔倍霉素已被公开于美国专利4，199，569，4，201，861，4，206，205，4，173，571，4，171，314，4，203，976，4，289，760，4，457，920，4，579，864和4，547，491，欧洲专利公布8184，102，721，115，930，180，539和184，989以及日本专利申请公开(Kokai)(例如处于公众查阅的公开状态)57-120589和59-16894。
13-羟基-5-氧代米尔倍霉素衍生物公开于美国专利4，423，209。米尔倍霉素5-肟衍生物公开于美国专利4，547，520及欧洲专利公布203832。米尔倍霉素23-肟衍生物公开于欧洲专利公布259，779;而13位具有肟基的米尔倍霉素衍生物公开于欧洲专利公布165，029和341，972以及PCT公布WO93/18041。
13-羟基被酯化的几种化合物公开于美国专利4，959，386，其中描述了各种羧酸的酯。在先文献化合物13位羧酸部分没有杂环取代基。13-乙酰氧基米尔倍霉素衍生物，其中乙酰氧基可被各种杂环硫基取代，公开于欧洲专利公布549273。欧洲专利公布246739公开了可在烷酰基α-位被各种基团包括芳甲基，杂环基甲基，苯氧基和杂环氧基取代的13-链烷酸酯基米尔倍霉素。
在先文献中化合物13-位羧酸部分没有烷氧亚氨基取代基，没有具有取代氨基环取代基的芳基或杂环基。
一些13-位具有醚基的米尔倍霉素已被公开。13位具有苯烷氧基的米尔倍霉素公开于欧洲专利公布448243，444964，357460及594291。
烷氧基部分具有芳氧基亚氨基或杂环氧基亚氨基的13-醚基米尔倍霉素没有在在先文献中公开过。
上述公开的各种类型的与米尔倍霉素有关的大环内酯化合物都具有一种或多种类型的活性如抗菌，驱虫，杀体外寄生虫，杀螨或其他杀虫剂活性。但是，仍然需要提供具有更好的对一种或多种类型的农业或园艺业害虫有效的这类试剂。
现已发现通过适当地选择结合大环内酯环系统的取代基，特别是13位取代基，可提高与米尔倍霉素有关的衍生物的活性。特别地，现已发现可按下述说明的方法适当地选择某些13位高度特效的酯或醚基可提高化合物的活性。一般地，本发明涉及的化合物具有比在先文献化合物更好的杀虫活性，很多本发明化合物具有非常实际的较好活性。
因此，本发明的目的便是提供这样的活性提高的大环内酯化合物。本发明的另一目的是提供制备这样的化合物的方法。本发明的另外目的是提供杀虫组合物和使用上述化合物方法。
根据这些目的，本发明提供了式(Ⅰ)化合物
其中R1表示甲基，乙基，异丙基或仲-丁基;
R2表示氢原子或具有1到3个碳原子的烷基;
X表示(a)式(Ⅱ)基团
其中R3表示氢原子，或具有1至4个碳原子的烷基;以及Y表示具有6到10个碳原子的芳基或杂环基，上述芳基或杂环基可任意地被1或2个(可以相同或不同)选自下述取代基A的取代基取代;
或(b)式(Ⅲ)基团 其中P＝0或1;以及Z表示具有2到3个碳原子的烷酰基;
具有1到3个碳原子的烷磺酰基;
具有2到5个碳原子的烷氧羰基;
具有2到7个碳原子的氨基烷酰基(上述氨基烷酰基中氨基可任意地被1或2个，相同或不同的，选自下述取代基B的取代基取代，上述氨基烷酰基中烷酰基部分可任意地被苯基或具有1到3个碳原子的烷硫基取代);含有氮作为环原子并任意地含有硫作为环原子的饱和5-或6-元杂环基羰基，其中上述氮环原子可任意地被选自下述取代基B的取代基取代，而其中羰基连接在上述氮环原子以外的原子上;
5-或6-元内酰胺羰基，其中氮原子可任意地被选自下述取代基B的取代基取代，而其中羰基连接在内酰胺氮原子以外的原子上;α-烷氧基亚氨基-α-杂环基乙酰氧基，其中烷氧基部分含1到3个碳原子，而杂环基部分为可任意地被一或二个选自氨基，取代氨基(被一或二个相同或不同的，选自下述取代基B的取代基取代)，卤原子和具有1到3个碳原子的烷基的取代基取代的5-或6-元芳杂环基;
取代基A包括卤原子;
硝基;
羟基;
具有1到4个碳原子的烷氧基;
具有7到11个碳原子的芳烷氧基;
氨基;
具有1到4个碳原子的烷酰氨基;
具有2到4个碳原子的卤代烷酰氨基;
具有1到3个碳原子的烷磺酰氨基;
具有2到5个碳原子的烷氧羰基氨基;
具有3到5个碳原子的卤代烷氧羰基氨基;
具有2到7个碳原子的氨基烷酰基氨基，其中氨基烷酰基部分的氨基可任意地被一或二个(可以相同或不同)选自下述取代基C的取代基取代，而其中烷酰基部分可任意地被苯基或具有1到3个碳原子的烷硫基取代;
以及含有氮作为环原子的5-或6-元杂环基羰基氨基，其中氮环原子可任意地被选自下述取代基C的取代基取代，而其中羰基氨基连接在上述氮环原子以外的原子上;
取代基B包括具有1到3个碳原子的烷基;
具有2到3个碳原子的烷酰基;
具有2到3个碳原子的卤代烷酰基;
具有7到19个碳原子的芳烷基;
具有2到5个碳原子的烷氧羰基;
具有3到4个碳原子的卤代烷氧羰基;
具有7到11个碳原子的芳基羰基;
具有8到10个碳原子的芳基烷氧羰基;
其中烷氧基部分具有1到4个碳原子而烷酰基部分具有2到3个碳原子的烷氧羰基氨基烷酰基;
以及其中烷氧基部分具有1到4碳原子而芳基部分具有6到10个碳原子的烷氧羰基氨基芳羰基;
取代基C包括具有1到3个碳原子的烷基;
甲酰基;
具有2到3个碳原子的烷酰基;
具有2到4个碳原子的卤代烷酰基;
具有2到5个碳原子的烷氧羰基;
具有3到5个碳原子的卤代烷氧羰基;
具有7到11个碳原子的芳羰基;
以及具有8到10个碳原子的芳基烷氧羰基;
m＝0或1;以及n＝0或1;
前提是，当x表示上述式(Ⅱ)的基团时，R2表示氢原子，而m和n不能都为零;
以及，当x表示上述式(Ⅲ)的基团时，R2表示具有1到3个碳原子烷基时，而m和n都为1。
本发明提供的式(Ⅰ)化合物的亚族为下述化合物，其中X表示上述式(Ⅱ)基团;
取代基A选自卤原子，硝基，羟基，具有1到4个碳原子的烷氧基，具有7到11个碳原子的芳基烷氧基，氨基，具有1到4个碳原子的烷酰氨基，以及具有2到4个碳原子的卤代烷酰氨基;以及R1，R2，R3，Y，m和n都与式(Ⅰ)中的定义相同。
本发明提供的式(Ⅰ)化合物的第二亚族为下述化合物，其中X表示其中取代基Z-NH-连接在苯环对位的式(Ⅲ)基团;以及R1，R2，Z，m，n和p都与式(Ⅰ)中的定义相同。
本发明提供的式(Ⅰ)化合物的第三亚族为下述化合物，其中X表示上述式(Ⅱ)基团;
Y表示被具有1到3个碳原子的烷基磺酰氨基对位取代的苯基，具有2到5个碳原子的烷氧羰基氨基，具有3到5个碳原子的卤代烷氧羰基氨基，具有2到7个碳原子的氨基烷酰氨基(其中氨基烷酰基部分的氨基可任意地被一或二个相同或不同的，选自取代基C的取代基取代，而其中烷酰基部分可任意地被苯基或具有1到3个碳原子的烷硫基取代)，或含有氮作为环原子的饱和5-或6-元杂环基羰基氨基(其中氮环原子可任意地被选自取代基C的取代基取代，而其中羰基氨基连接在氮环原子以外的原子上);以及R1，R2，R3，m，n和取代基C都与式(Ⅰ)中的定义相同。
本发明进一步提供了驱虫、杀螨和杀虫组合物，其中包括与农业或园艺业可接受的载体或稀释剂混合的驱虫，杀螨和杀虫化合物，其中该化合物选自式(Ⅰ)化合物。
本发明更进一步提供了保护作物不受选自螨，蠕虫和昆虫的寄生虫的侵害的方法，其中包括对上述作物或对作物的部分或生殖器官(如种子)或对上述作物或作物部分或作物生殖器官的某些部位提供活性化合物，其中活性化合物选自式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)化合物中，R1基团优选甲基或乙基，而更优选乙基。
当R2表示具有1到3碳原子的烷基时，它可以是直链或支链，例如甲基，乙基，丙基或异丙基，优选甲基或乙基，而更优选甲基。
在其中X表示上述限定的式(Ⅱ)基团的化合物中当R3表示具有1到4个碳原子的烷基时，它可以是直链或支链基团，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，优选甲基或乙基，而更优选甲基。
当Y表示杂环基时，它优选具有1或2个，选自氮，氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，例如呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基或吡啶基;优选呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，吡啶基或嘧啶基，更优选呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基或吡啶基，而最优选3-呋喃基，2-噻吩基，4-噁唑基，4-噻唑基或2-吡啶基。
当Y表示具有6到10个碳原子的芳基时，它优选苯基或萘基，特别是苯基。
在其中X表示上述限定的式(Ⅲ)基团的化合物中当Z表示具有2到3个碳原子的烷酰基时，它可为乙酰基或丙酰基，优选乙酰基。
当Z表示具有1到3个碳原子的烷基磺酰基时，它可为直链或支链基团，例如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基或异丙磺酰基，优选甲磺酰基。
当Z表示具有2到5个碳原子的烷氧羰基时，它可以是直链或支链的，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，仲丁氧羰基或叔丁氧羰基，优选甲氧羰基。
当Z表示具有2到7个碳原子的氨基烷酰基时，烷酰基部分由可为直链或支链或环状的烷基部分(具有1到6个碳原子)构成，它可任意地被苯基或具有1到3个碳原子的烷硫基取代。该基团中的任意的烷硫基本身可为具有1到3个碳原子的直链或支链基团，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基或异丙硫基，优选甲硫基。该任意取代的氨基烷酰基的实例包括氨基乙酰基，2-氨基丙酰基，3-氨基丙酰基，2-氨基丁酰基，3-氨基丁酰基，4-基丁酰基，3-氨基-3-甲基丙酰基，2-氨基-2-甲基丙酰基，2-氨基戊酰基，3-氨基戊酰基，4-氨基戊酰基，5-氨基戊酰基，2-氨基-3-甲基丁酰基，2-氨基-2-丁基丁酰基，1-氨基环丁烷-1-羰基，2-氨基己酰基，3-氨基己酰基，4-氨基己酰基，5-氨基己酰基，2-氨基-3-甲基戊酰基，2-氨基-4-甲基戊酰基，2-氨基-3，3-二甲基丁酰基，1-氨基环戊烷-1-羰基，2-氨基庚酰基，1-氨基环己基-1-羰基，α-氨基苯基乙酰基，2-氨基-3-苯基丙酰基，2-氨基-4-苯基丁酰基，2-氨基-3-甲硫基丙酰基，2-氨基-3-乙硫基丙酰基，2-氨基-3-丙硫基丙酰基，2-氨基-3-异丙硫基丙酰基，2-氨基-4-甲硫基丁酰基，2-氨基-4-乙硫基丁酰基，2-氨基-4-丙硫基丁酰基和2-氨基-4-异丙硫基丁酰基。优选氨基乙酰基，2-氨基丙酰基，3-氨基丙酰基，2-氨基-2-甲基丙酰基，2-氨基-3-甲基丁酰基，2-氨基-3，3-二甲基丁酰基，2-氨基-4-甲基戊酰基，1-氨基环己基-1-羰基，α-氨基苯基乙酰基或2-氨基-4-甲硫基丁酰基，更优选氨基乙酰基，2-氨基丙酰基，3-氨基丙酰基，2-氨基-2-甲基丙酰基，2-氨基-3-甲基丁酰基或1-氨基环己基-1-羰基;特别优选氨基乙酰基，2-氨基丙酰基或3-氨基丙酰基。
当Z表示含有氮作为环原子并且任意含有硫作为环原子的5-6-元杂环基羰基时，它可以为，例如，吡咯烷-2-羰基，吡咯烷-3-羰基，哌啶-2-羰基，哌啶-4-羰基或噻唑烷-4-羰基，优选吡咯烷-2-羰基或噻唑烷-4-羰基。
当Z表示5-或6-元内酰氨基羰基时，它可为，例如，γ-内酰氨基-5-羰基成δ-内酰氨基-6-羰基，优选γ-内酰氨基-5-羰基。
当Z表示α-烷氧基亚氨基-α-杂环基乙酰氧基时，其烷氧基部分含有1到3个碳原子并可为直链或支链基团，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基或异丙氧基，优选甲氧基。其杂环基部分由芳香5-或6-元杂环基构成。它可具有一或二个选自氮，氧和硫的杂原子，例如，呋喃基，噻吩基，噁唑基或噻唑基，优选2-呋喃基，2-噻吩基或4-噻唑基。该杂环基可任意地被一或二个选自氨基，卤素，和具有一到三个碳原子的烷基的取代基(其可相同或不同)取代。任意选择的氨基取代基本身可任意地被一或二个选自下述限定的取代基B的取代基(其可相同或不同)取代。任意选择的卤素取代基可为氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴。任意选择的烷基取代基可为直链或支链基团，例如甲基，乙基，丙基或异丙基，优选甲基。
取代基A当任选的取代基A为卤素时，它可为氟，氯，溴或碘原子，优选氟，氯或溴原子，更优选氟或氯原子。
当任选的取代基A为具有1到4个碳原子的烷氧基时，它可为直链或支链基团，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲-丁氧基或叔-丁氧基，优选甲氧基或乙氧基，更优选乙氧基。
当任选的取代基A为具有7到11个碳原子的芳基烷氧基时，它可为，例如，苄氧基，苯乙氧基，苯丙氧基或萘甲氧基，优选苄氧基或苯乙氧基。
当任选的取代基A为具有1到4个碳原子的烷酰氨基时，它可为直链或支链基团，例如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，异丁酰氨基，仲-丁酰氨基或叔-丁酰氨基，优选乙酰氨基或异丁酰氨基，更优选乙酰氨基。
当任选的取代基A为卤素取代的具有2到4个碳原子的烷酰氨基时，它可为由1到3个卤原子(例如氟，氯，溴和碘，优选氟，氯或溴，更优选氯或溴)取代的直链或支链基团，例如氯乙酰氨基，溴乙酰氨基，二氯乙酰氨基，三氟乙酰氨基或α-溴异丁酰氨基，优选氯乙酰氨基，溴乙酰氨基或三氟乙酰氨基，更优选氯乙酰氨基或溴乙酰氨基。
当任选的取代基A为具有1到3个碳原子的烷基磺酰氨基时，它可为直链或支链基团，例如甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基，丙基磺酰氨基或异丙基磺酰氨基，优选甲基磺酰氨基或乙基磺酰氨基，更优选甲基磺酰氨基。
当任选的取代基A为具有2到5个碳原子的烷氧羰基氨基时，它可为直链或支链基团，例如甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基，丙氧羰基氨基，异丙氧羰基氨基，丁氧羰基氨基，异丁氧羰基氨基，仲丁氧羰基氨基或叔丁氧羰基氨基，优选具有2到3个碳原子的基团，最优选甲氧羰基氨基。
当任选的取代基A为具有3到5个碳原子的卤代烷氧羰基氨基时，它可为由1到3个卤原子(例如氟，氯，溴或碘)取代的直链或支链的基团，例如，2-氟乙氧羰基氨基，3，3，3-三氯乙氧羰基氨基，3-溴丙氧羰基氨基或4-氯丁氧羰基氨基，优选具有2到3个碳原子的基团，更优选3，3，3-三氯乙氧羰基氨基。
当任选的取代基A为具有2到7个碳原子的氨基烷酰氨基时，烷酰基部分由可为直链或支链或环状的烷基(具有1到6个碳原子)构成，该烷基可任意地被苯基或具有1到3个碳原子的烷硫基取代。该基团上任选的烷硫基本身可为具有1到3个碳原子的直链或支链基团，如甲硫基，乙硫基，丙硫基或异丙硫基，优选甲硫基。任意取代的氨基烷酰氨基的实例包括氨基乙酰氨基，2-氨基丙酰氨基，3-氨基丙酰氨基，2-氨基丁酰氨基，3-氨基丁酰氨基，4-氨基丁酰氨基，3-氨基-3-甲基丙酰氨基，2-氨基-2-甲基-丙酰氨基，2-氨基戊酰氨基，3-氨基戊酰氨基，4-氨基戊酰氨基，5-氨基戊酰氨基，2-氨基-3-甲基丁酰氨基，2-氨基-2-甲基丁酰氨基，1-氨基环丁烷-1-羰基氨基，2-氨基己酰氨基，3-氨基己酰氨基，4-氨基己酰氨基，5-氨基己酰氨基，2-氨基-3-甲基戊酰氨基，2-氨基-4-甲基戊酰氨基，2-氨基-3，3-二甲基丁酰氨基，1-氨基环戊烷-1-羰基氨基，2-氨基庚酰氨基，1-氨基环己基-1-羰基氨基，α-氨基苯基乙酰氨基，2-氨基-3-苯基丙酰氨基，2-氨基-4-苯基丁酰氨基，2-氨基-3-甲硫基丙酰氨基，2-氨基-3-乙硫基丙酰氨基，2-氨基-3-丙硫基丙酰氨基，2-氨基-3-异丙硫基丙酰氨基，2-氨基-4-甲硫基丁酰氨基，2-氨基-4-乙硫基丁酰氨基，2-氨基-4-丙硫基丁酰氨基和2-氨基-4-异丙硫基丁酰氨基。优选氨基乙酰氨基，2-氨基丙酰氨基，3-氨基丙酰氨基，2-氨基-2-甲基丙酰氨基，2-氨基-3-甲基丁酰氨基，2-氨基-3，3-二甲基丁酰氨基，2-氨基-4-甲基戊酰氨基，1-氨基环己基-1-羰基氨基，α-氨基苯基乙酰氨基或2-氨基-4-甲硫基丁酰氨基，更优选氨基乙酰氨基，2-氨基丙酰氨基，3-氨基丙酰氨基，2-氨基-2-甲基丙酰氨基，2-氨基-3-甲基丁酰氨基或1-氨基环己基1-羰基氨基，特别优选氨基乙酰氨基，2-氨基丙酰氨基或3-氨基丙酰氨基。
当任选的取代基A为环中含有氮杂原子的5-或6-元饱和杂环基羰基氨基时，该羰基氨基可连接在氮环原子以外的任何环原子上。该杂环基羰基氨基的实例包括吡咯烷-2-羰基氨基，吡咯烷-3-羰基氨基，哌啶-2-羰基氨基和哌啶-4-羰基氨基，优选吡咯烷-2-羰基氨基。
取代基B当任选的取代基B为具有1到3个碳原子的烷基时，它可为直链或支链基团，例如甲基，乙基，丙基或异丙基，优选甲基。
当任选的取代基B为具有2到3个碳原子的烷酰基时，它可为乙酰基或丙酰基，优选乙酰基。
当任选的取代基B为具有2到3个碳原子的卤代烷酰基时，它可被1到3个卤原子(例如氟，氯，溴或碘)取代，优选氯乙酰基。
当任选的取代基B为具有7到19个碳原子的芳烷基时，它可为，例如，苄基，二苯甲基或三苯甲基，优选三苯甲基。
当任选的取代基B为具有2到5个碳原子的烷氧羰基时，它可为直链或支链基团，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，仲丁氧羰基或叔丁氧羰基，优选甲氧羰基。
当任选的取代基B为具有3到4个碳原子的卤代烷氧羰基时，它可为由1到3个卤原子(如氟，氯，溴，碘)取代的直链或支链基团，优选2，2，2-三氯乙氧羰基。
当任选的取代基B为具有7到11个碳原子的芳基羰基时，它可为苯甲酰基或萘甲酰基，优选苯甲酰基。
当任选的取代基B为具有8到10个碳原子的芳基烷氧羰基时，其烷基部分可为直链或支链，该基可为，例如，苄氧羰基，苯乙氧羰基或苯丙氧羰基，优选苄氧羰基。
当任选的取代基B为其烷氧基部分(可以是直链或支链的)具有1到4个碳原子而其烷酰基部分具有2到3个碳原子的烷氧羰基氨基烷酰基时，各部分可分别为上述的烷氧羰基和烷酰基，整个取代基优选甲氧羰基氨基乙酰基。
当任选的取代基B为其烷氧基部分(可为直链或支链)具有1到4个碳原子而其芳基部分具有6到10个碳子的烷氧羰基氨基芳羰基时，各部分可分别为上述的烷氧羰基和芳羰基，整个取代基优选4-(甲氧羰基氨基)苯甲酰基。
取代基C当任选的取代基C为具有1到3个碳原子的烷基时，它可为直链或支链基团，例如甲基，乙基，丙基或异丙基，优选甲基或乙基，更优选甲基。
当任选的取代基C为具有2到3个碳原子的烷酰基时，它可为，例如，乙酰基或丙酰基，优选乙酰基。
当任选的取代基C为具有2到4个碳原子的卤代烷酰基时，它可为由1到3个卤原子(例如，氟，氯，溴或碘)取代的直链或支链基团，例如氯乙酰基，溴乙酰基，三氟乙酰基，2，3-二氯丙酰基或α-溴异丁基;优选氯乙酰基或溴乙酰基。
当任选的取代基C为具有2到5个碳原子的烷氧羰基时，它可为直链或支链基团，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，仲丁氧羰基或叔丁氧羰基，优选具有2到3个碳原子的烷氧羰基，特别优选甲氧羰基。
当任选的取代基C为具有3到5个碳原子的卤代烷氧羰基时，它可为由1到3个卤原子(例如氟，氯，溴或碘)取代的直链或支链基团，例如，2-氟乙氧羰基，3，3，3-三氯乙氧羰基，3-溴丙氧羰基或4-氯丁氧羰基，优选具有3到4个碳原子的卤代烷氧羰基;更优选3，3，3-三氯乙氧羰基。
当任选的取代基C为具有7到11个碳原子的芳羰基时，它可为，例如，苯甲酰基或萘甲酰基，优选苯甲酰基。
当任选的取代基C为具有7到9个碳原子的芳基烷氧羰基时，它可为，例如，苄氧羰基，苯乙氧羰基或苯丙氧羰基，优选苄氧羰基。
优选的其中X表示式(Ⅱ)基团的本发明化合物为其中R1表示甲基，乙基，异丙基或仲丁基;
R3表示氢原子，或甲基或乙基;
Y表示可任意地被1或2个选自下述取代基A1的取代基取代的苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，噁唑基或噻唑基的化合物。
更优选的其中X表示式(Ⅱ)基团的本发明化合物为其中R1和R3各表示甲基或乙基;以及Y表示可被1或2个选自下述取代基A2的取代基任意取代的呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基或苯基的化合物。
特别优选的其中X表示式(Ⅱ)基团的本发明化合物为其中Y表示对位被选自下述取代基A3的取代基取代苯基的化合物。
更优选的其中X表示式(Ⅱ)基团的本发明化合物为其中R1表示乙基;
R3表示甲基;
Y表示苯基;或被甲基磺酰氨基或甲氧羰基氨基乙酰氨基对位取代的苯基;以及m＝0及n＝1的化合物。
优选的其中X表示式(Ⅲ)基团的本发明化合物为其中
Z表示具有2或3个碳原子的烷酰基;具有1到3碳原子的烷基磺酰基;具有2到3个碳原子的烷氧羰基;具有2到6个碳原子的氨基烷酰基(其中氨基可任意地被1或2个相同或不同，选自下述取代基B1的取代基取代，而烷酰基可任意地被苯基或具有1或2个碳原子的烷硫基取代);含有氮杂原子的5-或6-元杂环基羰基(其中氮杂原子或任意地被选自下述取代基B1中的取代基取代，而羰基连接在上述氮原子以外的原子上);5-元γ-内酰氨基羰基(其中氮原子可任意地被选自下述取代基B1的取代基取代，而羰基连在5位);其中杂环基部分为任意地被1或2个选自氨基及由1或2个(可相同或不同)选自下述取代基B1的取代基取代的氨基取代的5-元芳香杂环基而烷氧基亚氨基部分为具有1或2个碳原子的α-烷氧基亚氨基-α-杂环基乙酰氧基的化合物。
更优选的其中X表示式(Ⅲ)基团的本发明化合物为其中R1表示甲基或乙基;
Z表示具有2或3个碳原子的烷酰基，具有1到3个碳原子的烷基磺酰基;具有2到5个碳原子的氨基烷酰基(其中氨基部分可由1或2个选自下述取代基B2的取代基取代，烷酰基部分可任意地被甲硫基取代);以及含有氮杂原子的5-或6-元杂环基羰基(其中氮杂原子可任意地被选自下述取代基B2的取代基取代)。
特别优选的其中X表示式(Ⅲ)基团的本发明化合物为其中取代基Z-NH-在苯环对位，而Z表示2或3个碳原子的烷基磺酰基;具有2到4个碳原子的氨基烷酰基(其中氨基可任意地被1或2个选自下述取代基B2中的取代基取代);以及含有氮杂原子的5-元杂环基羰基(其中氮杂原子可任意地被下述取代基B2中的取代基取代)。
最优选的其中X表示式(Ⅲ)基团的本发明化合物为其中R1表示乙基;
R2表示甲基;
P为0;
取代基Z-NH位于苯基的对位;而Z表示具有2或3个碳原子的氨基烷酰基(其中氨基可任意地被下述选自取代基B3的取代基取代)或含有氮杂原子的饱和5元杂环基羰基(其中氮杂原子可任意地被选自下述取代基B3的取代基取代)。
取代基A1氟原子;氯原子;溴原子;硝基;羟基;具有1到3个碳原子的烷氧基;具有7到10个碳原子的芳基烷氧基，氨基;具有1或2个碳原子的烷酰氨基;具有2或3个碳原子的由氟，氯或溴取代的烷酰氨基;具有1到3个碳原子的烷基磺酰氨基;具有2或3个碳原子的烷氧羰基氨基;具有2到5个碳原子的氨基烷酰氨基(其中氨基烷酰基部分的氨基可任意地被选自下述取代基C1的基团取代);环中含有一个氮原子的6-元饱和杂环基羰基氨基(其中氮原子可任意地被选自下述取代基C1的基团取代，而羰基氨基连接在该氮环原子以外的原子上)。
取代基A2氟原子;氯原子;溴原子;羟基;甲氧基;乙氧基;苄氧基;氨基;乙酰氨基;单氯代乙酰氨基;单溴代乙酰氨基;三氟乙酰氨基;具有1或2个碳原子的烷基磺酰氨基;具有2或3个碳原子的氨基烷酰氨基(其中氨基烷酰基部分的氨基可任意地被选自下述取代基C2的基团取代);吡咯烷羰基氨基(其中氮杂原子可任意地被选自下述取代基C2的基团取代，而羰基氨基连接在氮原子以外的其他原子上)。
取代基A3氟原子;氯原子;溴原子;羟基;甲氧基;乙氧基;苄氧基;氨基;乙酰氨基;单氯代乙酰氨基;单溴代乙酰氨基;三氟乙酰氨基;具有1或2个碳原子的烷基磺酰氨基;以及其烷基部分具有1或2个碳原子而其烷酰氨基部分具有2或3个碳原子的烷氧羰基氨基烷酰氨基。
取代基B1具有1到3个碳原子的烷基，具有2或3个碳原子的烷酰基;具有2到5个碳原子的烷氧羰基;具有7到11个碳原子的芳基羰基;及其烷氧羰基部分具有2到5个碳原子而其烷酰基部分具有2或3个碳原子的烷氧羰基氨基烷酰基。
取代基B2具有1到3个碳原子的烷基;具有2或3个碳原子的烷酰基;具有2到5个碳原子的烷氧羰基;及具有7到11个碳原子的芳基羰基。
取代基B3具有1到3个碳原子的烷基，具有2或3个碳原子的烷酰基;及具有2或3个碳原子的烷氧羰基。
取代基C1具有1或2个碳原子的烷基;甲酰基;具有2或3个碳原子的可任意地被1到3个卤原子取代的烷酰基;具有2或3个碳原子的烷氧羰基;苯甲酰基;及苄氧羰基。
取代基C2甲基;具有2或3个碳原子的烷酰基，具有2或3个碳原子的烷氧羰基。
本发明化合物在其分子中可含有若干不对称碳原子，因而形成光学异构体。尽管它们在这里都以单一的分子式表示，但是本发明化合物包括单一的，游离的异构体及其混合物，包括外消旋体。当使用立体选择合成技术或光学活性化合物被用作原料时，单一的异构体可被直接制备;另一方面，如果制备了异构体的混合物，可通过常规拆分技术得到单一异构体。特别地，关于米尔倍霉素母核13位的立体化学，本发明化合物可以α-或β-构型存在。尽管所有这些异构体和其混合物都属本发明的一部分，但优选构型为β-构型。
关于肟基的氮原子，本发明的13位具有肟基的米尔倍霉素衍生物可以顺和反式异构体的形式存在。当这些肟异构体通过柱层析分离时，低极性的米尔倍霉素衍生物暂定为异构体A而高极性的表示为异构体B。
本发明化合物的特例列于下述表1，2和3中。
表1化合物都是式(Ⅰ)化合物，如上所述，其中X表示上述式(Ⅱ)基团。
表2化合物都为式(Ⅰ)化合物，如上所述，其中X表示上述式(Ⅱ)基团，其中(a)对于2-1到2-96化合物，Y表示基团
4-(A-NH)-苯基-其中A如上述表2中化合物所示;
(b)对于2-97到2-106化合物，Y表示基团A-NH-噻唑-4-基-其中A如上述表2中化合物所示;以及(c)对于2-107到2-114化合物，Y表示基团A-NH-苯基-其中A如上述表2中化合物所示而各基团A的词头数字表示取代基A-NH-在苯环上的位置。
表3化合物都为式(Ⅰ)化合物，如上所述，其中X表示上述式(Ⅲ)基团，更优选地，具有式4-(Z-NH)-C6H4-(O)P-其中Z和P定义如前，的基团。
下表中使用的缩写具有如下意义Ac:乙酰基AcNH:乙酰氨基BAc:溴乙酰基BAcNH:溴乙酰氨基Bn:苄基Bu:丁基BuO:丁氧基BzO:苄氧基CAc:氯乙酰基CAcNH:氯乙酰氨基Et:乙基EtO:乙氧基FO:甲酰基Fu:呋喃基Hex:己基Lac:内酰氨基Me:甲基MeO:甲氧基Oxa:噁唑基Pen:戊基
Ph:苯基PhenO:苯乙氧基Pip:哌啶基Pr:丙基PrO:丙氧基Pro:丙酰基ProNH:丙酰氨基Py:吡啶基Pyr:吡咯烷基TfAcNH:三氟乙酰氨基Thd:噻唑烷基Thi:噻吩基Thiz:噻唑基c-:环i:异s:仲t:叔表1化合物 R1R3Y -(CR22)m-(C=O)n-代码1-1 CH3H Ph -CH2-1-2 CH3CH3Ph -CH2-1-3 CH3CH32-Cl-Ph -CH2-1-4 CH3CH33-F-Ph -CH2-1-5 CH3CH33-Cl-Ph -CH2-1-6 CH3CH33-Fu -CH2-1-7 CH3CH32-Thi -CH2-1-8 CH3CH34-(2-NH2-Thiz) -CH2-1-9 CH3CH34-(2-CAcNH-Thiz) -CH2-1-10 C2H5H Ph -CH2-1-11 C2H5CH3Ph -CH2-1-12 C2H5CH32-Cl-Ph -CH2-1-13 C2H5CH33-F-Ph -CH2-1-14 C2H5CH33-Cl-Ph -CH2-1-15 C2H5CH33-Fu -CH2-1-16 C2H5CH32-Thi -CH2-1-17 C2H5CH34-(2-NH2-Thiz) -CH2-1-18 C2H5CH34-(2-CAcNH-Thiz) -CH2-1-19 i-C3H7H Ph -CH2-1-20 i-C3H7CH3Ph -CH2-1-21 i-C3H7CH32-Cl-Ph -CH2-1-22 i-C3H7CH33-F-Ph -CH2-1-23 i-C3H7CH33-Cl-Ph -CH2-1-24 i-C3H7CH33-Fu -CH2-1-25 i-C3H7CH32-Thi -CH2-1-26 i-C3H7CH34-(2-NH2-Thiz) -CH2-1-27 i-C3H7CH34-(2-CAcNH-Thiz) -CH2-1-28 s-C4H9H Ph -CH2-1-29 s-C4H9CH3Ph -CH2-1-30 s-C4H9CH32-Cl-Ph -CH2-1-31 s-C4H9CH33-F-Ph -CH2-
1-32 s-C4H9CH33-Cl-Ph -CH2-1-33 s-C4H9CH33-Fu -CH2-1-34 s-C4H9CH32-Thi -CH2-1-35 s-C4H9CH34-(2-NH2-Thiz) -CH2-1-36 s-C4H9CH34-(2-CAcNH-Thiz) -CH2-1-37 CH3H Ph -C=O-1-38 CH3CH3Ph -C=O-1-39 CH3CH32-Cl-Ph -C=O-1-40 CH3CH33-F-Ph -C=O-1-41 CH3CH33-Cl-Ph -C=O-1-42 CH3CH34-Cl-Ph -C=O-1-43 CH3CH34-Br-Ph -C=O-1-44 CH3CH34-NO2-Ph -C=O-1-45 CH3CH34-NH2-Ph -C=O-1-46 CH3CH34-AcNH-Ph -C=O-1-47 CH3CH34-ProNH-Ph -C=O-1-48 CH3CH34-CAcNH-Ph -C=O-1-49 CH3CH34-BrAcNH-Ph -C=O-1-50 CH3CH34-TfAcNH-Ph -C=O-1-51 CH3CH34-FoNH-Ph -C=O-1-52 CH3CH34-OH-Ph -C=O-1-53 CH3CH32-MeO-Ph -C=O-1-54 CH3CH32-EtO-Ph -C=O-1-55 CH3CH34-iPrO-Ph -C=O-1-56 CH3CH34-sBuO-Ph -C=O-1-57 CH3CH3BzOPh -C=O-1-58 CH3CH3PhenOPh -C=O-1-59 CH3CH33-Fu -C=O-1-60 CH3CH32-(5-Br-Fu) -C=O-1-61 CH3CH32-Thi -C=O-1-62 CH3CH32-(5-Br-Thi) -C=O-1-63 CH3CH34-Thiz -C=O-1-64 CH3CH34-(2-NH2-Thiz) -C=O-1-65 CH3CH34-(2-CAcNH-Thiz) -C=O-1-66 CH3CH34-(2-BAcNH-Thiz) -C=O-1-67 CH3CH34-(2-FoNH-Thiz) -C=O-1-68 CH3CH32-Py -C=O-
1-69 CH3CH32-(5-Cl-Py) -C=O-1-70 C2H5H Ph -C=O-1-71 C2H5H 2-Cl-Ph -C=O-1-72 C2H5CH3Ph -C=O-(isomer A)1-73 C2H5CH3Ph -C=O-(isomer B)1-74 C2H5CH32-Cl-Ph -C=O-1-75 C2H5CH33-F-Ph -C=O-1-76 C2H5CH33-Cl-Ph -C=O-1-77 C2H5CH34-Cl-Ph -C=O-(isomer A)1-78 C2H5CH34-Cl-Ph -C=O-(isomer B)1-79 C2H5C2H54-Cl-Ph -C=O-(isomer A)1-80 C2H5C2H54-Cl-Ph -C=O-(isomer B)1-81 C2H5CH34-NO2-Ph -C=O-1-82 C2H5CH34-NH2-Ph -C=O-1-83 C2H5CH34-AcNH-Ph -C=O-1-84 C2H5CH34-ProNH-Ph -C=O-1-85 C2H5CH34-CAcNH-Ph -C=O-1-86 C2H5CH34-BAcNH-Ph -C=O-1-87 C2H5CH34-TfAcNH-Ph -C=O-1-88 C2H5CH34-FoNH-Ph -C=O-1-89 C2H5CH32-OH-Ph -C=O-1-90 C2H5CH32-MeO-Ph -C=O-(isomer A)1-91 C2H5CH32-MeO-Ph -C=O-(isomer B)1-92 C2H5CH32-EtO-Ph -C=O-(isomer A)1-93 C2H5CH32-EtO-Ph -C=O-(isomer B)1-94 C2H5CH34-iPrO-Ph -C=O-(isomer A)
1-95 C2H5CH34-iPrO-Ph -C=O-(isomer B)1-96 C2H5CH34-sBuO-Ph -C=O-(isomer A)1-97 C2H5CH34-sBuO-Ph -C=O-(isomer B)1-98 C2H5CH33-BzOPh -C=O-1-99 C2H5CH33-PhenOPh -C=O-1-100 C2H5CH33-Fu -C=O-1-101 C2H5CH32-(5-Br-Fu) -C=O-1-102 C2H5CH32-Thi -C=O-1-103 C2H5CH32-(5-Br-Thi) -C=O-1-104 C2H5CH34-Ox -C=O-1-105 C2H5CH34-(2-NH2-Ox) -C=O-1-106 C2H5CH34-Thiz -C=O-1-107 C2H5CH34-(2-NH2-Thiz) -C=O-1-108 C2H5CH34-(2-CAcNH-Thiz) -C=O-1-109 C2H5CH34-(2-BAcNH-Thiz) -C=O-1-110 C2H5CH34-(2-FoNH-Thiz) -C=O-1-111 C2H5CH32-Py -C=O-1-112 C2H5CH32-(5-Cl-Py) -C=O-1-113 i-C3H7H Ph -C=O-1-114 i-C3H7CH3Ph -C=O-1-115 i-C3H7CH32-Cl-Ph -C=O-1-116 i-C3H7CH33-F-Ph -C=O-1-117 i-C3H7CH33-Cl-Ph -C=O-1-118 i-C3H7CH34-Cl-Ph -C=O-1-119 i-C3H7CH34-Cl-Ph -C=O-1-120 i-C3H7CH34-NO2-Ph -C=O-1-121 i-C3H7CH34-NH2-Ph -C=O-1-122 i-C3H7CH34-AcNH-Ph -C=O-1-123 i-C3H7CH34-ProNH-Ph -C=O-1-124 i-C3H7CH34-CAcNH-Ph -C=O-1-125 i-C3H7CH34-BrAcNH-Ph -C=O-1-126 i-C3H7CH34-TfAcNH-Ph -C=O-1-127 i-C3H7CH34-FoNH-Ph -C=O-1-128 i-C3H7CH34-OH-Ph -C=O-1-129 i-C3H7CH32-MeO-Ph -C=O-
1-130 i-C3H7CH32-EtO-Ph -C=O-1-131 i-C3H7CH34-iPrO-Ph -C=O-1-132 i-C3H7CH34-sBuO-Ph -C=O-1-133 i-C3H7CH33-BzOPh -C=O-1-134 i-C3H7CH33-PhenOPh -C=O-1-135 i-C3H7CH33-Fu -C=O-1-136 i-C3H7CH32-(5-Br-Fu) -C=O-1-137 i-C3H7CH32-Thi -C=O-1-138 i-C3H7CH32-(5-Br-Thi) -C=O-1-139 i-C3H7CH34-Thiz -C=O-1-140 i-C3H7CH34-(2-NH2-Thiz) -C=O-1-141 i-C3H7CH34-(2-CAcNH-Thiz) -C=O-1-142 i-C3H7CH34-(2-BAcNH-Thiz) -C=O-1-143 i-C3H7CH34-(2-FoNH-Thiz) -C=O-1-144 i-C3H7CH32-Py -C=O-1-145 i-C3H7CH32-(5-Cl-Py) -C=O-1-146 s-C4H9H Ph -C=O-1-147 s-C4H9CH3Ph -C=O-1-148 s-C4H9CH32-Cl-Ph -C=O-1-149 s-C4H9CH33-F-Ph -C=O-1-150 s-C4H9CH33-Cl-Ph -C=O-1-151 s-C4H9CH34-Cl-Ph -C=O-1-152 s-C4H9C2H54-Cl-Ph -C=O-1-153 s-C4H9CH34-NO2-Ph -C=O-1-154 s-C4H9CH34-NH2-Ph -C=O-1-155 s-C4H9CH34-AcNH-Ph -C=O-1-156 s-C4H9CH34-ProNH-Ph -C=O-1-157 s-C4H9CH34-CAcNH-Ph -C=O-1-158 s-C4H9CH34-BrAcNH-Ph -C=O-1-159 s-C4H9CH34-TfAcNH-Ph -C=O-1-160 s-C4H9CH34-FoNH-Ph -C=O-1-161 s-C4H9CH34-OH-Ph -C=O-1-162 s-C4H9CH32-MeO-Ph -C=O-1-163 s-C4H9CH32-EtO-Ph -C=O-1-164 s-C4H9CH34-iPrO-Ph -C=O-1-165 s-C4H9CH34-sBuO-Ph -C=O-1-166 s-C4H9CH33-BzOPh -C=O-1-167 s-C4H9CH33-PhenOPh -C=O-
1-168 s-C4H9CH33-Fu -C=O-1-169 s-C4H9CH32-(5-Br-Fu) -C=O-1-170 s-C4H9CH32-Thi -C=O-1-171 s-C4H9CH32-(5-Br-Thi) -C=O-1-172 s-C4H9CH34-Thiz -C=O-1-173 s-C4H9CH34-(2-NH2-Thiz) -C=O-1-174 s-C4H9CH34-(2-CAcNH-Thiz) -C=O-1-175 s-C4H9CH34-(2-BAcNH-Thiz) -C=O-1-176 s-C4H9CH34-(2-FoNH-Thiz) -C=O-1-177 s-C4H9CH32-Py -C=O-1-178 s-C4H9CH32-(5-Cl-Py) -C=O-1-179 CH3H Ph -CH2-C=O-1-180 CH3CH3Ph -CH2-C=O-1-181 CH3CH33-Fu -CH2-C=O-1-182 CH3CH32-Thi -CH2-C=O-1-183 CH3CH34-(2-NH2-Thiz) -CH2-C=O-1-184 CH3CH32-Py -CH2-C=O-1-185 C2H5H Ph -CH2-C=O-1-186 C2H5CH3Ph -CH2-C=O-1-187 C2H5CH33-Fu -CH2-C=O-1-188 C2H5CH32-Thi -CH2-C=O-1-189 C2H5CH34-(2-NH2-Thiz) -CH2-C=O-1-190 C2H5CH32-Py -CH2-C=O-1-191 i-C3H7H Ph -CH2-C=O-1-192 i-C3H7CH3Ph -CH2-C=O-1-193 i-C3H7CH33-Fu -CH2-C=O-1-194 i-C3H7CH32-Thi -CH2-C=O-1-195 i-C3H7CH34-(2-NH2-Thiz) -CH2-C=O-1-196 i-C3H7CH32-Py -CH2-C=O-1-197 s-C4H9H Ph -CH2-C=O-1-198 s-C4H9CH3Ph -CH2-C=O-1-199 s-C4H9CH33-Fu -CH2-C=O-1-200 s-C4H9CH32-Thi -CH2-C=O-1-201 s-C4H9CH34-(2-NH2-Thiz) -CH2-C=O-1-202 s-C4H9CH32-Py -CH2-C=O-1-203 CH3CH34-(2-AcNH-Thiz) -C=O-1-204 C2H5CH34-(2-AcNH-Thiz) -C=O-
表2化合物 R1R3A -(CR22)m-(C=O)n-代码2-1 Et Me MeOCO -CH2-2-2 Et Me EtOCO -CH2-2-3 Et Me Cl3CH2OCO -CH2-2-4 Et Me t-BuOCO -CH2-2-5 Et Me FoNHCH2CO -CH2-2-6 Me Me AcNHCH2CO -CH2-2-7 Et Me AcNHCH2CO -CH2-2-8 Et Me ProNHCH2CO -CH2-2-9 Et Me BAcNHCH2CO -CH2-2-10 Et Me CAcNHCH2CO -CH2-2-11 i-Pr Me AcNHCH2CO -CH2-2-12 s-Bu Me AcNHCH2CO -CH2-2-13 Me Me MeOCONHCH2CO -CH2-2-14 Et Me MeOCONHCH2CO -CH2-2-15 Me Me MeSO2-CH2-2-16 Et Me MeSO2-CH2-2-17 i-Pr Me MeSO2-CH2-2-18 s-Bu Me MeSO2-CH2-2-19 Et Me EtSO2-CH2-2-20 Me H MeSO2-CO-2-21 Me Me MeSO2-CO-2-22 Et Me MeSO2-CO-2-23 Et Et MeSO2-CO-2-24 i-Pr Me MeSO2-CO-2-25 s-Bu Me MeSO2-CO-2-26 Me Me EtSO2-CO-2-27 Et Me EtSO2-CO-2-28 Et Me PrSO2-CO-2-29 Et Me i-PrSO2-CO-
2-30MeMeMeOCO-CO-2-31EtMeMeOCO-CO-2-32EtMeEtOCO-CO-2-33 Et Me Cl3CH2OCO -CO-2-34EtMei-PrOCO-CO-2-35EtMet-BuOCO-CO-2-36 Et Me H2NCH2CO -CO-2-37 Et Me FoNHCH2CO -CO-2-38 Me Me AcNHCH2CO -CO-2-39 Et Me AcNHCH2CO -CO-2-40 Et Me CAcNHCH2CO -CO-2-41 Et Me BAcNHCH2CO -CO-2-42 Et Me ProNHCH2CO -CO-2-43 Me Me MeOCONHCH2CO -CO-2-44 Et H MeOCONHCH2CO -CO-2-45 Et Me MeOCONHCH2CO -CO-2-46 Et Et MeOCONHCH2CO -CO-2-47 Et Pr MeOCONHCH2CO -CO-2-48 Et i-Pr MeOCONHCH2CO -CO-2-49 i-Pr Me MeOCONHCH2CO -CO-2-50 s-Bu Me MeOCONHCH2CO -CO-2-51 Et H EtOCONHCH2CO -CO-2-52 Et Me EtOCONHCH2CO -CO-2-53 Et Me Cl3CH2OCONHCH2CO -CO-2-54 Et Me PrOCONHCH2CO -CO-2-55 Et Me i-PrOCONHCH2CO -CO-2-56 Et Me t-BuOCONHCH2CO -CO-2-57 Et Me BnOCONHCH2CO -CO-2-58 Et Me PhenOCONHCH2CO -CO-2-59 Et Me PhCONHCH2CO -CO-2-60 Et Me MeOCON(Me)CH2CO -CO-2-61 Et Me EtOCON(Me)CH2CO -CO-2-62 Et Me MeOCONHCH2CH2CO -CO-2-63 Et Me EtOCONHCH2CH2CO -CO-2-64MeMeMeOCONHCH(Me)CO-CO-2-65EtMeMeOCONHCH(Me)CO-CO-2-66EtMeMeOCONHCH(Et)CO-CO-
2-67 Me Me MeOCONHC(Me)2CO -CO-2-68 Et Me MeOCONHC(Me)2CO -CO-2-69EtMeMeOCONHCH(i-Pr)CO-CO-2-70EtMeMeOCONHCH(Bu)CO-CO-2-71MeMeEtOCONHCH(i-Bu)CO-CO-2-72EtMeMeOCONHCH(i-Bu)CO-CO-2-73EtMeMeOCONHCH(t-Bu)CO-CO-2-74EtMeMeOCONHCH(Ph)CO-CO-2-75EtMeMeOCONHCH(Bn)CO-CO-2-76 Et Me MeOCONHCH(CH2CH2SMe)CO -CO-2-77 Et Me MeOCONHCH(CH2SMe)CO -CO-2-78 Et Me MeOCONHCH(CH2SEt)CO -CO-2-79EtMe1-(MeOCONH)c-Pen-1-CO-CO-2-80EtMe1-(MeOCONH)c-Hex-1-CO-CO-2-81MeMe1-(MeOCO)Pyr-2-CO-CO-2-82EtMe1-(MeOCO)Pyr-2-CO-CO-2-83EtMe1-AcPyr-2-CO-CO-2-84EtMe1-(MeOCO)Pip-2-CO-CO-2-85 Me Me MeSO2-CH2-CO-2-86 Et Me MeSO2-CH2-CO-2-87 i-Pr Me MeSO2-CH2-CO-2-88 s-Bu Me MeSO2-CH2-CO-2-89 Me Me AcNHCH2CO -CH2-CO-2-90 Et Me AcNHCH2CO -CH2-CO-2-91 i-Pr Me AcNHCH2CO -CH2-CO-2-92 s-Bu Me AcNHCH2CO -CH2-CO-2-93 Me Me MeOCONHCH2CO -CH2-CO-2-94 Et Me MeOCONHCH2CO -CH2-CO-2-95 i-Pr Me MeOCONHCH2CO -CH2-CO-2-96 s-Bu Me MeOCONHCH2CO -CH2-CO-2-97 Me Me 2-MeOCONHCH2CO -CO-2-98 Et Me 2-MeSO2-CO-2-99EtMe2-MeOCO-CO-2-100EtMe2-EtOCO-CO-2-101 Et Me 2-CCl3CH2OCO -CO-2-102 Et Me 2-AcNHCH2CO -CO-2-103 Et Me 2-MeOCONHCH2CO -CO-
2-104 Et Me 2-EtOCONHCH2CO -CO-2-105EtMe2-i-PrOCO-CO-2-106EtMe2-[2-(1-MeOCOPyr)CO]-CO-2-107 Me Me 2-MeOCONHCH2CO -CO-2-108 Me Me 3-MeOCONHCH2CO -CO-2-109 Et Me 2-MeOCONHCH2CO -CO-2-110 Et Me 3-MeOCONHCH2CO -CO-2-111 Et Me 2-AcNHCH2CO -CO-2-112 Et Me 3-AcNHCH2CO -CO-2-113 Et Me 2-MeSO2-CO-2-114 Et Me 3-MeSO2-CO-
表3化合物代码 R1R2p Z3-1EtMe1Ac3-2MeMe0Ac3-3EtMe0Ac3-4EtEt0Ac3-5EtPr1Ac3-6i-PrMe0Ac3-7s-BuMe0Ac3-8MeMe0EtCO3-9EtMe0EtCO3-10 Me Me 0 MeSO23-11 Et Me 1 MeSO23-12 Et Et 0 MeSO23-13 i-Pr Me 0 MeSO23-14 s-Bu Me 0 MeSO23-15 Et Me 0 EtSO23-16 Et Me 1 PrSO23-17 Et Me 0 i-PrSO23-18MeMe1Ac3-19EtMe1EtOCO3-20EtMe0MeOCO3-21EtMe0EtOCO3-22EtMe1PrOCO3-23EtMe0i-PrOCO3-24 Me Me 1 H2NCH2CO3-25 Et Me 0 H2NCH2CO3-26 Me Me 0 MeOCONHCH2CO3-27 Et Me 0 MeOCONHCH2CO3-28 Et Et 0 MeOCONHCH2CO3-29 Et Me 1 MeOCONHCH2CO3-30 i-Pr Me 0 MeOCONHCH2CO3-31 s-Bu Me 0 MeOCONHCH2CO3-32 Et Me 0 Cl3CCH2OCONHCH2CO3-33 Et Me 0 t-BuOCONHCH2CO
3-34 Et Me 0 BnOCONHCH2CO3-35 Et Me 1 AcNHCH2CO3-36 Et Me 0 PhCONHCH2CO3-37 Et Me 0 MeOCON(Me)CH2CO3-38 Et Me 0 EtOCON(Me)CH2CO3-39 Et Me 0 i-PrOCONHCH2CO3-40EtMe0MeOCONHCH(Ph)CO3-41 Et Me 0 EtOCONHCH2CONHCH2CO3-42 Et Me 0 4-(MeOCONH)PhCONHCH2CO3-43 Et Me 0 MeOCONHCH2CONHCH2CO3-44 Et Me 1 H2NCH2CH2CO3-45 Me Me 1 MeOCONHCH2CH2CO3-46 Et Me 0 MeOCONHCH2CH2CO3-47EtMe0MeOCONHCH(Me)CO3-48 Et Me 0 AcNHCH2CO3-49 Et Me 0 EtOCONHCH2CH2CO3-50 Et Me 0 ClCH2CONHCH2CO3-51 Et Me 1 EtOCONHCH2CO3-52 Et Pr 0 MeOCONHCH2CO3-53EtMe0MeOCONHCH(Bn)CO3-54EtMe0MeOCONHCH(Et)CO3-55MeMe1MeOCONHCH(Et)CO3-56 Et Me 0 MeOCONHC(Me)2CO3-57 Me Et 0 MeOCONHC(Me)2CO3-58 Et Me 0 MeOCONHCH(CH2CH2SMe)CO3-59 Et Me 1 MeOCONHCH(CH2SMe)CO3-60 Me Me 0 MeOCONHCH(CH2SEt)CO3-61EtMe0MeOCONHCH(i-Pr)CO3-62EtMe1EtOCONHCH(i-Pr)CO3-63MeMe0EtOCONHCH(i-Bu)CO3-64EtMe0MeOCONHCH(i-Bu)CO3-65EtMe0MeOCONHCH(t-Bu)CO3-66EtMe11-(MeOCONH)c-Hex-1-CO3-67MeMe01-(MeOCONH)c-Pne-1-CO3-68EtMe01-(MeOCONH)c-Hex-1-CO3-69EtMe01-(MeOCO)Pyr-2-CO3-70MeMe01-(MeOCO)Pyr-2-CO
3-71EtMe01-(MeOCO)Pip-2-CO3-72EtMe01-(MeOCO)Pip-4-CO3-73EtMe03-(MeOCO)Thd-4-CO3-74MeMe03-(EtOCO)Thd-4-CO3-75EtMe0-Lac-6-CO3-76EtMe0-Lac-5-CO3-77 Et Me 0 2-(ClCH2CONH)Thiz-4-C(=N-OMe)CO3-78EtMe02-(MeOCONH)Thiz-4-C(=N-OMe)CO3-79MeMe02-(MeOCONH)Thiz-4-C(=N-OMe)CO3-80 Et Me 0 2-(NH2)Thiz-4-C(=N-OMe)CO3-81EtMe02-(EtOCONH)Thiz-4-C(=N-OMe)CO3-82 Et Me 1 MeOCON(Me)CH2CO3-83EtMe11-(MeOCO)Pyr-2-CO3-84EtMe1Thi-2-C(=N-OMe)CO
表1中优选化合物为化合物No.1-11，1-12，1-38，1-72，1-73，1-74，1-75，1-77，1-78，1-79，1-80，1-81，1-89，1-90，1-91，1-92，1-93，1-98，1-100，1-102，1-107，1-111，1-114，1-147和1-186.The更优选的化合物为化合物1-38，1-72，1-73，1-77，1-78，1-79，1-80，1-89，1-92，1-93和1-98.特别优选的化合物为化合物1-72和1-73.
表2中优选的化合物为化合物No.2-7，2-16，2-22，2-39，2-43，2-45，2-60，2-61，2-62and2-65.更优选的化合物为化合物2-7，2-22，2-39，2-43和2-45.
表3中优选的化合物为化合物No.3-1，3-11，3-19，3-26，3-27，3-33，3-34，3-36，3-37，3-38，3-39，3-40，3-43，3-46，3-47，3-48，3-49，3-56，3-58，3-61，3-64，3-65，3-68，3-69，3-70，3-71，3-72，3-76，3-77和3-78.更优选的化合物为化合物No.3-11，3-26，3-27，3-36，3-37，3-38，3-39，3-47，3-48，3-56，3-68，3-69和3-71.
特别优选的化合物为化合物No.3-26，3-27，3-36，3-37，3-47，3-56，和3-69.
根据本发明，式(Ⅰ)化合物可通过包括下列步骤的方法制备(a)式(Ⅳ)化合物 [其中R1定义与式(Ⅰ)中相同]与式(Ⅴ)化合物反应得到式(Ⅶ)化合物 (b)还原上述式(Ⅶ)化合物得到式(Ⅷ)化合物
并任意选择地或者(C1)当式(Ⅷ)化合物中基团B为式(Ⅱ)基团[其中Y表示具有6到10个碳原子的硝基取代的芳基或硝基取代的杂环基]或式(Ⅵ)基团时，还原上述式(Ⅷ)化合物得到式(Ⅸ)化合物
[其中R1，R2，m和n定义与式(Ⅰ)中相同，D表示式(Ⅱ)基团(定义如前，其中Y表示具有6到10个碳原子的氨基取代的芳基或氨基取代的杂环基)，或式(Ⅹ)基团 其中P定义与式(Ⅰ)中相同];或者
(C2)当式(Ⅷ)化合物中基团B为上述式(Ⅱ)基团时[其中Y表示具有6到10个碳原子的芳基或杂环基，该芳基或杂环基至少有一个具有1到4个碳原子的烷酰氨基取代基，具有2到4个碳原子的卤代烷酰氨基取代基，具有2到5个碳原子的烷氧羰基氨基取代基或具有3到5个碳原子的卤代烷氧羰基氨基]，使上述式(Ⅷ)化合物脱酰基得到上述(Ⅸ)化合物，其中Y表示具有6到10个碳原子的氨基取代的芳基或氨基取代的杂环基;
并且更进一步任意选择地(d)使式(Ⅸ)化合物与式(Ⅺ)化合物或其反应衍生物反应，得到式(Ⅻ)化合物
[其中R1，R2，m和n定义与式(Ⅰ)中所限定的相同;而G表示如上限定的式(Ⅲ)基团;
或G表示上述限定的式(Ⅱ)基团，其中Y表示具有6到10个碳原子的芳基或杂环基，而其中芳基或杂环基至少有一个式(ⅩⅢ)的取代基其中E1表示与如上述基团E限定的除基团Z的相同基团]更详细地讲，如上限定的，其中X表示式(Ⅱ)基团的本发明式(Ⅰ)化合物可按下列反应流程A所示的方法制备
反应流程A
反应流程A(续)
以上反应式中，R1，R2，R3，m和n定义如上;除了所有氨基取代的芳基或氨基取代的杂环基部分被相应的硝基取代的芳基或硝基取代的杂环基部分置换外，Y1表示上述Y所有取代基;Y2表示如上述Y所限的氨基取代的芳基或氨基取代的杂环基;以及Y3表示上述Y限定的芳基或杂环基，其中该芳基或杂环基被上述E1-NH(ⅩⅢ)基团取代。
用于反应流程A的步骤A1的原料的式(Ⅳ)15-羟基米尔倍霉素衍生物可按欧洲专利公布147，852所示的方法制备，反应流程A的步骤A1的其他原料由式(Ⅴa)表示Y1-(C＝N-OR3)-(CH2)m-(C＝0)n-OH (Ⅴa)(其中R3，Y1，m和n如上所述)。
当m为0而n为1时，α-烷氧基亚氨基苯乙酸可按美国专利No.4，024，133所述的方法，使用商业可得到的乙基苯基二羟基乙酸酯作为原料而制备。α-烷氧基亚氨基-2-呋喃基乙酸可按英国专利公布1，557，423所述的方法，使用商业上可得2-呋喃基甲酸作为原料而制备。α-烷氧基亚氨基-2-噻吩基乙酸可按美国专利No.4，024，133所述的方法，使用商业上可得到的2-噻吩基二羟基乙酸作为原料而制备。α-烷氧基亚氨基-(2-氨基-4-噻唑基)乙酸及其衍生物可按美国专利4，024，133所述的方法，使用商业上可得到的2-氨基-4-噻唑基二羟基乙酸作为原料而制备。
α-烷氧基亚氨基(取代苯基)乙酸可按Chem.Lett.，1350(1985)中制备叔丁基二甲基甲硅烷基-2-氧代(取代苯乙基)醚的方法，使用2-(取代苯基)-1，2-乙二醇(如J.Med.Chem.，24，1360(1981)所述)作为原料而制备，然后将其与0-烷氧基羟胺按常规方式反应制备2-烷氧基亚氨基-2-(取代苯基)乙醇，然后将其按常规方式氧化得到所述的α-烷氧基亚氨基(取代苯基)乙酸。例如，2-烷氧基亚氨基-2-(4-硝基苯基)乙酸可按J.Med.Chem.，24，1360(1981)所述的方法制备。该方法由将原料，2-(4-硝基苯基)-1，2-乙二醇，转化成叔丁基二甲基甲硅烷基-2-氧代-2-(4-硝基苯乙基)醚[该反应如Chem.Lett.，1359(1985)所述]，并将该醚与0-烷氧基羟胺反应制得2-烷氧基亚氨基-2-(4-硝基苯基)乙醇，随后按常规方式氧化。
2-烷氧基亚氨基-2-(4-硝基苯基)乙酸也可按另外的方法制备，其中乙基4-硝基苯基二羟基乙酸酯[Synthesis850(1990)]与0-烷氧基羟胺反应，并水解所得的酯。
2-羟基亚氨基-2-(4-硝基苯基)乙酸可按上述方法使用羟胺代替0-烷氧基羟胺而制备。
当m为1而n为0，当这些化合物为α-烷氧基亚氨基乙酸衍生物合成中的中间体时，2-烷氧基亚氨基-2-(取代或未取代的苯基)乙醇衍生物，2-烷氧基亚氨基-2-(2-呋喃基)乙醇衍生物，2-烷氧基亚氨基-2-(2-噻吩基)乙醇衍生物及2-烷氧基亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)乙醇衍生物可按上述制备。
当m为1而n为1，3-烷氧基亚氨基-3-(取代或未取代的苯基)丙酸衍生物可按上述合成α-烷氧基亚氨基苯基乙酸的方法，使用按常规方法制得的，商业上可得到的苯甲酰基乙酸乙酯或(取代的苯甲酰基)乙酸乙酯作为原料而制备。
3-烷氧基亚氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸可按已知方法，与上述合成2-烷氧基亚氨基-2-(4-硝基苯基)乙酸相似的方法，使用(4-硝基苯甲酰基)乙酸乙酯作为原料而制备。3-羟基亚氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸可按与上述相似的方式从相应的丙酸衍生物制备。
3-烷氧基亚氨基-3-(3-呋喃基)丙酸衍生物，3-烷氧基亚氨基-3-(2-氨基-4-噻唑基)丙酸衍生物可按上述制备3-烷氧基亚氨基-3-(取代苯基)丙酸衍生物的方法制备。
反应流程A的步骤A1包括通过通式(Ⅳ)化合物与通式(Ⅴa)的羧酸或醇在有机强酸，如硫酸，盐酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸或三氟乙酸，优选三氟甲磺酸的存在下反应制备通式(Ⅶa)化合物。
三氟甲磺酸或其他强酸的用量可有很大变化，取决于所用羧酸或醇(Ⅴa)的活性，但不超过1当量，通常为催化量。
有时在反应系统中加入无机化合物可加速反应。这类无机化合物的实例包括金属盐如三氟甲磺酸铜，碘化铜，碘化锌，碘化钴或碘化镍，硅藻土，硅胶，氧化铝等;优选铜盐如三氟甲磺酸铜或碘化铜;最优选碘化铜。
反应所用的溶剂的性质没有特别的限制，只要对反应无不利影响并至少在某种程度上可溶解原料即可。有时通式(Ⅴa)的羧酸或醇类化合物本身可用作溶剂。优选溶剂的实例包括芳香烃如苯，甲苯或二甲苯;卤代烃如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷或氯仿;酯如乙酸乙酯或乙酸丙酯;醚如乙醚，四氢呋喃，二噁烷或二甲氧基乙烷;酰胺如二甲基二酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;亚砜如二甲亚砜;以及腈如乙腈。
反应可在很宽的温度范围下进行，精确的温度不是本发明的关键，反应适于在-10℃到100℃的温度下进行，优选0℃到50℃。
反应所需的时间随很多因素，如反应温度和试剂及溶剂的性质，而有显著变化，不过在合适的反应条件下通常需要反应5分钟到6小时，特别是10分钟到2小时。
反应流程A的步骤A2包括通式(Ⅶa)化合物与还原剂反应将5位羰基还原为羟基而制备通式(Ⅰa)化合物。
对所使用的还原剂无特别的限制，只要它能够还原位羰基且还原羰基时对式(Ⅶa)化合物其他官能基无影响即可。这类还原剂的实例包括那些可产生的氢化物阴离子的还原剂，如硼氢化钠或二硼烷，优选硼氢化钠。
对所使用的反应溶剂的性质无特别的限制，只要对反应无不利影响即可。当所用的还原剂是硼氢化钠时，特别优选的溶剂的实例包括低级醇如甲醇，乙醇或丙醇。
尽管反应可在很宽的温度范围内进行。而温度不是本发明的关键，但在从0℃到50℃的温度适于进行反应。反应所需的时间也可有很大变化，它也不是本发明的关键。不过在合适的反应条件下通常需要5分钟到2小时。
反应流程A的任选步骤A3包括通式(Ⅰb)化合物的制备，其中Y2表示上述Y所述限定的氨基取代的芳基或杂环基部分。这可通过两种选择性的方法来实现。第一种方法包括还原Y1表示硝基取代的芳基或杂环基部分的通式(Ⅰa)化合物的硝基。
可按任何常规方法还原式(Ⅰa)化合物的硝基，只要该还原方式对通式(Ⅰa)化合物的其他官能基团无影响即可。该方法的一个实例为使用贵金属催化剂的催化还原。反应所用的优选的催化剂的实例包括披钯木炭，披钯硫酸钡和氧化铂。
反应通常及优选地在溶剂的存在下进行。对所用溶剂的性质无特别的限制，只要对反应或所用试剂无不利影响并可至少在某种程度下溶解试剂即可。该反应适用的溶剂的实例包括醇类如甲醇或乙醇;醚类如四氢呋喃或二噁烷;以及酯类如乙酸乙酯。
反应可在很宽的温度范围内发生，精确的反应温度不是本发明的关键。反应适于在从10℃到80℃的温度下进行。反应所需的时间也可有很大变化，取决于很多因素，如反应温度及所用试剂及溶剂的性质。典型地，在合适的条件下，反应所需时间为10分钟到5小时。
还原硝基的另一种优选方法是在乙酸存在下化合物(Ⅰa)与锌粉的反应。该反应可在很宽的温度范围内发生，精确的温度不是本发明的关键。不过，反应适于在从0℃到室温的温度下进行。反应所需的时间也可有很大变化，它取决于很多因素，如反应温度及所用的试剂和溶剂的性质。合适的条件下所需的反应时间为30分钟到12小时。
反应流程A的任选步骤A3的第二种选择性方法包括其中Y1表示至少被一个具有1到4上碳原子的烷酰氨基取代基，具有2和4个碳原子的卤代烷酰氨基取代基，具有2到5个碳原子的烷氧羰基氨基取代基或具有3到5个碳原子的卤代烷氧羰基氨基取代基取代的芳基或杂环基的通式(Ⅰa)化合物的脱酰基化。
合适的烷酰氨基取代基包括甲酰氨基和乙酰氨基。合适的卤代烷酰氨基取代基包括单氯乙酰氨基和单溴乙酰氨基，合适的烷氧羰基氨基取代基包括叔丁氧羰基氨基，而合适的卤代烷氧羰基氨基取代基包括三氯乙氧羰基氨基。
式(Ⅰa)化合物的烷酰氨基，卤代烷酰氨基，烷氧羰基氨基或卤代烷氧羰基氨基部分的脱酰基化可按任何常规方法进行，只要该脱酰基化对通式(Ⅰa)化合物的任何其他官能基团无影响即可。
例如，叔丁氧羰基氨基的脱酰基化可通过式(Ⅰa)化合物在二噁烷中与盐酸的反应而实现。该反应可在很宽的温度内发生，精确的反应温度不是本发明的关键。不过，该反应适于在室温进行。反应所需的时间也可有很大变化，取决于很多因素，如反应温度和所用试剂和溶剂的性质。典型地，在合适的条件下，反应时间需要1到3小时。
例如，甲酰氨基的脱酰基化可通过式(Ⅰa)化合物在甲醇中与盐酸的反应而实现。该反应可在很宽的温度范围内发生，精确的反应温度不是本发明的关键。不过，该反应适于在大约10℃的温度下进行。反应所需的时间也可有很大变化，取决于很多因素，如反应温度和所用试剂和溶剂的性质。典型地，在合适的条件下，反应时间需要约1小时。
例如，三氯乙氧羰基氨基的脱酰基化可通过在二甲基甲酰胺的存在下式(Ⅰa)化合物与镉粉的反应而实现。反应可在很宽的温度范围内发生，精确的反应温度不是本发明的关键。不过;反应适于在室温进行。反应所需的时间也可有很大变化，它不是本发明的关键，它取决于很多因素，如反应温度及所用试剂和溶剂的性质。不过，在合适的条件下，反应时间通常需要1到3小时。
三氯乙氧羰基氨基脱酰基化的另一实例为用锌及乙酸处理式(Ⅰa)化合物。该反应可在很宽的温度范围内发生，精确的反应温度不是本发明的关键。不过，反应适于在室温进行。反应所需的时间可有很大变化，取决于很多因素，如反应温度和所用的试剂和溶剂的性质，它不是本发明的关键。不过，在合适的条件下，反应通常需要30分钟到1小时。
单氯乙酰氨基或单溴乙酰氨基的脱酰基化可，例如，通过在二甲基甲酰胺中式(Ⅰa)化合物与硫脲反应而实现。反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。不过，反应适于在从室温到50℃的温度下进行。反应所需的时间也可有很大变化，取决于很多因素，如反应温度和所用试剂及溶剂的性质。在合适的条件下，反应通常需要1到3小时。
反应流程A的任选步骤A4包括通式(Ⅰb)化合物的氨基与式E1-OH(其中E1定义如上)的酸或其活性衍生物反应制备通式(Ⅰc)化合物。
式E1-OH酸的合适的活性衍生物包括在常规缩合反应中使用的衍生物，例如，酰卤(常用酰氯或酰溴)，酸酐，混合酸酐，活性酯或活性酰胺。
当使用式E1-OH表示的酸时，反应在脱水剂，例如，二环己基碳二亚胺(DCC)，2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，对甲基磺酸或硫酸，优选2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物的存在下进行。所用试剂的量不是本发明的关键，不过一般在每摩尔式E1-OH酸用1到5当量的范围内，优选1到2当量。
反应所用的溶剂没有特别的限制，只要它对反应无不利影响并在某种程度上可溶解原料即可。优选的溶剂的实例包括烃类如己烷，石油醚，苯或甲苯;卤代烃如氯仿，二氯甲烷或1，2-二氯乙烷;醚类如乙醚或四氢呋喃;酰胺如N，N-二甲基甲酰胺;亚砜类如二甲亚砜;腈类如乙腈;以及一种或多种上述溶剂的混合物。二氯甲烷或1，2-二氯乙烷为特别优选。
该反应可在很宽的温度范围内发生，精确的反应温度不是本发明的关键。反应适于进行的温度为从-70℃到90℃，优选0℃到60℃。反应所需时间主要取决于反应温度和所用原料，试剂和溶剂的性质，它也不是本发明的关键。在合适的反应条件下，典型的反应时间为15分钟到一整天，通常为30分钟到6小时。
当使用式E1-OH表示的酸的酰卤时，反应优选地在碱的存在下进行。碱的使用不是本发明的关键。优选的碱的实例有机碱如，三乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)。
酰卤和碱的精确用量不是本发明的关键。不过，对于相应的通式(Ⅰb)化合物，反应适于在使用1到10当量的式E1-OH酸的酰卤及2到8当量的碱的情况下进行。
用于式E1-OH酸的酰卤反应的溶剂，反应温度及时间和羧酸本身与式(Ⅰb)的反应中所用的基本相同。典型地，反应在0℃到50℃的温度下进行，反应时间为5分钟到2小时。
在完成每步反应后，所需式(Ⅵa)，(Ⅰa)，(Ⅰb)和(Ⅰc)可通过常规方法从反应混合物中分离，如果需要，还可通过常规方法如柱层析纯化。
用作合成式(Ⅳ)化合物的原料的米尔倍霉素和其类似的天然产物是以单一化合物或以各种配比的相应的化合物的混合物得到的，它们既可以分离成各成份的反应，也可以混合物的形式用于上述反应。相应地，用于上述各步反应的化合物既可以是单一化合物也可以是化合物的混合物。相应地，式(Ⅰa)，(Ⅰb)或(Ⅰc)化合物既可以单一化合物的形式，也可以化合物的混合物的形式制备，而且，如果以化合物的混合物的形式制备，它既可以混合物形式使用，也可以在使用前将其分离成单一化合物。
如上限定，其中X表示式(Ⅲ)基团的本发明式(Ⅰ)化合物可按下述反应流程B所示而被制备
反应流程B
反应流程B(续)
反应流程B的反应式中，R1，R2，P和Z定义如前。
用作步骤B1原料的式(Ⅳ)15-羟基米尔倍霉素衍生物是公开于欧洲专利公布147，582中的已知化合物。
由式(Ⅴb)表示
(其中R2和P定义如前)的步骤B1中使用的另一原料的化合物可使用商业可得到的试剂作为原料按公知方法制得。
当P为1时，所需化合物(Ⅴb)可通过α-(硝基苯氧基)-α-烷基链烷酸酯(例如α-(4-硝基苯氧基)α-烷基链烷酸酯)的水解而制备，后者可按下列步骤制备(a)碱存在下使用卤代烷使商业上可得到的链烷酸酯的α-位烷基化;
(b)将所得α-烷基链烷酸酯α-位卤代;以及(c)碱存在下使所得α-烷基-α-卤代链烷酸酯(或商业上得到的化合物)与硝基苯酚(例如4-硝基苯酚)反应。
当P为0时，所需化合物(Ⅴb)可通过α-(硝基苯基)-α，α-二烷基乙酸酯(例如α-硝基苯基-α，α-二烷基乙酸酯)水解而制备，后者可通过商业上可得到的硝基苯基乙酸酯(例如4-硝基苯基乙酸酯)在碱的存在下用卤代烷在α-位的烷基化而制备。
反应流程B的步骤B1包括在如反应流程A步骤A1所用的强有机酸，如三氟甲磺酸的存在下用通式(Ⅴb)的羧酸处理通(Ⅳ)化合物而制备通式(Ⅶb)化合物。有机强酸的用量，优选条件如使用无机促进剂，溶剂，反应时间和温度都适于与反应流程A步骤A1相同。
反应流程B的步骤B2包括将通式(Ⅶb)化合物与还原剂反应，使5-位羰基还原成羟基而制备通式(Ⅷa)化合物。
所用的还原剂没有特别的限制，只要还原羰基时不影响式(Ⅶb)化合物其他部分即可。这类还原剂的实例包括能产生氢化物阴离子的还原剂，如硼氢化钠或二硼烷，优选硼氢化钠。
所用溶剂，反应温度范围和反应时间都适于与上述反应流程A的步骤A2相同。
反应流程B的步骤B3包括将步骤B2制备的通式(Ⅷa)化合物苯基或苯氧基部分的硝基还原而制备具有氨基的通式(Ⅸa)化合物。
通式(Ⅷa)化合物的硝基的还原可按反应流程A任选步骤A3所述的常规方法进行。合适的还原剂的实例，溶剂，反应温度和反应时间都适于与上述反应流程A的任选步骤A3相同。
步骤B4包括通过将步骤B3制得的通式(Ⅸa)化合物的环氨基与式Z-OH(其中Z定义如前)的酸或其活性衍生物反应制备定义如前的通式(Ⅰd)化合物。
合适的式Z-OH酸的活性衍生物包括常规缩合反应中使用的那些，例如，酰卤(通常是酰氯或酰溴)，酸酐，混合酸酐，活性酯或活性酰氨。
当使用式Z-OH表示的酸时，该反应优选地在脱水剂如二环己基碳二亚胺(DCC)，2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，对甲苯磺酸或硫酸，优选2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物的存在下进行。所用试剂的量不是本发明的关键，不过通常的范围为每摩尔式Z-OH酸1到5当量，优选1到2当量。
所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应无不利影响并能在某种程度上溶解原料即可。优选的溶剂的实例包括烃类如己烷，石油醚，苯或甲苯;卤代烃如氯仿，二氯甲烷或1，2-二氯乙烷;醚类如乙醚或四氢呋喃;酰胺如N，N-二甲基甲酰胺;亚砜如二甲亚砜;腈如乙腈;以及一种或多种这些溶剂的混合物。特别优选的是二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
反应可在很宽的温度范围内发生，精确的反应温度不是本发明的关键。反应适于进行的温度为-70℃到90℃，优选0°到60℃。反应所需的时间主要随反应温度和所用的原料，试剂和溶剂的性质而变化，它不是本发明关键。在合适的条件下，典型的反应时间为15分钟到一整天。通常为30分钟到6小时。
当使用式Z-OH表示的酸的酰卤时，反应优选地在碱的存在下进行。所用的碱不是本发明的关键。优选的碱的实例包括有机碱如三乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)。
所用的酰卤和碱的精确的量不是本发明的关键。不过，相对于通式(Ⅸa)化合物，反应使用1到10当量式Z-OH的酰卤及2到8当量的碱较为有利。
式(Ⅸa)化合物与式Z-OH酸的酰卤的反应所用的溶剂，反应温度和反应所需的时间与羧酸本身的反应基本相同。典型地，该反应在从0℃到50℃的温度下进行，反应时间通常需要5分钟到2小时。
完成各步反应后，所需式(Ⅶb)，(Ⅷa)，(Ⅸa)和(Ⅰd)化合物可通过常规方法从反应混合物中回收，如果需要，还可通过常规方法如柱层析纯化。
用作合成式(Ⅳ))化合物的原料的米尔倍霉素和类似的天然产物是以单一化合物或以各种配比的相应化合物的混合物的形式得到的，它们既可以分离成各成份后反应，也可以混合物的形式用于上述反应。相应地，用于上述各步反应的化合物即可以是单一化合物也可以是各化合物的混合物，相应地，式(Ⅰd)化合物既可以单一化合物的形式，也可以各化合物的混合物形式被制备，而且，如果以化合物的混合物形式被制备，它既可以混合物形式使用，也可以在使用前将其分离成单一化合物。
本发明化合物对寄生在果树，蔬菜和花卉的叶螨科，瘿螨科等科的二点叶螨的成虫或卵具有强的杀螨活性。它们对寄生在动物体上的硬蜱科，皮刺螨科，疥螨科等科的螨也具有活性。进一步，它们对已知杀螨剂难以控制的，近来导致很大破坏的抗性螨虫也具有活性。
本发明化合物也具有强的杀虫活性，因此可用于杀虫。本发明活性化合物对有害昆虫具有明确的预防效果，但无植物毒性，因此农业及园艺业中的作物不受这些化合物的侵害。本发明化合物可用于消灭各种有害的昆虫，包括通过吸吮或吞食而侵害作物的有害昆虫，寄生在作物上的有害昆虫，损害储存物质的有害昆虫，有碍环境因素的有害昆虫等。
本发明化合物可影响的有害昆虫的例子包括昆虫纲鞘翅目，例如绿豆象(Callosobruchuschinensis)，米象(Sitophiluszeamais)，赤拟谷盗(Triboliumcastaneum)，马铃薯瓢虫(Epilachnavigitioctomaculate)，细胸叩甲(Agriotesfuscicollis)，红铜丽金龟(Anomalarufocuprea)，马铃薯甲虫(Leptinmotarsadecemkineata)，叶甲(Diabroticaspp.)，松天牛(Monochamusalternatus)，稻象甲(Lissorhoptrusoryzophilus)，以及褐粉蠹(Lyctusbruneus);鳞翅目，例如舞毒蛾(Lymantriadispar)，天幕毛虫(Malacosomaneustria)，菜粉蝶(Pierisrapae)，斜纹夜蛾(Spodopteralitura)，甘蓝夜蛾(Mamestrabrassicae)，二化暝(Chilosuppressalis)，theorientalcornborer(Pyraustanubilalis)，地中海粉螟(Ephestiacautella)，茶小卷叶蛾(Adoxophyesorana)，草蠹蛾(Carpocapsapomonella)，thecutworm(Agrotisfucosa)，蜡螟(Galleriamellonella)，小菜蛾(Plutellamylostella)和桔叶潜蛾(Phyllocnistiscitrella);半翅目，例如黑色叶蝉(Nephotettixcincticeps)，稻褐飞虱(Nilaparvatalugens)，康氏粉蚧(Pseudococuscomstocki)，矢心蚧(unaspisyanonensis)，桃蚜(Myzuspersicae)，苹果蚜(Aphispomi)，棉蚜(Aphisgossypii)，萝小蚜(Rhopalosiphumpseudobrassicas)，梨军配虫(Stephanitisnashi)，稻绿蝽(Nazaraspp.)，臭虫(Cimexlectularius)，温室粉虱(Trialeurodesvaporariorum)及木虱(Psyllaspp);直翅目，例如德国小蠊(Blatellagermanica)，美洲大蠊(Periplanetaamericana)，非洲蝼蛄(Gryllotalpaafricana)和蝗虫(Locustamigratoriamigratorioides);等翅目，例如Yamatotermite(Deucotermessperatus)和家白蚁(Coptotermesformosamus);以及双翅目，例如家蝇(Mucusdomestica)，种蝇(Hylemiaplatura)，埃及伊蚊(Aedesaegypti)，尖音库蚊(Culexpipiens)中华按蚊(Anophelesslnensis)及三带喙库蚊(Culextritaeniorhynchus)。
进一步，在兽医药领域，本发明化合物具有抗各种动物蠕虫(体内寄生虫或体外寄生虫)的作用，例如昆虫和蠕虫。有害的动物蠕虫的实例包括马蝇(Gastrophilusspp.)，厩蝇(stomoxysspp.)bitinglouse(trichodectesspp)，猎蝽(Rhodniusspp.)及狗蚤(CtenocephalidesCanis)。
该化合物也对影响农业上重要的动物的线虫有效，特别地，可被本发明化合物影响的，寄生在家畜，家禽及玩赏动物，如猪，绵羊，山羊，牛，马，狗，猫或鸡体的典型线虫的属包括血矛属(Haemonchus)，圆线虫属(Trichostrongylus)，奥氏属(Ostertagia)，细颈线虫属(Nematodirus)，古柏线虫属(Cooperia)，蛔虫属(Ascaris)，仰口线虫属(Bunostomum)，食道口虫属(Oesophagostomum)，夏伯特线虫属(Chabertia)，鞭虫属(Trichuris)，圆线虫属(Storongylus)，毛线虫属(Trichonema)，网尾线虫属(Dictyocaulus)，毛细线虫属(Capillaria)，异刺线虫属(Heterakis)，弓蛔虫属(Toxocara)，鸡蛔虫属(Ascaridia)，尖尾线虫属(Oxyuris)，钩口线虫属(Ancylostoma)，钩虫属(Uncinaria)，弓蛔虫属(Toxascaris)和副蛔虫属(Parascaris)。
细颈线虫属(Nematodirus)，古柏线虫属(Cooperia)，和食道口线虫属(Oesophagostomum)的某些寄生虫侵害肠，而血矛属(Haemonchus)和奥氏属(Ostertagia)的某些种的寄生虫寄生在胃中，属于网尾线虫属(Dictyocaulus)的寄生虫可在肺中发现。属于丝虫科和腹腔丝科的寄生虫在组织和器官内部，如心脏，血管，皮下组织和淋巴管中发现。本发明化合物对这些寄生虫都有活性。
本发明化合物对其他寄生虫，如钩口线虫属(Ancylostoma)，板口线虫属(Necator)，蛔虫(Ascaris)，类园线虫属(Strongyloides)，毛线虫属(Trichinella)，毛细线虫属(Capillarid)，鞭虫属(Trichuris)和蛲虫属，(Enterobius)也有活性。
本发明化合物对丝状虫科吴策线虫属(Wuchereria)，布鲁线虫属(Brugia)，蟠尾丝虫属(Onchoceca)和非洲丝虫属(Loa)的寄生虫(它们发现在血液，组织和消化道以外的器官中，它们在医学上很重要)，龙线科龙线属(Dracunculus)寄生虫及特别地寄生在肠道外的类圆线虫属(Strongyloides)和毛线虫属(Trichinell)肠道内寄生虫也是有效的。
本发明化合物可用作动物的驱虫剂，它们可被制成口服的液体饮料形式，该饮料可包括由活性化合物于合适的无毒性溶剂或水中并与悬浮剂如膨润土，润湿剂或其他赋形剂混合物而得到的溶液，悬浮液成分散液。上述饮料通常含有防泡剂。活性化合物在饮料中的含量通常约占0.01到0.5%(重量)，优选0.01到0.1%(重量)。
组合物可被制成干固体的口服剂型，优选的单位剂量形式为含有所需量活性化合物的胶囊，丸剂或片剂。该组合物可通过将活性化合物与合适的粉状稀释剂，填充剂，分散剂和/或粘合剂，如淀粉，乳糖，滑石，硬脂酸镁和植物胶均匀混合而制得。制剂重量和含量取决于被治疗动物的种类，感染程度，寄生虫的种类和被治疗动物的体重，可有很大变化。
本发明化合物也可以动物饲料添加剂的形式给药，其中它们可作为调味品或以小丸形式，被均匀地分散在饲料中。为达到欲期的驱虫效果，饲料中活性化合物的含量优选0.0001到0.02%。
当溶于或悬浮于液态载体中时，本发明化合物可通过前胃，肌肉或气管注射或皮下注射而以肠胃外形式对动物给药。为了肠胃外给药，本发明化合物优选地与合适的植物油，如花生油或棉籽籽油混合。该制剂中活性化合物的含量通常为0.05到50%9(重量比)。
本发明化合物也可以与合适的载体，如二甲亚砜或烃溶剂混合的形式局部给药。该制剂通过喷雾或浸渍对动物体外直接给药。
根据被治疗动物的种类，寄生虫感染的性质和程度，活性化合物的剂量可有变化。不过，当剂量为每公斤动物体重0.01到100mg，优选0.5到50mg时，口服用药可得到最佳效果。该化合物可以单剂量或在相对短的时间内，如1到5天，分剂量的方式给药。
当本发明组合物用于农业或园艺业，可有各种剂型的制剂，例如它可被配制成粉剂，粗粒剂可溶粉剂，微粒剂，细微粒剂，湿粉剂，稀乳剂，乳化浓缩液，水或油基悬浮液或者水或油溶液(它可直接喷雾或稀释后使用)，烟雾剂或聚合物胶囊。所用载体可以是天然的或合成的，可以是有机的或无机的，它通常用来帮助活性化合物到达被处理的部位，并有助于贮藏，运输或使用活性化合物。固体，液体及气体载体可选自本领域已知的用于该类制剂的载体。
这样的制剂可按常规方法，如通过将活性成分与载体或稀释剂(溶剂)以及，任意选择的，一种或多种表面活性剂紧密混合和/或研磨。
合适的溶剂的实例包括芳烃，特别的石油中C8到C12的馏分，如二甲苯混合物或取代的萘;苯二甲酸酯，如邻苯二甲酸二丁酯或二辛酯;脂族或脂环烃，如环己烷或石蜡;醇，如乙醇，1，2-亚乙基二醇，1，2-亚乙基二醇单甲醚或1，2-亚乙基二醇单乙醚;二元醇或其醚;酮，如环己酮;极性溶剂，如N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜或二甲基甲酰胺;任意选择的环氧化的植物油，如环氧化椰子油或大豆油;以及水。
用于诸如粉剂和分散粉剂中的载体的实例包括天然矿物填充剂，如方解石，滑石，高岭土，蒙脱石或活性白土。为了改善组合物的物理性质，也可加入高分散的硅酸或高分散的吸附聚合物。合适的颗粒化吸附载体的实例包括多孔物质，如浮石，磨碎的砖，海泡石和膨润土;及非多孔性物质，如方解石和沙子。可使用种类广泛的，有机或无机的粒化物质，其实例包括白云石和磨碎的植物残渣。
可使用一种或多种农业化学品等制剂中的常规的，具有良好乳化，分散和润湿性质的阳离子，阳离子和非离子化合物作为表面活性剂。可使用单一的上述表面活性剂或上述表面活性剂的混合物。
可使用的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯烷基醚;聚氧乙烯烷基酯;聚氧乙烯烷基芳基醚;聚氧乙烯芳基芳基醚;聚氧乙烯脱水山梨糖醇烷基酯;脱水山梨糖醇烷基酯;脂肪酸糖酯;脂肪酸甘油酯或季戊四醇酯;普卢兰尼克型表面活性剂;炔属醇，乙炔二醇，以及它们的环氧乙烷加成物;硅氧烷表面活性剂;和烷基葡糖苷。
可使用的阴离子表面活性剂包括烷基苯磺酸盐;二烷基硫代琥珀酸盐;烷基硫酸盐;烷基甲基牛磺酸盐;硫酸或磷酸被上述非离子表面活性物质环氧乙烷加成物酯化，如果需要，用合适的碱中和，而制备的阴离子表面活性剂;木素磺酸盐;烷基萘磺酸盐及其缩合物;苯酚磺酸盐及其缩合物;盐形式的聚羧酸或聚磺酸聚皂或其与诸如丙烯酸，马来酸，苯乙烯磺酸或与乙烯基的缩合物形式的聚皂;由淀粉或糊精与1-(2-辛酰基)-琥珀酸钠添加剂组成的淀粉型表面活性剂;羧甲基纤维素盐;皂类如高级脂肪酸的钠盐或钾盐;以及α-烯属磺酸盐。
可使用的阳离子表面活性剂包括胺盐或季铵表面活性剂，以及高级脂族胺或脂肪酰胺的环氧乙烷加成物。
可使用的两性表面活性剂包括氨基酸型或内铵盐型表面活性剂，或卵磷脂。
已经发现其中一个或更多氢原子被氟取代的上述各类表面活性剂的衍生物具有强的降低表面张力的作用，有利于在本发明组合物中使用。
本发明组合物也可含一种或多种添加剂，选自稳定剂，消泡剂，粘度调节剂，交联剂或粘合剂或其组合，及肥料和其他活性物质以达到特殊效果。
杀虫和杀螨组合物通常含有0.01到99%，优选0.1到95%的活性化合物;含有1到99.99%的固体或液体添加剂;以及含有0到25%，优选0.1到25%的表面活性剂。当商用产品以浓缩组合物形式出售时，最终使用者通常将其稀释成0.001到0.0001%的重量比的浓度(10到1ppm)。
上述百分比都按重量计。
本发明化合物可以与其他活性化合物，例如，杀虫剂，毒饵(Poisonousfeeds)，杀菌剂，杀螨剂，杀线虫剂，抗真菌剂，植物生长调节剂或除草剂混合配制或协同使用。上述杀虫剂包括有机磷化合物，氨基甲酸酯化合物，羧酸酯化合物，氯代烃化合物以及由微生物法生产的杀虫物质。
本发明化合物也可与增效剂混合配制或协同使用。这样的化学品的制备及所使用的形式是商业用途所需的。增效剂无独立活性，本身为可提高活性化合物活性的化合物。
本发明进一步通过下列非限制性实施例，制备例及制剂实施例加以说明，它们分别说明本发明某些化合物，用来制备本发明化合物的原料，以及含有本发明化合物的某些农用制剂的制备。本发明化合物由前述表1，2和3所指定的编号表示。
实施例113-(α-甲氧亚氨基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4(异构体A)(步骤A)13-(α-甲氧亚氨基苯基乙酰氧基)-5-酮米尔倍霉素A4在冰冷却下，氩气流中，将一滴三氟甲磺酸加到100mg(0.18mmol)15-羟基-5-酮米尔倍霉素A4，64.5mg(0.36mmol)α-甲氧亚氨基苯基乙酸(极性较小的异构体)和溶于5ml二氯甲烷中的68mg碘化亚铜的混合物中。所得混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。提取液用5%碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，所得剩余物通过硅胶硅色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(10-50%)逐步梯度洗脱，给出53mg标题化合物(产率41%)。
质谱(m/z)717(M+)，659，539，520，502。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.46-7.54(2H，m)7.31-7.41(3H，m)6.55(1H，s)5.78-5.93(2H，m)5.38-5.57(3H，m)5.20(1H，dJ＝10.9Hz)3.99(3H，s)3.86(1H，s)(步骤B)13-(α-甲氧亚氨基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4(异构体A)[化合物No.1-72]在冰冷却下，将3.0mg(0.08mmol)硼氢化钠加到43.2mg(0.06mmol)13-(α-甲氧亚氨基苯基乙氧基)-5-酮米尔倍霉素A4于4ml甲醇的溶液中，所得混合物于0℃搅拌30分钟。然后将反应混合物倒入水中再用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，所得剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(25-50%)逐步梯度洗脱给出38mg(64%)标题化合物。
质谱(m/z)719(M+)，591，540，412，394，279。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)δppm7.48-7.54(2H，m)
7.31-7.42(3H，m)5.78-5.87(2H，m)5.51(1H，dd，J＝8.0，12.0Hz)5.31-5.47(3H，m)5.20(1H，d，J＝10.9Hz)3.99(3H，s)3.98(1H，s)实施例2至27实施例2至27的化合物通过按照类似于上面实施例1所述的方法合成。如实施例1中，所需的米尔倍霉素化合物的5-酮衍生物首先在步骤A制备，然后在步骤B中转化为最终产物。每步的产率(%)在各个化合物号后说明。圆括号里的星号(＊)表示所得产物不经进一步纯化用于后续反应中，因而其产率在该步未估算。
实施例213-(2-甲氧亚氨基-2-苯基乙氧基)米尔倍霉素A4[化合物No.1-11步骤A(＊)-步骤B(48%)]质谱(m/z)750(M+)，687，656，554，540，504。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.60-7.69(2H，m)7.28-7.39(3H，m)5.63-5.81(2H，m)5.13-5.46(4H，m)
4.45(2H，s)3.98(3H，s)3.21-3.30(2H，m)实施例313-[2-甲氧亚氨基-2-(2-氯苯基)乙氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.1-12步骤A(＊)-步骤B(74%)]质谱(m/z)739(M+)，721，690，540，460。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.25-7.40(4H，m)5.57-5.78(2H，m)5.14-5.42(4H，m)4.37and4.54(2H，AB-q，J＝15.7Hz)3.96(3H，m)3.16(1H，d，J＝9.9Hz).
实施例413-[2-甲氧亚氨基-2-(3-氟苯基)乙氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.1-13步骤A(＊)-步骤B(55%)]质谱(m/z)723(M+)，674，572，540，444，414。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
7.28-7.46(3H，m)6.99-7.07(1H，m)5.67-5.81(2H，m)5.14-5.46(4H，m)3.98(3H，s).
实施例513-[2-甲氧亚氨基-2-(3-氯苯基)乙氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.1-14步骤A(＊)-步骤B(61%)]质谱(m/z)739(M+)，690，611，540，460。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.65(1H，s)7.52-7.58(1H，m)7.25-7.36(2H，m)5.65-5.80(2H，m)5.15-5.45(4H，m)4.42(2H，s)3.98(3H，s).
实施例613-(α-甲氧亚氨基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4(异构体B)质谱(m/z)719(M+)，591，540，458，412，394。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.30-7.46(5H，m)5.70-5.89(2H，m)5.29-5.48(4H，m)5.10(1H，d，J＝10.5Hz)4.04(3H，s).
实施例713-(α-甲氧亚氨基苯乙酰氧基)米尔倍霉素A3[化合物No.1-38步骤A(78%)-步骤B(75%)]质谱(m/z)705(M+)，577，526，398，380。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.45-7.55(2H，m)7.28-7.40(3H，m)5.71-5.91(2H，m)5.29-5.91(2H，m)5.29-5.60(4H，m)5.19(1H，d，J＝10.6Hz)3.98(3H，s).
实施例813-(α-甲氧亚氨基-2-氯苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4[化合物No.1-74步骤A(＊)-步骤B(20%)]质谱(m/z)753(M+)，625，540。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.55-7.60(2H，m)7.25-7.41(3H，m)5.78-5.91(2H，m)5.28-5.52(4H，m)5.12(1H，d，J＝10.5Hz)4.04(3H，s).
实施例913(α-甲氧亚氨基-3-氟苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4[化合物No.1-75步骤(A(＊)-步骤B(60%)]质谱(m/z)737(M+)，680，609，552，522。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm5.77-5.98(2H，m)5.30-5.61(4H，m)5.20(1H，d，J＝10.6Hz)4.00(3H，s).
实施例1013-(α-甲氧亚氨基-3-氯苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4[化合物No.1-76步骤A(＊)-步骤B(55%)]质谱(m/z)753(M+)，625，540，456，412，394。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.25-7.55(4H，m)5.72-5.87(2H，m)5.30-5.49(4H，m)5.20(1H，d，J＝10.4Hz)4.01(3H，s).
实施例1113-(α-甲氧亚氨基-4-氯苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4(异构体A)[化合物No.1-77步骤A(＊)-步骤B(34.0%)]质谱(m/z)753(M+)，625，522，456，412。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)δppm7.42-7.46(2H，m)7.31-7.36(2H，m)5.82-5.90(2H，m)5.34-5.54(4H，m)5.19(1H，d，J＝10.5Hz)3.99(3H，s)3.97(1H，d，J＝6.0Hz).
实施例1213-(α-甲氧亚氨基-4-氯苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4(异构体B)[化合物No.1-78步骤A(55.8%)-步骤B(70.8%)]质谱(m/z)753(M+)，625，522，444，412。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)δppm7.32-7.40(4H，m)5.77-5.88(2H，m)5.33-5.47(4H，m)5.10(1H，d，J＝10.5Hz)4.05(3H，s)3.96(1H，d，J＝6.5Hz).
实施例1313-(α-乙氧亚氨基-4-氯苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4(异构体A)[化合物No.1-79步骤A(45%)-步骤B(44%)]质谱(m/z)767(M+)，639，554，522，412。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)δppm7.43-7.48(2H，m)7.30-7.37(2H，m)5.79-5.90(2H，m)5.34-5.54(4H，m)5.20(1H，d，J＝10.5Hz)4.24(2H，q，J＝5.2Hz)3.96(1H，d，J＝6.4Hz)1.28(3H，t，J＝7.3Hz).
实施例1413-(α-乙氧亚氨基-4-氯苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4(异构体B)[化合物No.1-80步骤A(33%)-步骤B(65%)]质谱(m/z)767(M+)，639，540，444，412。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)δppm7.32-7.44(4H，m)5.75-5.88(2H，m)5.30-5.46(4H，m)5.09(1H，d，J＝10.9Hz)4.31(2H，q，J＝7.1Hz)3.96(1H，d，J＝6.5Hz)1.30(3H，t，J＝7.1Hz).
实施例1513-(α-甲氧亚氨基-4-硝基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4[化合物No.1-81步骤A(＊)-步骤B(40%)]质谱(m/z)764(M+)，540，504。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
8.27(2H，d，J＝8.6Hz)7.56(2H，d，J＝8.6Hz)5.72-5.90(2H，m)5.26-5.51(4H，m)5.11(1H，d，J＝10.7Hz)4.08(3H，s).
实施例1613-(α-甲氧亚氨基-2-羟基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4[化合物No.1-89步骤A(＊)-步骤B(24%)]质谱(m/z)735(M+)，703，634，556，540。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)δppm9.96(1H，s)7.38-7.48(1H，m)6.91-7.18(3H，m)5.90-6.03(2H，m)5.63-5.71(1H，m)5.40-5.58(3H，m)5.34(1H，d，J＝10.0Hz)4.12(3H，s).
实施例1713-(α-甲氧亚氨基-2-甲氧基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4(异构体A)[化合物No.1-90步骤A(＊)-步骤B(20%)]质谱(m/z)749(M+)，634，600，558，506，472，412。
核磁共振谱(CDCl3J，270MHz)δppm7.82(1H，ddJ＝1.7，7.6Hz)7.46(1H，dtJ＝1.7，7.6Hz)7.06(1H，tJ＝7.6Hz)6.95(1H，dJ＝7.6Hz)5.85-5.99(2H，m)5.41-5.64(4H，m)5.25(1H，d，J＝10.4Hz)4.08(3H，s)3.76(3H，s).
实施例1813-(α-甲氧亚氨基-2-甲氧基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4(异构体B)[化合物No.1-91步骤A(＊)-步骤B(15%)]质谱(m/z)749(M+)，621，522，412，394，355。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)δppm
7.27-7.42(1H，m7.08(1H，d，J＝8.1Hz)6.87-7.01(1H，m)6.78(1H，d，J＝8.1Hz)5.74-5.89(2H，m)5.23-5.45(4H，m)5.09(1H，d，J＝10.4Hz)4.03(3H，s)3.72(3H，s).
实施例1913-(α-甲氧亚氨基-2-乙氧苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4(异构体A)[化合物No.1-92步骤A(＊)-步骤B(15%)]质谱(m/z)763(M+)，586，540。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)δppm
7.64(1H，ddJ＝1.7，7.5Hz)7.34(1H，dtJ＝1.7，7.5Hz)6.96(1H，tJ＝7.5Hz)6.85(1H，dJ＝7.5Hz)5.71-5.90(2H，m)5.31-5.53(4H，m)5.10(1H，doublet，J＝10.4Hz)3.99(3H，singlet)3.90-4.05(3H，m).
实施例2013-(α-甲氧亚氨基-2-乙氧苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4(异构体B)[化合物No.1-93步骤A(＊)-步骤B(12%)]质谱(m/z)763(M+)，634，540，506，442，412。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.25-7.39(1H，m)6.72-7.14(3H，m)5.70-5.90(2H，m)5.28-5.50(4H，m)5.08(1H，d，J＝10.7Hz)4.03(3H，s)3.89-4.11(3H，m).
实施例2113-(α-甲氧亚氨基-2-苄氧基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4[化合物No.1-98步骤A(＊)-步骤B(15%)]质谱(m/z)825(M+)，697，630，540，522，412。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)δppm7.67-7.71(1H，m)7.23-7.35(6H，m)6.75-6.94(2H，m)5.72-5.88(2H，m)5.29-5.42(4H，m)5.22(1H，doublet，J＝10.3Hz)5.01-5.09(2H，m)4.00(3H，s).
实施例2213-[α-甲氧亚氨基-(2-吡啶基)乙酰氧基)米尔倍霉素A4[化合物No.1-111步骤A(15%)-步骤B(78%)]质谱(m/z)720(M+)，702，540，522，412。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)δppm
8.66-8.68(1H，dJ＝4.8Hz)7.73-7.79(1H，m)7.59-7.62(1H，dJ＝8.1Hz)7.28-7.33(1H，m)5.74-5.85(2H，m)5.20-5.44(4H，m)5.11(1H，d，J＝10.5Hz)4.06(1H，s)3.96(1H，d，J＝6.0Hz).
实施例2313-(3-甲氧亚氨基-3-苯基丙酰氧基)米尔倍霉素A4[化合物No.1-186步骤A(61%)-步骤B(74%)]质谱(m/z)733(M+)，702，605，586，572，554，540。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.68-7.77(2H，m)7.41-7.50(3H，m)5.84-5.91(2H，m)5.39-5.51(4H，m)5.03(1H，d，J＝10.5Hz)4.07(3H，s)3.83(2H，br.s).
实施例2413-(α-羟基亚氨基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4[化合物No.1-70步骤A(61%)-步骤B(41%)]质谱(m/z)705(M+)，577，540，522，504，412，394，279。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm9.45(1H，br.s)5.71-5.90(2H，m)5.21-5.51(4H，m)5.12(1H，d，J＝10.5Hz)4.68(2H，br.s)4.30(1H，t，J＝7.4Hz)4.10(1H，s)3.97(1H，d，J＝6.2Hz).
实施例2513-(α-甲氧亚氨基-2-噻吩基乙酰氧基)米尔倍霉素A4[化合物No.1-102步骤A(＊)-步骤B(93%)]质谱(m/z)725(M+)，597，554，522。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
7.32-7.38(1H，m)6.95-7.04(4H，m)5.74-5.92(2H，m)5.27-5.58(4H，m)5.18(1H，d，J＝10.5Hz)4.69(2H，br.s)4.30(1H，m)4.09(1H，s)3.96(4H，br.s)实施例2613-[α-甲氧亚氨基-(2-氯乙酰基氨基噻唑-4-基)乙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.1-108步骤A(＊)-步骤B(60%)]快速原子轰击质谱(m/z)967(M++150，C40H52CIN3O11S+三乙醇胺+H)核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
9.85(1H，b)7.07(1H，s)5.76-5.93(2H，m)5.28-5.69(4H，m)5.18(1H，d，J＝10.4Hz)4.69(2H，brs)4.29(3H，brs)4.09(1H，s)4.03(2H，s)3.97(1H，d，J＝6.2Hz)实施例2713-(α-甲氧亚氨基-3-呋喃基乙酰氧基)米尔倍霉素A4[化合物No.1-100步骤A(＊)-步骤B(64%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.50(1H，d，J＝1.8Hz)6.45-6.53(2H，m)5.78-5.92(2H，m)5.29-5.54(4H，m)5.16(1H，d，J＝10.6Hz)4.69(2H，brs)4.30(1H，m)4.08(1H，s)3.99(4H，brs)
实施例2813-[α-甲氧亚氨基)-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.1-107]室温下将340mg粉状镉加到92mg(0.1mmol)13-[2-甲氧亚氨基-｛2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)噻唑-4-基]乙酰氧基]米尔倍霉素A4(由后面实施例37的方法生产)的二甲基甲酰胺和乙酸(1∶1体积比)溶液中，将所得混合物搅拌2小时。然后将反应混合物倒入5ml乙酸乙酯和5ml水的混合物中，将搅拌几分钟。滤除不溶物，将滤液分开为乙酸乙酯层和水层。水层用几ml乙酸乙酯提取几次。收集合并的乙酸乙酯提取液，先用4%碳酸氢钠水溶液洗涤再用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空蒸去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(25-50%)逐步梯度洗脱，给出33.2mg标题化合物(45%，产率)。
快速原子轰击质谱(m/z)891(M++150，C38H51N3O10S+三乙醇胺+H)核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
6.56(1H，s)5.73-5.90(2H，m)5.29-5.55(4H，m)5.20(2H，s)5.15(1H，d，J＝10.6Hz)4.69(2H，brs)4.29(1H，m)4.09(1H，s)3.99(4H，brs)实施例2913-[α-甲氧亚氨基-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)乙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.2-45](步骤A)13-(α-甲氧亚氨基-4-硝基苯基乙酰氧基)-5-酮米尔倍霉素A4在冰冷却下，氩气流中，将一滴三氟甲磺酸加到843mg(1.52mmol)15-羟基-5-酮米尔倍霉素A4，694mg(3.03mmol)α-甲氧亚氨基-4-硝基苯基乙酸和289mg碘化亚铜(Ⅰ)于5ml二氯甲烷的溶液中。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物倒水中并用乙酸乙酯提取。提取液先用5%碳酸氢钠水溶液，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(20-40%)逐步梯度洗脱，给出663mg(57%，产率)标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.27(2H，d，J＝9.0Hz)7.56(2H，d，J＝9.0Hz)6.54(1H，m)5.74-5.94(2H，m)5.32-5.54(3H，m)5.12(1H，d，J＝10.5Hz)4.74(2H，brs)4.08(3H，s)4.01(1H，s)3.88(1H，s)(步骤B)13-(α-甲氧亚氨基-4-硝基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4冰冷却下，将87mg(0.44mmol)硼氢化钠加到337mg(0.44mmol)13-(α-甲氧亚氨基-4-硝基苯基乙酰氧基)-5-酮米尔倍霉素A4于40ml甲醇的溶液中，将所得混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。提取液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(30-50%)逐步梯度洗脱，给出332mg(98%，产率)标题化合物。
质谱(m/z)764(M+)，540，504。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.27(2H，d，J＝8.6Hz)7.56(2H，d，J＝8.6Hz)5.72-5.90(2H，m)5.26-5.51(4H，m)5.11(1H，d，J＝10.7Hz)4.08(3H，s).
(步骤C)13-(α-甲氧亚氨基-4-氨基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4室温下将1.19g锌粉加到1.98g(2.59mmol)13-(α-甲氧亚氨基-4-硝基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4于20ml乙酸的溶液中，将所得混合物搅拌2小时。然后将反应混合物与乙酸乙酯混合，滤除不溶物。滤液用水稀释并用乙酸乙酯提取。提取液用4%碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(40-100%)逐步梯度洗脱，给出789mg(41%，产率)标题化合物。
核磁共振谱(CDDCl3，200MHz)δppm
7.30(2H，d，J＝7.1Hz)6.61(2H，d，J＝7.1Hz)5.78-5.88(2H，m)5.28-5.54(4H，m)5.17(1H，d，J＝10.6Hz)4.66and4.70(2H，AB-q，J＝15.5Hz)4.30(1H，t，J＝7.0Hz)3.93(3H，s).
(步骤D酰化步骤)13-[α-甲氧亚氨基-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)乙酰氧基]米尔倍霉素A4将1.50g(2.04mmol)13-(α-甲氧亚氨基-4-氨基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4，0.597ml(4.28mmol)三乙胺和1.095g(4.28mmol)2-氯-2-甲基吡啶鎓碘化物依次加入0.815g(6.12mmol)N-甲氧羰基甘氨酸于10ml二氯甲烷的溶液中，产生的混合物在室温搅拌1.5小时。然后将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。提取液用无水硫酸镁干燥并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(300-100%)逐步梯度洗脱，给出268mg((92%，产率)标题化合物。
快速原子轰击质谱99(M++150，C45H59N3O13十三乙醇胺+H)。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.13-8.25(1H，brs)7.55(2H，d，J＝8.7Hz)7.47(2H，d，J＝8.7Hz)5.75-5.92(2H，m)5.27-5.69(4H，m)5.19(1H，d，J＝10.4Hz)4.69(2H，brs)4.50(1H，m)4.11(1H，s)3.97(3H，brs)3.76(3H，s).
实施例30至36实施例30至36的化合物通过按照与上面实施例29所述相似的方法合成。酰化步骤(步骤D)所得的产率在每个化合物号后说明。
实施例3013-(α-甲氧亚氨基-4-乙酰氨基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4[化合物No.1-83步骤D(70%)]质谱(m/z)776(M+)，758，522核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
7.42-7.59(4H，m)7.29(1H，s)5.75-5.93(2H，m)5.28-5.59(4H，m)5.20(1H，d，J＝10.5Hz)4.70(2H，brs)4.31(1H，m)4.11(1H，s)实施例3113-[α-甲氧亚氨基-(2-乙酰氨基噻唑-4-基)乙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.1-204步骤D(55%)]快速原子轰击质谱(m/z)933(M+150，C40H53N3O11S+三乙醇胺+H)核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm9.37(1H，s)7.00(1H，s)5.74-5.90(2H，m)5.29-5.59(4H，m)5.17(1H，d，J＝10.4Hz)4.69(2H，brs)4.34(1H，m)4.12(1H，s)3.99(4H，grs)
实施例3213-[2-甲氧亚氨基-2-(4-乙酰氨基乙酰氨基苯基)乙氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.2-7，步骤D(65%)]快速原子轰击质谱912(M++150，C43H58N2O10+三乙醇胺+H)核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.62(2H，d，J＝8.8Hz)7.50(2H，d，J＝8.8Hz)5.64-5.80(2H，m)5.18-5.43(4H，m)4.66(2H，brs)4.42(2H，brs)4.28(1H，m)3.99(1H，s)3.96(4H，brs)实施例3313-[2-甲氧亚氨基-2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.2-16，步骤D(70%)]快速原子轰击质谱948(M++150，C42H58N2O11S+三乙醇胺+H)核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
7.65(2H，d，J＝8.7Hz)7.21(2H，d，J＝8.7Hz)6.83(1H，s)5.64-5.82(2H，m)5.17-5.43(4H，m)4.66(2H，brs)4.43(2H，brs)4.30(1H，brs)3.97(3H，s)3.92(1H，d，J＝3.8Hz)实施例3413-[α-甲氧亚氨基-(4-甲磺酰氨基苯基)乙酰氨基]米尔倍霉素A4[化合物No.2-22，步骤D(75%)]质谱(m/z)812(M+)，522.
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
7.51(2H，d，J＝8.6Hz)7.12(2H，d，J＝8.6Hz)6.67(1H，s)5.77-5.94(2H，m)5.28-5.59(4H，m)5.20(1H，d，J＝10.7Hz)4.69(2H，brs)4.30(1H，d，J＝6.2Hz)3.98(4H，brs)实施例3513-[α-甲氧亚氨基-(4-乙酰氨基乙酰氨基苯基)乙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.2-39，步骤D(45%)]快速原子轰击质谱983(M++150，C45H59N3O12+三乙醇胺+H)核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
8.77(1H，s)7.56(2H，d，J＝8.8Hz)7.47(2H，d，J＝8.8Hz)6.43(1H，t，J＝5.1Hz)5.76-5.92(2H，m)5.28-5.59(4H，m)5.19(1H，d，J＝10.7Hz)4.69(2H，brs)4.30(1H，m)4.12(3H，brs)3.98(4H，brs).
实施例3613-[α-甲氧亚氨基-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)乙酰氧基]米尔倍霉素A3[化合物No.2-43，步骤D(85%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.14(1H，brs)7.55(2H，d，J＝8.8Hz)7.47(2H，d，J＝8.8Hz)5.72-5.91(2H，m)
5.27-5.59(4H，m)5.20(1H，d，J＝10.4Hz)4.69(2H，brs)4.30(1H，m)3.85-4.12(4H，m)3.97(3H，s)实施例3713-[α-甲氧亚氨基-(2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氨基)噻唑-4-基)乙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.2-101步骤A(＊)-步骤B(65%)]快速原子轰击质谱(m/z)1065(M++C41H52Cl3N3O12S+三乙醇胺+H)核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.07(1H，s)5.77-5.92(2H，m)5.28-5.49(4H，m)5.17(1H，d，J＝10.5Hz)4.88(2H，s)4.69(2H，brs)4.31(1H，m)4.00(4H，brs)
实施例3813-[α-甲氧亚氨基-(2-甲氧羰基氨基噻唑-4-基)乙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.2-99步骤D(50%)]快速原子轰击质谱(m/z)949(M++150，C40H53N3O12S+三乙醇胺+H)核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.39(1H，brs)6.96(1H，s)5.76-5.91(2H，m)5.27-5.58(4H，m)5.17(1H，d，J＝10.4Hz)4.69(2H，brs)4.30(1H，m)4.09(1H，s)4.00(4H，brs)实施例3913-[α-甲氧亚氨基-(2-乙氧羰基氨基噻唑-4-基)乙酰氧基]米尔倍霉素A14[化合物No.2-100步骤D(55%)]快速原子轰击质谱(m/z)963(M++150，C41H55N3O12S+三乙醇胺+H)
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.24(1H，brs)6.98(1H，s)5.76-5.91(2H，m)5.28-5.57(4H，m)5.17(1H，d，J＝10.4Hz)4.69(2H，brs)4.32(3H，q，J＝7.0Hz)4.09(1H，s)4.00(3H，s)3.97(1H，d，J＝6.7Hz)实施例4013-[α-甲氧亚氨基-(2-异丙氧基羰基氨基噻唑-4-基)乙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.2-105步骤D(60%)]快速原子轰击质谱(m/z)977(M++150，C42H57N3O12S+三乙醇胺+H)核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
8.31(1H，br)6.98(1H，s)5.76-5.92(2H，m)5.28-5.58(4H，m)5.17(1H，d，J＝10.4Hz)5.08(m，J＝6.3Hz)4.69(2H，brs)4.31(1H，t，J＝6.2Hz)4.10(1H，s)4.00(3H，s)3.98(1H，d，J＝6Hz)实施例4113-[α-甲氧亚氨基-[2-(1-甲氧羰基吡咯烷-2-基羰基氨基)噻唑-4-基]乙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.2-106步骤D(50%)]快速原子轰击质谱(m/z)1046(M++150，C45H60N4O3S+三乙醇胺+H)核磁共振谱(CDCl3，200MHz)αppm
10.22(1H，brs)7.05(1H，s)5.74-5.91(2H，m)5.28-5.57(4H，m)5.17(1H，d，J＝10.4Hz)4.69(2H，brs)4.53(1H，br)4.30(1H，t，J＝6.1Hz)4.09(1H，s)4.02(3H，s)3.97(1H，d，J＝6Hz)实施例4213-[α-甲氧亚氨基-(2-甲氧羰基氨基乙酰氨基噻唑-4-基)乙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.2-103步骤D(45%)]快速原子轰击质谱(m/z)1006(M++150，C42H56N4O13S+三乙醇胺+H)核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
9.8(1H，brs)7.03(1H，s)5.76-5.91(2H，m)5.27-5.66(4H，m)5.17(1H，d，J＝10.6Hz)4.69(2H，brs)4.30(1H，m)4.12(1H，s)4.09(2H，s)4.00(4H，brs)3.77(3H，s)实施例4313-[2-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4(步骤A);13-[2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙酰氧基]-5-酮米尔倍霉素A4在冰冷却下，氩气流中，将15μl三氟甲磺酸加入188mg(0.34mmol)15-羟基-5-酮米尔倍霉素A4和212mg(1.01mmol)2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙酸于8ml二氯甲烷的溶液中。将产生的混合物在室温搅拌30分钟。然后将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。提取液先用5%碳酸氢钠水溶液，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(10-35%)逐步梯度洗脱，给出502mg(58%，收率)标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)δppm8.16(2H，d，J＝9.8Hz)6.54(1H，t，J＝1.8Hz)5.69-5.91(2H，m)5.29-5.47(3H，m)4.91(1H，d，J＝10.5Hz)4.70(2H，brs)3.84(1H，s)1.63(6H，s).
(步骤B)13-[2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙酰氧基]-米尔倍霉素A4冰冷却下，将38mg硼氢化钠加入502mg(0.671mmol)13-[2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙酰氧基)-5-酮米尔倍霉素A4于5ml甲醇的溶液中，将产生的混合物在0℃搅拌30分钟。然后将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。提取液先用水，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(20-40%)逐步梯度洗脱，给出300.4mg(60%，收率)标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.17(2H，d，J＝9.0Hz)7.46(2H，d，J＝9.0Hz)5.66-5.81(2H，m)5.25-5.48(3H，m)4.90(1H，d，J＝10.6Hz)4.65(2H，brs)4.28(1H，t，J＝6.1Hz)4.07(1H，s)3.94(1H，d，J＝6.1Hz).
(步骤C)13-[2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4室温下将10mg锌粉加到23mg(0.0307mmol)13-[2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙酰氧基)米尔倍霉素A4于1ml乙酸的溶液中，产生的混合物搅拌2小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将稀释的混合物过滤除去不溶物。滤液与水混合并用乙酸乙酯提取。提取液先用4%碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(30-100%)逐步梯度洗脱，给出14.7mg(67%，收率)标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
7.08(2H，d，J＝8.6Hz)6.62(2H，d，J＝8.6Hz)5.68-5.81(2H，m)5.21-5.44(4H，m)4.85(1H，d，J＝10.6Hz)4.66(2H，brs)4.79(1H，brs)4.07(1H，brs)3.95(1H，d，J＝6.1Hz).
(步骤D)13-[2-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-27]将3.61g(5.0mmol)13-[2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4，1.012g(10.0mmol)三乙胺和2.56g(10.0mmol)2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物依次加到2.0g(15.0mmol)N-甲氧羰基甘氨酸于20ml二氯甲烷的溶液中。将产生的混合物在室温搅拌1.5小时。然后将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。提取液用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(30-100%)逐步梯度洗脱，给出3.53g(84.4%，收率)标题化合物。
快速原子轰击质谱984(M++150，C46H62O12N2+三乙醇胺+H)核磁共振谱(CDCl3，270MHz)δppm
8.25(1H，brs)7.46(2H，d，J＝8.9Hz)7.25(2H，d，J＝8.9Hz)5.70-5.84(2H，m)5.61(1H，brs)5.21-5.41(4H，m)4.86(1H，d，J＝10.8Hz)4.63and4.86(2H，AB-q，J＝15.0Hz)4.29(1H，t，J＝6.0Hz)4.12(1H，s)4.01(1H，d，J＝5.6Hz)3.94(1H，d，J＝6.0Hz)3.74(3H，s).
实施例44至78实施例44至78的化合物通过按与实施例37所述相似的方法合成。为了更详细地举例说明所用的本发明的方法，步骤D的产率在每个化合物号后说明。
实施例4413-[2-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-1(69%)]质谱(m/z)777(M+)，759，741，540，522，412.
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)δppm
7.29(2H，d，J＝9.8Hz)7.04(1H，brs)6.75(2H，d，J＝9.8Hz)5.75-5.87(2H，m)5.28-5.46(4H，m)5.01(1H，d，J＝10.5Hz)4.64and4.70(2H，AB-q，J＝15.0Hz)4.29(1H，d，J＝6.0Hz)4.07(1H，brs)3.96(1H，d，J＝6.0Hz)2.15(3H，s).
实施例4513-[2-(4-乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-3(87%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.43(2H，d，J＝8.7Hz)7.19(2H，d，J＝8.7Hz)5.75-5.83(2H，m)5.23-5.45(4H，m)4.86(1H，d，J＝10.5Hz)4.65(2H，brs)4.29(1H，t，J＝6.2Hz)4.07(1H，s)3.95(1H，d，J＝6.2Hz).
实施例4613-[2-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-11(72%)]质谱(m/z)813(M+)，685，540，412，394.
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)δppm7.08(2H，d，J＝9.8Hz)6.77(2H，d，J＝9.8Hz)6.39(1H，s)5.72-5.88(2H，m)5.29-5.46(4H，m)4.99(1H，d，J＝10.8Hz)4.64and4.69(2H，AB-q，J＝15.4Hz)4.29(1H，d，J＝6.5Hz)4.08(1H，brs)3.96(1H，d，J＝6.5Hz)2.95(3H，s).
实施例4713-[2-(4-乙氧羰基氨基苯氧基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-19(80%)]质谱(m/z)807(M+)，633，522，504.
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)δppm
7.18(2H，d，J＝9.6Hz)6.74(2H，d，J＝9.6Hz)6.48(1H，brs)5.71-5.88(2H，m)5.27-5.48(4H，m)5.01(1H，d，J＝10.4Hz)4.65and4.71(2H，AB-q，J＝15.5Hz)4.28(1H，brs)4.18(2H，q，J＝6.9Hz)4.08(2H，brs)3.96(1H，d，J＝6.5Hz).
实施例4813-[2-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A3[化合物No.3-26(79%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
8.02(1H，brs)7.45(2H，d，J＝8.6Hz)7.26(2H，d，J＝8.6Hz)5.67-5.82(2H，m)5.21-5.55(5H，m)4.86(1H，d，J＝10.6Hz)4.65(2H，brs)4.28(1H，t，J＝6.2Hz)4.08(1H，s)4.00(2H，d，J＝6.0Hz)3.94(1H，d，J＝6.2Hz)3.75(3H，s).
实施例4913-[2-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-2-乙基丁酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-28(45%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.92(1H，brs)7.44(2H，d，J＝8.5Hz)7.18(2H，d，J＝8.5Hz)5.71-5.75(2H，m)5.21-5.46(4H，m)
4.90(1H，d，J＝10.5Hz)4.64(2H，brs)4.12-4.34(1H，m)4.10(1H，s)3.99(2H，d，J＝5.9Hz)3.94(1H，d，J＝6.2Hz)实施例5013-[2-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯氧基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-29(23%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.85(1H，brs)7.32(2H，d，J＝9.1Hz)6.75(2H，d，J＝9.1Hz)5.72-5.90(2H，m)5.25-5.52(5H，m)5.01(1H，d，J＝10.6Hz)4.67(2H，brs)4.29(1H，t，J＝6.0Hz)4.08(1H，s)3.98(2H，d，J＝4.6Hz)3.95(1H，d，J＝6.0Hz)3.74(3H，s).
实施例5113-[2-(4-叔丁氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-33(76%)]核磁共振谱(CDCl3，200MH/z)δppm8.05(1H，brs)7.44(2H，d，J＝8.7Hz)7.26(2H，d，J＝8.7Hz)5.67-5.84(2H，m)5.14-5.95(4H，m)4.87(1H，d，J＝10.5Hz)4.66(2H，brs)4.28(1H，t，J＝6.0Hz)4.08(1H，s)3.95(2H，d，J＝6.2Hz)3.92(1H，d，J＝6.0Hz)实施例5213-[2-(4-苄氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-34(69%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
7.84(1H，brs)7.42(2H，d，J＝8.8Hz)7.37(5H，s)7.25(1H，d，J＝8.8Hz)5.68-5.72(2H，m)5.24-5.49(6H，m)5.18(2H，s)4.87(1H，d，J＝10.4Hz)4.65(2H，brs)4.29(1H，t，J＝6.2Hz)4.07(1H，s)4.00(2H，d，J＝5.9Hz)3.95(1H，d，J＝6.2Hz)实施例5313-[2-(4-苯甲酰氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-36(45%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
9.17(1H，s)7.89(2H，d，J＝7.6Hz)7.41-7.61(5H，m)7.25(2H，d，J＝7.6Hz)5.66-5.84(2H，m)5.21-5.44(4H，m)4.86(1H，d，J＝10.4Hz)4.64(2H，brs)4.40(2H，d，J＝4.8Hz)4.28(1H，brs)4.16(1H，s)3.94(1H，d，J＝6.2Hz)实施例5413-[2-(4-(N-甲基)甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-37(75%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
8.60(1H，brs)7.45(2H，d，J＝8.7Hz)7.26(2H，d，J＝8.7Hz)5.68-5.85(2H，m)5.21-5.45(4H，m)4.87(1H，d，J＝10.3Hz)4.66(2H，brs)4.29(1H，t，J＝6.2Hz)4.07(1H，s)4.03(2H，s)3.95(1H，d，J＝6.2Hz)3.78(3H，s).
实施例5513-[2-[4-(N-甲基)乙氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-38(89%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.15(1H，brs)7.44(2H，s，J＝8.7Hz)7.25(2H，d，J＝8.7Hz)5.68-5.88(2H，m)5.23-5.45(4H，m)
4.87(1H，d，J＝10.5Hz)4.66(2H，brs)4.29(1H，t，J＝6.2Hz)4.22(2H，q，J＝14.2Hz)4.07(1H，s)4.02(2H，s)3.95(1H，d，J＝6.2Hz)实施例5613-[2-[4-异丙氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-39(68%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
8.00(1H，brs)7.44(2H，d，J＝8.7Hz)7.26(2H，d，J＝8.7Hz)5.68-5.85(2H，m)5.22-5.45(5H，m)4.98(1H，hept，J＝6.2Hz)4.87(1H，d，J＝10.6Hz)4.66(2H，brs)4.28(1H，t，J＝5.9Hz)4.08(1H，s)3.98(2H，d，J＝5.5Hz)3.95(1H，d，J＝5.9Hz)实施例5713-[2-α-(4-甲氧羰基氨基)-α-苯基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-40(76%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
7.29-7.48(7H，m)7.22(2H，d，J＝8.6Hz)6.02(1H，d，J＝5.9Hz)5.67-5.82(2H，m)5.19-5.45(4H，m)4.86(1H，d，J＝10.6Hz)4.65(2H，brs)4.28(1H，t，J＝6.2Hz)4.08(1H，s)3.95(1H，d，J＝6.2Hz)3.69(3H，s).
实施例5813-[2-(4-乙氧羰基氨基乙酰氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-41(53%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.38(1H，s)7.51(2H，d，J＝8.4Hz)7.24(2H，d，J＝8.4Hz)6.98(1H，brs)5.68-5.85(2H，m)5.23-5.49(5H，m)
4.86(1H，d，J＝10.5Hz)4.65(2H，brs)4.06-4.36(6H，m)3.87-3.99(3H，m).
实施例5913-[2-[4-(甲氧羰基氨基)苯甲酰氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-42(69%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.71(1H，s)7.82(2H，d，J＝8.6Hz)7.48(d，4H，J＝8.3Hz)7.25(2H，d，J＝8.6Hz)6.94(1H，s)5.69-5.85(2H，m)5.23-5.44(4H，m)4.87(1H，d，j＝10.6Hz)4.65(2H，brs)4.23-4.48(3H，m)4.09(1H，s)3.94(1H，d，J＝6.1Hz)3.81(3H，s).
实施例6013-[2-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-43(48%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.51(1H，s)7.51(2H，d，J＝8.2Hz)7.24(2H，d，J＝8.2Hz)5.70-5.84(2H，m)5.63(1H，br)5.23-5.42(5H，m)4.65(2H，brs)3.83-4.35(7H，m).
实施例6113-[2-[4-｛3-(甲氧羰基氨基)丙酰氨基)苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-46(66%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
7.44(2H，d，J＝8.6Hz)7.25(2H，d，J＝8.6Hz)5.68-5.83(2H，m)5.24-5.46(5H，m)4.87(1H，d，J＝10.3Hz)4.65(2H，brs)4.28(1H，t，J＝6.1Hz)4.07(1H，s)3.95(1H，d，J＝6.1Hz)3.67(3H，s).
实施例6213-[2-[4-｛2-(甲氧羰基氨基)丙酰氨基｝苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-47(78%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
8.12(1H，brs)7.46(2H，d，J＝8.6Hz)7.25(2H，d，J-8.6Hz)5.68-5.83(2H，m)5.17-5.45(5H，m)4.87(1H，d，J＝10.6Hz)4.66(2H，brs)4.22-4.42(5H，m)4.08(1H，s)3.95(1H，d，J＝6.1Hz)3.73(3H，s).
实施例6313-[2-{4-(乙酰氨基乙酰氨基)苯基｝-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-48(45%)]核磁共振谱(CDCl3，270MHz)δppm8.72(1H，brs)7.47(2H，d，J＝8.5Hz)7.25(2H，d，J＝8.5Hz)6.61(1H，brs)5.66-5.80(2H，m)5.26-5.41(4H，m)
4.86(1H，d，J＝10.5Hz)4.61and4.67(2H，AB-q，J＝15.5Hz)4.28(1H，t，J＝6.4Hz)4.12(3H，s)3.95(1H，d，J＝6.4Hz)实施例6413-[2-[4-｛3-(乙氧羰基氨基)丙酰氨基｝苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-49(66%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.50(1H，brs)7.45(2H，d，J＝8.6Hz)7.25(2H，d，J＝8.6Hz)5.68-5.82(2H，m)5.22-5.44(5H，m)4.87(1H，d，J＝10.6Hz)4.65(2H，brs)4.29(1H，t，J＝6.2Hz)4.11(2H，q，J＝7.1Hz)4.07(1H，s)3.95(1H，d，J＝6.2Hz).
实施例6513-[2-[4-｛2-(甲氧羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基｝苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-56(51%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.63(1H，brs)7.46(2H，d，J＝8.7Hz)7.24(2H，d，J＝8.7Hz)5.68-5.82(2H，m)5.24-5.43(4H，m)5.10(1H，s)4.88(1H，d，J＝10.4Hz)4.66(2H，brs)4.29(1H，t，J＝6.2Hz)4.07(1H，s)3.95(1H，d，J＝6.2Hz)3.71(3H，s).
实施例6613-[2-[4-｛2-(甲氧羰基氨基)-4-(甲硫基)丁酰氨基｝苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.13(1H，brs)7.46(2H，d，J＝8.7Hz)7.26(2H，d，J＝8.7Hz)5.69-5.83(2H，m)5.26-5.49(5H，m)4.87(1H，d，J＝10.5Hz)4.66(2H，brs)4.47(1H，q，J＝8.1Hz)4.29(1H，t，J＝6.2Hz)4.07(1H，s)3.95(1H，d，J＝6.2Hz)3.73(3H，s).
实施例6713-[2-[4-｛2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰氨基｝苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-61(78%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
7.83(1H，brs)7.47(2H，d，J＝8.7Hz)7.24(2H，d，J＝8.7Hz)5.69-5.83(2H，m)5.22-5.46(5H，m)4.87(1H，d，J＝10.3Hz)4.65(2H，brs)4.28(1H，t，J＝6.2Hz)4.08(1H，s)3.95(1H，d，J＝6.2Hz)3.71(3H，s).
实施例6813-[2-[4-｛2-(乙氧羰基氨基)-3-甲基丁酰氨基｝苯氧基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-62(52%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
7.81(1H，s)7.33(2H，d，J＝9.0Hz)6.76(2H，d，J＝9.0Hz)5.72-5.90(2H，m)5.18-5.50(m，5H)5.01(1H，d，J＝10.6Hz)4.68(1H，brs)4.29(1H，t，J＝6.2Hz)4.08(1H，s)3.96(1H，d，J＝6.2Hz)3.71(3H，s).
实施例6913-[2-[4-｛2-(甲氧羰基氨基)-4-甲基戊酰氨基]苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-64(73%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.02(1H，brs)7.46(2H，d，J＝8.6Hz)7.24(2H，d，J＝8.6Hz)5.69-5.81(2H，m)5.24-5.45(4H，m)5.10(1H，d，J＝8.3Hz)
4.87(1H，d，J＝10.6Hz)4.65(2H，brs)4.20-4.34(2H，m)4.08(1H，s)3.95(1H，d，J＝6.3Hz)3.72(3H，s).
实施例7013-[2-[4-｛2-(甲氧羰基氨基)-3，3-二甲基丁酰氨基｝苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-65(61%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.90(1H，brs)7.45(2H，d，J＝8.7Hz)7.24(2H，d，J＝8.7Hz)5.67-5.83(2H，m)5.55(1H，d，J＝9.8Hz)5.24-5.44(4H，m)4.87(1H，d，J＝10.4Hz)4.65(2H，brs)4.28(1H，t，J＝6.2Hz)4.08(1H，s)3.95(1H，d，J＝6.2Hz)3.70(3H，s).
实施例7113-[2-[4-｛1-(甲氧羰基氨基)环己烷-1-羰基氨基｝苯氧基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-66(37%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.81(1H，brs)7.34(2H，d，J＝8.8Hz)6.75(2H，d，J＝8.8Hz)5.71-5.89(2H，m)5.24-5.49(4H，m)5.01(1H，d，J-＝10.5Hz)4.89(1H，s)4.68(2H，brs)4.29(1H，t，J＝6.2Hz)4.07(1H，s)3.96(1H，d，J＝6.2Hz)3.71(1H，s).
实施例7213-[2-[4-｛1-(乙氧羰基氨基)环己烷-1-羰基氨基｝苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.98(1H，brs)7.47(2H，d，J＝8.6Hz)7.24(2H，d，J＝8.6Hz)5.68-5.85(2H，m)5.23-5.46(4H，m)4.88(1H，d，J＝10.5Hz)4.87(1H，s)4.66(2H，brs)4.28(1H，t，J＝6.3Hz)4.07(1H，s)3.95(1H，d，J＝6.3Hz)3.72(3H，s).
实施例7313-[2-[4-(1-甲氧羰基吡咯烷)-2-羰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-69(78%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
7.47(2H，d，J＝8.8Hz)7.24(2H，d，J＝8.8Hz)5.67-5.82(2H，m)5.23-5.45(4H，m)4.88(1H，d，J＝10.5Hz)4.66(2H，brs)4.28(1H，t，J＝6.1Hz)4.07(1H，s)3.95(1H，d，J＝6.1Hz)3.78(3H，s).
实施例7413-[2-[4-(1-甲氧羰基哌啶-2-羰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-71(65%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
7.94(1H，brs)7.45(2H，d，J＝8.7Hz)7.24(2H，d，J＝8.71Hz)5.68-5.82(2H，m)5.23-5.46(4H，m)4.86-4.97(2H，brs)4.66(2H，m)4.28(1H，t，J＝6.2Hz)4.08-4.20(1H，m)4.06(1H，s)3.95(1H，d，J＝6.2Hz).
实施例7513-[2-[4-(1-甲氧羰基哌啶-4-羰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-72(91%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.47(2H，d，J＝8.7Hz)7.26(2H，d，J＝8.7Hz)5.68-5.81(2H，m)5.24-5.44(5H，m)4.82-4.93(2H，m)4.62-4.77(3H，m)
4.38-4.99(1H，m)4.29(1H，t，J＝6.2Hz)4.07(1H，s)3.95(1H，d，J＝6.2Hz)3.83(3H，s).
实施例7613-[2-4-(3-甲氧羰基-1，3-噻唑烷-4-羰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-73(60%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.47(2H，d，J＝8.7Hz)7.26(2H，d，J＝8.7Hz)5.68-5.81(2H，m)5.24-5.44(5H，m)4.82-4.93(2H，m)4.62-4.77(3H，m)4.38-4.49(1H，m)4.29(1H，t，J＝6.2Hz)4.07(1H，s)3.95(1H，d，J＝6.2Hz)
实施例7713-[2-[4-(5-酮吡咯烷基-2-羰基氨基)苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-76(29%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.16(1H，s)7.52(2H，d，J＝8.7Hz)7.27(2H，d，J＝8.7Hz)6.79(1H，s)5.68-5.74(2H，m)5.22-5.43(4H，m)4.88(1H，d，J＝10.4Hz)4.65(2H，brs)4.22-4.37(2H，m)4.13(1H，s)3.94(1H，d，J＝6.2Hz).
实施例7813-[2-[4-｛2-(2-氯乙酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基｝苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-77(68%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
9.88(1H，brs)7.93(1H，s)7.56(2H，d，J＝8.7Hz)7.53(1H，s)7.31(2H，d，J＝8.7Hz)5.69-5.87(2H，m)5.22-5.45(4H，m)4.90(1H，d，J＝10.5Hz)4.66(2H，brs)4.29(3H，brs)4.13(3H，s)4.10(1H，s)3.95(1H，d，J＝6.2Hz).
实施例7913-[2-[4-｛2-(2-甲氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基｝乙酰氨基苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-78(68%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
8.05(1H，brs)7.57(2H，d，J＝8.5Hz)7.37(1H，s)7.30(2H，d，J＝8.5Hz)5.68-5.88(2H，m)5.21-5.45(4H，m)4.89(1H，d，J＝10.6Hz)4.66(2H，brs)4.29(1H，t，J＝6.1Hz)4.09(1H，s)4.05(3H，s)3.95(1H，d，J＝6.1Hz)3.86(3H，s).
实施例8013-[2-[4-(N-甲基-N-甲氧羰基氨基乙酰基)氨基苯氧基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-82(56%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
7.97(1H，brs)7.33(2H，d，J＝8.9Hz)6.76(2H，d，J＝8.9Hz)5.72-5.88(2H，m)5.26-5.50(4H，m)5.01(1H，d，J＝10.6Hz)4.68(2H，brs)4.29(1H，t，J＝6.2Hz)4.07(1H，s)4.02(2H，s)3.96(1H，d，J＝6.2Hz)3.77(3H，s).
实施例8113-[2-[4-｛1-(甲氧羰基吡咯烷)-2-羰基氨基｝苯氧基｝-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4[化合物No.3-83(26%)]核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
9.00(1H，brs)7.35(2H，d，J＝8.9Hz)6.75(2H，d，J＝8.9Hz)5.71-5.90(2H，m)5.26-5.51(4H，m)5.01(1H，d，J＝10.6Hz)4.68(2H，brs)4.44(1H，brs)4.29(1H，t，J＝6.2Hz)4.07(1H，s)3.96(1H，d，J＝6.2Hz)3.77(3H，s).
制备1α-甲氧亚氨基苯基乙酸(a)α-甲氧亚氨基苯基乙酸乙酯将1.4g(16.8mmol)盐酸O-甲基羟胺和1.16g(8.4mmol)碳酸钾加入0.50g(2.8mmol)苯基乙醛酸乙酯的N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，将产生的混合物在90℃搅拌4小时。然后将反应混合物倒入水里并用乙酸乙酯提取。提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(10-30%)逐步梯度洗脱，给出0.47g(67%，收率)标题化合物极性较小的异构体和0.13g(19%，收率)标题化合物极性较大的异构体。
极性较小的异构体核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.55-7.64(2H，m)7.32-7.46(3H，m)4.43(2H，q，J＝7.2Hz)4.02(3H，s)1.38(3H，t，J＝7.2Hz)极性较大的异构体核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.42(5H，s)4.37(2H，q，J＝7.1Hz)4.06(3H，s)1.36(3H，t，J＝7.1Hz).
(b)α-甲氧亚氨基苯基乙酸将0.90g(22.6mmol)氢氧化钠的水溶液加入0.47g(2.3mmol)α-甲氧亚氨基苯基乙酸乙酯(上面制备的极性较小的异构体)的甲醇溶液中。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入1N盐酸中并用乙酸乙酯提取。提取液用无水硫酸镁干燥并浓缩给出标题化合物粗产品，将其不经进一步纯化用于后续反应中。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm10.3(1H，brs)7.60-7.72(2H，m)7.32-7.45(3H，m)4.03(3H，s).
制备2α-甲氧亚氨基-2-氯苯基乙酸(a)1-(2-氯苯基)1，2-乙二醇-2-0-叔丁基二甲基甲硅烷基醚在冰冷却下，先后将1.63g(20.2mmol)咪唑和1.63g(24mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯加入3.45(20mmol)1-(2-氯苯基)-1，2-乙二醇的N，N-二甲基甲酰胺中。将产生的混合物在室温下搅拌20分钟。然后将反应混合物倒入水中并每次用50ml乙酸乙酯提取三次。合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(10-20%)逐步梯度洗脱，给出3.58g(63%，收率)标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.58-7.66(1H，m)7.16-7.35(3H，m)5.16(1H，dt，Jd＝8.0Hz，Jt＝3.0Hz)3.94(1H，dd，J＝10.2，3.0Hz)
3.46(1H，dd，J＝8.0，3.0Hz)3.06(1H，d，J＝3.0Hz)0.91(9H，s)0.07(3H，s)0.05(3H，s).
(b)2′-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰苯将70.0g二氧化锰加入3.5g(12.3mmol)1-(2-氯苯基)1，2-乙二醇-2-0-叔丁基二甲基甲硅烷基醚的二氯甲烷溶液中。将产生的混合物在室温搅拌4小时，然后将反应混合物用硅藻土滤垫过滤。将滤液浓缩给出3.05g(87%)2′-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰苯粗产物。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.25-7.48(4H，m)4.75(2H，s)0.87(9H，s)0.1(6H，s).
(c)2′-氯-2-羟基乙酰苯0-甲基肟将1.78g盐酸0-甲基羟胺加到3.05g上面制备的2′-氯-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰苯于甲醇，水和1，4-二噁烷混合物中的溶液中。将产生的混合物在室温搅拌14小时，然后将反应混合物倒入水中并每次用50ml乙酸乙酯提取三次。合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(10-40%)逐步梯度洗脱，给出691mg(32.4%，收率)极性较小的2′-氯-2-羟基乙酰苯0-甲基肟化合物和370mg(17.3%，收率)极性较大的标题化合物异构体。
极性较小的异构体核磁共振谱(CDCl3，200MHz)ppm7.29-7.46(4H，m)4.69(2H，d，J＝7.2Hz)4.02(3H，s).
极性较大的异构体核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.41-7.47(1H，m)7.29-7.38(1H，m)7.14-7.20(1H，m)4.45(2H，d，J＝5.5Hz)3.89(3H.s).
(d)α-甲氧亚氨基-2-氯苯基乙酸10mlJones试剂(铬酐溶在稀硫酸中)加入0.40g2′-氯-2-羟基乙酰苯0-甲基肟(上面制备的极性较小的异构体)的丙酮溶液中。将产生的混合物在室温搅拌1小时，然后在冰冷却下加入10ml异丙醇。将反应混合物倒入100ml水中并每次用10ml乙酸乙酯提取三次。合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，给出320mg(75%)标题化合物粗产物。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.28-7.50(4H，m)5.25(1H，brs)4.14(3H，s).
制备32-羟基乙酰苯0-烷基肟衍生物下列苯基上取代2-羟基乙酰苯0-烷基肟衍生物通过上面制备2中生产2′-氯-2-羟基-乙酰苯0-甲基肟中所用的相应方法进行制备。
(1)2-羟基乙酰苯0-甲基肟核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.60-7.69(2H，m)7.34-7.43(3H，m)4.69(2H，d，J＝7.0Hz)4.04(3H，s)2.73(1H，t，J＝7.0Hz)(2)3′-氟-2-羟基乙酰苯0-甲基肟核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
7.30-7.45(3H，m)7.01-7.12(1H，m)4.68(2H，d，J＝6.9Hz)4.04(3H，s)2.65(1H，t，J＝6.9Hz).
(3)3′-氯-2-羟基乙酰苯0-甲基肟核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.67(1H，m)7.49-7.56(1H，m)7.31-7.40(2H，m)4.66(1H，d，J＝6.9Hz)4.05(3H，s)2.60(1H，t，J＝6.9Hz)制备4α-甲氧亚氨基-2-氯苯基乙酸衍生物下列苯基上取代的α-甲氧亚氨基苯基乙酸衍生物通过上面制备2中用于生产α-甲氧亚氨基-2-氯苯基乙酸的相应方法制备。
(1)α-甲氧亚氨基-3-氟苯基乙酸核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
9.40(1H，brs)7.76-7.97(1H，m)7.15-7.58(3H，m)4.07(3H，s)3.89(3H，s).
(2)α-甲氧亚氨基-3-氯苯基乙酸核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.94-8.10(1H，m)7.25-7.70(3H，m)4.09(3H，s).
(3)α-甲氧亚氨基-4-氯苯基乙酸极性较小的异构体核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.59(2H，d，J＝8.71Hz)7.38(2H，d，J＝8.71Hz)4.10(3H，s).
极性较大的异构体核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
7.50(2H，d，J＝8.91Hz)7.42(2H，d，J＝8.91Hz)4.12(3H，s).
(4)α-乙氧亚氨基-4-氯苯基乙酸极性较小的异构体核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.69(2H，d，J＝9.0Hz)7.39(2H，d，J＝9.0Hz)4.36(2H，q，J＝7.6Hz)1.38(3H，t，J＝7.6Hz)极性较大的异构体核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.54(2H，d，J＝6.6Hz)7.47(2H，d，J＝6.6Hz)4.37(2H，q，J＝7.0Hz)1.37(3H，t，J＝7.0Hz)(5)α-甲氧亚氨基-2-甲氧基苯基乙酸核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.65(1H，dd，J＝1.6，7.7Hz)7.41(1H，tt，J＝1.6，8.0Hz)6.80-7.05(2H，m)4.07(3H，s)3.82(3H，s)
(6)α-甲氧亚氨基-2-乙氧基苯基乙酸极性较小的异构体核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.62(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)7.39(1H，dt，J＝1.0，7.0Hz)6.85-8.01(2H，m)4.08(3H，s)4.0-4.13(2H，m)1.40(3H，t，J＝7.0Hz)极性较小的异构体核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.25-7.40(2H，m)6.88-7.05(2H，m)4.08(3H，s)4.0-4.13(2H，m)1.33(3H，t，J＝7.0Hz)(7)α-甲氧亚氨基-2-苄氧苯基乙酸核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.70(1H，brs)7.25-7.42(7H，m)7.06(2H，d，J＝8.3Hz)6.99(2H，d，J＝8.3Hz)5.08(2H，s)4.04(3H，s)
制备53-甲氧亚氨基-3-苯基丙酸标题化合物通过按制备1中所述的生产α-甲氧亚氨基苯基乙酸的方法制备，但用苯甲酰乙酸乙酯作原料。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.60-7.71(2H，m)7.34-7.45(3H，m)4.03(3H，s)3.81(2H，s).
制备6α-甲氧亚氨基-4-硝基苯基乙酸标题化合物通过按制备1中所述生产α-甲氧亚氨基苯基乙酸的方法制备，但用在Synthesis，850(1990)中报道的4-硝基苯基乙醛酸乙酯作原料。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.13(2H，d，J＝7.0Hz)7.48(2H，d，J＝7.0Hz)3.95(3H，s).
制备7α-甲氧亚氨基-2-羟基苯基乙酸标题化合物通过按制备1中所述生产α-甲氧亚氨基苯基乙酸的方法制备，但用2-羟基苯基乙醛酸乙酯作原料。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.17-7.38(2H，m)6.81-7.08(2H，m)4.08(3H，s).
制备8α-甲氧亚氨基-2-吡啶基乙酸标题化合物通过按制备1中所述的生产α-甲氧亚氨基苯基乙酸的方法制备，但用商品2-吡啶基乙醛酸乙酯作原料。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.50(1H，d，J＝4.9Hz)7.75(1H，dt，Jd＝1.6Hz，Jt＝7.7Hz)7.61(1H，dt，Jd＝7.7Hz，Jt＝1.6Hz)7.28(1H，t，J＝7.7Hz)4.38(1H，bs)3.97(3H，s)制备9α-甲氧亚氨基-4-硝基苯基乙酸
(a)α-甲氧亚氨基-4-硝基苯基乙酸乙酯将0.95g(11.4mmol)盐酸0-甲基羟胺加入1.18g(5.7mmol)4-硝基苯基乙醛酸乙酯[按Synthesis850(1990)所述的方法制备]的二甲基甲酰胺溶液中，将产生的混合物在室温搅拌24小时。然后将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(10-40)逐步梯度洗脱，给出0.40g(30%，收率)标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.28(2H，d，J＝9.0Hz)7.58(2H，d，J＝9.0Hz)4.38(2H，q，J＝7.1Hz)4.09(3H，s)1.37(3H，t，J＝7.1Hz).
(b)α-甲氧亚氨基-4-硝基苯基乙酸将5ml(10mmol)2N氢氧化钠水溶液加入1.28g(5.07mmol)α-甲氧亚氨基-4-硝基苯基乙酸乙酯的甲醇溶液中，将产生的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入1N盐酸中并用乙酸乙酯提取。提取液用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，给出1.0g(88%，收率)标题化合物粗产物，将其不经进一步纯化用于后面的反应。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm
8.13(2H，d，J＝9.0Hz)7.48(2H，d，J＝9.0Hz)3.95(3H，s).
制备104′-硝基-2-羟基乙酰苯0-甲基肟(a)4-硝基苯基乙醛酸将3ml(6mmol)2N氢氧化钠水溶液加入651mg(2.92mmol)4-硝基苯基乙醛酸乙酯的甲醇溶液中，将产生的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入2N盐酸中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，给出0.8g(定量)4-硝基苯基乙醛酸粗产物。
(b)1-(4-硝基苯基)-1，2-乙二醇在0℃，氮气流中，将7ml1.0M二硼烷-四氢呋喃配合物的四氢呋喃溶液加入0.5g粗4-硝基苯基乙醛酸的四氢呋喃溶液中，将产生的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰-水中并用乙酸乙酯提取。提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，给出0.56g(定量)1-(4-硝基苯基)-1，2-乙二醇粗产物。
(c)1-(4-硝基苯基)-1，2-乙二醇2-0-叔丁基二甲基甲硅烷基醚在冰冷却下，先后将0.23g咪唑和0.50g叔丁基二甲基甲硅烷基氯加入0.56g粗1-(4-硝基苯基)-1，2-乙二醇的二甲基甲酰胺溶液中，将产生的混合物在室温搅拌20分钟。然后将反应混合物倒入水中并每次用50ml乙酸乙酯提取三次。将合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，剩余物通过硅柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(0-30%)逐步梯度洗脱，给出0.58g(63%，收率)1-(4-硝基苯基)-1，2-乙二醇2-0-叔丁基二甲基甲硅烷基醚。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.22(2H，d，J＝8.7Hz)4.84(1H，m)3.82(1H，ddJ＝3.9，10，1Hz)3.54(1H，ddJ＝7.9，10，1Hz)3.06(1H，d，J＝2.9Hz)0.91(9H，s)0.07(6H，s)0.05(6H，s)(d)4′-硝基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰苯将3.5g二氧化锰(Ⅳ)加入0.41g(1.36mmol)1-(4-硝基苯基)-1，2-乙二醇2-0-叔丁基二甲基甲硅烷基醚的二氯甲烷溶液中，将产生的混合物于室温搅拌4小时。然后将反应混合物用“Celite”(硅藻土)过滤，真空浓缩滤液。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(0-25%)逐步梯度洗脱，给出0.16g(40%，收率)4′-硝基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰苯。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.32(2H，d，J＝9.0Hz)8.11(2H，d，J＝9.0Hz)4.88(2H，s)0.91(9H，s)0.12(6H，s).
(e)4′-硝基-2-羟基乙酰苯0-甲基肟将69mg盐酸0-甲基羟胺加入0.12g(0.41mmol)4′-硝基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙酰苯(上面得到的)于水(2.0ml)，甲醇(1.2ml)和1，4-二噁烷(2.0ml)混合物的溶液中。将产生的混合物于80℃搅拌1.5小时，然后倒入水中并用乙酸乙酯提取。提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(10-40%)逐步梯度洗脱，给出58mg(67%，收率)标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm8.25(2H，d，J＝8.9Hz)7.85(2H，d，J＝8.9Hz)4.73(2H，d，J＝6.6Hz)4.09(3H，s)2.44(1H，t，J＝6.6Hz).
制备11(步骤A)13-[2-甲氧亚氨基-2-(4-硝基苯基)乙氧基]-5-酮米尔倍霉素A4在冰冷却下，氩气流中，将0.13ml三氟甲磺酸加入821mg(1.5mmol)15-羟基-5-酮米尔倍霉素A4，1.08g(5.16mmol)2-甲氧亚氨基-2-(4-硝基苯基)乙醇和571mg碘化亚铜于10ml二氯甲烷的溶液中，将产生的混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物然后倒入水中并用乙酸乙酯提取。提取液先用5%碳酸氢钠水溶液洗涤再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩给出824mg粗标题化合物，将其不经进一步纯化用于后续反应中。
(步骤B)13-[2-甲氧亚氨基-2-(4-硝基苯基)乙氧基]米尔倍霉素A4在冰冷却下，将200mg(1.01mmol)硼氢化钠加入824mg(1.01mmol)粗13-[2-甲氧亚氨基-2-(4-硝基苯基)乙氧基]-5-酮米尔倍霉素A4于40ml甲醇的溶液中，将产生的混合物在0℃搅拌30分钟。然后将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。提取液先用水再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩给出720mg粗标题化合物，将其不经进一步纯化用于后续反应中。
(步骤C)13-[2-甲氧亚氨基-2-(4-氨基苯基)乙氧基]米尔倍霉素A4室温下，将130mg锌粉加入150mg(0.2mmol)粗13-[2-甲氧亚氨基-2-(4-硝基苯基)乙氧基]米尔倍霉素A4于40ml190%乙酸的溶液中将产生的混合物搅拌30分钟。然后将反应混合物与乙酸乙酯混合并滤除不溶液物。滤液用水稀释再用乙酸乙酯提取。提取液用4%碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，剩余物通过制备性高效液相色谱纯化[柱YMCODS(10μm)，250×20mmID;用MeOH-H2O(6∶1)洗脱，10ml/分钟UV-检测(240nm)]给出40mg(28%，收率)标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3，200MHz)δppm7.48(2H，d，J＝8.7Hz)6.64(2H，d，J＝8.7Hz)5.64-5.79(2H，m)5.15-5.44(4H，m)4.68(2H，s)4.40(2H，s)4.29(1H，t，J＝5.7Hz)3.98(1H，d，J＝5.7Hz)3.94(3H，s).
用此方法制造的产品被用作前面实施例32和33酰化步骤D的原料。
农药制剂当本发明化合物作农业或园艺应用时，可以是多种形式或剂型，这些在下面的制剂实施例中举例说明。其中，所用的本发明化合物是列于下面表4至12的各个化合物。所有百分数都是重量的，本发明化合物与前面表1至3中所给的号码一致。
制剂实施例1可湿性粉剂含10%本发明化合物(表4至12标明的)，2.5%十二烷基苯磺酸钠，2.5%木素磺酸钠，和85%硅藻土的混合物充分混合并磨成粉制成可湿性粉剂。
制剂实施例2可乳化的浓缩剂5%本发明化合物(表4至12标明的)，10%“SorpolSM100”(乳化剂的商品名，TohoChemicalCo.，Ltd的产品)和85%二甲苯的混合物充分混合并制成可乳化的浓缩剂。
制剂实施例3粒剂含3%本发明化合物(表4至12标明的)，1%“Whitecarbon”(二氧化硅脱水剂的商品名)，5%木素磺酸钠和91%粘土的混合物充分混合并磨成粉，与水捏合好，然后成粒并干燥制成粒剂。
制剂实施例4可乳化的浓缩剂2.5%本发明化合物(表4至12中标明的)，和1.0%BHT(一种抗氧化剂)溶于26.5%环己酮中。将溶液与50.0%“Sylgard309”(DowCorning的一种聚硅氧烷表面活性剂)和20.0%“Excepal”(KaoCo.，Ltd.的一种椰子脂酸甲酯)混合并均匀地溶解制成可乳化的浓缩剂。
生物活性本发明化合物的活性通过下面的生物学评价进一步举例说明，其结果报告于表4至12中。本发明化合物与在前面表1至3中所用的号码一致。化合物(C1)至(C10)被用作对照，用于对比，其式如下式。化合物(C1)至(C4)和(C6)至(C10)已在欧洲专利公开246739中公开，而化合物(C5)则已在欧洲专利公开357460中公开。



实验1对卷心菜蛾的杀昆虫活性如制剂实施例2所述制备的可乳化的浓缩剂并含1%的活性成分，用水稀释至最终浓度为1ppm。卷心菜叶在所得混合物中浸泡10秒钟然后晾干，然后将每片叶子放入直径为8cm的聚乙烯环中。10只卷心菜蛾的三龄幼虫被放入每个杯子中，然后盖上盖。这些杯子在恒温控制的25℃放3天，然后确定死亡百分数(包括痛苦的症状)。每个试验在完全相同的条件下平行地进行。其结果列于表4至6，其中本发明化合物与前面表1至3中给的号码一致。
表4化合物No.致死率(%)化合物致死率(%)1-121001-911001-721001-921001-731001-931001-741001-981001-751001-1021001-771001-1071001-781001-1111001-791001-2041001-8095对照(C1)501-81100对照(C2)201-83100对照(C3)01-89100对照(C4)701-90100对照(C5)65对照(C6)0
表5化合物No.致死率(%)化合物No.致死率(%)2-71002-16100对照(C1)502-22100对照(C2)202-39100对照(C3)02-43100对照(C4)702-45100对照(C5)652-106100
表6化合物No.致死率(%)化合物No.致死率(%)3-11003-561003-31003-581003-111003-611003-191003-621003-261003-641003-271003-651003-281003-661003-291003-681003-331003-691003-341003-711003-361003-721003-371003-761003-381003-781003-391003-821003-401003-831003-421003-43100对照(C7)103-46100对照(C8)203-47100对照(C9)303-48100对照(C10)103-49100
实验2对普通斜纹夜蛾的杀虫活性如制剂实施例2中所述制备并含有1%活性成分的可乳化的浓缩剂用水稀释至最终浓度为10ppm。将5g人造食物(“InsectaL”)在每种得到的混合物中浸泡20秒钟，然后将食物晾干。然后将其放入直径8cm的聚乙烯杯中。将10只三龄普通斜纹夜蛾的幼虫放到每个杯中，然后盖上盖。将杯子在恒温控制的25℃放置3天，然后确定死亡率(包括痛苦的症状)。每个试验在完全相同的条件下平行地进行。结果示于表7至9中。
表7化合物致死率(%)化合物致死率(%)1-111001-901001-121001-911001-381001-921001-70851-931001-721001-98851-731001-1021001-741001-1111001-751001-1861001-771001-78100对照(C1)551-7995对照(C2)101-80100对照(C3)101-81100对照(C4)601-83100对照(C6)01-89100
表8化合物致死率(%)化合物致死率(%)2-71002-16100对照(C1)552-22100对照(C2)102-45100对照(C3)10对照(C4)60表9化合物致死率(%)化合物致死率(%)3-1903-471003-261003-481003-271003-491003-331003-561003-341003-611003-361003-661003-371003-39100对照(C7)03-42100对照(C8)103-43100对照(C9)103-46100对照(C10)20
实验3对东方茶叶蛾的杀虫活性如制剂实施例2所述制备并含1%活性成分的可乳化的浓缩剂用水稀释至最终浓度为10ppm。将5g人造食物(“InsectaL”)在每种所得混合物中浸泡20秒钟，然后将食物晾干。然后将其放入直径8cm的聚乙烯杯中。10只东方茶叶蛾的4龄幼虫被放到每只杯中，然后盖上盖。将杯子在恒温控制的25℃放置3天，然后确定死亡百分数(包括痛苦的症状)。每个试验在完全相同的条件下平行地进行。结果示于表10至12中。
表10化合物致死率(%)化合物致死率(%)1-12901-901001-70851-911001-721001-921001-731001-921001-741001-98951-751001-1021001-761001-1861001-771001-78100对照(C1)601-7995对照(C2)101-8095对照(C3)01-81100对照(C4)651-831001-89100
表11化合物致死率(%)化合物致死率(%)2-161002-22100对照(C1)602-39100对照(C2)102-43100对照(C3)02-45100对照(C4)65表12化合物致死率(%)化合物致死率(%)3-1903-471003-111003-481003-261003-491003-271003-561003-291003-611003-331003-661003-341003-681003-361003-691003-371003-761003-381003-39100对照(C7)03-42100对照(C8)103-43100对照(C9)103-46100对照(C10)20
权利要求
1.具有式(Ⅰ)的化合物 其中R1表示甲基，乙基，异丙基或仲-丁基；R2表示氢原子或具有1至3个碳原子的烷基；X表示(a)式(Ⅱ)基团 其中R3表示氢原子，或具有1到4个碳原子的烷基；以及Y表示具有6至10个碳原子的芳基或杂环基，上述芳基或杂环基可任意地被1或2个(可以相同或不同)选自下述取代基A的取代基取代；或X代表(b)式(Ⅲ)基团 其中P=0或1；以及Z表示具有2到3个碳原子的烷酰基；具有1到3个碳原子的烷磺酰基；具有2到5个碳原子的烷氧羰基；具有2到7个碳原子的氨基烷酰基(上述氨基烷酰基中氨基可任意地被1或2个，相同或不同的，选择下述取代基B的取代基取代，上述氨基烷酰基中烷酰基部分可任意地被苯基或具有1到3个碳原子的烷硫基取代)；含有氮作为环原子并任意地含有硫作为环原子的饱和5-或6-元杂环基羰基，其中上述氮环原子可任意地被选自下述取代基B的取代基取代，而其中羰基连接在上述氮环原子以外的原子上；5-或6-元内酰胺羰基，其中氮原子可任意地被选自下述取代基B的取代基取代，而其中羰基连接在内酰胺氮原子以外的原子上；α-烷氧基亚氨基-α-杂环基乙酰氧基，其中烷氧基部分含1到3个碳原子，而杂环基部分为可任意地被一或二个选自氨基，取代氨基(被一或二个相同或不同的，选自下述取代基B)，卤原子和具有1到3个碳原子的烷基的取代基取代的5-或6-元芳杂环基；取代基A包括卤原子；硝基；羟基；具有1到4个碳原子的烷氧基；具有7到11个碳原子的芳烷氧基；氨基；具有1到4个碳原子的烷酰氨基；具有2到4个碳原子的卤代烷酰氨基；具有1到3个碳原子的烷磺酰氨基；具有2到5个碳原子的烷氧羰基氨基；具有3到5个碳原子的卤代烷氧羰基氨基；具有2到7个碳原子的氨基烷酰基氨基，其中氨基烷酰基部分的氨基可任意地被一或二个(可以相同或不同)选自下述取代基C的取代基取代，而其中烷酰基部分可任意地被苯或具有1到3个碳原子的烷硫基取代；以及含有氮作为环原子的5-或6-元杂环基羰基氨基，其中氮环原子可任意地被选自下述取代基C的取代基取代，而其中羰基氨基连接在上述氮环原子以外的原子上；取代基B包括具有1到3个碳原子的烷基；具有2到3个碳原子的烷酰基；具有2到3个碳原子的卤代烷酰基；具有7到19个碳原子的芳烷基；具有2到5个碳原子的烷氧羰基；具有3到4个碳原子的卤代烷氧羰基；具有7到11个碳原子的芳基羰基；具有8到10个碳原子的芳基烷氧羰基；其中烷氧基部分具有1到4个碳原子而烷酰基部分具有2到3个碳原子的烷氧羰基氨基烷酰基；以及其中烷氧基部分具有1到4个碳原子而芳基部分具有6到10个碳原子的烷氧羰基氨基芳羰基；取代基C包括具有1到3个碳原子的烷基；甲酰基；具有2到3个碳原子的烷酰基；具有2到4个碳原子的卤代烷酰基；具有2到5个碳原子的烷氧羰基；具有3到5个碳原子的卤代烷氧羰基；具有7到11个碳原子的芳羰基；以及具有8到10个碳原子的芳烷氧羰基；m=0或1；以及n=0或1；条件是，当X表示上述式(Ⅱ)的基团时，R2表示氢原子，而m和n不能都为零；以及，当X表示上述式(Ⅲ)的基团时，R2表示具有1到3个碳原子烷基时，而m和n都为1。
2.如权利要求1的化合物，其中X代表具有所述式(Ⅱ)的基团;且取代基A选自卤原子，硝基，羟基，1至4个碳原子的烷氧基，7至11个碳原子的芳烷氧基，氨基，1至4个碳原子的烷酰氨基，2至4个碳原子的卤代烷酰氨基。
3.如权利要求1的化合物，其中X代表具有所述式(Ⅲ)的基团，其中取代基Z-NH-连在苯环的对位。
4.如权利要求1的化合物，其中X代表具有所述式(Ⅱ)的基团;且y代表苯基，其对位被1至3个碳原子的烷基磺酰氨基，2至5个碳原子的烷氧羰基氨基，3至5个碳原子的卤代烷氧羰基氨基，2至7个碳原子的氨基烷酰氨基(其中氨基烷酰基部分的氨基可以是未取代的或被一或两个取代基，可以相同或不同，选自所述的取代基C所取代，且其中的烷酰基部分可以是未取代的或被苯基或具有1至3个碳原子的烷硫基取代)，或饱和的含氮作环原子的5-或6-元杂环基羰基氨基(其中所说的氮环原子可以是未取代的或被一个选自所说的取代基C的取代基取代，且其中羰基氨基是连在不是所说的氮环原子的原子上)所取代。
5.如权利要求1的化合物，其中X代表具有所说的或(Ⅱ)的基团;R1代表甲基，乙基，异丙基或仲丁基;R3代表氢原子，或甲基或乙基;y代表苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，噁唑基或噻唑基，它们可以是未取代的或被1或2个选自下面定义的取代基A1的取代基所取代;取代基A1包括氟原子;氯原子;溴原子;硝基;羟基;具有1到3个碳原子的烷氧基;具有7到10个碳原子的芳基烷氧基，氨基;具有1或2个碳原子的烷酰氨基，具有2或3个碳原子的由氟，氯或溴取代的烷酰氨基;具有1到3个碳原子的烷基磺酰氨基;具有2或3个碳原子的烷氧羰基氨基;具有2到5个碳原子的氨基烷酰氨基(其中氨基烷酰基部分的氨基可任意地被选自下述取代基C1的基团取代);环中含有一个氮原子的6-元饱和杂环基羰基氨基(其中氮原子可任意地被选自下述取代基C1的基团取代，而羰基氨基在不是所说的氮环原子的原子上被取代);而取代基C1包括1或2个碳原子的烷基;甲酰基，具有2或3个碳原子的烷酰基，其可以是未取代的或被1至3个卤原子取代，具有2或3个碳原子的烷氧羰基，苯甲酰基，和苄氧羰基。
6.如权利要求5的化合物，其中R1代表甲基或乙基;R3代表甲基或乙基;y代表呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基或苯基，它们可以是未取代的或被1或2个选自下面定义的取代基A2的取代基所取代;取代基A2包括氟原子;氯原子;溴原子;羟基;甲氧基;乙氧基;苄氧基;氨基;乙酰氨基;一氯乙酰氨基;一溴乙酰氨基;三氟乙酰氨基;具有1或2个碳原子的烷基磺酰氨基;具有2或3个碳原子的氨基烷酰氨基(其中氨基烷酰基部分的氨基可任意地被选自下述取代基C2的基团取代);吡咯烷羰基氨基(其中氮杂原子可任意地被选自下述取代基C2的基团取代，而羰基氨基连接在氮原子以外的其他原子上)，而取代基C2包括甲基，具有2或3个碳原子的烷酰基，和具有2或3个碳原子的烷氧羰基。
7.如权利要求5的化合物，其中y代表苯基，其可以是未取代的或在对位被选自氟原子，氯原子，溴原子，羟基，甲氧基，乙氧基，苄氧基，氨基，乙酰氨基，一氯乙酰氨基，一溴乙酰氨基，三氟乙酰氨基，具有1至2个碳原子的烷基磺酰氨基，乙酰氨基乙酰氨基，其烷基部分具有1至2个碳原子而烷酰氨基部分有2至3个碳原子的烷氧羰基氨基烷酰氨基的基团所取代。
8.如权利要求5的化合物，其中R1代表乙基;R3代表甲基;y代表苯基，或在对位被甲基磺酰氨基或被甲氧羰基氨基乙酰氨基取代的苯基;及m＝0和n＝1。
9.如权利要求1的化合物，其中X代表具有所说的式(Ⅲ)的基团;Z代表具有2或3个碳原子的烷酰基，具有1至3个碳原子的烷基磺酰基，具有2或3个碳原子的烷氧羰基;具有2到6个碳原子的氨基烷酰基(其中氨基可任意地被1或2个相同或不同，选自下述取代基B1的取代基取代，而烷酰基可任意地被苯基或具有1或2个碳原子的烷硫基取代);含有氮杂原子的5-或6-元杂环基羰基(其中氮杂原子可任意地被选自下述取代基B1中的取代基取代，而羰基连接在上述氮原子以外的原子上);5-元γ-内酰氨基羰基(其中氮原子可任意地被选自下述取代基B1的取代基取代，而羰基连在5位);其中杂环基部分为任意地被1或2个选自氨基及由1或2个(可相同或不同)选自下述取代基B1的取代基取代的氨基取代的5-元芳香杂环基，而烷氧基亚氨基部分具有1或2个碳原子的α-烷氧基亚氨基-α-杂环基乙酰氧。取代基B1包括具有1到3个碳原子的烷基;具有2或3个碳原子的烷酰基;具有2到5个碳原子的烷氧羰基;具有7到11个碳原子的芳基羰基;及烷氧羰基部分具有2到5个碳原子而其烷酰基部分具有2或3个碳原子的烷氧羰基氨基烷酰基。
10.如权利要求9的化合物，其中R1代表甲基或乙基;Z表示具有2或3个碳原子的烷酰基;具有1到3个碳原子的烷基磺酰基;具有2到5个碳原子的氨基烷酰基(其中氨基部分可由1或2个选自下述取代基B2的取代基取代，烷酰基部分可任意地被甲硫基取代);以及含有氮杂原子的5-或6-元杂环基羰基(其中氮杂原子可任地被选自下述取代基B2的取代基取代);而取代基B2包括具有1到3个碳原子的烷基;具有2或3个碳原子的烷酰基;具有2到5个碳原子的烷氧羰基;及具有7到11个碳原子的芳基羰基。
11.如权利要求9的化合物，其中取代基Z-NH-存在于所说的式(Ⅲ)基团的苯环的对位，而Z代表具有2或3个碳原子的烷基磺酰基，具有2至4个碳原子的氨基烷酰基(其中氨基可任意被1或2个选自下面定义的取代基B2的取代基取代)，和含氮杂原子的5-元杂环基羰基(其中氮杂原子可以是未取代的或被选自下面定义的取代基B2的取代基取代);而取代基B2包括具有1至3个碳原子的烷基，具有2或3个碳原子的烷酰基，具有2至5个碳原子的烷氧羰基，和具有7至11个碳原子的芳基羰基。
12.如权利要求9的化合物，其中R1代表乙基;R2代表甲基;P为0;取代基Z-NH-存在于苯环的对位;Z代表具有2或3个碳原子的氨基烷酰基(其中氨基可以是未取代的或被选自下面定义的取代基B3的取代基取代)或含氮杂原子的饱和5-元杂环基羰基(其中氮杂原子可以是未取代的或被选自如下定义的取代基B3的取代基取代);而取代基B3包括具有1至3个碳原子的烷基，具有2或3个碳原子的烷酰基，具有2或3个碳原子的烷氧羰基。
13.如权利要求1的化合物，选自13-(α-甲氧亚氨基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4(异构体A);13-(α-甲氧亚氨基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4(异构体B);13-[2-甲氧亚氨基-2-(4-乙酰氨基乙酰氨基苯基)乙氧基]米尔倍霉素A4;13-[α-甲氧亚氨基-(4-甲磺酰氨基苯基)乙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[α-甲氧亚氨基-(4-乙酰氨基乙酰氨基苯基)乙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[α-甲氧亚氨基-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)乙酰氧基]米尔倍霉素A3;13-[α-甲氧亚氨基-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-乙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[2-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A3;13-[2-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[2-(4-苯甲酰氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[2-(4-(N-甲基)甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[2-[4-｛2-(甲氧羰基氨基)丙酰氨基｝苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[2-[4-｛2-(甲氧羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基｝苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4;和13-[2-[4-[(1-甲氧羰基吡咯烷)-2-羰基氨基]苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4。
14.一种驱虫，杀螨和杀虫组合物，包括驱虫，杀螨和杀虫化合物与农业上或园艺上可接受的载体或稀释剂混合，其中所说的化合物选自如权利要求1的式(Ⅰ)化合物。
15.一种驱虫，杀螨和杀虫组合物，包括驱虫，杀螨和杀虫化合物与农业上或园艺上可接受的载体或稀释剂混合，其中所说的化合物选自如权利要求2的式(Ⅰ)化合物。
16.一种驱虫，杀螨和杀虫组合物，包括驱虫，杀螨和杀虫化合物与农业上或园艺上可接受的载体或稀释剂混合，其中所说的化合物选自如权利要求3的式(Ⅰ)化合物。
17.一种驱虫，杀螨和杀虫组合物，包括驱虫，杀螨和杀虫化合物与农业上或园艺上可接受的载体或稀释剂混合，其中所说的化合物选自如权利要求4的式(Ⅰ)化合物。
18.一种驱虫，杀螨和杀虫组合物，包括驱虫，杀螨和杀虫化合物与农业上或园艺上可接受的载体或稀释剂混合，其中所说的化合物选自如下组成的一组13-(α-甲氧亚氨基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4(异构体A);13-(α-甲氧亚氨基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4(异构体B);13-[2-甲氧亚氨基-2-(4-乙酰氨基乙酰氨基苯基)乙氧基]米尔倍霉素A4;13-[α-甲氧亚氨基-(4-甲磺酰氨基苯基)乙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[α-甲氧亚氨基-(4-乙酰氨基乙酰氨基苯基)乙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[α-甲氧亚氨基-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)乙酰氧基]米尔倍霉素A3;13-[α-甲氧亚氨基-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-乙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[2-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A3;13-[2-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[2-(4-苯甲酰氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[2-(4-(N-甲基)甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[2-[4-｛2-(甲氧羰基氨基)丙酰氨基｝苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[2-[4-｛2-(甲氧羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基｝苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4;和13-[2-[4-[(1-甲氧羰基吡咯烷)-2-羰基氨基]苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4。
19.一种保护植物免受选自螨虫，蠕虫和昆虫的寄生物伤害的方法，包括给所说的植物或其部分或再生物，或给所说的植物或其部分或再生物所在地施用活性化合物，其中活性化合物选自如权利要求1的式(Ⅰ)化合物。
20.一种保护植物免受选自螨虫，蠕虫和昆虫的寄生物伤害的方法，包括给所说的植物或其部分或再生物，或给所说的植物或其部分或再生物所在地施用活性化合物，其中活性化合物选自如权利要求2的式(Ⅰ)化合物。
21.一种保护植物免受选自螨虫，蠕虫和昆虫的寄生物伤害的方法，包括给所说的植物或其部分或再生物，或给所说的植物或其部分或再生物所在地施用活性化合物，其中活性化合物选自如权利要求3的式(Ⅰ)化合物。
22.一种保护植物免受选自螨虫，蠕虫和昆虫的寄生物伤害的方法，包括给所说的植物或其部分或再生物，或给所说的植物或其部分或再生物所在地施用活性化合物，其中活性化合物选自如权利要求4的式(Ⅰ)化合物。
23.一种保护植物免受选自螨虫，蠕虫和昆虫的寄生物伤害的方法，包括给所说的植物或其部分或再生物，或给所说的植物或其部分或再生物所在地施用活性化合物，其中活性化合物选自如下组成的一组13-(α-甲氧亚氨基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4(异构体A);13-(α-甲氧亚氨基苯基乙酰氧基)米尔倍霉素A4(异构体B);13-[2-甲氧亚氨基-2-(4-乙酰氨基乙酰氨基苯基)乙氧基]米尔倍霉素A4;13-[α-甲氧亚氨基-(4-甲磺酰氨基苯基)乙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[α-甲氧亚氨基-(4-乙酰氨基乙酰氨基苯基)乙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[α-甲氧亚氨基-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)乙酰氧基]米尔倍霉素A3;13-[α-甲氧亚氨基-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-乙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[2-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A3;13-[2-(4-甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[2-(4-苯甲酰氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[2-4-(N-甲基)甲氧羰基氨基乙酰氨基苯基)-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[2-[4-｛2-(甲氧羰基氨基)丙酰氨基｝苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4;13-[2-[4-｛2-(甲氧羰基氨基)-2-甲基丙酰氨基｝苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4;和13-[2-[4-[(1-甲氧羰基吡咯烷)-2-羰基氨基]苯基]-2-甲基丙酰氧基]米尔倍霉素A4。
全文摘要
具有式(I)的13-取代的米尔倍霉素衍生物。其中R
文档编号C07H19/01GK1112119SQ9510510
公开日1995年11月22日 申请日期1995年3月31日 优先权日1994年4月1日
发明者竹柴英雄, 佐藤一雄, 矢内利明, 横井进二, 一濑礼司, 谷泽钦次 申请人:三共株式会社