一种d-磺苄西林钠的合成工艺
技术领域
1.本发明涉及d-磺苄西林钠技术领域，尤其涉及一种d-磺苄西林钠的合成工艺。
背景技术：
2.磺苄西林钠是一种广谱半合成青霉素类抗生素，其对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等多种革兰阴性菌具有抗菌作用；主要用于铜绿假单孢菌、某些变形杆菌属以及其它革兰氏阴性菌所致的肺炎、尿路感染、复杂性皮肤软组织感染和败血症等治疗药物中。
3.磺苄西林钠主要由α磺基苯乙酰基和6-apa两部分组成。目前常见磺苄西林钠的制备方法，主要以磺苯乙酸制备成酰氯后与6-apa缩合，或将磺苯乙酸三乙胺盐制备成混合酸酐后与6-apa缩合的两种方式进行制备合成。但在现有制备磺苄西林钠的过程中，常出现其中间体反应不稳定、反应时间过长，从而影响最终的产品得率低，且纯度不足等问题，因而限制了d-磺苄西林钠工业化生产与发展，因此，提出寻找一种合成过程更加稳定且高得率的d-磺苄西林钠的合成工艺，有利于为保证磺苄西林钠的高效率、高质量生产提供重要的技术支持。
技术实现要素：
4.鉴于此，本发明提出一种高稳定性的d-磺苄西林钠的合成工艺，磺苄西林钠得率明显增加且纯度可在96％以上。
5.本发明的技术方案是这样实现的：
6.本发明提供一种d-磺苄西林钠的合成工艺，包括以下步骤：
7.s1、按体积比为4:(4～8):(1～2.5)称取水、乙醇和2-甲基四氢呋喃混合，得到混合溶剂；
8.s2、将6-apa加入混合溶剂中混合，恒温保持15～20℃，滴加naoh溶液调节ph至5.6～5.8后，升温至23～25℃进行超声分散处理9～10min，并保持在温度为23～25℃，ph为5.6～5.8的条件下，滴加d-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液，得到混合初液；
9.s3、将混合初液置入加压反应釜中，向加压反应釜中充入惰性气体，加压反应釜的压力保持在1.5～2.5mpa，控制温度为40～45℃，反应50～80min，得到初级d-磺苄西林钠溶液；
10.s4、将初级d-磺苄西林钠溶液，通过滴加稀盐酸调节ph至1.3～1.6后，加入正丁醇混合均匀，静置分层，收集有机相提取液，得到d-磺苄西林有机溶液；
11.s5、将d-磺苄西林有机溶液降温至1～3℃，缓慢滴加碳酸氢钠溶液，d-磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶(2～2.5)，恒温搅拌搅拌40～55min，静置分层，收集水相提取液，依次加入无水乙醇和丙酮，析出d-磺苄西林钠，过滤，真空干燥，得到白色固体d-磺苄西林钠。
12.进一步说明，所述超声分散的功率为250～300w，超声分散为间歇式超声，每超声
60s后，停止60s，直至总超声时间达8min后完成。
13.优选的，所述s3中，反应釜的反应压力为2.0mpa，控制温度为50℃，反应时间为70min。
14.优选的，所述s2中，所述滴加d-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液的速度为每分钟滴加溶液总量的1/45～1/50。
15.优选的，所述d-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液中的d-磺苯乙酰氯的质量浓度为5％～15％。
16.优选的，所述6-apa与d-磺苯乙酰氯的物质的量比为1∶(1.05～1.3)。
17.优选的，所述初级d-磺苄西林钠溶液与正丁醇的体积比为1∶(0.6-1.5)。
18.优选的，所述s5中，无水乙醇和丙酮的体积比为1∶(1.5～2.5)，水层与无水乙醇的体积比为1∶(0.8～1.5)。
19.进一步说明，所述s3中，所述惰性气体为氮气或氩气中的任意一种。
20.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
21.1)本发明提出的d-磺苄西林钠的合成工艺，通过采用梯度变温方式结合超声分散作用下，有效提高6-apa与混合溶剂的混合体系，使其在一定ph条件下与d-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液之间的稳定混合分散作用；并通过采用惰性气体环境的加压反应下，既充分提高6-apa反应转化的稳定性，减小反应物结构的破坏作用，反应更加温和，又加快d-磺苄西林钠的反应时间，显著提高反应产物的得率；
22.2)本发明与传统的d-磺苄西林钠的合成工艺相比，反应更加温和，最终产物收率明显提高，而且有效控制其中间杂质的生成，保证了d-磺苄西林钠纯度在96％以上。
具体实施方式
23.为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
24.本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
25.本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
26.实施例1
27.一种d-磺苄西林钠的合成工艺，包括以下步骤：
28.s1、按体积比为4:4:1称取水、乙醇和2-甲基四氢呋喃混合，得到混合溶剂；
29.s2、将6-apa加入混合溶剂中混合，恒温保持15℃，滴加naoh溶液调节ph至5.6后，升温至23℃进行功率为150w超声分散处理8min，并保持在温度为23℃，ph为5.6的条件下，滴加d-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液，其中，d-磺苯乙酰氯的质量浓度为5％，6-apa与d-磺苯乙酰氯的物质的量比为1∶1.，滴加速度为每分钟滴加d-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液总量的1/45，得到混合初液；
30.s3、将混合初液置入加压反应釜中，向加压反应釜中充入氮气惰性气体，加压反应釜的压力保持在1.5mpa，控制温度为40℃，反应50min，得到初级d-磺苄西林钠溶液；
31.s4、将初级d-磺苄西林钠溶液，通过滴加稀盐酸调节ph至1.3后，加入正丁醇混合均匀，初级d-磺苄西林钠溶液与正丁醇的体积比为1∶0.6，静置分层，收集有机相提取液，得到d-磺苄西林有机溶液；
32.s5、将d-磺苄西林有机溶液降温至1℃，缓慢滴加碳酸氢钠溶液，d-磺苄西林与碳
酸氢钠的物质的量比1∶2，恒温搅拌搅拌40min，静置分层，收集水相提取液，依次加入体积比为1∶1.5的无水乙醇和丙酮，水相提取液与无水乙醇的体积比为1∶0.8，析出d-磺苄西林钠，过滤，真空干燥，得到白色固体d-磺苄西林钠。
33.其中，上述的d-磺苯乙酰氯是由d-磺苯乙酸的乙醚溶解液，在-3℃条件下依次滴加氯化亚砜和n，n-二异丙基乙胺，d-磺苯乙酸、氯化亚砜、n，n-二异丙基乙的物质的量比为1:5：0.05，在28℃下搅拌反应3h，蒸馏干燥的常规制备工艺下制备而得的，下同。
34.实施例2
35.一种d-磺苄西林钠的合成工艺，包括以下步骤：
36.s1、按体积比为4:8:2.5称取水、乙醇和2-甲基四氢呋喃混合，得到混合溶剂；
37.s2、将6-apa加入混合溶剂中混合，恒温保持20℃，滴加naoh溶液调节ph至5.8后，升温至25℃进行功率为200w超声分散处理10min，并保持在温度为25℃，ph为5.8的条件下，滴加d-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液，其中，d-磺苯乙酰氯的质量浓度为15％，6-apa与d-磺苯乙酰氯的物质的量比为1∶1.3，滴加速度为每分钟滴加d-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液总量的1/50，得到混合初液；
38.s3、将混合初液置入加压反应釜中，向加压反应釜中充入氮气惰性气体，加压反应釜的压力保持在2.5mpa，控制温度为45℃，反应80min，得到初级d-磺苄西林钠溶液；
39.s4、将初级d-磺苄西林钠溶液，通过滴加稀盐酸调节ph至1.6后，加入正丁醇混合均匀，初级d-磺苄西林钠溶液与正丁醇的体积比为1∶1.5，静置分层，收集有机相提取液，得到d-磺苄西林有机溶液；
40.s5、将d-磺苄西林有机溶液降温至3℃，缓慢滴加碳酸氢钠溶液，d-磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶2.5，恒温搅拌搅拌55min，静置分层，收集水相提取液，依次加入体积比为1∶2.5的无水乙醇和丙酮，水相提取液与无水乙醇的体积比为1∶1.5，析出d-磺苄西林钠，过滤，真空干燥，得到白色固体d-磺苄西林钠。
41.实施例3
42.一种d-磺苄西林钠的合成工艺，包括以下步骤：
43.s1、按体积比为4:6:2.0称取水、乙醇和2-甲基四氢呋喃混合，得到混合溶剂；
44.s2、将6-apa加入混合溶剂中混合，恒温保持18℃，滴加naoh溶液调节ph至5.7后，升温至24℃进行功率为180w超声分散处理9min，并保持在温度为24℃，ph为5.7的条件下，滴加d-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液，其中，d-磺苯乙酰氯的质量浓度为10％，6-apa与d-磺苯乙酰氯的物质的量比为1∶1.15，滴加速度为每分钟滴加d-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液总量的1/50，得到混合初液；
45.s3、将混合初液置入加压反应釜中，向加压反应釜中充入氩气惰性气体，加压反应釜的压力保持在2.0mpa，控制温度为42℃，反应70min，得到初级d-磺苄西林钠溶液；
46.s4、将初级d-磺苄西林钠溶液，通过滴加稀盐酸调节ph至1.5后，加入正丁醇混合均匀，初级d-磺苄西林钠溶液与正丁醇的体积比为1∶1.2，静置分层，收集有机相提取液，得到d-磺苄西林有机溶液；
47.s5、将d-磺苄西林有机溶液降温至2℃，缓慢滴加碳酸氢钠溶液，d-磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶2.2，恒温搅拌搅拌50min，静置分层，收集水相提取液，依次加入体积比为1∶2.0的无水乙醇和丙酮，水相提取液与无水乙醇的体积比为1∶1.2，析出d-磺苄西
林钠，过滤，真空干燥，得到白色固体d-磺苄西林钠。
48.实施例4
49.依据实施例3的d-磺苄西林钠的合成工艺，其中，在步骤s2中，超声分散处理为间歇式超声处理，每超声60s后，停止60s，直至总超声时间达9min后完成，其余步骤和参数均与实施例3相同。
50.对比例1
51.依据实施例3的d-磺苄西林钠的合成工艺，设定不同的超声分散处理条件，步骤s2中将6-apa加入混合溶剂中混合，恒温保持在18℃下，依次进行滴加naoh溶液调节ph至5.7后，以功率为180w超声分散处理9min，滴加d-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液，得到混合初液；其余步骤和参数均与实施例3相同。
52.对比例2
53.依据实施例3的d-磺苄西林钠的合成工艺，在滴加d-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液，得到混合初液后，将混合初液在常压下，控制温度为42℃，反应70min，其余步骤和参数均与实施例3相同。
54.对比例3
55.依据实施例3的d-磺苄西林钠的合成工艺，其中，在步骤s3中，设定不同的反应条件。设定加压反应釜的压力保持在10mpa，控制温度为42℃，反应70min，得到初级d-磺苄西林钠溶液，其余步骤和参数均与实施例3相同。
56.为验证本发明的技术效果，本发明采用3批原料d-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液，根据实施例3和对比例1～3的合成工艺，分别用于生产制备的d-磺苄西林钠，统计在同等质量原材料的制备下，统计各实验组对磺苄西林钠成品的得率以及d-磺苄西林钠纯度，同时通过高效液相色谱法测定对本品杂质未反应完全的起始物料6-apa的测定，色谱条件为：色谱柱：天津天和c
18
(4.6
×
250mm，5μm)；流动相：0.02mol/l磷酸二氢钾溶液-甲醇(80:20)，柱温35℃，流速为1ml/min，进样量为20μl，检测波长230nm，其结果如下表1：
57.表1
58.[0059][0060]
由上表可以看出，由本发明实施例3的d-磺苄西林钠的合成工艺，d-磺苄西林钠的收率可在86％以上，其纯度可在96％以上，而且起始物料6-apa的反应完全。实施例4中在6-apa于混合溶剂的混合过程以间歇式超声处理，其最终的d-磺苄西林钠成品收率和纯度明显提升，表明本发明采用梯度变温的基础上结合间歇式超声方式，有利于提高6-apa与混合溶剂的混合体系，促进其与d-磺苯乙酰氯的乙酸乙酯溶液之间的充分混合反应，而且降低反应的中间杂质的生成。对比例1和2中的d-磺苄西林钠成品的收率明显降低，且对比例2中含有未完全反应的6-apa，表明采用梯度变温方式的超声分散作用以及采用惰性气体环境的加压反应下，提高6-apa反应转化的稳定性，且加快d-磺苄西林钠的反应时间，显著提高反应产物的得率，对比例3中其收率且纯度均明显降低，表明控制加压反应釜的压力条件，有利减小反应物结构的破坏作用，使反应更加温和的同时，促进反应速率的提高，提高产品的收率和纯度。
[0061]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。