1.本发明属于有机合成化学技术领域，涉及原料药乙酰天麻素的制备方法，该化合物作为天麻素的乙酰化衍生物，可以用于失眠、神经衰弱及血管性头痛和神经性头痛等疾病。


背景技术：

2.天麻素是中药材天麻的重要成分，化学名：4-羟甲基苯-β-d-吡喃葡萄糖苷。乙酰天麻素是天麻素的衍生物，化学名：4-羟甲基苯基-2，3，4，6-四-o-乙酰-β-d-吡喃葡萄糖苷。经药理研究证明乙酰天麻素也具有镇痛、镇静催眠等作用，临床上主要用于治疗失眠、神经衰弱、神经性头痛及血管性头痛。乙酰天麻素结构上有多个酯基，脂溶性强，易透过血脑屏障，研究证明乙酰天麻素的镇静指数是天麻素的1.77倍。天麻素可以从天麻植物中进行分离提取，但是乙酰天麻素只能通过化学合成法制备，为了开发利用乙酰天麻素，需要简便高效的合成大量乙酰天麻素。
3.周俊等人(化学学报，1980(02)：162-166页)公开了乙酰天麻素的合成方法，以对羟基苯甲醛为原料，经乙酰化保护葡萄糖上的羟基、溴代、缩合和还原等步骤得到乙酰天麻素和天麻素。该合成路线步骤繁多，总收率低，仅为24％，成本高。庞其捷等在医药工业，1984(03)：3-4页也介绍了乙酰天麻素的制备方法，该方法是在周俊等人的合成路线基础上进行改进，用raney镍催化加氢还原替代四氢硼钾还原，需要引入重金属镍，不符合绿色环保要求。公开号cn103804438的专利申请则公开了一种天麻素的半合成方法，其中涉及到乙酰天麻素的制备方法，该方法也能得到乙酰天麻素，但仍是需要经过糖苷化、还原等繁琐步骤。


技术实现要素：

4.本发明所要解决的技术问题是克服上述乙酰天麻素制备方法存在的繁杂低效率等缺点，从而提供一种用4-羟基苯甲醇(结构式ii)来制备乙酰天麻素(结构式i)的方法。该方法安全简便，可以简化合成步骤，提高乙酰天麻素的收率。该方法反应式如下：
[0005][0006]
该方法的具体合成步骤如下：
[0007]
4-羟基苯甲醇与乙酰溴-α-d葡萄糖(结构式iii)加入到含有相转移催化剂的无机碱水溶液/有机溶剂两相混合液中进行糖苷化反应，在20℃～80℃下反应约2～8小时，反应完毕后分去水层，有机层依次用水和饱和氯化钠洗涤，减压蒸除有机溶剂得乙酰天麻素。
[0008]
在上述步骤中，所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾等，优选碳酸钾。所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四
丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵等，优选四丁基溴化铵。所述的有机溶剂选自氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、正丁醇或正己烷中的一种，优选氯仿。
[0009]
在上述步骤中，所述的4-羟基苯甲醇∶无机碱∶相转移催化剂∶乙酰溴-α-d葡萄糖的摩尔比为1∶1～4∶0.1～2∶0.5～3。所述的水与4-羟基苯甲醇的体积质量比为1～100ml/g。水与有机溶剂的体积比为1∶0.5～10。
[0010]
本发明有益效果：
[0011]
1、本发明所展现的制备方法避免了繁杂的合成步骤，节约了时间和成本，对大规模制备乙酰天麻素有意义。
[0012]
2、本发明的制备反应操作简便，产率高，对环境友好。
具体实施方式
[0013]
以下通过实例解释本发明，但本发明不受这些实施例的限定。
[0014]
实施例1：
[0015]
在圆底烧瓶中，依次加入20ml氯仿，30ml碳酸钾溶液(40mg/ml)和2.58g(8.0mmol)四丁基溴化铵，搅拌均匀后，加入0.985g(8.0mmol)4-羟基苯甲醇，再加入乙酰溴-α-d葡萄糖3.29g(12.09mmol)，升温至45℃，继续搅拌反应3小时，tlc监测至反应结束，静置分层，分去水层，氯仿层依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，干燥得2.54g白色固体，产率70％，m.p.107～110℃，1h nmr(500mhz，cdcl3)δ7.31(d，j＝8.3hz，2h)，6.99(d，j＝8.4hz，2h)，5.29(p，j＝9.4hz，2h)，5.17(t，j＝9.4hz，1h)，5.08(d，j＝7.3hz，1h)，4.64(s，2h)，4.29(dd，j＝12.3，5.3hz，1h)，4.17(d，j＝12.3hz，1h)，3.89-3.84(m，1h)，2.09(s，3h)，2.07(s，3h)，2.06(s，3h)，2.04(s，3h)，1.79(s，1h)。
[0016]
实施例2：
[0017]
在圆底烧瓶中，依次加入30ml乙酸乙酯，30ml碳酸钾溶液(40mg/ml)和1.36g(4.0mmol)四丁基硫酸氢铵，剧烈搅拌，加入0.985g(0.8mmol)4-羟基苯甲醇，继续搅拌并再加入乙酰溴-α-d葡萄糖3.29g(12.09mmol)，升温至50℃，继续反应5小时，tlc监测至反应结束，静置分层，分去水层，氯仿层依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，干燥得2.72g白色固体，产率75％。
[0018]
实施例3：
[0019]
在圆底烧瓶中，依次加入40ml乙酸乙酯，15ml氢氧化钠溶液(30mg/ml)和1.29g(4.0mmol)四丁基溴化铵，搅拌均匀后，加入0.985g(8.0mmol)4-羟基苯甲醇，再加入乙酰溴-α-d葡萄糖6.58g(16.0mmol)，升温至40℃，继续搅拌反应4小时，tlc监测至反应结束，静置分层，分去水层，乙酸乙酯层依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，干燥得2.39g白色固体，产率66％，
[0020]
实施例4：
[0021]
在圆底烧瓶中，依次加入50ml氯仿，30ml碳酸钾溶液(40mg/ml)和2.58g(8.0mmol)四丁基溴化铵，搅拌均匀后，加入0.985g(8.0mmol)4-羟基苯甲醇，再加入乙酰溴-α-d葡萄糖3.29g(12.09mmol)，升温至60℃，继续搅拌反应5小时，tlc监测至反应结束，静置分层，分去水层，氯仿层依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，干燥得2.79g白色固体，产
率77％)。


技术特征：
1.一种乙酰天麻素的制备方法，其特征在于以4-羟基苯甲醇为起始原料，将4-羟基苯甲醇与乙酰溴-α-d葡萄糖加入到含有相转移催化剂的无机碱水溶液/有机溶剂两相混合液中进行糖苷化反应，在反应完毕后分去水层，减压蒸除有机溶剂制得乙酰天麻素产品；其中4-羟基苯甲醇∶无机碱∶相转移催化剂∶乙酰溴-α-d葡萄糖的摩尔比为1∶1～4∶0.1～2∶0.5～3；所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾；所述的相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵；所述的有机溶剂选自氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、正丁醇或正己烷。2.根据权利要求1所述的乙酰天麻素的制备方法，其特征在于：所述的水与4-羟基苯甲醇的体积质量比为1～100ml/g，水与有机溶剂的体积比为1∶0.5～10。3.根据权利要求1所述的乙酰天麻素的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为20℃～80℃，反应时间为2～8小时。

技术总结
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种制备原料药乙酰天麻素的方法，该方法包括以下步骤：将4-羟基苯甲醇与乙酰溴-α-D葡萄糖加入到含有相转移催化剂的无机碱水溶液/有机溶剂两相混合液中，反应完后分去水层，减压蒸除有机溶剂得乙酰天麻素产品。本发明选择4-羟基苯甲醇与乙酰溴-α-D葡萄糖为原料，经过一步反应制得乙酰天麻素，工艺简便且产率高。工艺简便且产率高。


技术研发人员：曹志凌 潘再秀 吴文营 郑威 常天歌 卞禹棕 朱建 毕路夜 王政 刘玮炜 史大华
受保护的技术使用者：江苏海洋大学
技术研发日：2021.10.25
技术公布日：2022/1/28