专利名称：N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1h-吲哚-5-乙磺酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙磺酰胺及其生理上可接受的盐和溶剂化物的制备方法。
GB 2208646公开了式(I)所示的N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙磺酰胺及其生理上可接受的盐和溶剂化物。该化合物显示出选择性血管收缩活性并预示可用于治疗偏头痛。 GB 2208646尤其描述了通过还原合适的3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-吲哚-5-乙磺酰胺衍生物制备其中所公开的化合物的方法以及通过还原合适的3-(1-甲基-4-哌啶基)吲哚-5-乙烯磺酰胺衍生物制备它们的方法。然而，该专利并没有具体公开通过还原3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-吲哚-5-乙烯磺酰胺衍生物制备上述化合物的方法。
我们现已惊奇地发现通过还原新的二烯中间体可以以良好的产率和高纯度制得式(I)化合物。
因此，本发明提供了制备式(I)化合物或其盐的方法，它包括还原式(II)化合物或其盐 此还原方法可以很方便地在氢和贵金属催化剂存在下进行，催化剂如钯，氧化钯，阮内镍，铂，氧化铂或铑，它们可载于如活性炭上，如10％氧化钯/活性炭。另一方面也可使用均相催化剂如氯化三(三苯膦)合铑。所述还原可以很方便地在10至50℃的温度于合适的溶剂或溶剂混合物中进行，溶剂如水，醇如甲醇或乙醇，醚如二噁烷，酯类如乙酸乙酯或酰胺如二甲基甲酰胺。另一方面，还原也可以在催化氢转移条件下利用钯在氢给体如甲酸或其盐存在下进行。
本发明特别优选的是上述还原方法是采用10％氧化钯/活性炭催化，该催化剂最好以湿糊形式如50％(W/W)加到反应容器内。
式(II)中间体及其盐是新化合物，它们构成了本发明的另一个方面。
因此，本发明提供了用作中间体的N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺及其盐。
合适的盐包括与有机或无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，碳酸盐，磷酸盐，富马酸盐，马来酸盐，肌硫酸盐和甲磺酸盐。
式(II)化合物或其被护衍生物或其盐可通过将式(III)化合物或其盐 其中R1为羟基且R2为氢或R1和R2一同形成双键，X表示离去基团如卤原子象溴原子，或如三氟甲磺酸根(CF3SO3)这样的离去基团，与式(IV)N-甲基乙烯基磺酰胺缩合而制得CH2＝CHSO2NZCH3(IV)其中Z为氢或氨基保护基，并且如果需要和/或必要，任选地将如此得到的被护衍生物脱保护。
典型的氨基保护基为本专业技术人员所公知的并且可按常规方式使用。例如，参见“Protective Groups in Organic Chemistry”，Ed.J.F.W.McOmie(Plenum Press 1973)或T.W.Greene“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，(John Wiley & Sons 1981)。因此，氨基保护基包括例如叔丁基，甲硅烷基如三甲基甲硅烷基，芳烷基和酰基。这些基团的除去可通过常规方法实现。
此反应一般是在钯催化剂如载于活性炭上的钯或氧化钯，或者钯盐或配合物存在下进行。可用作催化剂的钯盐包括有机酸盐如乙酸盐或无机酸盐如氯化钯或溴化钯。钯配合物包括如四氯钯酸锂和零价配合物如双(二亚苄基丙酮)合钯和四(三苯膦)合钯。乙酸钯为优选的催化剂。
上述反应可任选地在碱以及任选地与相转移催化剂如四丁基氯化铵一同存在下进行，所述碱如叔氮碱如三乙胺或三正丁胺，碱金属碳酸盐象碳酸钠，碱金属碳酸氢盐象碳酸氢钠，或碱金属乙酸盐象乙酸钾。
此反应可任选地在膦如三芳基膦象三苯膦或三-邻甲苯基膦或次膦酸盐化聚苯乙烯(Phosphinated Polystyrene)或二齿配位体如二苯膦-(CH2)x-二苯膦，其x为2，3或4的整数，存在下进行。当使用其中x表示溴原子的式(III)化合物进行上述反应时应当存在有膦。
上述反应可以在有或无溶剂存在下进行。可使用包含一种或多种溶剂的无水或含水介质。适宜溶剂包括腈，如乙腈，醇，如甲醇，酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酸胺，或水。反应可以在25至200℃，优选75至150℃，例如80至110℃的温度下很方便地进行。
某些式(III)化合物是已知的，它们的制备见GB 2208646中所述。
例如，式(III)化合物可通过缩合式(V)化合物和式(VI)哌啶酮而制备 此反应是在酸或碱存在下在合适的反应介质中于0至120℃的适宜温度下进行。其中R1和R2一同形成双键的式(III)化合物优选在碱如氢氧化钾存在下于高温如反应混合物的回流温度下制备。相反，其中R1为羟基及R2为氢的式(III)化合物则优选在碱如氢氧化钾存在下于室温制得。此反应很容易地在适当溶剂如醇，例如甲醇或乙醇中进行。
另一方面，或(II)化合物可通过使用常规技术甲基化式(VII)化合物而制得 例如，使用含水甲醛和硼氢化钠在合适的溶剂如甲醇中或者使用含水甲醛和甲酸在100℃(Eschweiler-Clarke条件)通过还原性胺化作用甲基化式(VII)化合物可制得式(II)化合物。
或者，上述反应可使用适当的甲基化剂如甲基卤，甲苯磺酸甲酯或硫酸二甲酯来进行。甲基化作用可以很容易地在隋性有机溶剂中且优选在碱存在下进行，所述溶剂如酰胺，例如二甲基甲酰胺，醚类，例如四氢呋喃，醇类，例如甲醇或工业用甲醇变性酒精，或腈类，例如乙腈。适宜的碱包括碱金属碳酸盐如碳酸钠，或碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾。甲基化反应可以很容易地在25至100℃的温度进行。
利用上述由式(V)和(VI)化合物制备式(III)化合物所述的合适条件，使式V(III)化合物 与工(IX)化合物反应可以制备式(VII)化合物 另一方面，将式(X)化合物与甲胺缩合可以制备式(II)化合物 其中L是合适的离去基团，例如，合适的离去基团包括卤原子如氯和芳氧基如苯氧基。
上述缩合过程可以在合适的反应介质中，任选地在有机碱如吡啶或三乙胺或无机碱如碳酸钙或碳酸氢钠存在下进行，其中所述反应介质如酰胺象二甲基甲酰胺，醚类如四氢呋喃，腈类如乙腈，卤代烷烃如二氯甲烷，或它们的混合物。反应适宜于在-70至150℃的温度进行。
利用上述由式(III)和(IV)化合物制备式(II)化合物所述的合适条件，使其中R1和R2一同形成双键的式(III)化合物与式(XI)化合物反应可制备式(X)化合物CH2＝CHSO2Y(XI)其中Y为定义如上的离去基团L或为易被离去基团L取代的基团，例如羟基。
因此，例如，式(X)化合物可按下述方式制备使用常规技术使其中R1和R2一同形成双键的式(III)化合物与其中Y为羟基的式(XI)化合物反应，继之与卤化剂如PCl5或SOCl2反应。
另一方面，在酸或碱存在下使式(XII)化合物脱水也可制备式(II)化合物 在强碱如正丁基锂存在下使式(XIII)化合物 与式(XIV)化合物反应可制得式(XII)化合物CH3SO2NHCH3(XIV)在烷基锂试剂存在下，其中R1和R2一同形成双键的式(III)化合物与下式(XV)化合物反应可制备上述式(XIII)化合物HCON(CH3)2(XV)另一方面，利用上述由式(V)和式(VI)化合物制备式(III)化合物所述的适当条件使式(VIII)化合物与式(VI)化合物反应可制得式(II)化合物。
再一方面，在酸或碱如氢氧化钾存在下使式(XVI)化合物脱水也可制得式(II)化合物。 利用上述由式(V)和式(VI)化合物制备其中R为羟基且R2为氢的式(III)化合物所述的适当条件，使式(VIII)化合物与式(VI)化合物反应可制备上述式(XVI)化合物。
当希望得到式(I)化合物的生理上可接受的盐时，所述盐可通过常规方法，例如用适当的酸在合适的溶剂中处理式(I)化合物而形成。式(I)化合物的溶剂化物很容易通过用适当溶剂结晶或重结晶而制得。
本发明用下述非限制性实施例进一步说明。所有温度均为℃。IMS表示工业用甲醇变性酒精。DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。中间体15-溴-3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚方法A氮气氛下将5-溴吲哚(1kg)，1-甲基-4-哌啶酮(692mL)和氢氧化钾(30.6g)在IMS(6.0L)中的混合物加热回流18小时。冷却悬浮液至5-10℃，老化15分钟并过滤。滤饼用甲醇(300mL)和水(800mL)依次洗涤，然后在50℃下真空干燥。得到白色固体产物(1.40kg，94％产率)。NMR-2.31δ(3H)s；2.54δ(2H＋DMSO－d5)m；2.61δ(2H)m；3.08δ(2H)m；6.12δ(1H)m；7.27δ(1H)d.d，J＝8.5Hz，1.9Hz；7.40δ(1H)d，J＝8.5Hz；7.50δ(1H)s；7.98δ(1H)d，J＝1.9Hz；11.4δ(1H)b.s方法B氮气氛下将5-溴吲噪(5.0g)，4-二羟基-1-甲基哌啶盐酸盐(5.72g)和氢氧化钾(2.28g)在1-丙酮(45ml)中的混合物加热回流5小时。该悬浮液冷至室温并过滤。滤饼用1-丙醇(2×5ml)和水(2×10ml)依次洗涤，然后于50℃真空干燥过夜。得到白色固体产物(5.7g，76％产率)。NMR-2.32δ(3H)s；2.54δ(2H＋DMSO－d5)m；2.61δ(2H)m；3.08δ(2H)m；6.11δ(1H)m；7.27δ(1H)d of d，J＝8.5Hz，1.9Hz；7.40δ(1H)d，J＝8.5Hz；7.49δ(1H)s；7.96δ(1H)d，J＝1.9Hz；11.4δ(1H)b.s.中间体25-溴-3-(4-羟基-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚氮气氛下将5-溴吲哚(490g)，1-甲基-4-哌啶酮(339mL)和氢氧化钾(15g)和IMS(3L)混合物室温搅拌24小时。该混合物冷至7℃并过滤。滤饼用乙醇(300mL)和水(800mL)依次洗涤，所得灰白色粉未于50℃下真空干燥24小时得所要产物(563.8g，73％产率)。NMR-1.89δ(2H)m；2.03δ(2H)m；2.24δ(3H)s；2.55δ(被DMSO-d5遮蔽d5)m；4.70δ(1H)s；7.19δ(1H)d d，J＝8.7Hz，2.0Hz；7.24δ(1H)d，J＝2.3Hz；7.35δ(1H)d，J＝8.7Hz；7.98δ(1H)d，J＝2.0Hz；11.08δ(1H)b.s.中间体3(E)-N-甲基-2-(1H-吲哚-5-基)乙烯磺酰胺氮气氛下，将N-甲基乙烯磺酰胺(45g)，5-溴吲哚(60g)，乙酸钯(0.9g)，三-邻甲苯膦(18.6g)和三乙胺(90ml)在异丙醇(300ml)中的混合物于85℃加热18小时。反应混合物冷却至室温，过滤并将滤饼用异丙醇(30ml)洗涤。合并洗液和滤液并真空浓缩，得黄棕色固体(160g)。该物质通过硅胶柱色谱纯化。最初用乙酸乙酯/环己烷(1∶1)洗脱，随后用乙酸乙酯洗脱，得到黄色粉状产物(26.4g，36％产率)。NMR-2.55δ(3H)d，J＝4.9Hz；6.51δ(1H)m；6.97δ(1H)d，J＝15.5Hz；7.00δ(1H)m；7.43δ(1H)d，J＝15.5Hz；7.42δ(1H)d，J＝2.8Hz；7.45δ(1H)d，J＝8.6Hz；7.49δ(1H)d d，J＝8.6，1.5Hz；7.90δ(1H)s；11.35δ(1H)b.s.中间体4(E)-N-甲基-2-[3-(4-羟基-1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺将(E)-N-甲基-2-(1H-吲哚-5-基)乙烯磺酰胺(2.0g)，1-甲基-4-哌啶酮(1.62g)和氢氧化钾(0.7g)在IMS(20ml)的混合物在室温搅拌22小时。浓缩该反应混合物且将残渣通过硅胶柱色谱纯化。用二氯甲烷/乙醇/氨(25∶10∶1)洗脱，所得油放置固化得到棕色固体。用乙醚研磨得到白色粉状产物(1.85g，64％产率)。NMR-1.94δ(2H)m；2.10δ(2H)m；2.24δ(3H)s；2.46δ(2H)m；2.55δ(2H＋DMSO－d5)m；4.69δ(1H)b.s；6.93δ(1H)d，J＝15.4Hz；7.00δ(1H)b.s；7.25δ(1H)d，J＝1.7Hz；7.42δ(1H)d，J＝8.5Hz；7.45δ(1H)d，J＝15.4Hz；7.49δ(1H)d d，J＝8.5，1.7Hz；11.12δ(1H)b.s.实施例1(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺氮气氛下，将N-甲基乙烯磺酰胺(460g)，中间体1(1kg)，乙酸钯(15.4g)，三(邻甲苯)膦(315g)，三乙胺(960mL)和硅藻土(400g)在DMF(5L)中的混合物在100-108°加热2.5小时。冷却该悬浮液至5℃，过滤并将滤饼用DMF(2L)洗涤。取部分滤液(3.7L)与水(250mL)和环己烷(3.0L)-同搅拌10分钟。分相并将DMF层用环己烷(1×3.0L，1×1.5L)再堤取。将DMF溶液加热至90℃并在40分钟内加入水(2L)。该混合物在3小时内冷却至10℃，然后在5℃老化14小时。滤出所得固体，用凉(10℃)DMF/水(2∶1)(2×500mL)洗涤并于50℃真空干燥18小时，得黄色粉未(323.2g，60％产率)。NMR-2.33δ(3H)s；2.55δm；2.57δb.s；2.60δm(7H＋DMSO－d5)；3.10δ(2H)m；6.30δ(1H)m；7.00δ(1H)宽共振；7.05δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.45δ(1H)d，J＝8.4Hz；7.47δ(1H)b.s；7.51δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.54δ(1H)d of d，J＝8.4Hz，1.6Hz；8.17δ(1H)b.s；11.38δ(1H)b.s.实施例2(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺氮气氛下将N-甲基乙烯磺酰胺(460g)，中间体1(1kg)，乙酸钯(15.4g)，三(邻甲基)膦(315g)，三乙胺(960mL)和硅藻土(400g)在DMF(5L)中的混合物在100-108℃下加热2.5小时。冷却该悬浮液至5℃，过滤并将滤饼用DMF(2L)洗涤。将水(2.5L)滴加到部分冷(4℃)滤液(3.7L)中。悬浮液冷却至5℃，老化45分钟并过滤。滤饼用冷DMF/水(7∶5)(1L)和冷IMS(1L)依次洗涤。残留物用乙酸乙酯室温浆化1小时，然后过滤。滤饼用乙酸乙酯(500mL)洗涤并将所收集的固体在45℃真空干燥过夜(394.6g，69.3％产率)。NMR-2.32δ(3H)s；2.55δm；2.56δd(J＝4.8Hz)；2.60δm(7H＋DMSO－d5)；3.09δ(2H)m；6.29δ(1H)m；6.99δ(1H)q，J＝4.8Hz；7.04δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.44δ(1H)d，J＝8.4Hz；7.46δ(1H)b.s；7.51δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.54δ(1H)d d，J＝8.4Hz，1.6Hz；8.17δ(1H)b.s；11.38δ(1H)b.s.实施例3(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺将N-甲基乙烯磺酰胺(15.74g)，中间体1(30.02g)，乙酸钯(2.08g)，三(邻甲苯)膦(7.21g)和三乙胺(28.7ml)在DMF(90mL)中的混合物加热到110-115℃反应4小时。趁热情况下将混合物通过硅藻土(hyflo)过滤。滤液冷却至0-5℃并在30分钟内加入冰冷水(300ml)。混合物在0-5℃搅拌1.25小时，然后在5℃老化过夜。过滤收集所形成的固体并用水(90mL)洗涤，抽洗干燥20分钟。所得黄色固体用乙酸乙酯(120ml)在室温浆化3小时。滤出产物，乙酸乙酯(30mL)洗涤并在55℃真空干燥过夜(28.06g，82％产率)。NMR-2.31δ(3H)s；2.55δm；2.56δd(J＝4.8Hz)；2.60δm(7H＋DMSO－d5)；3.08δ(2H)m；6.28δ(1H)m；6.98δ(1H)q，J＝4.8Hz；7.03δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.43δ(1H)d，J＝8.4Hz；7.45δ(1H)d，J＝1.9Hz；7.49δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.52δ(1H)d d，J＝8.4Hz，1.6Hz；8.16δ(1H)b.s；11.38δ(1H)b.s实施例4(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺盐酸盐将N-甲基乙烯磺酰胺(320g)，中间体1(700g)，乙酸钯(10.5g)，三(邻甲苯)膦(140g)，三乙胺(670ml)和硅藻土(280g)在DMF(3.5L)中的混合物在85℃加热4小时。趁热过滤混合物，滤饼用DMF(700ml)洗涤。滤液冷却至15-20℃并滴加入水(8.4L)。混合物在8℃老化，过滤，产物用水(2.1L)洗涤，然后在40℃真空干燥过夜。粗产物在21℃用乙酸乙酯(2.8L)浆化3小时。过滤收集悬乳物并用乙酸乙酯(700mL)洗涤。湿饼悬浮于DMF中(2.1L)，冷至15℃，随后在低于25℃下在30分内加入210mL浓盐酸。30分钟内滴加入1.4L乙酸乙酯。再过30分钟后，在1小时内加入更多的乙酸乙酯(5.6L)。滤出产物，乙酸乙酯(1.4L)洗涤，再用2-丙-1-醇(700mL)洗涤并在45℃下真空干燥过夜(791.5g，89.5％产率)。NMR-2.55δ(3H)d，J＝5.0Hz；2.82δ(2H)b.m；2.89δ(3H)s；3.30δ(1H)b.m；3.58δ(1H)b.m；3.79δ(1H)b.m；3.98δ(1H)b.m；6.34δ(1H)m；7.05δ(1H)q，J＝5.0Hz；7.07δ(1H)d，J＝15.4Hz；7.47δ(1H)d，J＝8.5Hz；7.50δ(1H)d，J＝15.4Hz；7.58δ(1H)d of d，J＝8.5Hz，1.3Hz；7.62δ(1H)d，J＝2.6Hz；8.22δ(1H)b.s；10.7δ(1H)宽共振；；11.68δ(1H)b.s.实施例5(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺将中间体2(30.08g)，N-甲基乙烯磺酰胺(14.84g)，乙酸钯(1.97g)，三邻甲苯膦(6.81g)和三乙胺(27ml)在DMF(90ml)中的混合物在110-115℃加热搅拌4小时。过滤热(90℃)混合物并将残留物用DMF(30ml)洗涤。而滤液内滴加水(300ml)，然后将其冷却至5℃并老化30分钟。过滤悬浮物，用水(3×30ml)洗涤并抽吸干燥1.5小时。潮湿滤饼用乙酸乙酯(120ml)浆化3小时，过滤并将残留物用乙酸乙酯(30ml)洗涤。产物在55℃真空干燥18小时(27.52g，85％产率)。NMR-2.31δ(3H)s；2.55δm；2.56δd，J＝4.8Hz；2.60δm，(7H＋DMSO－d5)；3.08δ(2H)m；6.28δ(1H)m；6.98δ(1H)q，J＝4.8Hz；7.03δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.43δ(1H)d，J＝8.4Hz；7.45δ(1H)d，J＝1.9Hz；7.50δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.53δ(1H)d d，J＝8.4Hz，1.6Hz；8.16δ(1H)b.s；11.39δ(1H)b.s.实施例6(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺氮气氛下将N-甲基乙烯磺酰胺(115g)，中间体1(250g)，乙酸钯(3.85g)，三邻甲苯磷(77.5g)，三乙胺(240ml)和硅藻土(100g)在DMF(1.25L)中的混合物在100-110℃之间加热2小时。该悬浮液冷却至20℃，过滤并将滤饼用DMF(500mL)洗涤。合并洗涤液和滤液并将它们与水(125ml)和环己烷(1.5L)一同搅拌。分相并将DMF层用环己烷(1×1.5L，1×0.75L)再提取。DMF溶液用三乙胺(125ml)处理。在≤35℃于20分钟内加入1.0L水。悬浮液在30分钟内冷却至5℃并老化1.5小时。滤出固体，用DMF/水(2∶1)(2×250ml)和水(125ml)依次洗涤并于50℃真空干燥，得黄色粉末(194.3g，69％产率)。NMR-2.33δ(3H)s；2.5δm，2.56δb.s，2.61δm(7H＋DMSO－d5)；3.10δ(2H)m；6.30δ(1H)m；7.08(1H)宽共振；，7.04δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.44δ(1H)d，J＝8.4Hz；7.46δ(1H)s，7.47δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.54δ(1H)dof d，J＝8.4Hz，1.6Hz；8.18δ(1H)b.s；11.4δ(1H)b.s.实施例7(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺氮气氛下，将中间体1(100g)和N-甲基乙烯磺酰胺(46g)的DMF(300ml)和5N盐酸(70ml)溶液在0.75小时内滴加到100℃搅拌着的含三邻甲苯膦(31.3g)，乙酸钯(1.54g)，硅藻土(40g)和三乙胺(144ml)的DMF(200ml)混合物内。反应物在100℃搅拌4小时，冷却至室温，过滤并将滤饼用DMF(2×100ml)洗涤。合并洗涤液和滤液并与水(50ml)和环己烷(600ml)。分相并将DMF层用环己烷(1×600ml，1×300ml)再提取。DMF溶液用三乙胺(48ml)处理，在≤35℃于15分钟内加入400ml水，悬浮液冷却到5℃并老化1小时。滤出固体并用DMF/水(2∶1)洗涤(2×100ml)且在50℃真空干燥过夜，得黄色粉末(76.9g，68％产率)。NMR-2.32δ(3H)s；2.55δm，2.56δd(J＝4.8Hz)，2.60δm(7H＋DMSO－d5)；3.09δ(2H)m；6.28δ(1H)m；6.98δ(1H)q，J＝4.8Hz；7.03δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.43δ(1H)d，J＝8.4Hz；7.45δ(1H)s；7.47δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.53δ(1H)d of d，J＝8.4Hz，1.6Hz；8.17δ(1H)b.s；11.4δ(1H)b.s.实施例8(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺氮气氛下将含N-甲基乙烯磺酰胺(43.08g)，中间体2(100g)，乙酸钯(1.45g)，三邻甲苯膦(29.5g)，三乙胺(90ml)和硅藻土(40g)的DMF(500ml)混合物在100-110℃间加热4小时。悬浮液冷却至20℃，过滤并将滤饼用DMF(200ml)洗涤。合并洗涤液和滤液并与水(50ml)和环己烷(600ml)一同搅拌。分相并将DMF层用环己烷再提取(1×600ml，1×300ml)。DMF溶液用三乙胺(45ml)处理。在≤35℃于15分钟之内加入400ml水，1.5小时内将悬浮液冷却至5℃并老化1小时。滤出固体，用DMF/水(2∶1)(2×100ml)和水(50ml)依次洗涤并于50℃真空干燥18小时，得黄色粉末(76.7g，67％产率)。NMR-2.33δ(3H)s；2.55δm，2.57δs，2.62δm，(7H＋DMSO－d5)；3.10δ(2H)m；6.30δ(1H)m；7.0δ(1H)宽共振；，7.05δ(1H)d，J＝15.7；7.44δ(1H)d，J＝8.4Hz；7.46δ(1H)s；7.48δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.55δ(1H)d，J＝8.4Hz；8.18δ(1H)b.s；11.4δ(1H)b.s.实施例9(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺将中间体3(3.93g)，1-甲基-4-哌啶酮(3.42g)和氢氧化钾(1.41g)的IMS(35ml)混合物加热回流17小时。悬浮液冷却至室温并过滤。滤饼依次用IMS(5ml)，水(10ml)和IMS(5ml)依次洗涤，然后真空干燥。粗产物用水(30ml)研磨，过滤，滤饼用水(10ml)洗涤并于50℃真空干燥，得浅黄色固体(2.30g，42％产率)。NMR-2.35δ(3H)s；2.57δ(2H＋DMSO－d5)m；2.60δ(3H)s；2.64δ(2H)m；3.12(2H)m；6.32δ(1H)m；7.07δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.47δ(1H)d，J＝8.4Hz；7.49δ(1H)s；7.53δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.56δ(1H)d d，J＝8.4，1.6Hz；8.20δ(1H)s.实施例10(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺将中间体4(1.0g)和氢氧化钾(90mg)的IMS(15ml)混合物加热回流20小时。冷却溶液至室温并滤出所产生的黄色沉淀。残留物用水(3×5ml)和IMS(2×2ml)依次先涤并真空干燥，得黄色粉末(0.16g，17％产率)。NMR-2.35δ(3H)s；2.57δ(2H＋DMSO－d5)m；2.59δ(3H)s；2.64δ(2H)m；3.12δ(2H)m；6.22δ(1H)m；7.02δ(1H)宽共振；7.07δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.47δ(1H)d，J＝8.4Hz；7.49δ(1H)s；7.50δ(1H)d，J＝15.7Hz；7.57δ(1H)d d，J＝8.4，1.6Hz；8.20δ(1H)s.实施例11N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺盐酸盐将(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺(10kg)和10％氧化钯/活性炭(10kg，50％湿糊糊，分两批加入)在DMF(50L)，水(20L)和2N盐酸(15L)中的混合物在大气压下氢化18.5小时。滤除催化剂。滤饼用水(20L)洗涤。浓缩滤液至约30L并冷却至20℃。1小时内加入70L乙酸乙酯并将形成的悬浮液冷至5℃并老化30分钟。过滤收集产物，用乙酸乙酯(20L)洗涤并于40-50℃真空干燥过夜(9.34kg，81.6％产率)。取部分固体(2.0kg)用热水(6.0L)重结晶，得到白色晶体(1.40kg，70％产率)。NMR-2.1δ(4H)m；2.64δ(3H)d，J＝4.9Hz；2.78δ(3H)s；3.04δm；3.11δb.m，(5H)；3.33δ(2H)m；3.47δ(2H)m；7.02δ(2H)m；7.14δ(1H)b.s；7.31δ(1H)d，J＝8.2Hz；7.60δ(1H)b.s；10.75δ(1H)宽共振；10.9δ(1H)b s.实施例12N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺盐酸盐将(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺盐酸盐(500g)和10％氧化钯/活性炭(50％湿糊，700g，分三批加入)在DMF(3L)，水(3L)和甲醇(1.5L)中的混合物在大气压下氢化24小时。过滤悬浮液并将滤饼用水(500mL)洗涤。。真空蒸馏浓缩滤液至约2L。10分钟内加入乙酸乙酯(5L)并将该混合物冷至5℃。滤出产物，乙酸乙酯(1L)洗涤并于45℃真空干燥过夜(453g，90.1％产率)。用热水(1.36L)重结晶得白色晶体(324.0g，71.2收率)。NMR；-2.1δ(4H)m；2.64δ(3H)d，J＝4.9Hz；2.79δ(3H)s；3.04δm；3.11δb.m，(5H)；3.33δ(2H)m；3.47δ(2H)m；7.02δ(2H)m；7.14δ(1H)b.s；7.31δ(1H)d，J＝8.2Hz；7.60δ(1H)b.s；10.65δ(1H)宽共振；10.9δ(1H)b.s。实施例13N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺盐酸盐将(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺(25g)在含甲磺酸(5.5mL)的水(244.5mL)溶液在大气压下于10％氧化钯/活性碳上(25g，50％湿糊，分两批加入)氢化。18小时后氢气吸收停止，滤除催化剂。将滤液真空蒸发至约50mL并向其中加入浓盐酸(10ml)。继续蒸发并通过与IMS(3×100mL)共沸蒸馏除去大部分水。所得悬浮液(～100mL)在5℃老化1.5小时，过滤，并将残留物用二异丙醚(2×100mL)。将浅黄色固体(18.5g，66％产率)在55℃真空干燥20小时。取部分(15g)用水重结晶，得灰白色晶体(13.2g，88％收率)。NMR-2.1δ(4H)m；2.64δ(3H)d，J＝4.9Hz；2.79δ(3H)s；3.04δm；3.11δb.m，(5H)；3.33δ(2H)m；3.47δ(2H)m；7.0(2H)m；7.13(1H)b.s 7.31δ(1H)d，J＝8.2Hz；7.60δ(1H)b.s；10.6δ(1H)宽共振；；10.9δ(1H)b.s。实施例14N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺盐酸盐将(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺(10kg)和10％氧化钯/活性炭(10kg，50％湿糊，分两批加入)在DMF(50L)，水(35L)和2N盐酸(15.75L)中的混合物在大气压下氢化20.5小时。滤除催化剂。滤饼用水(40L)洗涤。将滤液真空浓缩至约30L并冷却至18℃。1小时内加入70L乙酸乙酯并冷却所形成的悬浮液至5℃且老化1小时。过滤收集产物，用乙酸乙酯(20L)洗涤并在40-50℃下真空干燥过夜(8.87kg，79.0％产率)。取部分固体(0.2kg)用热IMS/水(4∶1)(1L)重结晶，得灰白色细晶体(0.143kg，71.7％收率)。NMR；-2.1δ(4H)m；2.64δ(3H)d，J＝4.9Hz；2.78δ(3H)s；3.04δm，3.11δb.m，(5H)；3.33δ(2H)m；3.47δ(2H)m；7.0(2H)m；7.13(1H)b.s；7.31δ(1H)d，J＝8.2Hz；7.58δ(1H)b.s；10.5(1H)br宽共振；10.9(1H)b.s实施例15N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺盐酸盐将(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺(8.6kg)和10％氧化钯/活性碳(2.58kg，50％湿糊)在DMF(86L)和2N盐酸(12.3kg)中的混合物在大气压下氢化21小时。滤出催化剂。滤饼用DMF/水(1∶1，30L)洗涤。合并洗涤液和滤液，然后用脱色炭(0.86kg)在75-80℃处理2小时。过滤悬浮液并将残留物用DMF/水(2×30L)洗涤。两次氢化后的滤液可以合并一同处理。例如合并溶液用2M盐酸(1.72L)处理，然后真空浓缩至大约52L。加入乙酸乙酯(120L)，所形成的悬浮液冷却至3℃并老化1小时。过滤收集产物，用乙酸乙酯洗涤(2×26L)并于40-50℃真空干燥过夜(15.96g，83％产率)。用热IMS/水(7∶1，206L)重结晶，得灰白色细晶体(13.02kg，84％产率)。NMR-2.1δ(4H)m；2.64δ(3H)d，J＝4.9HZ；2.78δ(3H)s；3.04δm，3.11δb.m，(5H)；3.33δ(2H)m；3.47δ(2H)m；7.02(2H)m；7.12(1H)b.s；7.31δ(1H)d，J＝8.2Hz；7.62δ(1H)b.s；10.9δ(2H)宽共振；实施例16N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺盐酸盐将(E)-N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺(100g)，和10％氧化钯/活性炭(30g，50％湿糊)在DMF(1L)和2N盐酸(150ml)中的混合物在大气压下氢化48小时。滤除催化剂。滤饼用DMF/水(1∶1；200ml)洗涤。合并洗涤液和滤液并用脱色炭(10g)在75-80℃处理2小时。过滤悬浮液，残留物用DMF/水(1∶1；400ml)洗涤并加入2M盐酸(10ml)。真空浓缩滤液至大约300ml并冷至30℃。30分钟内加入乙酸乙酯(700ml)并将所形成的悬浮液冷至0-5℃且老化30分钟。真空过滤收集产物并用乙酸乙酯(150ml)和IMS(2×150ml)依次洗涤。IMS-湿饼用热IMS/水(7∶1)(1.315L)重结晶，得灰白色细晶体(60.1g，54％产率)。NMR-2.1δ(4H)m；2.62δ(3H)d，J＝4.9Hz；2.78δ(3H)s；3.02δm，3.10δb.m，(5H)；3.31δ(2H)m；3.47δ(2H)m；6.98(2H)m；7.11(1H)b.s；7.29δ(1H)d，J＝8.2Hz；7.58δ(1H)b.s；10.5(1H)b宽共振；；10.9(1H)b.s.
权利要求
1.制备式I化合物或其盐的方法， 它包括还原式(II)化合物或其盐
2.按照权利要求1所述的方法，其中所述还原方法是在氢和贵金属催化剂存在下进行。
3.按照权利要求2所述的方法，其中所述贵金属催化剂为任选地载于活性炭上的钯，氧化钯，阮内镍，铂，氧化铂或铑。
4.按照权利要求3所述的方法，其中所述贵金属催化剂为氧化钯/活性炭。
5.按照权利要求4所述的方法，其中所述贵金属催化剂为10％氢化钯/活性炭。
6.按照权利要求5所述的方法，其中所述氧化钯以湿糊形式加到反应器内。
7.按照权利要求1所述的方法，其中所述还原方法是在氢气和均相催化剂存在下进行。
8.按照权利要求7所述的方法，其中所述均相催化剂为氯化三(三苯膦)合铑。
9.按照任一前述权利要求所述的方法，其中所述还原方法是在包括水或醇，醚，酯或酰胺或它们的混合物的溶剂中进行。
10.按照权利要求9所述的方法，其中所述溶剂为水、甲醇、乙醇、二噁烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或它们的混合物。
11.按照任一前述权利要求所述的方法，其中所述还原是在10至50℃的温度下进行。
12.按照权利要求1所述的方法，其中所述还原方法是在催化氢转移条件下进行。
13.按照权利要求12所述的方法，其中所述还原方法是在氢给体存在下使用钯进行。
14.按照权利要求13所述的方法，其中所述氢给体为甲酸或其盐。
15.N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺及其盐。
16.制备N-甲基-2-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺及其盐的方法，包括(A)将式(III)化合物或其盐 其中R1为羟基且R2为氢或R1和R2一同形成双键，X表示离去原子如卤原子，例如溴原子，或如三氟甲磺酸根(CF3SO3)这样的离去基团，与式(IV)N-甲基乙烯基磺酰胺缩合CH2＝CHSO2NZCH3(IV)其中Z为氢或氨基保护基，并且如果需要和/或必要，任选地将如此得到的被护衍生物脱保护；(B)甲基化式(VII)化合物 (C)将下式(X)化合物与甲胺缩合 其中L为合适的离去基团；(D)在酸或碱存在下使式(XII)化合物脱水 (E)使式(VIII)化合物 与式(VI)化合物反应 (F)使式(XVI)化合物脱水
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物或其盐的制备方法它包括还原式(Ⅱ)化合物或其盐本发明还提供了式(Ⅱ)新中间体及其制备方法。
文档编号C07B35/02GK1132509SQ94193590
公开日1996年10月2日 申请日期1994年9月27日 优先权日1993年9月29日
发明者P·布拉切, M·卡特, R·霍比, M·R·奥文 申请人:葛兰素集团有限公司