专利名称：1，3－二苄基咪唑啉－2－酮－顺－4，5－二羧酸(i)的制备方法
技术领域：
本发明属有机化学领域，是1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸(环酸，I)的制备方法
本发明将价廉易得的富马酸为起始原料在无机酸溶剂中进行亲电加成制备内消旋-2，3-二氯丁二酸(II)，然后在相转移催化剂和无机碱的存在下，与苄胺在有机溶剂中进行苄胺化转化成顺-2，3-二苄胺丁二酸(III)，再与环化试剂在相转移催化剂和氢氧化钾或氢氧化钠溶液的存在下进行关环反应，不经分离，直接用无机酸酸化制得环酸(I)，总收率为77.4％，HPLC测定其含量大于99.5％以上，其合成路线如下 在本发明的氯化反应中，无机酸可为5％～30％盐酸、40％～48％氢溴酸、36～50％乙酸之任一种均可获得良好效果，反应温度可在65～100℃范围。反应中运用GC-MS或HPLC跟踪主富马酸消失为终点，富马酸转化率达95-98％。
在本发明的苄胺化反应中，无机碱为无水碳酸钾、无水碳酸钠或无水碳酸锂、无水碳酸铯之任一种均适合作为苄胺化反应碱。季铵盐类(A)有良好相转移催化效果，反应条件温和，操作简便，收率高。化合物(II)/苄胺/无机碱/相转移催化剂的摩尔比为1∶2.2～6.5∶2～4.5∶0.01～0.1，反应即能顺利完成。有机溶剂苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类均适合作为苄胺化 式中R1，R2，R3为C1-C12相同烷基或不同烷基，R4为C1-C8烷基或苄基X为Cl，Br，F。反应的溶剂，此类溶剂价廉易得且容易回收套用。反应温度为25～110℃。
在本发明的环化反应中环化试剂为氯甲酸三氯甲酯(双光气)或双(三氯甲基)碳酸酯(三光气)之任一种，此类环化试剂价廉易得，方便运输和储存。季铵盐类(A)和聚乙二醇类(B)之任一种均可催化环化反应。化合物III/环化试剂/相转移催化剂摩尔比为1∶2～10∶0.01～0.1，反应即能温和完成。合适的无机碱溶液为5～50％的氢氧化钾溶液或该浓度的氢氧化钠溶 式中R1，R2，R3为C1-C12相同烷基或不同烷基，R4为C1-C8烷基或苄基X为Cl，Br，F。液，此类碱溶液来源方便，价廉易得。反应溶液pH8～14。合适的有机溶剂为苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类等溶剂均可作为苄胺化反应的溶剂。反应温度为20～70℃。
本发明更好的反应条件是本发明的氯化反应的无机酸为20-30％盐酸。
本发明的氯化反应温度为90～100℃。
本发明的苄胺化反应的无机碱为无水碳酸钾，相转移催化剂为氯化三乙基苄铵反应效果最佳，两者原料便宜。
本发明的苄胺化反应的化合物II∶苄胺∶无水碳酸钾∶氯化三乙基苄铵的摩尔比为1∶3～5∶2.1～3.2∶0.03～0.05是最好的物料比，反应可以顺利完成，此反应温度最好控制在100～110℃范围。
本发明的苄胺化反应所用的有机溶剂甲苯更好，其来源方便，容易回收。
本发明的环化反应更好的反应条件如下相转移催化剂为氯化三乙基苄铵。
化合物III∶环化试剂∶相转移催化剂的摩尔比为1∶3～5∶0.05～0.1。
本发明的无机碱溶液为35～40％氢氧化钾溶液，反应溶液pH9～11。
有机溶剂为甲苯。
反应温度35～40℃。
本发明具有原料易得，反应条件温和，操作简便，收率高，成本低和产品纯度高，适合于工业化生产。
实例2将富马酸(116g，1.0mol)，40％氢溴酸(350mL)置反应瓶中，于65℃，搅拌下迅速通入氯气至终点(GC-MS跟踪反应II的含量达到98％以上)，2h内通毕，继续保温搅拌2h。反应毕，冷却至5～10℃。析出固体，过滤，水洗，干燥，得白色粉末II(159g，85％)，mp216～219℃。
二、顺-2，3-二苄胺基丁二酸(III)的制备实例1将II(18.7g，0.1mol)，苄胺(32.1g，0.30mol)，氯化三乙基苄铵(0.7g，0.003mol)、无水碳酸钾(28.9g，0.21mol)和甲苯(200mL)置干燥反应瓶中，于45℃，搅拌回流5h。冷却至室温，加入水(200mL)，析出固体，过滤，干燥，得白色粉末III(29.6g，90％)，mp220～224。
实例2将II(18.7g，0.1mol)，苄胺(48.2g，0.45mol)，溴化四丁基铵(1.73g，0.009mol)、无水碳酸钠(54g，0.5mol)和二甲苯(300mL)置干燥反应瓶中，搅拌回流15h。冷却至室温，加入水(300mL)，析出固体，过滤，干燥，得白色粉末III(30g，90％)，mp222～225℃。
三、1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸(I)的制备实例1将III(117g，0.36mol)、40％氢氧化钾溶液(200mL)和氯化三乙基苄铵(3.5g，0.18mol)置反应瓶中，于室温搅拌15min后，再加入甲苯(250mL)，于40℃，滴加三光气(320.8g，1.08mol)溶于甲苯(500mL)的溶液，再用40％氢氧化钾溶液控制反应液pH9～11，于2h内滴毕，继续保温搅拌2h。反应毕，加入水(400mL)使反应生成的氯化钾溶解，静置分层，水层用甲苯(100mL×3)提取，碱水层用浓盐酸调至pH1～2，析出淡黄色油状物，分出油状物。水层再用乙酸乙酯(120mL×3)提取，合并油状物和乙酸乙酯层，水洗至pH7，减压回收乙酸乙酯(约400mL)，冷却，析出固体，过滤，干燥，得白色结晶性粉末I(116.3g，91％)，mp173～175℃。IR(KBr)v＝3417，2900，1709，1450，1418，1220cm-1.1H NMR(DMSO-d6)δ＝4.07，4.78(dd，4H，J＝15.36Hz，2×CH2C6H5)，4.16(s，2H，C4-H andC5-H)，7.22～7.36(m，10H，2×ArH)，13.29(br s，2H，2×COOH)ppm.EI-MS(m/z，％)＝355(M+，29)，309(43)，265(49)，154(45)，136(20)，91(100).
实例2将III(32.9g，0.1mol)、20％氢氧化钠溶液(100mL)和新洁尔灭(2.7g，0.007mol)置反应瓶中，于室温搅拌5min后，再加入苯(200mL)，于70℃，滴加三光气(178.2g，0.6mol)溶于甲苯(400mL)的溶液，再用20％氢氧化钠溶液控制反应液pH10～12，于1h内滴毕，继续保温搅拌2.5h。反应毕，加入水(200mL)使反应生成的氯化钠溶解，静置分层，水层用甲苯(80mL×3)提取，碱水层用浓盐酸调至pH1～2，析出淡黄色油状物。水层再用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并油状物和乙酸乙酯层，水洗至pH6～7，减压回收乙酸乙酯(约200mL)，冷却，析出固体，过滤，干燥，得白色结晶性粉末II(29.8g，84％)，mp171～174℃。IR，1H NMR和MS均与实施例1一致。
本发明不限于上述实例，上述实例是优化的实例。
权利要求
1.一种制备1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸I的方法 其特征在于富马酸与氯气在无机酸溶剂中进行亲电加成制备内消旋-2，3-二氯丁二酸II，在相转移催化剂和无机碱的存在下，化合物II与苄胺在有机溶剂中进行苄胺化成顺-2，3-二苄胺丁二酸III，后者与环化试剂在氢氧化钾溶液和有机溶剂中进行相转移催化关环即得1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸I，具体制备条件为(1)由富马酸制备化合物II时，无机酸为5～30％盐酸或20～48％氢溴酸或36～50％乙酸；(2)由富马酸制备化合物II时反应温度为65℃～100℃；(3)化合物II制备化合物III时所用的无机碱为无水碳酸钾或无水碳酸钠或无水碳酸锂或无水碳酸铯；(4)相转移催化剂为季铵盐类A 式中R1，R2，R3为C1-C12相同烷基或不同烷基，R4为C1-C8烷基或苄基X为Cl，Br，F；(5)由化合物II制备化合物III时化合物II∶苄胺∶无机碱∶相转移催化剂的摩尔比为1∶2.2～6.5∶2～4.5∶0.01～0.1(6)化合物II制备化合物III时所用的有机溶剂为芳香烃类；(7)化合物II制备化合物III时反应温度为25～110℃；(8)化合物III制备化合物I时所用的环化试剂为氯甲酸三氯甲酯或双三氯甲基碳酸酯；(9)化合物III制备化合物I时化合物III∶环化试剂∶相转移催化剂摩尔比为1∶2～10∶0.01～0.1；(10)化合物III制备化合物I时所用的相转移催化剂为 式中R1，R2，R3为C1-C12相同烷基或不同烷基，R4为C1-C8烷基或苄基X为Cl，Br，F；(11)由化合物III制备化合物I时反应温度20～70℃；(12)化合物III制备化合物I时所用的无机碱溶液是5～50％的氢氧化钾溶液或该浓度氢氧化钠溶液，反应溶液pH8～14；(13)由化合物III制备化合物I时所用的有机溶剂为芳香烃类。
2.根据权利要求1所述的制备1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸I的方法，其特征是由富马酸制备化合物II时所用酸是20-30％的盐酸。
3.根据权利要求1所述的制备1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸I的方法，其特征是反应温度为90～100℃。
4.根据权利要求1所述的制备1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物II制备化合物III时所用的无机碱为无水碳酸钾。
5.根据权利要求1所述的制备1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物II制备化合物III时相转移催化剂为氯化三乙基苄铵。
6.根据权利要求1、4、5所述的制备1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物II制备化合物III时，化合物II∶苄胺∶无水碳酸钾∶氯化三乙基苄胺的摩尔比为1∶3～5∶2.1～3.2∶0.03～0.05。
7.根据权利要求1所述的制备1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物II制备化合物III时，有机溶剂为甲苯。
8.根据权利要求1所述的制备1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物II制备化合物III时的反应温度为100～110℃。
9.根据权利要求1所述的制备1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物III制备化合物I时，化合物III∶环化试剂∶相转移催化剂的摩尔比为1∶3～5∶0.05～0.1。
10.根据权利要求1所述的制备1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物III制备化合物I时，相转移催化剂为氯化三乙基苄铵。
11.根据权利要求1所述的制备1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物III制备化合物I时，反应温度35～40℃。
12.根据权利要求1所述的制备1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物III制备化合物I时，无机碱溶液为35～40％氢氧化钾溶液，pH9～11。
13.根据权利要求1所述的制备1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物III制备化合物I时，有机溶剂为甲苯。
全文摘要
本发明提供了一种1，3－二苄基咪唑啉－2－酮－顺－4，5－二羧酸的制备方法。现有技术存在苄胺单耗高、工艺复杂、成本高等不足。本发明用氯气对富马酸进行亲电加成制得内消旋－2，3－二氯丁二酸(2)。在相转移催化剂的存在下，内消旋－2，3－二氯丁二酸与苄胺在溶剂中进行苄胺化合成顺－2，3－二苄胺丁二酸(3)，后者与固体光气在氢氧化钾溶液中进行相转移催化关环即得1，3－二苄基咪唑啉－2－酮－顺－4，5－二羧酸。总收率达74％。本发明原料易得，反应条件温和，操作简便，适合于工业化生产。
文档编号C07C53/15GK1434039SQ0311541
公开日2003年8月6日 申请日期2003年2月14日 优先权日2003年2月14日
发明者陈芬儿 申请人:复旦大学