专利名称：N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺的制备方法
技术领域：
本发明的领域本发明涉及一种大规模合成N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺的温和，高产率的方法。具体讲，在优选方案中此方法包括以下步骤将视黄酸和氯化二甲基氯代甲酰胺鎓反应生成视黄酰氯，再使此酰氯和双-(N，O)-三甲基甲硅烷基-对-氨基苯酚反应生成N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺。
本发明的背景US4,190,594和4,323,581中介绍了被称作4-HPR或fenretinide、其CAS注册号为65646-68-6并具有下述结构式的N-(4-羟基苯)-全-反式视黄酰胺 4-羟基苯基视黄酰胺4-HPR具有防治N-亚硝基-N-甲基脲诱发的大鼠乳腺癌的作用，并且当大鼠口服视黄酰基醋酸酯和视黄酸时具有较小的毒性，参见R.C.Moon等人，Cancer Research，Vol.39，1979，1339-13464。
制备4-HPR的已知(路线1)方法中，使用诸如亚硫酰氯或三氯化磷的试剂来生成酰基氯。
合成路线14-羟基苯基视黄酰胺用上述试剂所带来的普遍问题有视黄酸和视黄酰氯存在时的不稳定性，使用这些试剂所带来的不利后果是导致形成在转化成4-HPR之前就必须从视黄酰氯中分离出去聚合物副产物。此外，视黄酰氯和对-氨基苯酚反应生成4-HPR需要加热。使用亚硫酰氯法也不适合大规模生产，因为为获得合理的产率和沉淀的吡啶盐酸盐所需的低浓度的视黄酸(retinoid)(＜或＝0.2M)会带来规模大的处理问题。此外，用三氯化磷生成视黄酰氯时，为使反应快速完成，要求温度不得低于50℃。由于视黄酰氯溶液容易被光、热、氧和碱催化分解，所以这些方法不能简单的按比例放大。虽然这些方法在小规模生产时(0.1M)可得到可以接受的产率(70-80％)，但当生产规模大于1M寸，产率很低(20-25％)。这些低产率是由于视黄酰氯中间产物和4-HPR对光、热、氧和碱催化分解的敏感性引起的。例如参见M.B.Sporn，A.B.Roberts，D.S.Goodman(eds.)TheRetinoids，Vol.1，1984，Academic Press Inc.，Orlando和A.R.Oyler，M.G.Motto，R.E.Nalidi，K.L.Facchine，P.F.Hamburg，D.J.Burinsky，R.Dunphy，和M.L.Cotter，Tetrahedron，Vol.45，1989，7679.
由于视黄酸的起始物相当贵，中间产物和最终产物(4-HPR)是敏感的，而且大规模生产所得到的产率又较小规模生产的产率低，适合大规模生产(＞1M)的温和、高产率的合成方法的优点是显而易见的。
制备视黄酰氯的另一种方法公开在1988年5月10日颁发给Maryanoff的US4,743,400中，该方法不使用现有技术中的亚硫酰氯或三氯化磷等氯化剂，无其中第一栏21行至第2栏9行中所述的问题。US4,743,400中公开了用氯化二甲基氯代甲酰铵作氯化剂制备视黄酰氯的方法。US4,743,400的全部公开在本说明书中以参考文件引用。
US4,743,400的方法避免了与制备视黄酰氯反应剂所用的亚硫酰氯和三氯化磷有关的某些问题。用视黄酰氯与对-氨基苯酚进行惯常反应制备4-HPR寸，由于上述原因，即反应中间产物视黄酰氯和产物4-HPR对光、热、氧和碱催化分解的敏感性，在大规模生产时得到不能接受的低产率。
因此，本发明的目的是提供一种可以高产率大规模制备4-HPR的方法。本发明的其他的和相互有关的目的是提供使分解最小的制备4-HPR的温和条件及提供一种有效的高产率大规模合成纯度高的4-HPR的方法。
本发明概要下面将具体而充分地介绍本发明。本发明提供了一种有效，温和，高产率，大规模合成N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺(4-HPR)的方法，该方法包括以下步骤在室温下，使视黄酸和氯化二甲基氯代甲酰胺鎓反应生成视黄酰氯；再使此酰氯和双-(R1、R2、R3甲硅烷基)-对-氨基苯酚代表的三取代双-(N，O)-对-氨基苯酚，其中的R1-3可是相同或不同的，是苯基或C1-5的烷基，更优选双-(N，O)三甲基甲基硅烷-对-氨基苯酚反应；该反应在20℃，优选0-20℃，更优选5-12℃下进行以生成4-HPR。
在优选实施方案中，视黄酸、视黄酰氯和4-HPR基本上是其纯的反式立体异构体。根据优选实施方案，由视黄酸合成4-HPR的产率至少为80％。
在本发明的优选实施方案中，优选使视黄酸在极性或偶极性的对质子惰性的溶剂中进行反应，更优在由N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡洛烷酮组成的一组溶剂中选出的溶剂中进行反应。最优选使视黄酸在无催化分解碱，例如吡啶，存在的二甲基甲酰胺溶剂中进行反应。
在本发明的其他优选实施方案中，使视黄酰氯在极性或偶极性的对质子惰性的溶剂中同双-(N，O)三甲基甲基硅烷-对-氨基苯酚进行反应，更优选由N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡洛烷酮组成的一组溶剂中选出的的溶剂中进行反应。最优选使视黄酰氯在二甲基甲酰胺胺溶剂中同双-(N，O)三甲基甲硅烷基-对-氨基苯酚进行反应。
在本发明的其他最优选实施方案中，通过使对-氨基苯酚同六甲基二硅氮烷进行反应来制备双-(N，O)三甲基甲硅烷基-对-氨基苯酚。
在本发明的其他优选实施方案中，最后形成4-HPR并用下述步骤来分离4-HPR向二甲基甲酰胺和4-HPR的反应混合物中加入氟化钾水溶液形成其结晶的溶剂化物；随后在乙醇/水或甲苯/丙酮溶液中对此溶剂化物进行重结晶得到基本纯的4-HPR。其优选实施方案为，以此溶液的总重量为基准计，4-PHR的浓度为10-20％左右时，乙醇/水之比约为2-10∶1。在优选实施方案中，结晶温度约0-80℃。
正如本发明中具体而概括地描述的，本发明提供了用双-(R1、R2、R3甲硅烷基)-对-氨基苯酚作为中间体，其中的R1-R3的定义同上，制备羟基苯基视黄酰胺的新方法，优选用化合物双-(N，O)三甲基甲基硅烷-对-氨基苯酚作为制备4-HPR的中间体。
正如本发明中具体而概括地描述的，本发明提供了一形成结晶的N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺“A”多晶型体的新方法，该方法包括于约0-80℃的结晶温度下，对粗品N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺，在浓度为10-20％(以总重量为基准计)的溶液中，以乙醇/水(乙醇与水之比约22-10∶1)为溶剂，进行重结晶。
本发明优选实施方案的详细说明下面将详细介绍本发明特别优选的实施方案。优选实施方案将在下面实施例中介绍。
如上所述，视黄酸、视黄酰氯和4-HPR的溶液易于被光、氧、热解及碱催化分解。本发明方法(下面的合成路线2)的重点是在短的反应时间内高产率、高纯度有效地形成视黄酰氯，然后使之在原位与活性作用物进行反应迅速以高的产率得到4-HPR。 4-羟基苯基视黄酰胺根据本发明的方法，于室温下，使视黄酸在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的浆状物与氯化二甲基氯代甲酰胺鎓反应得到视黄酰氯。于低温下(5-12℃)，向此新的中间体双-(N，O)三甲基甲硅烷基-对-氨基苯酚(BS-PAP)的DFM溶液中加入视黄酰氯溶液。通过对-氨基苯酚与六甲基二硅氮烷反应得到新中间体BS-PAP.BS-PAP的氮上发生瞬时反应氮上的三甲基甲硅烷基通过亲电子加成(酰化)而被活化，氧上的三甲基甲硅烷基保护苯酚不被氧酰化。氮酰化的硅氧烷付产物是三甲基甲硅烷基氯，其被认为在反应进行期间转化为聚硅氧烷，经过滤使最终产物和付产物分离。
接着向此反应混合物中加入氟化钾溶液使产物以DMF·4-HPR溶剂化物形式从反应混合物中结晶出来。然后用乙醇/水对此产物进行重结晶，得到用视黄酸计算的最终产率为85-90％高纯度(大于99％)的4-HPR。在下面的实施例中提供本方法每一步骤的大规模制备的例子。
本发明描述了以高产率高纯度制备视黄酰氯的温和而快速的条件。对视黄酰氯不于分离，在原位直接用于该方法的下一步骤；避免了降解。视黄酰氯与活性形式的对-氨基苯酚(即BS-PAP)反应；于温和条件(例如20℃)下，用活性胺形成酰胺并对活性的苯酚的氧提供了保护。于本发明的条件下，视黄酸转化为4-HPR的总产率一般大于80％，通常85-90％，纯度＞99％。如使用全-反式视黄酸，也观察到有类似全-反式-4-HPR的产率。这是优于公知方法的突出改进。
在本发明的其他优选实施方案中，最终形成4-HPR，再经下述步骤予以分离向含有二甲基甲酰胺和4-HPR的反应混合物中加入氟化钾水溶液形成其结晶溶剂化物；接着用乙醇/水或甲苯/丙酮溶液对此溶剂化物进行重结晶得到基本纯的4-HPR。以溶液的总重量为基准计，4-HPR的浓度为10-20％左右时，乙醇/水之比优选约2-10∶1。优选实施方案中，结晶温度约0-80℃。
已指明上面重结晶用于制备4-HPR的“A”型多晶型体，已发现其它已知的4-HPR的多晶型体更稳定。
下面将用实施例说明本发明。这些实施例不是用于限制本发明的保护范围。把实施例和前面详细而全面介绍的内容一起阅读即可更好地了解本发明，其中概述了用本发明方法制备所要产物及制备本发明中间体化合物的方法。
实施例实施本发明方法所采用的下述成分、方法和步骤和上面介绍的一致。下面介绍的步骤是大规模生产全-反式-4-HPR的特别有代表性的优选实施方案。药物和化学领域技术熟练的人员一般所知道的并能获得的方法、起始物、试剂或赋型剂将不作特别介绍。
实施例1制备双-(N，O)-三甲基甲硅烷-对-氨基苯酚(BS-PAP)对缓慢搅拌下的装有悬挂式搅拌器、有鼓泡器的冷凝器、温度计和加热套的，内装有对-氨基苯酚(98％、2180.0g、20.0m)和六甲基二硅氮烷(工业级、最少99.0％、4335.5g、26.9m)的三角烧瓶进行加热。逐渐放出氨气直至到温度约50℃，随后迅速放出。激烈放出氨气的现象缓慢后，温度在3.5小时内逐步增加到150-160℃。反应完成时，在10乇下蒸馏出去过量的试剂。于0.5乇、120℃下用蒸馏纯化产物；产量4850.0g(产率96％)。纯化的产物为黄色油状物，最终放置进行结晶(熔点60-63℃)。由于该品对湿气敏感，所以应予储藏并转移到氩气下。
实施例2制备氯化二甲基氯代甲酰胺鎓该中间产物是根据H.H.Bosshard等人(helv.Chim.Acta.，42，1959，1653)的方法制备的。在一只12L的三颈圆底烧瓶中，用草酰氯(390g，3.07m)处理于乙醚(6.6L)中的无水DMF(224g，3.06m)，让气体尽快放出；一种无色的沉淀物立即显现出来，此反应是吸热反应。1小时后，真空蒸发除去溶剂。当除去烧瓶真空状态时，氩吸入到系统中去。
实施例3制备全-反式-视黄酰氯一种视黄酸(全反式，860g，2.86mm)在DMF(3.5L)中的悬浮液被加入到粗的白色固体氯化二甲基氯代甲酰胺鎓(实施例1中制备的)中。在室温下搅拌45分钟后，把纯净，深红色的视黄酰氯溶液在冰中冷却。此溶液随后被应用到羧酸的衍生物，如4-HPR的合成中。
实施例4制备全-反式-N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺将BS-PAP溶液(4850.0g，19.0m)的DMF(1.0L)溶液在冰盐浴中冷却到0℃。把新制备的视黄酰氯(1824.0g，5.72m，如实施例3中所制备)冷却到约10℃(蔽光保护)。保持10-15℃的温度(反应为放热的)，在约1.5小时内把视黄酰氯缓慢地加入到BS-PAP溶液中。为防止产物分解和产物纯净度的下降，反应温度不应超过20℃。加料完成后，于室温下继续搅拌约1.5小时。然后迅速搅拌此反应混合物，同时以温度不超过15℃的速率加入氟化钾二水合物(600.0g，6.37m)的水(4-5L)溶液，继续搅拌直至结晶完毕。用过滤收集粗产物、用水洗涤、真空干燥。然后按下面介绍的方法用乙醇和水进行重结晶，干燥，全-反式-4-HPR的一般产率为84-90％，纯度大于99％。
实施例5N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺的重结晶把实施例4制备的经水湿的N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺(4-HPR)慢慢加到沸腾的95％乙醇(8.0L)中以使之溶解。过滤该温溶液。把滤液重新加热到沸腾并加水(2.4L)。放置此溶液不搅拌直至开始结晶。到那时将此容器放置在冰水浴中并不时搅拌以使溶液保持悬浮状。冷却4小时。用过滤收集经纯化的产物并用乙醇/水(60/40，v/v)洗涤直至滤液只有很浅的颜色(淡黄色)，(约2-3L洗涤溶剂)。随后把产物真空(10mm)干燥48小时，不加热。最后把得到的深黄色固体在冷冻容器中在氩气中密封储藏以避光、隔绝空气、隔热和防潮。产物的纯净度用高压液相色谱分析测定(纯化的4-HPR一般为＞99.0％)。通过x射线分析，测定固体仅为“A-型”多晶型结晶体。重结晶产率为92.9％。
本发明的范围不受本说明书中的说明、实施例及提出的各种方法所限制，但可在不违背本发明精神的原则下进行种种改进。例如，视黄酰氯中的氯可用其它卤化物代替，例如，把所需要的卤化物替代到二甲基甲酰胺鎓试剂中得到视黄酰溴。
另外，正如本领域的技术熟练的人员所知道的，根据发明的一般方法的各种改进方法来制备视黄酰类其它羧酸衍生物。
本发明的组成、步骤、方法的应用可通过任何化学的、药物的方法和技术来实现，就象本领域的技术熟练的人员目前或将要知道的那样。应予指出的是本发明包括对本发明所作的任何改进和变更，这些修改和变更都在待批申请的权利要求和其等同物保护范围之内。
权利要求
1.一种大规模，温和，高产率合成N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺的方法，该方法包括以下步骤在室温下将视黄酸和氯化二甲基氯代甲酰胺鎓反应生成视黄酰氯；和在温度低于20C下，将视黄酰氯和结构式双-(R1，R2，R3甲硅烷基)-对-氨基苯酚代表的三取代的双-(N，O)-(甲硅烷基)-对-氨基苯酚反应，其中R1-3是相同的或不同的和是苯基或C1-5的烷基，最后生成N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺。
2.根据权利要求1的方法，其中所说的视黄酸，视黄酰氯，和N-(4-羟基苯)-视黄酰胺是其基本上纯的反式-立体异构体。
3.根据权利要求1的方法，其中由视黄酸制备的N-(4-羟基苯)-视黄酰胺的产率至少为80％。
4.根据权利要求1的方法，其中形成视黄酰氯，并在原位视黄酰氯和双-(R1，R2，R3甲硅烷基)-对-氨基苯酚反应，最后形成N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺。
5.根据权利要求1的方法，其中双-(甲硅烷基)-对-氨基苯酚是双-(N，O)-三甲基甲硅烷基-对-氨基苯酚。
6.根据权利要求1的方法，其中视黄酸在极性的或偶极性的对质子惰性的溶剂中反应。
7.根据权利要求1的方法，其中视黄酸在从N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中选择的溶剂中反应。
8.根据权利要求1的方法，其中视黄酰氯和双-(N，O)-三甲基甲硅烷基-对-氨基苯酚在对质子惰性的极性或偶极性溶剂中反应。
9.根据权利要求1的方法，其中视黄酰氯和双-(N，O)-三甲基甲硅烷基-对-氨基苯酚在从N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、和N-甲基吡咯烷酮中选择的溶剂中反应。
10.根据权利要求4的方法，其中在二甲基甲酰胺中形成视黄酰氯，其和双-(N，O)-三甲基甲硅烷基-对-氨基苯酚反应。
11.根据权利要求1的方法，其中双-(N，O)-三甲基甲硅烷基-对-氨基苯酚由对2-氨基苯酚和六甲基二硅氮烷反应制备。
12.根据权利要求1的方法，其中还用下述步骤分离N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺向含有二甲基甲酰胺和N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺的反应混合物中加入氟化钾水溶液，形成其晶状溶剂化物；接着用乙醇/水溶液对此溶剂化物进行重结晶，得到基本纯的N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺。
13.根据权利要求12的方法，其中在结晶温度约为0-80℃的条件下，在以溶液总重量为基准计，N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺的浓度约10-20％时，用2至10∶1的乙醇/水溶液对N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺进行重结晶。
14.根据权利要求5的方法，其中还用下述步骤分离N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺向含有二甲基甲酰胺和N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺的反应混合物中加入氟化钾水溶液，形成其晶状溶剂化物，接着用乙醇/水溶液对此溶剂化物进行重结晶，得到基本纯的N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺。
15.根据权利要求14的方法，其中在结晶温度约为0-80℃的条件下，在以溶液总重量为基准计，N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺的浓度约10％-20％时，用2至10∶1的乙醇/水溶液对N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺进行重结晶。
16.根据权利要求1的方法，其中视黄酰氯在无催化分解碱存在下形成。
17.一种用双-(R1，R2，R3甲硅烷基)-对-氨基苯酚作中间体最终制备N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺的方法，其中R1-3是相同的或不同的和是苯基或C1-5的烷基。
18.根据权利要求17的方法，其中所说双-(甲硅烷基)-对-氨基苯酚是双-(N，O)-三甲基甲硅烷基-对-氨基苯酚。
19.一种用双-(R1，R2，R3甲硅烷基)-对-氨基苯酚作中间体最终生产羟基苯基酰胺的方法。
20.根据权利要求19的方法，其中所说双-(甲硅烷基)-对-氨基苯酚是双-(N，O)-三甲基甲硅烷基-对-氨基苯酚。
21.一种生成N-(4-羟基苯基)视黄酰胺“A”型多晶型晶体的方法，所说方法包括在结晶温度约0-80℃下，以N-(4-羟基苯基)视黄酰胺浓缩溶液总重为基准计，用约2至10∶1的乙醇/水溶液对约10到20％重量计的N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺进行重结晶。
全文摘要
本发明涉及一种大规模、温和、高产率，有效合成N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺的方法，在优选方案中包括以下步骤将视黄酸和氯化二甲基氯代甲酰胺鎓反应生成视黄酰氯，再使此酰氯和双-(N，0)-三甲基甲硅烷基-对-氨基苯酚反应，最后生成N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺，和涉及用双-(N，0)-三甲基甲硅烷基-对-氨基苯酚最终生成羟基苯基酰胺，特别是N-(4-羟基苯基)视黄酰胺的新用途和对N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺进行重结晶以便得到稳定的“A”型多晶型体的方法。
文档编号C07CGK1130376SQ94193286
公开日1996年9月4日 申请日期1994年5月18日 优先权日1993年7月20日
发明者C·A·马利安诺夫 申请人:邻位药品公司