专利名称：3位取代的吡咯衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一类在吡咯3位取代的化合物、尤其是一类吡咯3位甲基的氢被二醇或寡聚二醇取代的吡咯衍生物，制备上述二醇或寡聚二醇取代的吡咯衍生物的成醚方法。上述制备方法的关键步骤涉及一种新的形成醚键的合成技术。
形成烷醚键是有机化学中常用的合成方法。到目前为止，应用最广泛的成醚方法是Williamson方法，以及它的一些改进方法，例如应用相转移催化剂等。Williamson方法通常要求在强碱性条件下进行，在底物对碱性敏感的情况下，该方法有其局限性。
氯化N，N-二甲基氯甲基亚铵盐(N，N-Dimethylchloromethyleniminium chloride，亦称Vilsmeier试剂)可以用来活化羧基(Barrett，A.G.M.；Koike，N.；Procopiou，P.A.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1995，1403.；Barrett，A.G.M.；Braddock，D.C.；James，R.A.；Procopiou，P.A.Chem.Commun.1997，433.；Barrett，A.G.M.；Braddock，D.C.；James，R.A.；Koike，N.；Procopiou，P.A.J.Org.Chem.1998，63，6273.)，近来也报道了它可以活化羟基。活化羟基形成alkoxymethyleniminium中间产物，可以和苯甲酸盐等亲核试剂反应，也可以在分子内和酚羟基作用形成分子内醚键(Procopiou，P.A.；Brodie，A.C.；Deal，M.J.；Hayman，D.F.Tetrahedron Lett.1993，34，7483.；Procopiou，P.A.；Brodie，A.C.；Deal，M.J.；Hayman，D.F.；Smith，G.M.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1996，2249.)。该试剂反应条件温和。但直接应用该试剂去实现异分子的醇羟基之间形成醚键还未见报道。

发明内容
本发明要解决的问题是提供一类3位取代的吡咯衍生物，尤其是一类3位二醇或寡聚二醇链取代的吡咯衍生物，并发展一种条件温和的形成醚键的新合成方法，应用该方法实现将吡咯-3-甲醇与寡聚乙二醇或二元醇形成醚键同时保留一个自由羟基。上述成醚方法也适用于其他需要将芳甲醇与二元醇形成醚键同时保留一个自由羟基的场合，尤其是苯甲醇或化合物分子中含有的苯甲醇基团与二元醇形成醚键同时保留一个自由羟基的场合。
本发明提供了一类新的3位取代的吡咯衍生物，具有如下化学结构通式 式中吡咯N上被R保护，R＝对甲苯磺酰基、甲基苯磺酰基、乙基苯磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基，推荐为对甲苯磺酰基；R’＝COOH、CH2OH或 m＝1～10，n＝1～6，并且当m＝2～10时，n仅为1。
尤为推荐一类吡咯3位上二醇或寡聚二醇链取代的吡咯衍生物，其结构式如下，式中R、n、m如前所述 更进一步推荐具有如下结构通式的化合物，式中R、n如前所述 上述3位取代的吡咯衍生物的制备方法包括如下步骤(2)或步骤(1)和(2)(1)R保护的吡咯-3-甲酸，经过氢化铝锂还原得到R保护的吡咯3-甲醇，R如前所述；(2)R保护的吡咯3-甲醇通过成醚反应与寡聚乙二醇或二元醇 形成醚键，其中R、n、m如前所述。
所述的氢化铝锂还原得到R保护的吡咯3-甲醇的反应条件推荐为在有机溶剂中，R保护的吡咯-3-甲酸与氢化铝锂的摩尔比推荐为1∶0.5～10，室温反应1～72小时。
所述的形成醚键的反应推荐由R保护的吡咯3-甲醇在氯化N，N-二甲基氯甲基亚铵盐作用下，并用AgOTs捕获体系中的自由氯离子，在有机碱存在下，与上述寡聚乙二醇或二元醇反应，形成醚键，得到 式中R、n、m如前所述。其中推荐的反应条件是在有机溶剂中，R保护的吡咯3-甲醇、氯化N，N-二甲基氯甲基亚铵盐、AgOTs、有机碱和寡聚乙二醇或二元醇的摩尔比为1∶0.2～5∶0.2～5∶1～4∶2～10，推荐在室温反应，反应时间为1～72小时，延长反应时间对反应无碍。其中氯化N，N-二甲基氯甲基亚铵盐推荐由N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与草酰氯制得。所述的有机碱推荐为吡啶、二甲基吡啶，尤为推荐2，6-二甲基吡啶。
R保护的吡咯3-甲酸推荐由R保护的3-乙酰基吡咯在新鲜制备的NaOBr氧化下得到，R如前所述；其氧化反应条件进一步推荐为R保护的3-乙酰基吡咯和NaOBr的摩尔比为1∶1-10，在-40～10℃反应0.1～5小时，更进一步推荐在0～10℃反应，反应推荐在有机溶剂和水的混和溶剂中进行。
上述有机溶剂推荐为四氢呋喃、四氯化碳、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环、乙醚、石油醚等。
反应式例如化合物1在新鲜制备的NaOBr氧化下得到相应的羧酸2，再经过氢化铝锂还原得到醇3，醇3与氯化N，N-二甲基氯甲基亚铵盐(N，N-Dimethylchloromethyleniminium chloride)试剂反应，并用AgOTs捕获体系中的自由氯离子，在n个乙二醇单位的寡聚乙二醇(n＝1-6)的作用下，形成醚键，得到化合物4。 本发明描述的成醚反应避免了高温和强碱的反应条件，以它作为关键步骤的合成路线实现了在吡咯3位衍生出寡聚乙二醇链的目的。本发明的目标分子可以作为一种新的合成功能高分子聚吡咯的单体的中间体。例如化合物4的末端羟基如转化成亚磷酰胺酯键可用于联接到DNA合成仪中正在合成的DNA链的5’端获得携带N-R基保护的吡咯3-甲基-聚乙二醇链的DNA片段；如转化成羧甲醚键可用于联接到多肽或蛋白质的氨基形成酰胺键而获得携带N-R基保护的吡咯3-甲基-聚乙二醇链的多肽或蛋白质，这两类化合物可应用于电化学共聚合系统中脱除N-R基保护基后立即进行微电极上电化学共聚合而固定在芯片或生物传感器上而制造功能器件。
**从羧酸2开始的两步总产率。试剂与仪器二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷用固体氢化钙处理。乙醚和四氢呋喃(THF)用金属钠处理。3-乙酰基-N-对甲苯磺酰基吡咯参照文献方法制备(Kakushima，M.；Hamel，P.；Frenette，R.；Rokach，J.J.Org.Chem.1983，48，3214)。对甲苯磺酸银(AgOTs)参照文献制备(Wulff，G.；Rhle，G；Krüger，W.Chem.Ber.1972，105，1097.)。草酰氯，氢化铝锂，四聚乙二醇和六聚乙二醇购买自Aldrich化学公司，使用前不做进一步纯化。吡咯购买自Fluka，使用前需在真空下新鲜蒸馏。所有的反应均在氩气或氮气氛下进行。熔点未经矫正。红外光谱在Perkin-Elmer 983(美国Perkin Elmer公司)光谱仪上记录。1H核磁共振谱在Mercury 300谱仪(Varian公司)上记录，使用氘代氯仿作为溶剂。质谱在HP 5989A质谱仪(美国HP公司)上记录。高分辨质谱用Finnigan MAT质谱仪(德国Thermo Finnigan公司)或ApexIII 7.0 TESLA FTMS(美国BrukerDalronics公司)测定。N-[(4-甲苯基)磺酰基]吡咯-3-甲酸(2)N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]pyrrole-3-carboxylic acid(2)氢氧化钠(9.0g，225mmol)溶解在水(77ml)中，冷却到0℃。小心地向碱溶液中加入溴(9.0g，55mmol)。然后加入二氧六环(51ml)。混匀。这样制备好的次溴酸钠需立即保存于0℃备用。化合物1(4.46g，17.0mmol)溶解于二氧六环(234ml)和水(68ml)的混合溶剂中，形成的溶液冷却到0℃，然后慢慢滴加前述预冷的次溴酸钠溶液。反应过程中体系温度控制在10℃以下。10min后，有白色沉淀开始形成，0.5hr后溶液变为无色。用20ml Na2SO3(2.2g，17.5mmol)的水溶液淬灭反应。然后用浓盐酸酸化反应混合物，直到溶液的pH＝1。用二氯甲烷提取产品。提取液用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。快速柱层析分离(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物2(4.5g，100％)，熔点205-206℃。1H NMR(CDCl3，300MHz，/ppm)7.82(m，3H)，7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.14(s，1H)，6.68(s，1H)，2.43(s，3H)。IR(KBr，cm-1)3137，2921，1680，1558，1488，1286，1188，1091，958，702。MS(EI，70eV，m/z)91(100.00)，155(26.91)，65(25.97)，93(24.73)，265(M+，20.49)，92(8.30)，89(5.74)，63(5.58)。N-[(4-甲苯基)磺酰基]吡咯-3-甲醇(3)N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]pyrrole-3-methanol(3)化合物2(1.0g，3.7mmol)溶解于无水乙醚(20ml)中，室温下小心地加入氢化铝锂(173mg，4.5mmol)。反应液在室温搅拌过夜。次日用2N硫酸溶液淬灭反应。用二氯甲烷提取产品。提取液依次用饱和碳酸氢钠溶液和用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到化合物3，不经过纯化直接作为下一步反应的原料。3-(2-氧杂-丁-4-醇)-N-[(4-甲苯基)磺酰基]吡咯(4a)3-(2-oxa-butan-4-ol)-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]pyrrole(4a)(典型步骤)草酰氯(312μl，4mmol)缓缓滴加到DMF(312μl，4mmol)和二氯甲烷(3.4ml)的溶液中。生成的白色沉淀用THF(5ml)悬浮。慢慢滴加化合物3(3.7mmol)的THF(10ml)溶液。然后立即加入AgOTs(2.52g，8mmol)，搅拌片刻后，加入2，6-二甲基吡啶(933μl，8mmol)和四聚乙二醇(2.9g，15mmol)。混合物在室温搅拌36hr。然后将悬浮液过滤，浓缩。快速柱层析分离(硅胶，乙酸乙酯)，得到化合物4a(458mg，两步总产率42.0％)，为黄色液体。1H NMR(CDCl3，300MHz，/ppm)7.53(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30(d，2H，J＝7.8Hz)，7.13(m，2H)，6.29(m，1H)，4.38(s，2H)，3.72(t，2H，J＝4.5Hz)，3.54(t，2H，J＝4.5Hz)，2.41(s，3H)。IR(KBr，cm-1)3357(br)，2926，1664，1337，1160，1080，1065，952，815，701。MS(EI，70eV，m/z)91(100.00)，155(75.70)，235(62.14)，250(32.84)，80(22.79)，65(18.63)，79(11.68)，92(10.70)，295(M+，5.05)。HRMS计算值C14H17NO4S295.0878，实测值295.0886。3-[2，5，8，11-四氧杂-十三烷-13-醇)-N-[(4-甲苯基)磺酰基]吡咯(4b)3-[2，5，8，11-tetraoxa-tridecan-13-ol]-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]pyrrole(4b)用四聚乙二醇代替乙二醇，经过上述制备4a相同过程。产物为黄色油状物，两步总产率37.1％。1H NMR(CDCl3，300MHz，/ppm)7.75(d，2H，J＝8.4Hz)，7.29(d，2H，J＝8.7Hz)，7.11(m，2H)，6.30(m，1H)，4.38(s，2H)，3.56-3.74(m，16H)，2.41(s，3H)。MS(EI，70eV，m/z)234(100.00)，155(67.36)，45(63.46)，91(59.27)，89(52.75)，235(23.22)，80(15.37)，79(13.15)，427(M+，6.62)。HRMS计算值C20H29NO7SNa450.1555，实测值450.1557.3-[2，5，8，11，14，17-六氧杂-十九烷-19-醇)-N-[(4-甲苯基)磺酰基]吡咯(4c)3-[2，5，8，11，14，17-hexaoxa-nonadecan-19-ol]-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]pyrrole(4c)用六聚乙二醇代替乙二醇，经过与上述制备4a相同过程。产物为黄色油状物，两步总产率14.7％。1H NMR(CDCl3，300MHz，/ppm)7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(m，2H)，6.30(m，1H)，4.38(s，2H)，3.56-3.74(m，24H)，2.41(s，3H)。MS(MALDI，m/z)538.2(M++Na)。HRMS计算值C24H37NO9SNa538.2087，实测值538.2099.4-苄氧基丁醇-14-benzyloxybutanol-1用苯甲醇作为底物，用1，4-丁二醇代替乙二醇。经过与上述制备4a相同过程。快速柱层析分离(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，产物为浅黄色油状物，产率58.5％。(该化合物为已知化合物，NMR谱图与文献J.Org.Chem.，2001，66(4)，1420-1428.符合)。
权利要求
1.一类3位取代的吡咯衍生物，其特征是具有如下化学结构通式， 式中R＝对甲苯磺酰基、甲基苯磺酰基、乙基苯磺酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基；R’＝COOH、CH2OH或 m＝1～10，n＝1～6，并且当m＝2～10时，n仅为1。
2.如权利要求1所述的一类3位取代的吡咯衍生物，其特征是具有如下化学结构通式，式中R、n、m如权利要求1所述
3.如权利要求1所述的一类3位取代的吡咯衍生物，其特征是所述的m＝1，n＝1～6。
4.制备根据权利要求2或3所述的3位取代的吡咯衍生物的制备方法，其特征是包括如下步骤(2)或步骤(1)和(2)(1)R保护的吡咯-3-甲酸，经过氢化铝锂还原得到R保护的吡咯3-甲醇，R如权利要求1所述；(2)R保护的吡咯3-甲醇通过成醚反应与寡聚乙二醇或二元醇 形成醚键，其中R、n、m如权利要求1所述。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是所述的形成醚键的反应是由R保护的吡咯-3-甲醇在氯化N，N-二甲基氯甲基亚铵盐的作用下，并用AgOTs捕获体系中的自由氯离子，在有机碱存在下，与二醇或寡聚乙二醇 反应，得到 式中R、n、m如权利要求1所述。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是所述的形成醚键的反应是在有机溶剂中，R保护的吡咯3-甲醇、氯化N，N-二甲基氯甲基亚铵盐、AgOTs、有机碱和寡聚乙二醇或二元醇的摩尔比为1∶0.2～5∶0.2～5∶1～4∶2～10。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是在室温反应1～72小时。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是所述的R保护的吡咯3-甲酸由R保护的3-乙酰基吡咯在新鲜制备的NaOBr氧化下得到，R如权利要求1所述。
全文摘要
本发明提供了一类新的3位取代的吡咯化合物，尤其是一类3位二醇或寡聚二醇链取代的吡咯衍生物，具有化学结构通式(I),式中R＝对甲苯磺酰基、甲基苯磺酰基、乙基苯磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基，推荐为对甲苯磺酰基；R’＝COOH、CH
文档编号C07D207/34GK1434035SQ03115360
公开日2003年8月6日 申请日期2003年2月13日 优先权日2003年2月13日
发明者陈海宝, 朱洁文 申请人:中国科学院上海有机化学研究所