专利名称：：N-乙酰基-对氨基苯酚颜色控制和稳定性的改进的制作方法相关申请本专利申请书是1993年4月29日提交的、申请号为08/054731的未决申请的部分继续申请。
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：发明领域本发明涉及N—乙酰基—对氨基苯酚(APAP)纯化的改进方法。APAP是大家熟悉的非处方止痛药和解热剂。相关技术的描述根据37CFR1.56、1.97和1.98项公开了以下先有技术文献。1962年7月3日授权给Hahn等人的U.S.3042719公开了用以下步骤来纯化粗脱色的APAP用无机酸酸化APAP的水溶液；加热过滤该溶液；冷却滤液同时加入碱还原的亚硫酸盐，如亚硫酸氢钠(连二亚硫酸钠)。可将脱色炭加到热溶液中。1963年12月3日授权给Young的U.S.3113150公开了用以下步骤制备“纯”APAP乙酸酐与对氨基苯酚和水的混合物反应；冷却反应混合物使APAP沉淀；过滤除去过量的乙酸；用氢氧化铵中和湿APAP；生成的溶液与炭黑一起搅拌。1973年7月24日授权给Baron的U.S.3748358公开了用炭处理APAP水溶液来纯化APAP，炭预先用酸性溶液处理过。1973年12月25日授权给Kosak的U.S.3781354公开了用以下步骤来纯化APAP用三氯化铁在热水溶液中处理APAP；然后在活性炭上吸附有色的副产物。1985年6月18日授权给Davenport等人的U.S.4524217公开了一种生产APAP的一体化方法，它包括通过Friedel—Crafts反应使苯酚乙酰化，或者乙酸苯基酯经Fries重排生成4—羟苯乙酮(4—HAP)；4—HAP与羟胺或羟胺盐反应，生成4—HAP肟；然后后者经Beckmann重排生成APAP。在这里所有上述的美国专利，包括它们的全部公开内容作为参考并入本发明。附加的背景信息用任何已知的方法制备APAP中，已发现有生成有色物质和有色物质前体的倾向，它使粗产物有颜色或显色，因此有不希望的有色外观。由于这一原因，已发展了各种方法来纯化APAP，它们除除去其他杂质外还除去有色物质，从而使纯化后的产物有基本上纯白色的外观。这些方法常包括将吸附剂炭加到含有色物质的APAP热水溶液中，吸附剂炭是大家熟悉的脱色剂。这些方法中的一些方法在以前所引的几篇参考文献的公开内容中已描述。业已发现，通过粗APAP的热水溶液与吸附剂炭接触来使APAP脱色的缺点在于，由于这样的处理的结果，某些杂质首次出现或增加，这些杂质以前是不存在的，也就是在纯化前在粗APAP中不存在。考虑到APAP的主要用途是作药物，必须用以下方法使这些杂质的存在量保持在很低的实际含量，或者是防止它们生成，或者经炭处理将它们大量除去，或者将这些杂质转化成基本上无色的物质。发明综述根据本发明，含有不希望有的有色物质或其前体的粗APAP经纯化处理，该纯化处理包括如下几步制得粗APAP的水溶液或有机溶液(或混合物)；随后使所述的溶液与低于化学计量的乙酰化剂接触足够长的时间，使所述的不希望有的有色物质转变成无色的物质或不产生颜色的物质；乙酰化剂的用量是这样，以致使基本上没有APAP转变成其他化合物。已发现，用乙酰化剂处理粗APAP水溶液可显著减少在制备粗APAP的过程中生成的有色物质(杂质)。优选实施方案的描述经乙酰化剂处理的含有色物质的APAP水溶液在大多数情况下含有至少4％APAP，该溶液至少加热到足以使APAP基本上完全溶解，例如至少约40℃，优选约60至约130℃。本发明的方法适用于制备相当纯的脱色APAP，不管用来生产APAP的制造方法如何，因为这样的方法使制备APAP的过程中生成的杂质或不希望有的有色物质减少。例如，APAP可用前面所引的U.S.4524217的实施例中说明的方法制备，如在该专利前面的说明中概述的，或者用以前发展的对氨基苯酚(PAP)与乙酸酐反应的方法制备，如在前面所引的U.S.3113150中描述的方法。正如本文前面描述的
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方法生产APAP中提到的，会产生不希望有的有色物质或杂质。与颜色稳定性问题有关的主要杂质组分之一是对氨基苯酚(PAP)。我们已发现，在APAP晶化过程中加入少量(也就是低于化学计量)乙酰化剂可显著减少PAP含量，因此得到有更高颜色稳定性的产物，如用总颜色指数(TCI)测量的。在用本文描述的一种或多种
背景技术：
的方法生产粗APAP的情况下，将它放在单独的容器中，在那里它可溶于水中。粗APAP的热水溶液可用炭如活性炭处理，如果需要这样的预处理的话。A-PAP与炭混合后，将炭过滤除去，并将得到的粗APAP热水溶液放入单独的称为结晶器的容器中，在那里进行冷却，以便生成APAP结晶。此时希望含有粗APAP的水溶液足够热，以便使所有的粗APAP溶于其中。优选的是，粗APAP水溶液的温度至少为40℃，更优选约60至约130℃。此时在结晶器中，开始冷却，然后将足够数量的乙酰化剂加到粗APAP的热水溶液中，并搅拌生成的混合物一定时间，以确保不希望有的有色物质(杂质)如PAP或可能由它得到的衍生物转变成不令人讨厌的物质，也就是不产生有害的或不希望有的带色的物质。乙酰化剂本质上是任何一种这样的物质，它可将PAP或可能由它生成的有机衍生物或其他有机胺类转变成APAP或者对氧化和聚合稳定的任何其他化学物质，它们不会产生有色的杂质或由它们得到有害的有色物质。虽然本发明不希望受任何理论的限制，但可以设想，乙酰化剂起“结合”芳胺类和有关的有色物质前体的作用，因此解决了颜色稳定性问题。属于这一范畴的乙酰化剂因此可用于本发明的是(但不限于)，乙酸酐、乙酰化丙酸酐、乙酰氯、乙酸苯基酯、乙烯酮及其混合物。应当理解，术语“乙酰化剂”包括酰化剂如丙酸酐、甲基乙烯酮、丙酸苯酯、乙酰化甲酸酐及其混合物。在该纯化法中使用的乙酰化剂数量是很关键的，因为APAP可能转变成其他化合物，如4—乙酰氧基—N—乙酰苯胺(4—AAA)。因此使用低于化学计量的乙酰化剂，按粗APAP的总重计通常小于2.0％(重)。其用量优选为约0.001至约0.5％(重)。使用大于2.0％，例如2.0—5.0％的乙酰化剂也在本发明的范围内，如果人们希望这样并且如果这样大的数量对所需的目的产物(APAP)的影响很小或没有影响的话。在本发明的另一方面，提供一种控制4—AAA大量(也就是＞400ppm)生成的方法步骤，这样大量的4—AAA可使APAP结晶结构发生不希望有的形态变化。在本领域大家都知道APAP的乙酰化将生成4—AAA，参看InteruationalJournalofPharmaceutics，24(1985)239—258，在这里它的全部内容作为参考并入本发明。在本发明的这一方面，除了减少有色物质外，还希望控制4—AAA的生成。意想不到地发现，通过在粗APAP结晶过程中受控加入到粗APAP水溶液中的乙酰化剂可实现这一控制。在这一步骤中，在升高温度下将所有的粗APAP溶于水中以后，将溶液冷却到刚好高于溶液的凝固点的温度，如约-2℃，并在这一冷却过程中使乙酰化剂与水溶液接触。业已发现，这一接触过程可在三种不同的情况下进行。首先，通过一次加入乙酰化剂可与APAP溶液接触一段时间。其次，通过二次不同的加入使乙酰化剂与APAP在两个不同的温度范围下接触。在这后一条件下，将约25至约50％(重)所述的乙酰化剂在约80至约110℃下加到APAP溶液中，然后将其余的所述乙酰化剂，即约50至约75％(重)所述的乙酰化剂在约50至约70℃下加到APAP溶液中。乙酰化剂可在3次或多次加入和不同的温度范围下在冷却过程中加入也在这第二步骤的范围内。在第三种情况下，乙酰化剂在冷却过程中(结晶过程中)通过连续加入与A-PAP接触。在上述三种方法步骤中，彼此是独立的，为什么可控制4—AAA生成以及PAP的含量为什么最低的机理和/或理论还不清楚。但是，当试验时这一点是十分意想不到的。以下的实施例进一步说明本发明。实施例1—4加和不加乙酸酐的试验在使用3加仑容器的小型装置操作中进行了4个试验。前两个试验不使用乙酸酐。后两个试验在结晶步骤中使用乙酸酐作为颜色控制剂。在这里描述的每个试验中，将于4700克水中的大约1300克粗APAP装入容器。将乙酸酐(0或15.7克)加到该混合物中，并将生成的混合物加热到100℃。在这一温度下保持约10分钟后，将容器在3小时内冷却到15℃，在这一过程中APAP从溶液中结晶出来。在3小时结束时，其余的APAP从溶液中结晶出来。用离心分离的方法从溶液中除去固体APAP并干燥。如下所示，由这些试验得到的最终APAP产物有极好的颜色<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="650">试验1试验2试验3试验4W/OAc2OW/OAc2OW/Ac2OW/Ac2O初期颜色(IC)0.0070.0060.0200.012总颜色指数0.0650.0640.0470.032(TCI)*PAP，ppm1821884-AAA，ppm————207185总有机杂质，ppm200203428412</table></tables>*使用ShimadzuUA—160UV—VIS分光光度计上述数据表明，在加入乙酸酐的最终产物中PAP的含量减少。用乙酸酐处理得到的产物的TCI试验也表明有较低的数值，0.032和0.047。不加乙酸酐的试验得到的典型TCI数值为0.064和0.065。不加乙酸酐的试验的初IC值是低的(0.006—0.007)。加乙酸酐的试验的IC值稍高(0.012—0.020)，由于很小的操作波动。在不加乙酸酐的试验中未测出杂质组分(4—AAA)4—乙酰氧基N—乙酰苯胺，但是加乙酸酐的试验中，有较高含量的4—AAA(185—207ppm)。当在结晶步骤中使用15.7克乙酸酐时4—AAA出现。这一4—AAA杂质使总的有机杂质含量增加到约420ppm，这是能接受的。实施例5—13在结晶步骤中使用2克乙酸酐的统计过程控制(SPC)试验在上述涉及到溶解和重结晶以前加入15.7克乙酸酐试验后，进行了9个重复试验，每一试验中加入2克乙酸酐(0.13％装入的粗APAP)。进行这些SPC试验的原因是要进一步评价在纯化过程中只加入2.0克乙酸酐后APAP产物的质量和颜色稳定性，以及要得到含有＜100ppm4—AAA的产物。总的来说，由这些重复试验得到的最终APAP产物有良好的质量，同时还保持了良好的颜色稳定性，如用TCI测量的。结果如下这9个试验的IC在0.005—0.011范围内，它们是可接受的。ICI在0.026—0.052范围内，平均0.038，它大约是在不加乙酸酐的情况下得到的TCI的一半。这些结果表明APAP产物的颜色稳定性提高。PAP的含量也在较低的7—16ppm范围内，平均10ppm。新组分(4—AAA)4—乙酰氧基N—乙酰苯胺的含量为32—58ppm，平均42ppm。这些4—AAA的含量是可接受的。总有机杂质含量是令人满意的。它们在117—183ppm范围内，平均143ppm，它低于工业规格指标限。总的来说，这些结果表明，使用2克乙酸酐就可生产高质量的APAP产物。这一处理使最终的APAP产物中4—AAA组分稍有增加，但使PAP和TCI的含量显著减少。从上述描述，可以很清楚地看出，在纯化过程中使用乙酸酐得到有很好颜色稳定性的产物。实施例14—17用这里所示的相同条件重复上述实施例1—13，不同的是乙酰化剂是乙酰化丙酸酐、乙酰氯、乙酸苯基酯和乙烯酮而不是乙酸酐。这些结果基本上与使用乙酸酐的结果相同，总的来说证明都得到有良好颜色稳定性的产物。在整个纯化步骤的另外一些阶段加入乙酰化剂也是在本发明的范围内。但是，只有在制备APAP的主要反应以后(也就是在反应段的下游)加入乙酰化剂是很关键的。因此，在以下不同的过程步骤使用乙酰化剂属于有创造性的构思如(1)粗产物的过滤、中和和溶解步骤；(2)炭处理步骤；(3)除去炭的过滤步骤；(4)使APAP结晶固体沉淀的结晶步骤；(5)从母液中除去APAP固体的离心分离步骤；以及(6)湿APAP干燥得到最终产物的干燥步骤。因此，在本发明的范围中，提供了一种制备N—乙酰基—对氨基苯酚(APAP)的方法，该法包括以下步骤乙酸酐与对氨基苯酚和水的混合物反应；将反应混合物冷却以使APAP沉淀；过滤除去过量的乙酸；用碱性物质如氢氧化铵中和湿APAP；以及搅拌加有炭黑的生成溶液，其中改进之处包括在生成所述的粗APAP后的任何步骤下将低于化学计量的乙酰化剂加到粗APAP中，从而在所述的粗APAP中的有色物质或其前体基本上转变成无色的物质(稳定的无色物质)；但是基本上没有APAP转变成其他化学化合物。此外，在本发明的范围内，提供了一种制备N—酰基—羟基芳胺的方法，该法包括以下步骤羟基芳族烯酮与羟胺盐和碱接触，生成所述烯酮的酮肟；所述的酮肟与Beckmann重排催化剂接触，生成含有有色物质或其前体的所述的粗芳胺，其中改进之处包括用以下方法来纯化所这的芳胺用低于化学计量的乙酰化剂处理所述的芳胺足够长的时间，使所述的有色物质或其前体转化成基本上无色的物质(稳定的无色物质)；但是基本上没有APAP转变成其他化学化合物。同样，在本发明的范围内，提供了一种制备N—乙酰基对氨基苯酚(APAP)的方法，它包括以下步骤4—羟基苯乙酮与羟胺盐和碱反应得到4—羟基苯乙酮肟；然后4—羟基苯乙酮肟在催化剂存在下进行Beckmann重排，生成含有有色物质或其前体的粗APAP，其中改进之处包括用以下方法纯化所述的粗APAP用低于化学计量的乙酰化剂处理所述的粗APAP足够长的时间，使所述的有色物质或其前体转化成基本上无色的物质(稳定的无色物质)；但是基本上没有APAP转变成其他化学化合物。对于上述3种方法，应当理解术语“基本上没有APAP转变成其他化学化合物”指的是用乙酰化剂处理粗APAP可能生成＜400ppm4—AAA。实施例18和19重复上述实施例3和4(试验3和4)，不同的是在结晶(冷却)步骤中在两个不同的温度(也就是95和65℃)下将乙酸酐加到粗A-PAP溶液中。在95℃下，加入大约三之一(如5.2克)乙酸酐，然后在65℃下加入其余三分之二(如10.5克)。结果基本上相同，不同的是4—AAA的含量。在重复的试验3中，4—AAA的含量为40ppm，而在重复的试验4中，4—AAA的含量为41ppm；而在实施例3和4中4—AAA的含量为207和185ppm。使用分步加入的方法使4—AAA显著减少是令人感到十分意外的。虽然本发明按照将乙酰化剂加到APAP的水混合物或溶液中作了描述，但是用乙酰化剂处理APAP和有机溶剂的混合物也在本发明的范围内。可使用任何一种溶剂，只要它不与APAP和乙酰化剂发生反应。例如，本发明可用以下方法实施将低于化学计量的乙酸酐加到在二噁烷中进行重结晶的粗APAP中；参见法国专利2672212(1992年8月7日授权)，见美国化学文摘117(24)239864f。在这里其内容作为参考并入本发明。权利要求1.一种纯化含有有色物质或其前体的粗N—乙酰基—对氨基苯酚(APAP)的方法，该方法包括生成所述粗APAP的溶液，然后使所述的溶液与低于化学计量的乙酰化剂接触一段足够长的时间，以便使所述的有色物质或其前体转变成基本上稳定的无色物质；所述的乙酰化剂的加入应量应以基本上没有APAP转变成其他化合物为宜。2.根据权利要求1的方法，其中所述的乙酰化剂是乙酰化丙酸酐。3.根据权利要求1的方法，其中所述的乙酰化剂是乙酰氯。4.根据权利要求1的方法，其中所述的乙酰化剂是乙酸苯酯。5.根据权利要求1的方法，其中所述的乙酰化剂是乙烯酮。6.根据权利要求1的方法，其中所述的乙酰化剂是乙酸酐。7.根据权利要求1的方法，其中所述的乙酰化剂是酰化剂的用量，按粗APAP重计为约0.001至约2％。8.根据权利要求1的方法，其中粗APAP的溶液首先用炭处理，然后在用所述的乙酰化剂处理所述的粗APAP以前除去炭。9.在一种制备N—乙酰基—对氨基苯酚(APAP)的方法中，该法包括以下步骤乙酸酐与含有对氨基苯酚和水的混合物反应；将反应混合物冷却，使粗APAP沉淀；过滤除去过量的乙酸；用碱性物质中和APAP；搅拌生成的溶液和炭黑，改进之处包括在生成所述的粗APAP以后的任何步骤中将低于化学计量的乙酰化剂加到粗APAP中，从而使所述的粗APAP中的有色物质或其前体转变成稳定的无色物质以及基本上没有APAP转变成其他化合物。10.在一种制备N—酰基羟基芳胺的方法中，该法包括以下步骤羟基芳族烯酮与羟胺盐和碱接触，生成所述烯酮的烯酮肟；以及所述烯酮肟与Beckmann重排催化剂接触，生成含有有色物质或其前体的粗N—酰基羟基芳族胺，改进之处包括用低于化学计量的乙酰化剂纯化所述的粗芳胺足够长的时间，使所述的有色物质或其前体转变成基本上稳定的无色物质，以及基本上设有N—酰基—羟基芳胺转变成其他化学化合物。11.在一种制备N—乙酰基—对氨基苯酚(APAP)的方法中，该法包括以下步骤4—羟基苯乙酮与羟胺盐和碱反应得到4—羟基苯乙酮肟；然后4—羟基苯乙酮肟在催化剂存在下进行Beck-mann重排，生成含有有色物质或其前体的粗APAP，改进之处包括用低于化学计量的乙酰化剂纯化所述的粗APAP足够长的时间，使所述的有色物质或其前体转变成基本稳定的无色物质，以及基本上没有APAP转变成其他化学化合物。12.根据权利要求11的方法，其中所述的乙酰化剂是乙酰化丙酸酐。13.根据权利要求11的方法，其中所述的乙酰化剂是乙酰氯。14.根据权利要求11的方法，其中所述的乙酰化剂是乙酸苯基酯。15.根据权利要求11的方法，其中所述的乙酰化剂是乙烯酮。16.根据权利要求11的方法，其中所述的乙酰化剂是乙酸酐。17.根据权利要求11的方法，其中所述的乙酰化剂是按粗APAP的重量计用量为约0.001至约2％。18.根据权利要求11的方法，其中粗APAP首先用炭处理，并在所述的粗APAP与所述的乙酰化剂接触前除去炭。19.根据权利要求1的方法，其中乙酰化剂通过一次加入与APAP接触一定时间。20.根据权利要求1的方法，其中乙酰化剂通过在两个不同的温度范围两次不同的加入与APAP接触。21.根据权利要求1的方法，其中还包括另一步骤通过冷却使APAP在溶液中结晶，以及在结晶过程中将乙酰化剂连续加入，与APAP接触。22.根据权利要求20的方法，其中接触在第一温度范围约80至约110℃下和第二温度范围约50至约70℃下进行。23.根据权利要求1的方法，其中所述的乙酰化剂是丙酸酐。24.根据权利要求1的方法，其中所述的溶液是水溶液。25.根据权利要求1的方法，其中所述的溶液是有机溶剂溶液。全文摘要一种纯化含有有色物质或其前体的粗N-乙酰基-对氨基苯酚(APAP)的方法，该法包括a)生成粗APAP的溶液；和b)随后让该溶液与低于化学计量的乙酰化剂接触足够长的时间，使所述的有色物质或其前体转变成基本上无色的物质/稳定的无色物质；加入这样数量的乙酰化剂的量应使基本上没有APAP转变成其他化合物。文档编号C07C231/24GK1121708SQ94191919公开日1996年5月1日申请日期1994年3月10日优先权日1993年4月29日发明者E·G·泽,O·S·福鲁西,T·H·休克雷,J·S·特里温,B·F·伍德,D·D·林德雷申请人:赫希斯特人造丝公司