专利名称：新的头孢烯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有广谱抗菌活性的头孢烯衍生物。更具体地，本发明涉及在头孢烯环的3—位具有取代的或未取代的咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基取代基的新的头孢烯衍生物。
头孢烯抗生素具有良好的抗菌活性，且对哺乳动物具有低毒性。因此，它们对于治疗哺乳动物的感染性疾病极其有效。在头孢烯环的7—位具有氨基噻唑基乙酰基的头孢烯衍生物具有极强的抗菌活性和β—内酰胺酶稳定性。正因为如此，近年来对这些头孢烯衍生物已进行了大量的研究和开发。
鎓盐型头孢烯抗生菌，如ceftazidime和cefpirome(它们在7—位有一氨基噻唑基乙酰基且在3—位有一季盐取代基)，对从革兰氏阳性细菌到铜绿假单胞菌在内的广谱细菌具有极强的抗菌作用。因此，世界上许多国家已对这类抗生素进行了大量的研究和开发。但是，即使是鎓盐型头孢烯化合物如ceftazidime和cefpyrome在对铜绿假单胞菌或革兰氏阳性菌(如金黄色葡萄球菌)的抗菌活性方面并不令人满意，且近年来带来临床问题。另外，由甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)或青霉素抗性金黄色葡萄球菌(PRSP)引起的感染性疾病近来已引起严重的临床问题。因此，迫切需要获得对这类细菌的抗菌活性也得到改进的新的头孢烯抗生素(Chapter 11by W.E.Wick，“Cephalosporins and Penicillins，Chemistryand Biology”edited by E.H.Flynn，Academic Press，NewYork，N.Y.，1972；18.1“Cephalosporins”by Hatsuo Aoki，“The Leading Studies in Antibiotics”edited by MasajiOno and Satoshi Omura，Tokyo Kagaku DojinKabushiki Kaisha，Japan，1987；and“Manifestation of Resis-tance and Molecular Genetics.”by Ryoichi Okamoto andMatsuhisa Inoue，“Sogo Rinsho”，Vol.42，No.2，1993)。
我们已进行过研究，以期提供具有极强广谱抗菌活性的头孢烯衍生物。结果，我们现已发现在3—位具有咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基结构的头孢烯化合物具有良好的抗菌活性。
相应地，本发明提供的化合物是由下式(I)所示的头孢烯衍生物及其可作药用的盐。 其中
X代表CH或N，R1代表氢原子；C1-4烷基，其中一个或多个氢原子可被选自卤素原子、羟基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N—C1-4烷基氨基甲酰基、氰基、氨基和C1-4烷基氨基的基团取代；C2-4链烯基；C2-4炔基；或C3-6环烷基；R2、R3、R4和R5可相同或不同，且各自独立地代表氢原子；C1-4烷氧基；C1-4烷硫基；氰基；羧基；C1-4烷氧羰基；氨基甲酰基；N—C1-4烷基氨基甲酰基；甲酰基；其中一个或多个氢原子可被选自甲酰基、C1-4烷基羰基和C1-4烷基磺酰基的基团取代的氨基；卤素；其中一个或多个氢原子可被下列取代基取代的C1-4烷基，这些取代基系选自羟基、C1-4烷氧基、巯基、C1-4烷硫基、氰基、卤素、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N—C1-4烷基氨基甲酰基、甲酰基、烷基羰基、羟亚氨基、C1-4烷氧亚氨基、氨基、甲酰氨基、C1-4烷基羰基氨基、可被卤素原子取代的C1-4烷基羰基氨基、氨基甲酰氧基、N—C1-4烷基氨基甲酰氧基、C1-4烷基磺酰氨基、脲基、N—C1-4烷基脲基、C1-4烷氧羰基氨基和亚氨基C1-4烷基氨基；C3-6环烷基；C2-4链烯基；C2-4炔基或含有一个氧原子和一个氮原子并可被氧(＝O)取代的饱和五元杂环，或R2、R3、R4和R5中任何两个基团可形成C3-6亚烷基，其中该亚烷基中的一个或多个亚甲基可被—NH—、—O—、—S—或—CO—取代，且
n为0或1。
本发明的抗菌组合物包括式(I)化合物及一种可作药用的载体。
上面的式(I)化合物对包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌在内的广谱细菌均具有有效的抗菌活性。
在本申请文件中，“C1-4烷基”无论是作为一基团或是一基团的一部分均指直链或支锭C1-4烷基。其具体例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。“亚烷基”意指通过从直链或支链烷烃的每一末端除去一个氢原子而获得的二价基团。“卤素”意指氟、氯、溴或碘原子。
R1所代表的C1-4烷基的优选实例包括甲基、乙基、丙基、1—甲基乙基、氟代甲基、二氟甲基、2—氟乙基、3—氟丙基、2—羟基乙基、氰基甲基、氨基甲酰基甲基、(S)—1—羧乙基和1—羧基—1—甲基乙基。R1所代表的C3--6环烷基的优选实例包括环戊基和环己基。R1所代表的C2-4链烯基的优选实例包括2—丙烯基、2—丁烯基和3—丁烯基。、R1所代表的C2-4炔基的优选实例包括2—丙炔基、2—丁炔基和3—丁炔基。
式(I)中R2、R3、R4和R5可相同或不同，并代表C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基)；C1-4烷硫基(如甲硫基)；氰基；羧基；C1-4烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基)；氨基甲酰基；N—C1-4烷基氨基甲酰基(如N—甲基氨基甲酰基、N—乙基氨基甲酰基)；甲酰基；氨基；卤素原子；C1-4烷基；C3-6环烷基(如环戊基、环己基)；C2-4链烯基(如2—丙烯基)或C2-4炔基(如2—丙炔基)；或含有一个氧原子和一个氮原子并可被氧(＝O)取代的饱和五元杂环(如2—、4—或5—噁唑烷基，2—氧代—4—或5—噁唑烷基)。上面C1-4烷基中的一个或多个氢原子可被取代基取代，取代基的具体实例包括羟基、C1-4烷氧基、巯基、C1-4烷硫基、氰基、卤素原子、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N—C1-4烷基氨基甲酰基、甲酰基、烷基羰基、羟亚氨基、C1-4烷氧亚氨基、氨基、甲酰氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基氨基(它可被卤原子取代)、氨基甲酰氧基、N—C1-4烷基氨基甲酰氧基、C1-4烷基磺酰氨基、脲基、N—C1-4烷基脲基、C1-4烷氧羰基氨基和C1-4乙酰氨基。被上述取代基取代的C1-4烷基的具体实例包括羧甲基、氨基甲酰甲基、羟甲基、羟乙基、(甲酰氨基)—甲基、氟代甲基、二氟甲基、(羟亚氨基)甲基、二甲氧甲基、乙酰氧甲基、甲氧甲基、(R)—1—(甲酰氨基)甲基、(S)—1—(甲酰氨基)甲基、2—(甲酰氨基)甲基、(N—甲酰基—N—甲基氨基)甲基、脲甲基、(氨基甲酰氧基)甲基、(N—甲基氨基甲酰氧基)甲基、2—(氨基甲酰氧基)乙基、(乙酰氨基)甲基、(三氟乙酰氨基)甲基、(N—甲基脲基)甲基和1—甲酰氨基—2—羟乙基。
而且，R2、R3、R4和R5中的任何两个基团也可能形成C3-6亚烷基以形成一环结构。且该C3-6亚烷基中的一个或多个亚甲基可被—NH—、—O—、—S—或—CO—取代。该结构的优选实例包括其中R2和R3形成丙基的结构以及其中R3和R4形成1—氧代—2—氮杂丙基的结构。这些基团的结构如下 优选的一组本发明的化合物是其中R2、R4和R5代表氢原子、R3代表氢原子或甲基的化合物。
另一组优选的本发明化合物是其中R3选自下列基团的化合物氨基甲酰基、羟甲基、氟代甲基、(氨基甲酰氧基)甲基、(N—甲基氨基甲酰氧基)甲基、2—(氨基甲酰氧基)乙基、氰基、二氟甲基、甲酰基、(羟亚氨基)甲基和甲氧基甲基。在这些化合物中，更优选其中R2、R4和R5代表氢原子的化合物。
再一组优选的本发明化合物是其中R4选自下列基团的化合物羟甲基、(甲酰氨基)甲基、(R)—1—(甲酰氨基)乙基、(S)—1—(甲酰氨基)乙基、(N—甲酰基—N—甲基)氨基甲基、脲基甲基、氨甲基、2—羟乙基、甲酰基、二甲氧甲基、2—(甲酰氨基)乙基、氨基甲酰基甲基、2—(氨基甲酰氧基)乙基、甲硫基、氨基甲酰基、甲氧甲基、乙酰氧甲基、(N—甲基脲基)甲基、(乙酰氨基)甲基、(三氟乙酰氨基)甲基、氰基、羧基和乙氧羰基。在这些化合物中，更优选其中R2、R3和R5代表氢原子的化合物。
再一组优选的本发明化合物是其中R2为氢原子、R3为甲基、R4为(甲酰氨基)甲基、R5为氢原子的化合物。
再一组优选的本发明化合物是其中R3为氨基甲酰基、R4为(甲酰氨基)甲基的化合物。其中，更优选的是R2和R5代表氢原子的化合物。
再一组优选的本发明化合物是其中R3和R4共同代表1—氧代—2—氮杂丙酮的化合物，更优选其中R2和R5代表氢原子的化合物。
再一组优选的本发明化合物是其中R5为羟甲基的化合物。在这些化合物中，更优选其中R2、R3和R4代表氢原子的化合物。
再一组优选的本发明化合物是其中R2为氨基甲酰基的化合物。在这些化合物中，更优选其中R3为甲基、R4和R5代表氢原子的化合物。
更优选的本发明化合物的具体实例如下(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸盐(内盐)；(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸盐(内盐)；(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨乙酰胺〕—3—〔5—(S)—1—甲酰氨基)乙基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸盐(内盐)；和(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—(R)—1—甲酰氨基—2—羟乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸盐(内盐)。
本发明式(I)化合物可为其可作药用的盐的形式。这类盐的例子包括医学上可接受的无毒盐。在氨基和/或咪唑并噻唑鎓基团上形成的盐的优选实例包括氢卤酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐；无机酸盐，如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐和碳酸盐；羧酸盐，如乙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、丁酸盐、马来酸盐、丙酸盐、甲酸盐或苹果酸盐；酸性氨基酸的盐，如天冬氨酸或谷氨酸的盐；磺酸的盐，如甲磺酸或对—甲苯磺酸的盐；有机酸的盐，如抗坏血酸盐。在羧酸基团上形成的盐的例子包括碱性金属盐，如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；铵盐；有机胺盐，如三乙胺、三甲胺、二乙胺、吡啶、乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、普鲁卡因、苯甲胺、N—甲基哌啶、N—甲基吗啉或二乙基苯胺的盐；及碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸或组氨酸的盐。
本发明的式(I)化合物优选按如下反应流程制得
其中X、R1、R2、R3、R4、R5和n的定义同式(I)，R6代表氢原子或氨基保护基(如三苯甲基、氯代乙酰基或甲酰基)，R7的定义同R1，条件是当R1带有羧基时，羧基可被保护基(如二苯基、苯基、对—甲氧苄基、对—硝基苄基、叔丁基、烯丙基或2，2，2—三氯乙基)保护，或代表肟基保护基(如三苯甲基)，R8代表氢原子或羧基保护基(如二苯基甲基、苄基、对—甲氧苄基、对—硝基苄基、叔丁基或烯丙基)，W代表离去基团，优选卤原子或二苯基磷酰氧基、甲磺酰氧基、对—甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或乙酰氧基。
流程中化合物(1)与化合物(2)的反应可按如下方法完成在适当的溶剂(如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、N，N—二甲基甲酰胺、乙腈、六甲基磷酰三胺、甲苯、甲醇或乙醇)中，于-20°至50℃将羟合物(1)与等量或过量的化合物(2)反应0.5—72小时。反应完成后，按常规方式对反应溶液进行后处理。如果需要，通过硅胶或Sephadex LH20柱层析或通过结晶等纯化所获得的化合物(3)。
在R6和R8均代表氢原子且R7和R1相同的情况下，不需要进行下面所述的去保护步骤即可获得本发明的式(I)化合物。
另外，在本发明的化合物(I)可通过脱去保护基R6、R7和R8获得的情况下，这些基团的去保护可按常规方式进行。当保护基R6、R7和R8可在酸性条件下除去时，适用于用三氟乙酸、甲酸、盐酸等处理化合物(3)。当R6、R7和R8中任一基团或所有基团可在还原条件下除去时。适宜用各种催化剂之一或用金属还原剂如锌催化还原化合物(3)。而且，当R6为氯代乙酰基时，可通过将各种硫代酰胺之一与化合物(3)反应将其除去。
通过适当调节水溶性反应溶液的pH值，可使化合物(I)结晶和沉淀。如果需要，可利用非离子大孔树脂通过层析纯化和分离化合物(I)，或利用Sephadex通过凝胶过滤纯化和分离化合物(I)。
上述化合物(I)可按已知方法或其类似方法合成。具体地，可按S.Toru、H.Hatanaka、N.Saitoh、M.Sasaoka和J，Nokami等人在Tetrahedron Lett.，23，2187—2188，1982中所述的方法合成。化合物/药物组合物的应用本发明化合物对包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌在内的各种细菌具有极强的抗菌活性。具体地，它们对β—内酰胺酶产生菌、甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)等具有抗性。而且，其毒性低，吸收性高。
因此，本发明的化合物可用于治疗由各种病源性真菌引起的包括人在内的动物的感染性疾病。
含有本发明化合物或其可作药用的盐可作活性成分的药物组合物可以口服或非肠道途羟(如静脉注射、肌内注射、皮下给药、直肠给药、羟皮给药)等方式给人或动物服用。
含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物可制成适用于给药途羟的制剂。具体地，可制成下列制剂适用于静脉或肌内注射的注射液；适用于口腔给药的胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂、丸剂或锭剂；非肠道制剂；油性或水溶性栓剂。
可按常规方式，利用赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲液、防腐剂、溶解剂、抗菌剂、调味剂、镇定剂、稳定剂等制备上述各种制剂。无毒且适用于制剂中的上述添加剂的例子包括乳糖、果糖、葡萄糖、淀粉、明胶、碳酸镁、合成硅酸镁、滑石、硬脂酸镁、甲基纤维素或其盐、甘油、乙醇、丙二醇、柠檬酸、氯化钠、亚硫酸钠和磷酸钠。
本发明化合物的剂量可根据给药方案、患者年龄和性别、以及疾病状态而适当确定。但是，对于感染性疾病的治疗，通常是每天对成人的给药量是约100mg—4000mg，优选500mg—2000mg化合物，分一次或数次服用。
下面通过实施例更具体地解释本发明。但是，本发明并不限于这些实施例。制备例1咪唑并〔5，1—b〕噻唑将0.930g(6.54mmol)2—(甲酰氨基)甲基噻唑(通过对按R.G.Jones，E.C.Kornfeld和K.C.McLaughlin在J.Am.Chem.Soc.，Vol72，1950，pp4525—4529中所述的方法合成的2—氨基—甲基噻唑按常规方式进行N—甲酰化而制得)溶于20ml二氯甲烷。于-20℃向溶液中滴加1.2ml(13mmol)磷酰氯，并将混合物的温度升至室温。搅拌混合物30分钟，然后减压浓缩干燥。向其中加入12ml磷酰氯，于100℃搅拌混合物30分钟。冷却反应溶液至室温，然后减压浓缩至干。向残余物中加入约20g冰。在冰冷却下用2N氢氧化钠水溶液调节配合物至pH10.5。用二氯甲烷(50ml×3)萃取混合物。有机层于碳酸钾上干燥，并浓缩。利用硅胶通过快速柱层析纯化残余物，先用乙酸乙酯，再用乙酸乙酯和甲醇的20∶1混合物进行洗脱，例如0.488g(产率60％)标题化合物，为浅黄色结晶。NMR(CDCl3)d6.83(1H，d，J＝4.4Hz)，7.10(1H，s)，7.41(1H，d，J＝4.4 Hz)，8.01(1H，s)MS(EI，CHCl3，100℃)124(M+)制备例23—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑按与制备例1相同的方法，由1.56g(10.0mmol)2—(甲酰氨基)甲基—4—甲基噻唑制得0.795g(产率58％)标题化合物，为浅黄色结晶。NMR(CDCl3)d2.41(3H，s)，6.41(1H，s)，7.10(1H，s)，7.89(1H，s)MS(EI，CHCl3，100℃)138(M+)制备例35—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑按与制备例1相同的方法，由1.56g(10.0mmol)2—(乙酰氨基)甲基噻唑制备出1.272g(产率92％)标题化合物，为浅黄色晶体。NMR(CDCl3)d2.57(3H，s)，6.77(1H，d，J＝4.2Hz)，6.94(1H，s)，7.20(1H，d，J＝4.2Hz)MS(EI，CHCl3，100℃)138(M+)制备例43—乙基咪唑并〔5，1—b〕噻唑按与制备例1相同的方法，由2—(甲酰氨基)甲基—4—乙基噻唑制得标题化合物(产率90％)，为浅黄色结晶。NMR(CDCl3)d1.39(3H，t，J＝7.5Hz)，2.76(2H，qd，J＝7.5Hz，4Hz)，6.40(1H，d，J＝1.4Hz)，7.09(1H，s)，7.91(1H，s)MS(EI，CHCl3，100℃)152(M+)制备例52，3—二甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑按与制备例1相同的方法，由0.930g 2—(乙酰氨基)甲基—4，5—二甲基噻唑制备出0.637g(产率77％)标题化合物，为浅黄色晶体。NMR(CDCl3)d2.28(1H，s)，2.31(3H，s)，7.03(1H，s)，7.79(1H，s)MS(EI，CHCl3，100℃)152(M+)制备例62，3—丙并咪唑并〔5，1—b〕噻唑按与制备例1相同的方法，由0.530g 2—(甲酰氨基)甲基—4，5—丙烷噻唑制得0.285(产率60％)标题化合物，为浅黄色结晶。NMR(CDCl3)d2.54-2.67(2H，m)，2.80-2.90(4H，m)，7.06(1H，s)，7.81(1H，s)制备例72—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑按与制备例1相同的方法，由0.152g 2—(甲酰氨基)甲基—5—甲基噻唑制备出0.094g(产率70％)标题化合物，为浅黄色晶体。NMR(CDCl3)d2.35(3H，s)，7.00(1H，s)，7.13(1H，s)，7.87(1H，s)制备例87—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑按与制备例1相同的方法，由2—(1—甲酰氨基乙基)噻唑制得标题化合物，为浅黄色结晶。NMR(CDCl3)d2.35(3H，s)，6.76(1H，d，J＝4.2Hz)，7.32(1H，d，J＝4.2Hz)，7.90(1H，s)制备例9咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—羧酸乙酯在冰冷却下，向3.43g(30mmol)2—氨基甲基噻唑和3.34g(33mmol)三乙胺的60ml二氯甲烷溶液中滴加4.512g氯代草酸乙酸的10ml二氯甲烷溶液。搅拌反应溶液30分钟，加入20ml水，并搅拌混合物10分钟。分离有机层，用二氯甲烷(30ml×5)萃取水层。合并有机层，用少量碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，并于无水硫酸钠上干燥。减压浓缩干燥残余物，得到2—(乙草酰氨基)甲基噻唑固体。在冰冷却下，向其中加入50ml磷酰氯。回流该混合物1 2小时，冷却至室温，并减压浓缩至干。向残余物中加入50ml水和50ml二氯甲烷，得到一溶液。冰冷却下一点一点地向该溶液中加入50g碳酸钾。搅拌反应溶液10分钟，然后过滤除去不溶物，分离有机层，用二氯甲烷(30ml×2)萃取水层。合并有机层，在无水碳酸钾上干燥，利用硅胶通过快速柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到4.68g(产率80％)标题化合物，为浅黄色晶体。NMR(CDCl3)d1.46(3H，t，J＝7.1Hz)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，7.08(1H，d，J＝4.2Hz)，7.31(1H，s)，8.28(1H，d，J＝4.2Hz)MS(EI，CHCl3，100℃)196(M+)制备例10向0.929g得自制备例9的咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—羧酸乙酯的20ml甲醇溶液中加入0.897g硼氢化钠，于室温下过夜搅拌反应混合物。在冰冷却下向反应溶液中滴加2ml浓盐酸。搅拌混合物10分钟，现在减压浓缩至干。将残余物溶于50ml甲醇，再次浓缩至干。在冰冷却下向残余物中加入30ml碳酸钾水溶液(50wt％)和30ml二氯甲烷。搅拌混合物10分钟，并过滤除去不溶物。分离有机层，用二氯甲烷(30ml×2)萃取水层。合并有机层，于无水碳酸钾上干燥，利用硅胶通过快速柱层析纯化，先有乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯和甲醇的20∶1混合物洗脱，得到0.628g(产率86％)标题化合物，为浅黄色晶体。NMR(CDCl3)d1.7-2.1(1H，br)，4.85(2H，s)，6.83(1H，d.J＝4.2Hz)，6.91(1H，s)，7.56(1H，d，J＝4.2Hz)MS(EI，CHCl3，100℃)154(M+)制备例11咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酸乙酯a)(叔丁氧羰基氨基)乙酰硫代酰胺在冰冷却及搅拌条件下将25g氨气和50g硫化氢气体依次溶于230ml甲醇。向其中加入71.45g(叔—丁氧羰基氨基)乙腈，并于室温下搅拌过夜。用冰冷却反应溶液。向其中缓慢加入500ml水，并在冰冷却下再搅拌混合物2小时。过滤收集沉淀出的晶体，用300ml冷水洗涤，然后减压干燥，得到65.88g(叔丁氧羰基氨基)乙酰硫代酰胺的无色晶体。NMR(CDCl3)d1.46(9H，s)，4.16(2H，d，J＝6.2Hz)，5.2-5.3(1H，br)，7.4-7.7(1H，br)，7.7-8.0(1H，br)b)2—(叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑—4—羧酸乙酯向10g上面得到的(叔丁氧羰基氨基)乙酰硫代酰胺的150ml乙醇的溶液中加入7.3ml溴代丙酮酸乙酯和2.7g碳酸钙，并将混合物于室温下搅拌6小时。过滤反应溶液，减压浓缩滤液至干。残余物溶于氯仿。用碳酸氢钠饱和水溶液和少量的水洗涤溶液，然后于无水硫酸镁上干燥。所得物于减压下浓缩，并向残余物中加入异丙醚。过滤收集晶体，减压干燥，得到11.2g(产率74％)2—(叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑—4—羧酸乙酯。NMR(CDCl3)d1.44(3H，t，J＝7Hz)，1.47(9H，s)，4.57(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，s)，7.12(1H，s)c)咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酸乙酯向1.50g上述2—(叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑—4—羧酸乙酯中加入5ml三氟乙酸，并将混合物于室温下搅拌30分钟，减压浓缩反应溶液。向残余物中加入碳酸氢钠饱和水溶液以调节混合物的pH至约8。向其中加入30ml二氯甲烷。剧烈搅拌下向其中加入通过将1ml甲酸与1ml乙酸酐在50℃反应30分钟而制得的混合物，并将所得混合物再搅拌1小时。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层两次。合并有机层，于无水硫酸镁上干燥，减压浓缩至干，得到1.15g2—(甲酰氨基)甲基噻唑—4—羧酸乙酯粗品。将该化合物溶于30ml二氯甲烷，于-20℃向该溶液中加入1.2ml磷酰氯，于室温搅拌混合物30分钟。减压浓缩反应溶液。向其中加入12ml磷酰氯，于100℃搅拌30分钟。冷却至室温，减压浓缩至干。残余物溶于30ml水，用20ml二氯甲烷洗涤溶液。加入碳酸氢钠调节溶液pH值至8。用二氯甲烷(30ml×2)萃取混合物。合并有机层，于无水硫酸镁上干燥，减压浓缩干燥，得到0.885g(产率85％)标题化合物，为浅棕色晶体。NMR(CDCl3)d1.43(2H，t，J＝7Hz)，4.44(2H，q，J＝7Hz)，7.17(1H，s)，7.77(1H.s)，8.57(1H，s)制备例12咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺将1.25g得自制备例11的咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酸乙酯溶于30ml被氨饱和的甲醇中，搅拌溶液16小时。减压浓缩反应溶液，向其中加入50ml水，过滤收集沉淀，减压干燥，得到1.00g标题化合物。NMR(DMSO-d6)d7.12(1H，s)，7.72(1H，br)，8.09(1H，s)，8.20(1H，br)，8.54(1H，br)制备例13咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—基—乙酸甲酯按与制备例1相同的方法(用无水碳酸钾代替2N氢氧化钠，并将pH调至8)，由2—(甲基丙二酰氨基)甲基噻唑制得标题化合物，为浅棕色晶体。NMR(CDCl3)d3.72(3H，s)，4.00(2H，s)，6.82(1H，d，J＝4.2Hz)，7.02(1H，s)，7.39(1H，d，J＝4.2Hz)MS(EI，CHCl3，100℃)196(M+)制备例14咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—基—乙酰胺按与制备例11相同的方式，由制备例13所得的咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—基—乙酸乙酯制得标题化合物(产率85％)。NMR(DMSO-d6)d3.78(2H，s)，6.93(1H，s)，7.07(1H，br)，7.17(1H，d，J＝3.6Hz)，7.62(1H，br)，7.78(1H，d，J＝3.6Hz)MS(EI，CHCl3，100℃)181(M+)制备例155—(甲酰氨基)甲基亚氨基〔5，1—b〕噻唑a)5—(苯邻二甲酰亚胺)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑于室温下向0.548g(3.55mmol)得自制备例9的5—羟基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑、1.045g(7.10mmol)苯邻二甲酰亚胺和1.86g(7.10mmol)三苯膦的30ml无水四氢呋喃溶液中滴加1.237g(7.10mmol)偶氮二甲酸二乙酯的5ml无水四氢呋喃溶液，并将混合物于室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液。向残余物中加入20ml乙酸乙酯和10ml己烷进行结晶。过滤收集晶体，用少量乙酸乙酯和己烷的2∶1混合物洗涤，并减压干燥，得到0.725g(产率82％)5—(苯邻二甲酰亚胺)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑，为无色晶体。NMR(CDCl3)d5.14(2H，s)，6.64(1H，d，J＝4.3Hz)，7.04(1H，s)，7.7-7.4(2H，m)，7.83(1H，d，J＝4.3Hz)，7.85-7.9(2H，m)b)5—氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑向20ml甲醇中加入0.483g上面获得的5—(苯邻二甲酰亚胺)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑和0.072g无水肼，并将混合物回流1小时。用冰冷却反应溶液，过滤出沉淀的晶体，用少量冷甲醇洗涤，减压浓缩滤液，得到5—氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑粗晶。NMR(CDCl3)d1.76(2H，br)，4.15(2H，s)，6.80(1H，d，J＝4.2Hz)，6.98(1H，s)，7.55(1H，d，J＝4.3Hz)c)5—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑向所有上面制得的5—氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑粗品中加入20ml二氯甲烷。向该混合物中加入通过于50℃将1ml甲酸与0.8ml乙酸酐反应10分钟制备的混合物，再搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入10ml水和30ml二氯甲烷。在冰冷却下再将10g无水碳酸钾加至混合物中，并彻底搅拌混合物。过滤除去不溶物，分离有机层，水层用二氯甲烷(30ml×2)洗涤。合并有机层，.于无水碳酸钾上干燥，减压浓缩，利用硅胶通过快速柱层析纯化，先用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯和甲醇的20∶1混合物洗脱，得到0.304g标题化合物，为浅黄色晶体。NMR(CDCl3)d4.75(2H，d，J＝6.5Hz)，6.82(1H，d，J＝4.3Hz)，6.75-6.85(1H，br)，6.96(2H，s)，7.69(1H，d，J＝4.3Hz)，8.27(1H，s)制备例165—(三氟乙酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑a)2—〔(N—叔—丁氧羰基甘氨酰)氨基〕甲基噻唑将60ml二氯甲烷加至3.854g N—叔丁氧羰基甘氨酸和2.97g 1—羟基苯并三唑。在搅拌及冰冷却条件下再向该混合物中加入4.54g二环己基碳化二亚胺。冰冷却下搅拌混合物2小时，向其中加入2.28g 2—氨基甲基噻唑，所得混合物再搅拌16小时。过滤降去沉淀的结晶，滤液用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，于无水硫酸镁上干燥。减压蒸发二氯甲烷。利用硅胶快速柱层析纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到5.29g(产率97％)2—〔(N—叔丁氧羰基甘氨酰)氨基〕甲基噻唑NMR(CDCl3)d1.44(9H，s)，3.87(2H，d，J＝5.8Hz)，4.79(2H，d，J＝5.8Hz)，5.1-5.3(1H，br)，7.0-7.15(1H，br)，7.30(1H，d，J＝3.3Hz)，7.71(1H，d，J＝3.3Hz)b)2—〔(N—三氟乙酰甘氨酰)氨基〕甲基噻唑向2.05g上述2—〔(N—叔丁氧羰基甘氨酰)氨基〕甲基噻唑中加入10ml三氟乙酸，并于室温下搅拌混合物30分钟。减压浓缩反应溶液，向残余物中加入10.74g三氟乙酸乙酯和3.83g三乙胺，并将混合物于室温下搅拌30分钟。减压浓缩混合物，通过硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯及20∶1的乙酸乙酯/甲醇混合物依次洗脱，得到1.98g(产率98％)2—〔(N—三氟乙酰甘氨酰)氨基〕甲基噻唑，为无色晶体。NMR(CDCl3)d4.10(2H，d，J＝4.7Hz)，4.82(2H，J＝5.6Hz)，6.75-6.85(1H，br)，7.34(1H，d，J＝3.3Hz)，7.25-7.4(1H，br)，7.73(1H，d，J＝3.3Hz)c)5—(三氟乙酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑向1.98g上述2—〔(N—三氟乙酰甘氨酰)氨基〕甲基噻唑中加入20ml磷酰氯，于100℃加热并搅拌混合物4.5小时。冷却至室温，并减压浓缩至干。残余物溶于30ml二氯甲烷。在冰冷却下向该溶液中加入50ml水。通过在冰冷却下一点一点地加入碳酸钾将混合物的pH调至8，搅拌混合物1小时。过滤收集沉淀的晶体，用冷水和少量冷二氯甲烷洗涤，并减压干燥，得到1.12g(产率)5—(三氟乙酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑，为浅黄色晶体。NMR(CDCl3)d4.77(0.8H，d，J＝2.9Hz)，4.78(1.2H，d，J＝3.2Hz)，6.88(1H，d，J＝4.2Hz)，7.00(1H，s)，7.76(0.4H，d，J＝4.2Hz)，7.77(0.6H，d，J＝4.2Hz)制备例175—〔(S)—1—(甲酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑a)2—〔(N—叔丁氧羰基—L—丙氨酰)氨基〕甲基噻唑按制备例16a)所述方法，由0.946g N—叔丁氧羰基—L—丙氨酸、0.743g 1—羟基苯并三唑、1.135g二环己基碳化二亚胺和0.628g 2—氨基甲基噻唑制得1.427g(产率100％)标题化合物。NMR(CDCl3)d1.40(3H，d，J＝7.1Hz)，1.43(9H，s)，4.15-4.3(1H，m)，4.77(3H，dd，J＝5.8Hz，J＝12.2Hz)，4.78(1H，dd，J＝5.8Hz，J＝12.2Hz)，4.9-5.1(1H，br)，7.0-7.2(1H，br)，7.28(1H，d，J＝3.3Hz)，7.70(1H，J＝3.3Hz)b)2—〔(N—三氟乙酰基—L—丙氨酰)氨基〕甲基噻唑按制备例16b)所述方法，由1.427g上述2—〔(N—叔丁氧羰基—L—丙氨酰)氨基〕甲基噻唑制得1.368g(产率97％)的标题化合物。NMR(CDCl3)d1.51(3H，d，J＝7.0Hz)，4.56(1H，quintet，J＝7.0Hz)，4.78(1H，dd，J＝5.5Hz，J＝16.0Hz)，4.79(1H，dd，J＝5.5Hz，J＝16.0Hz)，5.9-7.1(1H，br)，7.33(1H，d，J＝3.3Hz)，7.25-7.45(1H，br)，7.73(1H，d，J＝3.3Hz)c)5—〔(S)—1—(三氟乙酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑按制备例16c)所述方法，由1.360g上述2—〔(N—三氟乙酰—L—丙氨酰)氨基〕甲基噻唑制得1.108g(产率87％)标题化合物。NMR(CDCl3)d1.63(0.3H，d，J＝7.1Hz)，1.74(2.7H，d，J＝7.1Hz)，5.43-5.75(1H，m)，6.87(1H，d，J＝4.2Hz)，6.99(0.9H，s)，7.02(0.1H，s)，7.51(0.9H，d，J＝4.2Hz)，7.4-7.6(1H，br)，7.65(0.1H，d，J＝4.2Hz)d)5—〔(S)—1—(甲酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑向1.108g上述5—〔(S)—1—(三氟乙酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑的20ml甲醇溶液中加入2.70g碳酸钾的20ml水溶液，在氩气环境下搅拌混合物14小时。向该反应溶液中加入50ml二氯甲烷。冰冷却下向该混合物中加入已于50℃加热10分钟然后冷却至室温的0.50g甲酸和0.25g乙酸酐的混合物，所得混合物继续搅拌30分钟。向该反应溶液中加入2.70g碳酸钾，在冰冷却下向所得溶液中加入0.50g甲酸和0.25g乙酸酐的混合物，该混合物已于50℃加热10分钟，然后被冷却至室温，搅拌所得混合物30分钟。过滤除去不溶物，分离有机层，用二氯甲烷(30ml×2)萃取水层。合并有机层，于无水碳酸钾上干燥，减压浓缩，并利用硅胶通过快速柱层析纯化，先用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯和甲醇的20∶1混合物洗脱，得到0.763g(产率93％)标题化合物。NMR(CDCl3)d1.70(3H，J＝6.9Hz)，5.61(3H，dq，J＝7Hz，6.9Hz)，6.25-6.45(1H，br)，6.81(1H，d，J＝4.3Hz)，6.98(1H，s)，7.59(1H，d，J＝4.3Hz)，8.20(1H，s)制备例185—〔(R)—1—(甲酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑a)2—〔(N—叔丁氧羰基—D—丙氨酰)氨基〕甲基噻唑按制备例16a)所述方法，由0.946g N—叔丁氧羰基—D—丙氨酸、0.743g 1—羟基苯并三唑、1.135g二环己基碳化二亚胺和0.628g 2—氨基甲基噻唑制得1.480g(产率100％)标题化合物。NMR(CDCl3)d1.39(3H，d，J＝7.1Hz)，1.43(9H，s)，4.15-4.3(1H，m)，4.76(1H，dd，J＝5.8Hz，J＝12.2Hz)，4.77(1H，dd，J＝5.8Hz，J＝12.2Hz)，4.9-5.1(1H，br)，6.95-7.15(1H，br)，7.28(1H，d，J＝3.3Hz)，7.70(1H，J＝3.3Hz)b)2—〔(N—三氟乙酰基—D—丙氨酰)氨基〕甲基噻唑按制备例16b)所述方法，由1.480g上述2—〔(N—叔丁氧羰基—D—丙氨酰)氨基〕甲基噻唑制得1.406g(产率1 00％)的标题化合物。NMR(CDCl3)d1.51(3H，d，J＝7.0Hz)，4.57(1H，quintet，J＝7.0Hz)，4.77(1H，dd，J＝5.5Hz，J＝16.0Hz)，4.78(1H，dd，J＝5.5Hz，J＝16.0Hz)，6.9-7.1(1H，br)，7.33(1H，d，J＝3.3Hz)，7.35-7.55(1H，br)，7.73(1H，d，J＝3.3Hz)c)5—〔(R)—1—(三氟乙酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑按制备例16c)所述方法，由1.406g上述2—〔(N—三氟乙酰—D—丙氨酰)氨基〕甲基噻唑制得1.165g(产率89％)标题化合物。NMR(CDCl3)d1.63(0.3H，d，J＝7.1Hz)，1.74(2.7H，d，J＝7.1Hz)，5.43-5.75(1H，m)，6.87(1H，d，J＝4.2Hz)，6.98(0.9H，s)，7.01(0.1H，s)，7.51(0.9H，d，J＝4.2Hz)，7.64(0.1H，d，J＝4.2Hz)，7.55-7.75(1H，br)d)5—〔(R)—1—(甲酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑按制备例17d)所述方法，由1.165g上述5—〔(R)—1—(三氟乙酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑制得0.839g(产率86％)标题化合物。NMR(CDCl3)d1.70(3H，J＝6.9Hz)，5.61(1H，dq，J＝7Hz，6.9Hz)，6.4-6.55(1H，br)，6.81(1H，d，J＝4.3Hz)，6.97(1H，s)，7.59(1H，d，J＝4.3Hz)，8.19(1H，s)制备例19咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—羧酸乙酯将制备例9获得的0.117g咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—羧酸乙酯的50ml无水甲醇溶液在冰冷却下用氨气饱和。将其密封，并于室温下搅拌3天。减压浓缩反应溶液至干，得到0.949g(产率100％)标题化合物的浅黄色晶体。NMR(CDCl3)d5.3-5.6(1H，br)，6.8-7.2(1H，br)，7.02(1H，d，J＝4.3Hz)，7.19(1H，s)，8.37(1H，d，J＝4.2Hz)制备例205—(三氟乙酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—羧酸乙酯a)2—氨基乙基噻唑—4—羧酸乙酯向得自制备例11b)的20.55g 2—(叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑—4—羧酸乙酯中加入144ml三氟乙酸，并于室温下搅拌混合物30分钟。减压浓缩反应溶液。冰冷却下向残余物中加入200ml二氯甲烷和50ml水并搅拌混合物，得到一溶液，在搅拌及冰冷却下向该溶液中一点一点地加入50g碳酸钾，再搅拌混合物30分钟。过滤除去不溶物，分离有机层(上层)，用二氯甲烷(30ml×15)萃取水层。合并有机层，于无水硫酸钠上干燥，浓缩至干，得到9.91g(产率79％)标题化合物，为浅黄色晶体。NMR(CDCl3)d1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.6-1.9(2H，br)，4.24(2H，s)，4.43(1H，q，J＝7.1Hz)，8.12(1H，s)a)2—〔(N—叔丁氧羰基甘氨酰)氨基〕甲基噻唑—4—羧酸乙酯按制备例16a)所述方法，由3.854g N—叔丁氧羰基甘氨酸、2.97g 1—羟基苯并三唑、4.54g二环己基碳化二亚胺和0.3725g上述2—氨基甲基噻唑—4—羧酸乙酯制得6.869g(产率100％)标题化合物。NMR(CDCl3)d1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(9H，s)，3.87(2H，d，J＝6.0Hz)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，4.79(2H，d，J＝6.2Hz)，5.05-5.25(1H，br)，7.0-7.2(1H，br)，8.13(1H，s)c)2—〔(N—三氟乙酰基甘氨酰)氨基〕甲基噻唑—4—羧酸乙酯按制备例16b)所述方法，由1.717g上述2—〔(N—叔丁氧羰基甘氨酰)氨基〕甲基噻唑—4—羧酸乙酯制得1.782g(产率100％)标题化合物。NMR(CDCl3)d1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，4.15(2H，J＝4.9Hz)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，4.78(2H，d，J＝5.8Hz)，7.4-7.7(2H，br)，8.14(1H，s)d)5—(三氟乙酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—4—羧酸乙酯向1.782g上面获得的2—〔(N—三氟乙酰甘氨酰)氨基〕甲基噻唑—4—羧酸乙酯中加入20ml磷酰氯，并将混合物于100℃搅拌30分钟，115℃搅拌1小时。冷却反应溶液至室温，减压浓缩至干。残余物溶于100ml二氯甲烷，并在冰冷却下向其中加入100ml水。在搅拌及冰冷却下，通过一点点地加入碳酸氢钠调节混合物的pH至8。混合物继续搅拌1小时。分离有机层，用二氯甲烷(30ml)萃取水层。合并有机层，于无水碳酸钾上干燥，减压浓缩，利用硅胶通过快速柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的2∶1混合物洗脱，得到1.382g(产率86％)标题化合物。NMR(CDCl3)d1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，4.44(2H，q，J＝7.1Hz)，5.06(2H，d，J＝5.2Hz)，7.13(1H，s)，7.7-7.9(1H，br)，7.84(1H，s)MS(EI，CHCl3，100℃)321(M+)制备例215—(N—叔丁氧羰基氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酸，5—(N—叔丁氧羰基氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺和3，5—〔1—氧代—2—氮杂丙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑向0.643g 5—(三氟乙酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—4—羧酸乙酯的10ml甲醇溶液中加入20ml浓氨水，并将混合物于室温下搅拌14小时。减压浓缩干燥反应溶液，向残余物中加入10ml水和20ml四氢呋喃，得到一溶液，在冰冷却下向该溶液中加入2ml碳酸氢钠饱和水溶液和0.655g二叔丁基二碳酸酯，并于室温下过夜搅拌混合物。减压浓缩反应溶液至干，并将残余物溶于20ml水。通过加入碳酸氢钠饱和水溶液调节溶液的pH至7.5。用二氯甲烷萃取混合物(30ml×3)。合并有机层，减压浓缩，并通过硅胶快速柱层纯化，用乙酸乙酯和甲醇的20∶1混合物洗脱，得到0.310g(产率50％)5—(N—叔丁氧羰基氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺和0.020g(产率5％)3，5—(1—氧代—2氮杂丙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑。另外，用1N盐酸调节水层的pH至3.5，浓缩干燥。残余物用50ml乙酸乙酯研磨，并充分搅拌混合物。过滤除去不溶物，减压浓缩干燥滤液，得到0.180g(产率30％)5—(N—叔丁氧羰基氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酸。将所有该羧酸和0.135g 1—羟基苯并三唑溶于5ml N，N—二甲基甲酰胺。在冰冷却下向该溶液中加入0.206g二环己基碳化二亚胺，并在冰冷却下搅拌混合物。过滤除去不溶物，滤液减压浓缩干燥。向残余物加入5ml三氟乙酸。于室温下搅拌混合物20分钟，然后减压浓缩至干。向残余物中加入100ml二氯甲烷和2ml三乙胺，并将混合物于室温下搅拌过夜。浓缩溶液至干，将残余物溶于500ml二氯甲烷和10ml甲醇。向该溶液中加入10ml 50％(W/W)碳酸钾水溶液，并充分搅拌混合物。弃去有机层，于无水碳酸钾上干燥。减压浓缩所得物，然后在Sephadex LH20柱(500ml)上纯化，用甲醇和氯仿的1∶1混合物洗脱，得到0.079g(相对于起始物的产率为22％)3，5—(1—氧代—2—氮杂丙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑。
5—(N—叔丁氧羰基氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺NMR(DMSO-d6)d1.37(9H，s)，4.43(2H，d，J＝6.0Hz)，6.7-6.9(1H，br)，7.02(1H，s)，7.71(1H，s)，7.65-7.9(1H，br)，8.15-8.4(1H，br)
3，5—(1—氧代—2—氮杂丙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑NMR(DMSO-d6)d4.85(2H，d，J＝1.9Hz)，7.02(1H，s)，7.79(1H，s)，8.4-8.6(1H，br)MS(EI，DMSO，150C)179(M+)5—(N—叔丁氧羰基氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酸NMR(DMSO-d6)d1.36(9H，s)，4.58(2H，d，J＝5.8Hz)，6.9-7.1(1H，br)，7.00(1H，s)，7.1-7.5(1H，br)，7.76(1H，s)制备例225—(N—叔氧羰基氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑向0.306g得自制备例15b)的5—氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑和0.276g碳酸钾中加入20ml四氢呋喃和10ml水，得到一溶液。在冰冷却下向该溶液中加入0.465g二叔丁基二碳酸酯。于室温下过夜搅拌混合物，并减压浓缩。向残余物中加入50ml二氯甲烷和20ml水，并充分搅拌混合物。分离有机层，用二氯甲烷(30ml)萃取水层。合并有机层，于无水碳酸钾上干燥，减压浓缩，利用硅胶通过快速柱层析纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到0.380g(产率75％)标题化合物。NMR(CDCl3) d1.45(9H，s)，4.60(2H，d，J＝6.4Hz)，5.1-5.3(1H，br)，6.79(1H，d，J＝4.2Hz)，6.97(1H，s)，7.68(1H，d，J＝4.2Hz)制备例233—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—羧酸乙酯。
在冰冷却条件下向2.564g(20mmol)2—氨基甲基—4—甲基噻唑和2.226g(22mmol)三乙胺的50ml二氯甲烷溶液中滴加3.004g氯代草酸乙酯的10ml二氯甲烷溶液。搅拌混合物30分钟，然后向其中加入20ml水，并搅拌混合物10分钟。分离有机层，用二氯甲烷(30ml×5)萃取水层。合并有机层，用少量饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，于无水硫酸钠上干燥，并减压浓缩至干，得到2—(乙基草酰氨基)甲基—4—甲基噻唑固体。冰冷却下向该化合物中加入20ml磷酰氯。回流混合物10.5h，冷却至室温，并减压浓缩至干。向残余物中加入50ml水和50ml二氯甲烷，得到一溶液，冰冷却后一点一点地向其中加入50g碳酸钾。搅拌混合物10分钟，过滤除去不溶物。分离有机层，用二氯甲烷(30ml×5)萃取水层。合并有机层，于无水碳酸钾上干燥，减压浓缩，利用硅胶通过快速柱层析纯化(用乙酸乙酯和己烷的2∶1混合物洗脱)，得到1.773g(产率42％)标题化合物，为黄色晶体。NMR(CDCl3)d1.45(3H，t，J＝7.1Hz)，2.76(3H，d，J＝1.1Hz)，4.42(2H，q，J＝7.1 Hz)，6.57(1H，q，J＝1.1Hz)，7.25(1H，s)制备例245—羟甲基—3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑按与制备例10相同的方式由1.770g由制备例23获得的3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—羧酸乙酯和1.593g硼氢化钠制得1.298g标题化合物。制备例255—(甲酰氨基)甲基—3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑a)5—(苯邻二甲酰亚胺)甲基—3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑按制备例15a)所述方式，由1.19g制备例24的5—羟甲基—3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑、2.081g苯邻二甲酰亚胺、3.71g三苯膦和2.463g偶氮二羧酸二乙酯制得1.574g(产率75％)标题化合物。NMR(CDCl3)d2.72(3H，d，J＝1.3Hz)，5.28(2H，s)，6.40(1H，q，J＝1.3Hz)，6.95(1H，s)，7.68-7.76(2H，m)，7.83-7.90(2H，m)b)5—(甲酰氨基)甲基—3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑按与制备例15a)和b)所述方式，由0.885g上述5—(苯邻二甲酰亚胺)甲基—3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑制得0.453g(产率88％)标题化合物。NMR(CDCl3)d2.58(3H，d，J＝1.3Hz)，4.89(2H，d，J＝5.0Hz)，6.38(1H，q，J＝1.3Hz)，6.7-6.95(1H，br)，6.96(1H，s)，3.26(1H，s)制备例262—(咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—基)丙烯酸乙酯a)N—(噻唑—2—基—甲基)富马酰胺乙基酯在冰冷却下，向1.585g富马酸单甲酯和1.486g 1—羟基苯并三唑的100ml二氯甲烷溶液中加入2.27g二环己基碳化二亚胺，搅拌混合物1小时。向该反应溶液中加入1.142g 2—氨基甲基噻唑，并于4℃搅拌混合物3天。过滤除去不溶物。溶液用50ml碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。有机层于无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析纯化(用2∶1乙酸乙酯/己烷混合物洗脱)，得到2.108g(产率88％)标题化合物，为浅黄色晶体。NMR(CDCl3)d1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.87(2H，d，J＝5.6Hz)，6.7-7.1(1H，br)，6.88(1H，d，J＝15.4Hz)，6.97(1H，d，J＝15.4Hz)，7.32(1H，d，J＝3.3Hz)，7.73(1H，d，J＝3.3Hz)b)2—(咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—基)丙烯酸乙酯向2.108g上步制得的N—(噻唑—2—基—甲基)富马酰胺乙酯中加入30ml磷酰氯。于110℃搅拌混合物5小时，并静置冷却至室温。减压浓缩混合物，残余物溶于100ml二氯甲烷。在充分搅拌及冰冷却下向该溶液中一点一点地加入100ml碳酸氢钠饱和水溶液。于室温下继续搅拌混合物30分钟。分离有机层，用二氯甲烷(30ml×3)萃取水层。合并有机层，于无水碳酸镁上干燥，利用硅胶快速柱层纯化(用乙酸乙酯和己烷的2∶1混合物洗脱)，得到1.727g(产率89％)标题化合物，为浅黄色晶体。NMR(CDCl3)d1.34(1H，t，J＝7.1Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.69(1H，d，J＝15.7Hz)，7.02(1H，d，J＝4.2Hz)，7.30(1H，s)，7.65(1H，d，J＝4.2Hz)，7.68(1H，d，J＝15.7Hz)制备例272—(咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—基)丙烯酰胺在冰冷却下用氨水饱和0.445g 2—(咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—基)丙烯酸乙酯(得自制备例26)的20ml甲醇溶液。密封后，于室温下搅拌7天。浓缩反应溶液，通过Sephadex LH20柱(500ml)纯化，用1∶1的甲醇/氯仿混合物洗脱，得到0.320g(产率83％)标题化合物。NMR(DMSO-d6)d6.74(1H，d，J＝15.4Hz)，7.05-7.15(1H，br)，7.25(1H，s)，7.42(1H，d，J＝4.2Hz)，7.5-7.6(1H，br)，7.58(1H，d，J＝15.4Hz)，8.29(1H，d，J＝4.2Hz)制备例285—氰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑在冰冷却后，向0.237g得自制备例19的咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—羧酰胺的20ml二氯甲烷溶液中依次加入1.302g二异丙基乙胺和0.52ml磷酰氯。于室温下搅拌混合物2小时。然后向混合物中加入30g水，充分搅拌所得混合物。分离有机层，用二氯甲烷(30ml)萃取水层。合并有机层，用20ml饱和NaHCO3水溶液洗涤，于无水碳酸钾上干燥，然后减压浓缩，利用硅胶快速柱层析纯化，(用乙酸乙酯和己烷的2∶1混合物洗脱)，得到0.132g(产率62％)标题化合物，为浅黄色晶体。NMR(CDCl3)d7.18(1H，d，J＝4.1Hz)，7.30(1H，s)，7.70(1H，d，J＝4.2Hz)MS(EI，MeOH，100℃)149(M+)制备例29咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—羧酸二苯基甲基酯向0.393g咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—羧酸乙酯的20ml甲醇溶液中加入2ml 2N氢氧化钠水溶液，并于室温下搅拌混合物6小时。在冰冷却下用0.5N盐酸调节溶液至弱酸性(通过pH试纸检测)。向其中加入20ml乙酸乙酯和0.427g二苯基偶氮甲烷，过夜搅拌混合物。减压浓缩反应溶液，向残余物中加入30ml二氯甲烷和30ml水，并充分搅拌混合物。分离有机层，于无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩，利用硅胶快速柱层析纯化，(用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物洗脱)，得到0.602g(产率90％)标题化合物，为浅黄色晶体。NMR(CDCl3)d7.05(1H，d，J＝4.2Hz)，7.15(1H，s)，7.28-7.52(11H，m)，8.26(1H，d，J＝4.2Hz)制备例305—(乙酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑向150mg(0.98mmol)5—氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑的1ml二氯甲烷溶液中加入1ml乙酸酐和0.5ml吡啶，并将混合物于室温下过夜搅拌。浓缩反应溶液。残余物溶于二氯甲烷，用水洗。有机层于无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到159mg(产率83％)标题化合物，为无色晶体。NMR(CDCl3)d2.03(3H，s)，4.68(2H，d，J＝6.1Hz)，6.79(1H，d，J＝4.1Hz)，6.95(1H，s)，7.30(1H，br)，7.75(1H，d，J＝4.1Hz)MS(EI，MeOH，120℃)195(M+)制备例315—脲基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑向220mg(1.42mmol)5—氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑和0.3mg冰中加入1ml冰冷却的水和1ml 5N盐酸，并于80℃搅拌混合物5分钟。向该混合物中加入111mg氰酸钠，并将所得混合物搅拌2小时。再向混合物中加入123mg氰酸钠，搅拌1小时。再次加入122mg氰酸钠，继续搅拌2小时。混合物冷却至室温，通过加入碳酸钾碱化溶液。用二氯甲烷洗涤混合物。向水层中加入MeOH，充分搅拌混合物。过滤除去不溶于滤液减压浓缩，并于0℃放置过夜。过滤收集沉淀的晶体，得到160mg(产率57％)5—脲基甲基—咪唑并〔5，1—b〕噻唑。NMR(DMSO-d6)d4.41(2H，d，J＝6.0Hz)，5.60(2H，br)，6.55(1H，t，J＝6.0Hz)，6.92(1H，s)，7.20(1H，d，4.2Hz)，7.84(1H，d，J＝4.2Hz)MS(EI，MeOH，190℃)196(M+)制备例325—二甲氧甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑a)5—甲酰咪唑并〔5，1—b〕噻唑向480mg(3.12mmol)5—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑的10ml二氯甲烷溶液中加入5g二氧化锰，并将混合物于室温下剧烈搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应溶液除去二氧化锰。减压浓缩滤液，得到442mg(产率93％)标题化合物。NMR(CDCl3)d7.13(1H，d，J＝4.1Hz)，7.46(1H，s)，8.45(1H，d，J＝4.1Hz)，9.76(1H，s)MS(EI，CHCl3，110℃)152(M+)b)5—二甲氧甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑向650mg(4.23mmol)上面制得的5—甲酰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑的10ml甲醇溶液中加入30ml的原甲酸甲酯和486mg对—甲苯磺酸氢化物。回流混合物4小时，冷却至室温。向其中加入2ml28％甲醇钠/甲醇溶液，并搅拌混合物10分钟。减压浓缩反应溶液。残余物溶于二氯甲烷，依次用水和饱和盐水洗涤溶液。有机层于无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，并通过硅胶快速柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的1∶9混合物洗脱，得到694mg(产率83％)标题化合物，为红棕色油状物。NMR(CDCl3)d3.43(6H，s)，5.56(1H，s)，6.79(1H，d，J＝4.2Hz)，7.05(1H，s)，7.68(1H，d，J＝4.2Hz)制备例335—(N—甲基甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑a)2—(N—甲基—N—三氟乙酰氨基甲基羰基)氨基甲基噻唑冰冷却下向3.78g(20mmol)N—叔丁氧羰基肌氨酸的60ml二氯甲烷溶液中加入4.54g(22mmol)二环己基碳化二亚胺和3.24g(24mmol)1—羟基苯并三唑，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时。向其中加入2.28g(20mmol)2—氨基甲基噻唑的5ml二氯甲烷溶液，并搅拌混合物过夜。过滤除去含不溶物的二氯甲烷层，用10％碳酸钾水溶液洗涤，于无水碳酸钾上干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到6.33g 2—((N—叔丁氧羰基—N—甲基)氨基甲基羰基)氨基甲基噻唑。NMR(CDCl3)d1.44(9H，s)，2.96(3H，s)，3.93(2H，s)，4.79(2H，d，J＝5.8Hz)，7.30(1H，d，J＝3.2Hz)，7.71(1H，d，J＝3.2Hz)向5.80g(20mmol)上述2—((N—叔丁氧羰基—N—甲基)氨基甲基羰基)氨基甲基噻唑中加入15ml三氟乙酸，并将混合物于室温下搅拌30分钟。减压蒸发三氟乙酸，残余物溶于60ml二氯甲烷。向该溶液中加入25g三氟乙酸乙酯和2.78ml三乙胺，并于室温下搅拌混合物过夜。反应溶液用5％碳酸氢钠水溶液洗涤四次，于无水MgSO4上干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱。将含所需化合物的部分浓缩干燥。残余物利用Sephadex LH20通过柱层析进一步纯化，用1∶1氯仿/水混合物洗脱，得到5.34g(产率95％)2—(N—甲基—N—三氟乙酰氨基甲基羰基)氨基甲基噻唑。NMR(CDCl3)d3.12(1/4 x 3H，s)，3.28(3/4 x 3H，s)，4.12(3/4x 2H，s)，4.16(1/4 x 2H，s)，4.76(3/4 x 2H，d，J＝5.6Hz)，4.78(1/4 x 2H，d，J＝5.5Hz)，6.98(1/4 x 1H，br)，7.05(3/4x 1H，br)，7.30(3/4 x 1H，d，J＝3.3Hz)，7.32(1/4 x 1H，d，J＝3.3Hz)，7.71(1H，s)MS(EI，CHCl3，120℃)281(M+)b)5—(N—甲基—N—三氟乙酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑向3.02g(10.3mmol)上面制得的2—(N—甲基—N—三氟乙酰氨基甲基羰基)氨基甲基噻唑中加入40ml磷酰氯，并将混合物于110℃搅拌1.5小时，120℃搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，减压浓缩、向残余物中加入少量冰和15ml 50％碳酸钾水溶液。搅拌混合物，并用二氯甲烷萃取三次。有机层于无水碳酸钾上干燥，减压浓缩，并通过硅胶快速柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的1∶9混合物洗脱，得到490mg(产率18％)5—(N—甲基—N—三氟乙酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑，为无色晶体。NMR(CDCl3)d3.20(3H，s)，4.89(2H，s)，6.82(1H，d，J＝4.3Hz)，7.04(1H，s)，7.69(1H，d，J＝4.3Hz)MS(EI，CHCl3，120℃)263(M+)c)5—(N—甲基氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑向394mg(1.49mmol)上面制得的5—(N—甲基—N—三氟乙酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑的3ml甲醇溶液中加入3ml10％NaOH水溶液，于室温下搅拌混合物1小时。减压蒸馏掉甲醇。残余物用氯仿萃取三次。有机层于无水K2CO3上干燥，并减压浓缩，得到272mg标准化合物的油状物。NMR(CDCl3)d2.45(3H，s)，4.03(2H，s)，6.77(1H，d，J＝4.2Hz)，6.97(1H，s)，7.69(1H，s)d)5—(N—甲基甲酰氨基)甲基咪唑并(5，1—b〕噻唑向100mg(0.59mmol)上面制得的5—(N—甲基氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑的3ml二氯甲烷溶液中加入一混合物，该混合物预先由1ml甲酸和0.2ml乙酸酐于50℃反应10分钟而制得。混合物于室温下搅拌1小时，然后回流3小时。向其中加入由5ml甲酸与2ml乙酸酐于50℃反应10分钟而预先制得的混合物，再回流混合物2小时。冷却至室温后，加入3ml甲苯，减压浓缩至干。向残余物中加入二氯甲烷和50％碳酸钾水溶液。并将混合物搅拌10分钟。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，于无水碳酸钾上干燥，减压浓缩，并通过硅胶快速柱层析纯化，用已酸乙酯和甲醇的9∶1混合物洗脱，得到89mg(产率77％)标题化合物，为无色晶体。NMR(CDCl3)d2.81(1/9 x 3H，s)，2.96(8/9 x 3H，s)，4.71(1/9x 2H，s)，4.79(8/9 x 2H，s)，6.78(8/9 x 1H，d，J＝4.3Hz)，6.91(1/9 x 1H，d，J＝4.3Hz)，6.99(8/9 x 1H，s)，7.07(1/9 x1H，s)，7.36(1/9 x 1H，d，J＝3.5Hz)，7.73(8/9 x 1H，d，J＝3.5Hz)，8.08(8/9 x 1H，s)，8.37(1/9 x 1H，s)MS(EI，CHCl3，110℃)195(M+)制备例345—(1—甲基脲基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑向137mg(0.82mmol)由制备例33c)制备的5—(N—甲基氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑和0.3mg冰中加入1ml冰冷的水。向混合物中加入0.5ml5N盐酸，所得混合物于80℃搅拌5分钟。再向混合物中加入160mg氰酸钠，于该温度下搅拌2小时。冷却溶液至室温，加碳酸钾碱化。用二氯甲烷萃取混合物四次。有机层于无水碳酸钾上干燥。减压蒸馏溶液后得到150mg(产率87％)5—(1—甲基脲基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑，为无色晶体。NMR(DMSO-d6)d2.74(3H，s)，4.60(2H，s)，6.04(2H，br)，6.95(1H，s)，7.21(1H，d，J＝4.1Hz)，7.81(1H，d，J＝4.1Hz)MS(EI，MeOH，200℃)210(M+)制备例355—甲氧甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑a)2—(甲氧乙酰氨基)甲基噻唑在冰冷却下，向342mg(3.0mmol)2—氨基甲基噻唑和0.50ml(3.6mmol)三乙胺的5ml二氯甲烷溶液中加入390mg(3.6mmol)甲基乙酰氯的2ml二氯甲烷溶液，混合物于室温下搅拌15分钟。向其中加入2ml水并搅拌5分钟。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层两次。合并有机层，用少量50％碳酸钾水溶液洗涤，于无水碳酸钾上干燥，并减压浓缩，利用硅胶快速柱层析纯化，(用乙酸乙酯洗脱)，得到570mg标题化合物。NMR(CDCl3)d3.43(3H，s)，3.97(2H，s)，4.81(2H，d，J＝6.0Hz)，7.29(1H，d，J＝3.3Hz)，7.35(1H，br)，7.72(1H，d，J＝3.3Hz)b)5—甲氧甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑向570mg(3.1mmol)上面得到的2—(甲氧乙酰氨基)甲基噻唑中加入5ml磷酰氯。回流混合物4小时，冷却至室温，并减压浓缩至干。向残余物中加入2ml水和5ml二氯甲烷。得到一溶液，一点一点地向其中加入2g碳酸钾。搅拌混合物5分钟。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层两次。合并有机层，于无水碳酸钾上干燥，减压浓缩，通过硅胶快速柱层析纯化(用乙酸乙酯洗脱)。浓缩干燥含所需化合物的级分。利用Sephadex LH20柱层析进一步纯化残余物(用1∶1氯仿/甲醇混合物洗脱)，得到110mg(产率21％)标题化合物。NMR(CDCl3)d3.35(3H，s)，4.73(2H，s)，6.82(1H，d，J＝4.2Hz)，7.02(1H，s)，7.50(1H，d，J＝4.2Hz)MS(EI，CDCl3，120℃)168(M+)制备例365—(2—羟基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑在冰冷却下，向1.10g(5.62mmol)(咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—基)乙酸甲酯的15ml乙醇溶液中加入61mg(2.8mmol)硼氢化锂，于室温搅拌混合物30分钟。向其中加入130mg(5.6mmol)硼氢化锂。于室温搅拌混合物3小时，于冰箱中放置过夜。在冰冷却下向反应溶液中加入20ml甲醇和2ml浓盐酸。搅拌混合物，并减压浓缩。向其中加入30ml甲醇，减压浓缩混合物至干。残余物溶于乙酸乙酯，减压浓缩溶液至原体积的一半。过滤收集晶体，得到640mg标题化合物。NMR(CDCl3)d3.07(2H，t，J＝5.4Hz)，3.60(1H，br)，4.08(2H，t，J＝5.4Hz)，6.80(1H，d，J＝4.3Hz)，6.97(1H，s)，7.30(1H，d，J＝4.3Hz)MS(EI，MeOH，100℃)168(M+)制备例375—(2—甲酰氨基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑a)5—(2—苯二甲酰亚胺乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑于室温下，向550mg(3.27mmol)由制备例36制得的5—(2—羟基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑的15ml无水四氢呋喃溶液中加入1.03g(3.93mmol)三苯膦和578mg(3.93mmol)苯邻二甲酰亚胺，搅拌混合物4分钟。向该混合物中加入0.59ml(3.93mmol)偶氮二羧酸二乙酯的5ml无水四氢呋喃溶液，并将所得混合物于冰箱中放置过夜。过滤收集沉淀的结晶，用少量乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，得到710mg(产率73％)5—(2—苯邻二甲酰亚胺乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑，为无色晶体。NMR(CDCl3)d5.14(2H，s)，6.83(1H，d，J＝4.3Hz)，7.04(1H，s)，7.70-7.73(2H，m)，7.83(1H，d，J＝4.3Hz)，7.84-4.87(2H，m)b)5—(2—甲酰氨基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑向710mg(2.39mmol)上述5—(2—苯邻二甲酰亚胺乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑的10ml甲醇溶液中加入0.11ml(3.58mol)无水肼，并将混合物回流1小时。用冰冷却反应溶液，过滤除去晶体，减压浓缩滤液，得到5—(2—氨基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑粗产物。将该化合物溶于20ml甲酸乙酯，并将溶液于室温下搅拌1小时，50℃搅拌1小时。在冰冷却下，向该反应溶液中加入0.78ml三乙胺，于50℃搅拌3小时。再加入0.36ml三乙胺，所得混合物于70℃搅拌4小时。减压浓缩反应溶液。残余物通过硅胶快速柱层析纯化(用甲醇和氯仿的1∶9混合物洗脱)，得到423mg(产率90％)5—(2—甲酰氨基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑。NMH(CDCl3)d3.10(2H，t，J＝6.4Hz)，3.80(2H，dt，J＝6.2Hz，6.0Hz)，6.75(1H，br)，6.84(1H，d，J＝4.2Hz)，6.99(1H，s)，7.30(1H，d，J＝4.2Hz)，8.17(1H，s)MS(EI，MeOH，100℃)195(M+)制备例387—羟基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑a)7—乙氧羰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑将270mg(1.26mmol)2—(N—甲酰氨基)—2—(2—噻唑基)乙酸乙酯(它可通过常规方法对按M.Hatanaka和T.Ishimaru.在Bull.Chem.Soc.Jpm.Vol.46，1973，pp3600—3601中所述的方法合成的2—氨基—2—(2—噻唑基)乙酸乙酯进行甲酰化获得)的25ml磷酰氯溶液于100℃(油浴温度)搅拌1小时。冷却溶液至室温，减压蒸发磷酰氯。向残余物中加入少量冰和15ml 50％碳酸钾水溶液。搅拌混合物，用二氯甲烷萃取三次。有机层于无水碳酸钾上干燥，减压浓缩，并通过硅胶柱层析纯化(用己烷和乙酸乙酯的1∶4混合物洗脱)，得到140mg(产率57％)标题化合物。NMR(CDCl3)d1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，4.42(2H，q，J＝7.0Hz)，7.05(1H，d，J＝4.1Hz)，7.53(1H，d，J＝4.1Hz)，8.01(1H，s)MS(EI，CHCl3，170℃)196(M+)b)7—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑向95mg(0.49mmol)上面制得的7—乙氧羰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑的10ml四氢呋喃(THF)溶液中加入300mg硼氢化锂。于80℃(油浴温度)搅拌混合物1小时，然后冷却。冰冷却下向该溶液中一点一点地加入15ml甲醇，并将混合物于室温下搅拌30分钟。冰冷却下一点一点地向该溶液中加入浓盐酸。所得混合物于室温下搅拌1小时，并减压浓缩。向该残余物中加入50％碳酸钾水溶液，得到一溶液，然后用二氯甲烷萃取四次。有机层于无水碳酸钾上干燥，减压浓缩，并通过硅胶快速柱层析纯化(用甲醇和乙酸乙酯的3∶17混合物洗脱)，得到30mg(产率40％)7—羟甲基咪唑〔5，1—b〕噻唑。NMR(CDCl3)d4.75(2H，s)，6.81(1H，d，J＝4.4Hz)，7.36(1H，d，J＝4.4Hz)，7.94(1H，s)MS(EI，CHCl3，150℃)154(M+)制备例393—(氨基甲酰氧基甲基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑在冰冷却下，向0.5g(3.24mmol)制备例55制得的3—(羟甲基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑的5ml吡啶溶液中加入0.54ml(4.22mmol)氯代碳酸苯酯，并将混合物于该温度下搅拌40分钟，然后于室温下搅拌2.5小时。在冰冷却下向该溶液中加入20ml被氨饱和的甲醇，混合物于该温度下搅拌30分钟，室温下搅拌41小时。减压浓缩所得混合物。残余物通过Sephadex LH20柱层析纯化(用氯仿/甲醇的1∶1混合物洗脱)，得到0.49(产率62.6％)标题化合物，为浅黄色晶体。NMR(DMSO-d6)d5.18(2H，s)，6.55-6.95(2H，br)，7.08(1H，s)，7.28(1H，s)，8.17(1H，s)MS(EI，DMSO，110℃)197(M+)制备例405—(甲硫基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑将0.5g(4.38mmol)2—(氨基甲基)噻唑和1.22ml(8.76mmol)三乙胺溶于13ml氯仿。在冰冷却下向该溶液中滴加0.35ml(4.60mmol)二氯硫化碳的10ml氯仿溶液。于该温度下搅拌混合物1.5小时，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(用乙酸乙酯和氯仿的3∶1混合物洗脱)，得到0.37g(产率53.8％)5，6—二氢—5—(硫氧)咪唑并〔5，1—b〕噻唑红色晶体。将该晶体溶于4ml N，N—二甲基甲酰胺(DMF)。冰冷却下向其中加入0.081ml甲基碘，并将混合物于该温度搅拌1.5小时。减压浓缩反应溶液。残余物通过硅胶快速柱层析纯化(用乙酸乙酯/氯仿的1∶1混合物洗脱)，得到0.616g(产率27.5％)标题化合物，为红色油状物。NMR(CDCl3)d2.52(3H，s)，6.86(1H，d，J＝4.2Hz)，7.15(1H，s)，7.43(1H，d，J＝4.2Hz)制备例413—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑a)3—(苯邻二甲酰亚胺)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑于室温下向1g(6.48mmol)3—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑、1.91g(13mmol)苯邻二甲酰亚胺和3.39g(13mmol)三苯膦的30ml无水四氢呋喃溶液中加入2.26g(13mmol)偶氮羧酸二乙酯，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，残余物通过硅胶柱层析纯化(用甲苯/乙酸乙酯的5∶1混合物洗脱)，得到1.41g(产率77％)标题化合物。NMR(CDCl3)d1.65(2H，s)，6.70(1H，s)，7.12(1H，s)，7.7-7.9(4H，m)，8.12(1H，s)b)3—氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑将0.72g上述3—(苯邻二甲酰亚胺)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑溶于15ml乙醇，并向该溶液中加入0.1ml无水肼。回流混合物1小时，然后冷却。过滤除去结晶，滤液减压浓缩，并向残余物中加水。用乙醚洗涤混合物二次，然后减压浓缩，得到0.338g(产率87％)标题化合物。NMR(CDCl3)d4.47(2H，s)，6.75(1H，s)，7.11(1H，s)，8.27(1H，s)c)3—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑将0.33g上述3—氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑溶于10ml二氯甲烷。搅拌下向该溶液中加入预先由0.5ml甲酸与0.5ml乙酸酐于50℃反应10分钟制得的混合物，将所得混合物继续搅拌1小时。向反应溶液中加入20ml碳酸氢钠饱和水溶液，分离有机层。水层用二氯甲烷(10ml×2)萃取。合并有机层，于无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩至干，得到0.338g(产率87％)标题化合物。NMR(CDCl3)d1.75(2H，s)，6.66(1H，s)，7.10(1H，s)，8.15(1H，s)制备例423—(叔丁氧羰基氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑将0.33g 3—氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑溶于10ml二氯甲烷，向该溶液中加入1ml三乙胺、200mg二叔丁基二碳酸酯和5ml浓氨水，并将混合物于室温下搅拌30分钟。分离有机层，用二氯甲烷(10ml×2)萃取水层。合并有机层，于无水硫酸镁上脱水，然后减压浓缩干燥，得到0.49g(产率91％)标题化合物。NMR(CDCl3)d1.46(9H，s)，1.88(2H，s)，6.58(1H，s)，7.11(1H，s)，8.17(1H，s)制备例43咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—甲醛将制备例55制得的0.211g 3—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑悬浮于20ml二氯甲烷中。向该悬浮液中加入1.1g二氧化锰，并将混合物于室温下搅拌16小时。过滤反应溶液，然后减压浓缩干燥，得以0.146g(产率71％)标题化合物。NMR(CDCl3)d7.11(1H，s)，7.42(1H，s)，8.16(1H，s)，8.66(1H，s)制备例44咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—甲醛肟将0.12g制备例43制得的咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—甲醛溶于3ml乙醇。向该溶液中加入1ml三乙胺和0.06g羟胺盐酸盐，并将混合物于60℃搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，残余物通过硅胶柱层析纯化(用20∶1的氯仿/甲醇混合物洗脱)，得到0.72g(产率56％)标题化合物。NMR(CDCl3)d7.11(1H，s)，7.42(1H，s)，8.16(1H，s)，8.66(1H，s)制备例453—乙酰氧基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑将0.15g制备例55制得的3—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑溶于4ml二氯甲烷，并搅拌溶液。向其中加入0.1ml乙酸酐，并将混合物于室温下搅拌3小时。向其中溶液中加入5ml碳酸氢钠饱和水溶液，分离有机层。水层用二氯甲烷(5ml×2)萃取。合并有机层，于无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩至干，得到0.181g(产率87％)标题化合物。NMR(CDCl3)d2.13(3H，s)，5.23(2H，s)，6.87(1H，s)，7.13(1H，s)，8.03(1H，s)制备例463—氟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑a)2—(叔丁氧羰基氨基)甲基—4—羟基甲基噻唑向0.52g 2—(叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑—3—羧酸乙酯的10ml乙醇溶液中加入200mg硼氢化锂，并将混合物于室温搅拌30分钟。向该反应溶液中加入2ml丙酮。混合物再搅拌30分钟，然后减压浓缩。向残余物中加入15ml二氯甲烷和15ml饱和盐水溶液，并搅拌混合物10分钟。分离有机层。水层用二氯甲烷(10ml×2)萃取。合并有机层，于无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩至干，残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿/甲醇的50∶1混合物洗脱)，得到0.535g(产率47％)标题化合物。NMR(CDCl3)d1.46(9H，s)，4.57(1H，s)，4.59(1H，s)，4.71(2H，s)，5.50(1H，s)，7.12(1H，s)b)2—(叔丁氧羰基氨基)甲基—4—氟甲基噻唑在冰冷却下向1.0g上述2—(叔丁氧羰基氨基)甲基—4—羟基甲基噻唑的20ml二氯甲烷溶液中加入0.6ml二乙基氨基硫三氟化物，并将混合物于室渐下搅拌30分钟。向该反应溶液中加入20ml碳酸氢钠饱和水溶液，并搅拌混合物10分钟。分离有机层，用二氯甲烷(10ml×2)萃取水层。合并有机层，于无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(用50∶1的氯仿/甲醇混合物洗脱)，得到0.535g(产率47％)标题化合物。NMR(CDCl3)d1.47(9H，s)，4.60(1H，s)，4.62(1H，s)，5.43(2H，d，J＝47Hz)，7.32(1H，s)c)3—氟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑向0.66g上述2—(叔丁氧羰基氨基)甲基—4—氟甲基噻唑中加入2ml三氟乙酸，并将混合物于室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应溶液，向残余物中加入碳酸氢钠饱和水溶液以调节混合物的pH值至约8。向该反应溶液中加入20ml二氯甲烷。搅拌下向该混合物中加入通过将0.33ml甲酸与0.33ml乙酸酐于50℃反应10分钟，并将所得混合物于室温下再搅拌1小时。分离有机层，用二氯甲烷(10ml×2)萃取水层。合并有机层，于无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩至干，得到0.27g 3—氟甲基—2—(甲酰氨基)甲基—噻唑粗品。将该化合物溶于6ml二氯甲烷。于-20℃向该溶液中加入4.2ml磷酰氯，并将混合物于室温搅拌30分钟。减压浓缩反应溶液。向残余物中加入4.2ml磷酰氯，并将混合物于100℃搅拌30分钟。冷却反应溶液至室温，然后减压浓缩至干。残余物溶于10ml水，用5ml二氯甲烷洗涤。向其中加入碳酸氢钠饱和水溶液以调节pH至约8。用二氯甲烷(10ml×2)进一步萃取混合物，合并有机层，于无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩至干，得到0.241g(产率58％)标题化合物。NMR(CDCl3)d5.46(2H，d，J＝48Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.15(1H，s)，8.07(1H，s)制备例473—(二氟甲基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑a)2—(叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑—4—甲醛按与制备例43相同的方法，由0.651g 2—(叔丁氧羰基氨基)甲基—4—羟甲基—噻唑制得0.05g(产率78％)标题化合物。NMR(CDCl3)d1.46(9H，s)，4.57(1H，s)，4.59(1H，s)，8.70(1H，s)b)2—(叔丁氧羰基氨基)甲基—4，4—二氟甲基噻唑按与制备例46b)相同的方法，由0.533g上述2—(叔丁氧羰基氨基)甲基噻唑—4—甲醛制得0.535g(产率47％)标题化合物。c)3—(二氟甲基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑按与制备例46c)相同的方法，由1.6g上述2—(叔丁氧羰基氨基)甲基—4—(二氟甲基)噻唑制得0.873(产率83％)标题化合物。NMR(CDCl3)d6.75(1H，t，J＝53Hz)，7.16(1H，s)，7.17(1H，s)，8.11(1H，s)制备例483—甲氧甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑a)2—(叔丁氧羰基氨基)甲基—4—甲氧甲基噻唑将0.412g—2—(叔丁氧羰基氨基)甲基—4—羟甲基噻唑溶于8ml乙腈。向该溶液中加入0.98g二氧化银和0.5ml甲基碘，并将混合物于室温下搅拌6小时。过滤溶液，然后浓缩至干，得到0.385g(产率89％)标题化合物。NMR(CDCl3)d3.35(3H，s)，4.56(2H，s)，4.72(1H，s)，7.15(1H，s)b)3—甲基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑按与制备例46c)相同的方式，由0.385g上述2—(叔丁氧羰基氨基)甲基—4—甲氧甲基噻唑制得0.211g(产率81％)标题化合物。NMR(CDCl3)d3.39(3H，s)，4.57(2H，s)，6.73(1H，s)，7.11(1H，s)，8.06 (1H，s)制备例493—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—2—羧酰胺a)2—(叔丁氧羰基氨基)甲基—4—甲基噻唑—5—羧酸乙酯向5.02g(叔丁氧羰基氨基)乙酰硫代酰胺的75ml乙醇溶液中加入3.92ml 2—氯乙酰乙酸乙酯和2.75g碳酸钙，并将混合物于50℃搅拌6小时。过滤反应溶液，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱层析纯化(用5∶1甲苯/乙酸乙酯混合物洗脱)，得到5.65g(产率71％)标题化合物。NMR(CDCl3)d1.36(3H，t，J＝7Hz)，1.47(9H，s)，2.80(3H，s)，4.32(1H，s)，4.55(2H，d，J＝7 Hz)，7.27(1H，s)b)3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—2—羧酸乙酯按与制备例6c)相同的方法，由5.6g上述(2—叔丁氧羰基氨基)甲基—4—甲氧基噻唑—5—羧酸酯制得2.85g(产率73％)标题化合物。NMR(CDCl3)d1.39(3H，t，J＝7Hz)，2.79(3H，s)，4.57(2H，d，J＝7Hz)，7.10(1H，s)，8.01(1H，s)c)3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺将0.5g上述3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—2—羧酸乙酯溶于30ml被氨饱和的甲醇中，于室温下反应40小时。减压浓缩反应溶液，并向残余物中加入100ml水。过滤收集沉淀物，然后减压干燥，得到0.342g(产率79％)标题化合物。NMR(DMSO-d6)d2.82(3H，s)，7.12(1H，s)，8.13(1H，s)，8.21(1H，br)，8.53(1H，br)制备例503—(乙氧羰基甲基)咪唑基〔5，1—b〕噻唑a)2—(叔丁氧羰基氨甲基)—4—(乙氧羰基甲基)噻唑将2克(叔丁氧羰基氨基)乙酰硫代酰胺溶于30毫升N，N—二甲基甲酰胺中。将1.903克4—氯乙酰乙酸乙酯、526毫克碳酸钙和1.190克溴化钠加到该溶液中，并在室温下将该混合物搅拌3小时，然后在40℃下搅拌1小时。用过滤的方法除去不溶物。将滤液放在300毫升乙酸乙酯和200毫升20％盐水的混合液中。搅拌混合物，然后进行分配。用20％盐水洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸去溶剂，用150克硅胶，柱色谱法纯化残留物，用混合比为3∶1的甲苯和乙酸乙酯的混合物冲洗，得到3.053克标题化合物，产率为97％。NMR(CDCl3)d1.27(3H，t，J＝7 Hz)，1.47(9H，s)，3.79(2H，s)，4.19(1H，q，J＝7Hz)，4.58(1H，s)，4.60(1H，s)，5.53(1H，br-s)，7.12(1H，s)MS(EI，CHCl3，110℃)300(M+)b)3—(乙氧羰基甲基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑以制备例11b)相同的方法，由1.00克上面得到的2—(叔丁氧羰基氨甲基)—4—(乙氧羰基甲基)噻唑得到574毫克标题化合物，产率为81％。NMR(CDCl3)d1.29(1H，t，J＝7Hz)，3.78(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，6.74(1H，s)，7.11(1H，s)，7.96(1H，s)MS(EI，CHCl3，110℃)210(M+)制备例513—(氨基甲酰基甲基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑以制备例12相同的方法，由574毫克在制备例50中制备的3—(乙氧羰基甲基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑得到352毫克标题化合物，产率为71％。NMR(DMSO-d6)d3.69(2H，s)，6.94(1H，s)，7.01(1H，s)，7.19(1H，br-s)，7.70(1H，br-s)，8.08(1H，s)MS(EI，DMSO.310℃)181(M+)制备例523—(2—羟乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑将900毫克在制备例50中制备的3—(乙氧羰基甲基)咪唑〔5，1—b〕噻唑溶于20毫升甲醇中。将810毫克用冰冷却的硼氢化钠加到该溶液中，然后将混合物在室温下搅拌2.5小时。将2毫升浓盐酸加到混合物中，然后将混合物在室温下搅拌15分钟。在减压下蒸去溶剂。将20毫升水加到残留物中，然后用碳酸氢钠将混合物的pH值调节到7.5。在减压下从混合物中蒸去水。依次将50毫升二氯甲烷和无水硫酸镁加到残留物中。用过滤的方法除去不溶物，然后在减压下蒸去溶剂。用10毫升乙酸乙酯和50毫升乙醚的混合物洗涤残留物，得到476毫克标题化合物，产率为66％。NMR(CDCl3)d1.95(1H，br-s)，3.01(3H，t，J＝6Hz)，4.02(1H，t，J＝6Hz)，6.57(1H，s)，7.04(1H，s)，7.90(1H，s)MS(EI，CHCl3，100℃)168(M+)制备例535—乙酰氧甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑将0.156毫升(1.65毫摩尔)用冰冷却的乙酸酐加到0.231克(1.50毫摩尔)在制备例10中制备的5—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑于8毫升二氯甲烷的溶液中，然后将该混合物在室温下搅拌20小时。将水和碳酸氢钠饱和水溶液加到反应溶液中，并用二氯甲烷萃取混合物。有机相在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩至干。用硅胶、快速柱色谱法纯化残留物，用混合比为30∶1的氯仿和甲醇的混合物冲洗，得到0.237克标题化合物，产率为81％。NMR(CDCl3)d2.09(3H，s)，5.37(2H，s)，6.86(1H，d，J＝4.2Hz)，7.10(1H，s)，7.61(1H，d，J＝4.2Hz)制备例545—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺将8毫升三氟乙酸加到0.296毫克5—(叔丁氧羰基氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在减压下浓缩至干。将50毫克二氯甲烷、50毫升四氢呋喃和1毫升三乙胺加到残留物中，并将混合物充分搅拌。将2毫升甲酸和1毫升乙酸酐的混合物加到混合物中，将它加热到50℃、10分钟，然后冷却到室温，将混合物搅拌14小时。用过滤的方法收集沉淀的结晶，然后在减压下干燥，得到0.214克标题化合物。NMR(DMSO-d6)d4.63(0.85H，d，J＝5.5Hz)，4.68(0.15H，d，J＝6.3Hz)，7.06(0.85H，s)，7.07(0.15H，s)，7.6-7.9(1H，br)，7.74(0.85H，s)，7.75(0.15H，s)，8.00(0.15H，s)，8.03(0.85H，s)，8.1-8.4(2H，br)制备例553—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑将400毫克硼氢化钠加到0.80克制备例11中制备的咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酸乙酯于16毫升甲醇的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌30分钟。将3毫升丙酮滴加到反应溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后在减压下浓缩至干。将20毫升二氯甲烷和20毫升饱和盐水加到残留物中，然后将混合物搅拌10分钟。分离有机层用二氯甲烷萃取水层两次，每次20毫升。将合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩至干，得到0.615克标题化合物，为浅褐色结晶。NMR(CDCl3)d4.97(2H，s)，6.71(1H，s)，7.04(1H，s)，8.06(1H，s)制备例563—氰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑以制备例28中相同的方法，由0.334克在制备例12中制备的咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺得到0.149克标题化合物，产率为50％。NMR(CDCl3)d7.26(1H，s)，7.70(1H，s)，8.18(1H，s)实施例1(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—甲氧亚氨基—乙酰胺〕—3—(咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)在室温下，在氩气气氛中将0.075克(0.6毫摩尔咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例1)和0.0824克(0.55毫摩尔)碘化钠加到0.397克(0.5毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—甲氧亚氨基〕乙酰胺—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对—甲氧苄基酯于丙酮(8毫升)的溶液中，然后将混合物充分搅拌10分钟。反应溶液蔽光，并静置过夜。在减压下蒸出丙酮。将30毫升二氯甲烷和20毫升水加到残留物中，然后将混合物充分搅拌。分离有机层，在无水硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩至干。将1毫升苯甲醚加到残留物中，然后将混合物充分搅拌。将10毫升用冰冷却的三氟乙酸加到混合物中，然后将混合物搅拌1小时。将50毫升冷至-10℃的异丙醚加到反应溶液中。用过滤的方法收集沉淀，用异丙醚洗涤两次，每次50毫升，在减压下干燥，然后悬浮在30毫升水中。搅拌下将碳酸氢钠加到悬浮液中使pH值调节到7.5。用柱色谱法，用50毫升Diaion HP 20树脂柱纯化混合物，用200毫升水、200毫升10％甲醇水溶液和200毫升20％甲醇水溶液冲洗。将含有所需化合物的馏分浓缩至干。用柱色谱法，用100毫升SephadexLH 20柱进一步纯化残留物，用50％甲醇水溶液冲洗，在减压下浓缩，然后冷冻干燥，得到0.032克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.25(1H，d，J＝17.7Hz)，3.66 (1H，d，J＝17.7Hz)，3.97(3H，s)，5.14(1H，d，J＝14.6Hz)，5.27(1H，d，J＝4.9Hz)，5.29(1H，d，J＝14.6Hz)，5.84(1H，d，J＝4.9Hz)，6.97(1H，s)，7.53(1H，d，J＝4.2Hz)，7.77(1H，s)，7.93(1H，d，J＝4.2Hz)，9 .37(1H，s)实施例2(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—羧乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由1.019克(1.00毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—二苯基甲氧羰基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸甲氧苄基酯、0.137克(1.1毫摩尔)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例1)和0.165克(1.1毫摩尔)碘化钠得到0.310克标题化合物的单纳盐。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.44(3H，d，J＝7.0Hz)，3.24(1H，d，J＝17.9Hz)，3.66(1H，d，J＝17.9Hz)，4.66(1H，q，J＝7.0Hz)，5.11(1H，d，J＝14.7Hz)，5.28(1H，d，J＝4.8Hz)，5.33(1H，d，J＝14.7Hz)，5.86(1H，d，J＝4.8Hz)，6.95(1H，s)，7.52(1H，d，J＝4.4Hz)，7.78(1H，s)，7.91(1H，d，J＝4.4Hz)，9.37(1H，s)实施例3(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—(1—羧基—1—甲基—乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.516克(0.50毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—(1—二苯基甲氧羰基—1—甲基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.0745克(0.60毫摩尔)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例1)和0.090克(0.60毫摩尔)碘化钠得到0.067克标题化合物的单钠盐。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.48(6H，s)，3.25(1H，d，J＝17.9Hz)，3.65(1H，d，J＝17.9Hz)，5.13(1H，d，J＝14.8Hz)，5.28(1H，d，J＝4.8Hz)，5.33(1H，q，J＝14.8Hz)，5.86(1H，d，J＝4.7Hz)，6.98(1H，s)，7.53(1H，d，J＝4.3Hz)，7.78(1H，s)，7.93 (1H.d.J＝4.3Hz)，9.37(1H，s)实施例4(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—甲氧亚氨基—乙酰胺〕—3—(3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.397克(0.5毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—甲氧亚氨基〕乙酰胺—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.083克(0.6毫摩尔)3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例2)和0.090克(0.60毫摩尔)碘化钠得到标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.49(3H，s)，3.23(1H，d，J＝17.8Hz)，3.65(1H，d，J＝17.8Hz)，3.97(3H，s)，5.15(1H，d，J＝14.8Hz)，5.27(1H，d，J＝4.9Hz)，5.31(1H，q，J＝14.8Hz)，5.84(1H，d，J＝4.9Hz)，6.97(1H，s)，7.12(1H，s)，7.75(1H，s)，9.35(1H，s)实施例5(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—羧基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.50g(0.50毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基〕—2—((S)—1—二苯基甲氧羰基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.083克(0.6毫摩尔)3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例2)和0.075克(0.5毫摩尔)碘化钠得到0.072克标题化合物的单纳盐。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.44(1H，d，J＝7.0Hz)，2.49(3H，s)，3.23(1H，d，J＝17.9Hz)，3.65(1H，d，J＝17.9Hz)，4.64(1H，q，J＝7.0Hz)，5.13(1H，d，J＝14.8Hz)，5.28(1H，d，J＝4.8Hz)，5.32(1H，J＝14.8Hz)，5.86(1H，q，J＝4.8Hz)，6.95(1H，s)，7.12(1H，s)，7.76(1H，s)，9.35(大约.1H，s)(这好象是由于氘取代)实施例6(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—甲氧亚氨基—乙酰胺〕—3—(5—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.397克(0.5毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—甲氧亚氨基〕乙酰胺—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.0835克(0.6毫摩尔)5—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例3)和0.090克(0.60毫摩尔)碘化钠得到0.037克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.84(3H，s)，3.23(1H，d，J＝17.7Hz)，3.53(1H，d，J＝17.7Hz)，3.99(3H，s)，5.12(1H，d，J＝15.3Hz)，5.24(1H，d，J＝4.8Hz)，5.28(1H，d，J＝15.3Hz)，5.84(1H，d，J＝4.8Hz)，6.99(1H，s)，7.48(1H，d，J＝4.3Hz)，7.61(1H，s)，7.84(1H，d，J＝4.3Hz)实施例7(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—羧基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(5—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.509克(0.50毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—二苯基甲氧羰基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.083克(0.6毫摩尔)5—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例3)和0.090克(0.6毫摩尔)碘化钠得到0.045克标题化合物的单钠盐。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.46(3H，d，J＝7.0Hz)，2.85(3H，s)，3.23(1H，d，J＝17.9Hz)，3.52(1H，d，J＝17.9Hz)，4.68(1H，q，J＝7.0Hz)，5.14(1H，d，J＝15.3Hz)，5.26(1H，d，J＝4.8Hz)，5.28(1H，d，J＝15.3Hz)，7.00(1H，s)，7.48(1H，d，J＝4.3Hz)，7.63(1H，s)，7.84(1H，d，J＝4.3Hz)实施例8(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—甲氧亚氨基—乙酰胺〕—3—(3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—甲氧亚氨基〕乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、3—乙基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例4)和碘化钠得到标题化合物，产率为40％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.36(3H，t，J＝7.4Hz)，2.85(2H，q，J＝7.4Hz)，3.24(1H，d，J＝17.9Hz)，3.67(1H，d，J＝17.9Hz)，3.98(3H，s)，5.14(1H，d，J＝14.8Hz)，5.28(1H，d，J＝4.7Hz)，5.32(1H，d，J＝14.8Hz)，5.83(1H，d，J＝4.7Hz)，6.92(1H，s)，7.13(1H，s)，7.77(1H，s)，9.40(1H，s)MS(SIMS)548(M+)实施例9(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—羧基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—乙基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—二苯基甲氧羰基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、3—乙基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例4)和碘化钠得到标题化合物的单钠盐，产率为38％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.34(3H，t，J＝7.4Hz)，1.46(3H，t，J＝7.1Hz)，2.81(2H，q，J＝7.4Hz)，3.23(1H，d，J＝17.8Hz)，3.96(1H，d，J＝17.8Hz)，4.66(1H，q，J＝7.1Hz)，5.08(1H，d，J＝13.8Hz)，5.30(1H，d，J＝4.9Hz)，5.33(1H，J＝13.8Hz)，5.81(1H，d，J＝4.9Hz)，6.80(1H，s)，7.08(1H，s)，7.78(1H，s)，9.41 (1H，s)MS(SIMS)606(M+)实施例10(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—甲氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(2，3—二甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.238克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—(甲氧亚氨基〕乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.055克2，3—二甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例5)和碘化钠得到0.035克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.36(6H，s)，3.21(1H，d，J＝18Hz)，3.67(1H，d，J＝18Hz)，3.95(3H，s)，5.08(1H，q，J＝13Hz)，5.2-5.35(3H，m)，5.79(1H，d，J＝5Hz)，6.82(1H，s)，7.12(1H，s)，7.68(1H，s)实施例11(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—羧基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(2，3—二甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.305克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—二苯基甲氧羰基乙氧亚氨基〕乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.055克2，3—二甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例5)和碘化钠得到0.061克标题化合物的单钠盐。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.48(3H，t，J＝7Hz)，2.34(3H，s)，2.36(3H，s)，3.22(1H，d，J＝18Hz)，3.69(1H，d，J＝18Hz)，4.69(1H，q，J＝7Hz)，5.06(1H，d，J＝13Hz)，5.25-5.35(3H，m)，5.82(1H，d，J＝5Hz)，6.81(1H，s)，7.70(1H，s)，9.23(1H，s)实施例12(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—甲氧亚氨基—乙酰胺〕—3—(2，3—丙并咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.238克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—甲氧亚氨基〕乙酰胺—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.059克2，3—丙并咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例6)和碘化钠得到0.031克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.6-2.7(2H，m)，2.85-3.0(4H，m)，3.24(1H，d，J＝18Hz)，3.69(1H，d，J＝18Hz)，3.99(3H，s)，5.12(1H，d，J＝13Hz)，5.28(1H，d，J＝5Hz)，5.29(1H，d，J＝13Hz)，5.84(1H，d，J＝5Hz)，6.93(1H，s)，7.72(1H，s)，9.21(1H，s)实施例13(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—羧基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(2，3—丙并咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.305克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—二苯基甲氧羰基—乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.059克2，3—丙并咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例6)和碘化钠得到0.042克标题化合物的单钠盐。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.45(3H，d，J＝7Hz)，2.56-2.71(2H，m)，2.80-3.00(4H，m)，3.21(1H，d，J＝18Hz)，3.71(1H，d，J＝18Hz)，4.65(1H，q，J＝7Hz)，5.05(1H，d，J＝13Hz)，5.31(1H，d，J＝5Hz)，5.33(1H，d，J＝13Hz)，5.82(1H，d，J＝5Hz)，6.80 (1H，s)，7.76(1H，s)，9.21(1H，s)实施例14(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—羧基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(5—乙氧羰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.509克(50毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—二苯基甲氧羰基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.118克(0.6毫摩尔)咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—羧酸乙酯(制备例9)和0.090克(0.6毫摩尔)碘化钠得到0.013克标题化合物的单钠盐。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.44(3H，d，J＝7Hz)，1.48(3H，t，J＝7Hz)，3.28(1H，d，J＝18Hz)，3.62(1H，d，J＝18Hz)，4.65(2H，q，J＝7Hz)，4.70(1H，d，J＝7Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.51(1H，d，J＝15Hz)，5.85(1H，J＝15Hz)，5.85(1H，J＝5Hz)，6.96(1H，s)，7.85(1H，d，J＝4Hz)，8.21(1H，s)，8.47(1H，J＝4Hz)实施例15(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—羧基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(5—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中的相同方法，由0.509克(50毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—二苯基甲氧羰基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.093克(0.6毫摩尔)5—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例3)和0.090克(0.6毫摩尔)碘化钠得到0.056克标题化合物的单钠盐。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.45(3H，d，J＝7.0Hz)，3.21(1H，J＝17.9Hz)，3.59(1H，d，J＝17.9Hz)，4.65(2H，q，J＝7.0Hz)，5.19(2H，s)，5.26(1H，d，J＝4.9Hz)，5.27(2H，s)，5.83(1H，J＝4.9Hz)，6.86(1H，s)，7.53(1H，d，J＝4.2Hz)，7.77(1H，s)，8.01(1H，d，J＝4.2Hz)实施例16(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—甲氧亚氨基—乙酰胺〕—3—(2—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.165克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—甲氧亚氨基〕乙酰胺—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.034克2—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例7)和碘化钠得到0.031克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.47(3H，s)，3.24(1H，d，J＝18Hz)，3.67(1H，d，J＝18Hz)，3.99(3H，s)，5.09(1H，q，J＝15Hz)，5.28(1H，d，J＝15Hz)，5.28(1H，d，J＝5Hz)，5.84(1H，d，J＝5Hz)，6.95(1H，s)，7.66(1H，s)，7.68(1H，s)，9.22(1H，s)实施例17(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—羧基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(2—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.151克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—二苯基甲氧羰基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.025克2—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例7)和碘化钠得到0.022克标题化合物的单钠盐。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.47(3H，d，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，3.24(1H，d，J＝18Hz)，3.67(1H，d，J＝18Hz)，4.68(1H，q，J＝7Hz)，5.06(1H，d，J＝15Hz)，5.29(1H，d，J＝5Hz)，5.30(1H，d，J＝15Hz)，5.86(1H，d，J＝15Hz)，6.92(1H，s)，7.65(1H，s)，7.69(1H，s)，9.22(1H，s)实施例18(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—羧基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—乙氧羰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.303克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—二苯基甲氧羰基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.065克咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酸乙酯(制备例11)和0.047克碘化钠得到0.049克标题化合物的单钠盐，产率为24％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.42(3H，t，J＝7Hz)，1.45(3H，d，J＝7Hz)，3.20(1H，d，J＝18Hz)，3.72(1H，d，J＝18Hz)，4.49(2H，q，J＝7Hz)，4.66(1H，q，J＝7Hz)，5.09(1H，d，J＝14Hz)，5.30(1H，d，J＝5Hz)，5.38(1H，d，J＝14Hz)，5.78(1H，d，J＝5Hz)，6.77(1H，s)7.96(1H，s)，8.56 (1H，s)实施例19(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—羧基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.303克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—二苯基甲氧羰基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.051克3—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例11)和0.047克碘化钠得到0.051克标题化合物的单钠盐，产率为27％。NHR(D2O)d(HDO＝4.80)1.44(1H，d，J＝7Hz)，3.24(1H，d，J＝17Hz)，3.64 (1H，d，J＝17Hz)，4.64(1H，q，J＝7 Hz)，4.86(2H，s)，5.13(1H，q，J＝15Hz)，5.28(1H，d，J＝5Hz)，5.33(1H，d，J＝15Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，6.96(1H，s)，7.46(1H，s)，7.81(1H，s)，9.43(1H，s)实施例20(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—羧基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—氟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.303克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—二苯基甲氧羰基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.052克3—氟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑和0.047克碘化钠得到0.048克标题化合物的单钠盐，产率为25％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.44(1H，d，J＝7Hz)，3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.66(1H，d，J＝18Hz)，4.64(1H，q，J＝7Hz)，5.12(1H，d，J＝15Hz)，5.28(1H，d，J＝4Hz)，5.34(1H，d，J＝15Hz)，5.66(2H，J＝47Hz)，5.84(1H，d，J＝4Hz)，6.90(1H，s)，7.74(1H，s)，7.85(1H，s)，9.54(1H，s)实施例21(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—羧基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—(N—甲基氨基甲酰基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.303克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—二苯基甲氧羰基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.065克咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—N—甲基羧酰胺和0.060克碘化钠得到0.036克标题化合物的单钠盐，产率为25％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.44(3H，d，J＝3Hz)，2.93(3H，s)，3.21(1H，d，J＝18Hz)，3.69(1H，d，J＝18Hz)，4.64(1H，q，J＝7Hz)，5.11(1H，d，J＝15Hz)，5.29(1H，d，J＝5Hz)，5.36(1H，d，J＝15Hz)，5.81(1H，d，J＝5Hz)，7.89(1H，s)，8.20(1H，s)，9.77(1H， s)实施例22(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—羧基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—氰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.303克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—二苯基甲氧羰基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯0.049克3—氰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例56)和0.047克碘化钠得到0.041克标题化合物的单钠盐，产率为22％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.45(3H，d，J＝7Hz)，3.22(1H，d，J＝18Hz)，3.69(1H，d，J＝18Hz)，4.66(1H，q，J＝7Hz)，5.16(1H，d，J＝15Hz)，5.30(1H，d，J＝5Hz)，5.40(1H，d，J＝15Hz)，5.85(1H，d，J＝5Hz)，6.93(1H，s)，8.01(1H，s)，8.66(1H，s)，9.77(1H，s)实施例23(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—甲氧亚氨基—乙酰胺〕—3—(7—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.238克(0.30毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.050克(0.36毫摩尔)7—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例8)和0.090(0.60毫摩尔)碘化钠得到0.032克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.49(3H，s)，3.28(1H，d，J＝17.9Hz)，3.53(1H，d，J＝17.9Hz)，4.00(3H，s)，5.17(1H，d，J＝15.1Hz)，5.27(1H，d，J＝4.9Hz)，5.32(1H，d，J＝15.1Hz)，5.86(1H，d，J＝4.9Hz)，7.01(1H，s)，7.53(1H，d，J＝4.3Hz)，8.87(1H，d，J＝4.3Hz)，9.27(1H，s)实施例24(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—羧基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(7—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.305克(0.30毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—二苯甲氧羰基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.050克(0.36毫摩尔)7—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例8)和0.090克(0.60毫摩尔)碘化钠得到0.066克标题化合物的单钠盐。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.48(3H，d，J＝7.1Hz)，2.50(3H，s)，3.28(1H，d，J＝17.7Hz)，3.54(1H，d，J＝17.7Hz)，4.68(1H，q，J＝7.1Hz)，5.18(1H，d，J＝15.0Hz)，5.29(1H，d，J＝4.9Hz)，5.31(1H，d，J＝15.0Hz)，5.90(1H，d，J＝4.9Hz)，7.03(1H，s)，7.53(1H，d，J＝4.3Hz)，7.88(1H，d，J＝4.3Hz)，9.28(1H，s)实施例25(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—羧基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)将0.047克碘化钠加到0.303克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—((S)—二苯基甲氧羰基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯于5毫升丙酮的溶液中，然后将混合物搅拌3小时。在减压下浓缩反应溶液。将残留物溶于1.5毫升N，N—二甲基甲酰胺(DMF)中，将0.055克咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧基酰胺(制备例12)加到该溶液中，并在室温下将混合物搅拌16小时。用20毫升乙酸乙酯稀释反应溶液。用水洗涤羟稀释的溶液、在无水硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩至干。将1毫升苯甲醚和2毫升三氟乙酸加到残留物中，用冰冷却下将混合物搅拌1小时。将异丙醚加到反应溶液中。用过滤的方法收集沉淀，并溶于碳酸氢钠的水溶液中。用柱色谱法，依次用Diaion HP20和Sephadex LH20柱纯化溶液，得到0.050克标题化合物的单钠盐，产率为26％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.46(3H，d，J＝7Hz)，3.21(1H，d，J＝18Hz)，3.67(1H，d，J＝18Hz)，4.64(1H，q，J＝7Hz)，5.12(1H，d，J＝15Hz)，5.29(1H，d，J＝15Hz)，5.36(1H，d，J＝15Hz)，5.83(1H，d，J＝5Hz)，6.85(1H，s)，7.90(1H，s)，8.36(1H，s)，9.78(1H，s)实施例26(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—羧基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基—5—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例25中相同的方法，由0.303克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—二苯基甲氧羰基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.065克5—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧基酰胺和0.047克碘化钠得到0.006克标题化合物的单钠盐，产率为3％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.48(3H，d，J＝7Hz)，2.84(3H，s)，3.20(1H，d，J＝18Hz)，3.52(1H，J＝18Hz)，4.65(1H，q，J＝7Hz)，5.18(1H，d，J＝15Hz)，5.25(1H，d，J＝5Hz)，5.28(1H，J＝15Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，6.97(1H，s)，7.75(1H，s)，8.09(1H，s)实施例27(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例25中相同的方法，由0.235克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.055克咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧基酰胺(制备例12)和0.047克碘化钠得到0.032克标题化合物，产率为19％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.74(1H，d，J＝18Hz)，3.96(3H，s)，5.13(1H，d，J＝15Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.32(1H，d，J＝15Hz)，5.81(1H，d，J＝5Hz)，6.92(1H，s)，7.88(1H，s)，8.36(1H，s)实施例28(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—((S)—1—羧基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸盐(内盐)以实施例25中相同的方法，由0.303克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—((S)—1—二苯基甲羰基乙氧亚氨基〕乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.055克咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧基酰胺和0.047克碘化钠得到0.048克标题化合物的单钠盐，产率为25％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.46(3H，d，J＝7Hz)，3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.63(1H，d，J＝18Hz)，4.72(1H，q，J＝7Hz)，5.13(1H，d，J＝15Hz)，5.28(1H，d，J＝5Hz)，5.34(1H，d，J＝15Hz)，5.89(1H，J＝5Hz)，7.89(1H，s)，8.37(1H，s)，9.77(1H，s)实施例29(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—羧基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基—5—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例25中相同的方法，由0.303克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—二苯基甲氧羰基乙氧亚氨基〕乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.065克5—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧基酰胺和0.047克碘化钠得到0.026克标题化合物的单钠盐，产率为13％。NHR(D2O)d(HDO＝4.80)1.45(3H，d，J＝7Hz)，3.23(1H，d，J＝17Hz)，3.58(1H，J＝17Hz)，4.65(1H，q，J＝7 Hz)，5.21(2H，s)，5.28(1H，d，J＝5Hz)，5.36(2H，s)，5.88(1H，d，J＝5Hz)，7.00(1H，s)，7.91(1H，s)，8.22(1H，s)实施例30(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)将0.675克碘化钠和0.1 68克咪唑并〔5，1—b〕噻唑加到0.215克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—乙酰氧甲基—3—头孢烯基—4—羧酸钠于1毫升水和1毫升乙腈的混合物中的溶液中，将混合物在70℃下搅拌4小时。将反应溶液冷却到室温。将20毫升丙酮加到反应溶液中。用过滤的方法收集沉淀，用柱色谱法，依次用DiaionHP20和Sephadex LH20柱纯化反应溶液，得到0.007克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.24(1H，d，J＝18.0Hz)，3.64(1H，d，J＝18.0Hz)，4.06(3H，s)，5.14(1H，d，J＝14.6Hz)，5.26(1H，d，J＝4.7Hz)，5.29(1H，d，J＝14.6Hz)，5.88(1H，d，J＝4.7Hz)，7.54(1H，d，J＝4.3Hz)，7.76(1H，s)，7.93(1H，d，J＝4.3Hz)实施例31(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)将0.180克(1.20毫摩尔)碘化钠和0.093克(1.20毫摩尔)5—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例10)依次加到0.553克(1.00毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯于10毫升丙酮中的溶液中，蔽光的混合物在室温下、在氩气气氛中搅拌过夜。将20毫升乙酸乙酯加到反应溶液中，并搅拌混合物。用过滤的方法收集沉淀，并在减压下干燥。将得到的粉末溶于30毫升甲醇中。将20毫升2N三氟乙酸钠水溶液加到溶液中，用三氟乙酸将其pH值调节到5.5—6。用过滤的方法收集沉淀，并在减压下干燥。将2毫升苯甲醚和10毫升用冰冷却的三氟乙酸依次加入，并将混合物搅拌1小时。将50毫升冷却到-10℃的异丙醚加到反应溶液中。用过滤的方法收集沉淀，并在减压下干燥。将30毫升水加入，得到悬浮液，然后在很好搅拌下将碳酸氢钠加到悬浮液中，使悬浮液的pH值调节到7.5。用柱色谱法，用50毫升Diaion HP20树脂柱纯化混合物，用200毫升水、200毫升10％甲醇水溶液、200毫升20％甲醇水溶液和200毫升30％甲醇水溶液冲洗。将含有所需化合物的馏分浓缩至干。用柱色谱法，用200毫升Sephadex LH20柱进一步纯化残留物，用50％甲醇水溶液冲洗，在减压下浓缩，然后冷冻干燥，得到0.133克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.22(1H，J＝17.9Hz)，3.54(1H，d，J＝17.9Hz)，4.06(3H，s)，5.19(2H，s)，5.25(1H，d，J＝5.2Hz)，5.26(1H，d，J＝15.0Hz)，5.32(1H，d，J＝15.0Hz)，5.87(1H，d，J＝5.2Hz)，7.57(1H，d，J＝4.3Hz)，7.75(1H，s)，8.05(1H，d，J＝4.3Hz)实施例32(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例31中相同的方法，由0.276克(0.5毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.083克(0.6毫摩尔)3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例2)和0.090克(0.60毫摩尔)碘化钠得到0.052克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.48(3H，s)，3.23(1H，d，J＝17.9Hz)，3.63(1H，d，J＝17.9Hz)，4.05(3H，s)，5.15(1H，d，J＝14.8Hz)，5.26(1H，d，J＝4.8Hz)，5.30(1H，d，J＝14.8Hz)，5.86(1H，d，J＝4.8Hz)，7.11(1H，s)，7.75(1H，s)，9.34(1H，s)实施例33(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例31中的方法，由0.276克(0.5毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.083克(0.6毫摩尔)5—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例3)和0.090克(0.60毫摩尔)碘化钠得到0.037克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.84(3H，s)，3.22(1H，d，J＝17.9Hz)，3.52(1H，d，J＝17.9Hz)，4.06(1H，s)，5.12(1H，d，J＝15.1Hz)，5.23(1H，d，J＝4.8Hz)，5.23(1H，d，J＝4.8Hz)，5.86(1H，d，J＝5.8Hz)，7.47(1H，d，J＝4.3Hz)，7.61(1H，s)，7.82(1H，d，J＝4.3Hz)实施例34(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例31中相同的方法，由0.221克(0.4毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.091克(0.5毫摩尔)5—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例15)和0.075克(0.50毫摩尔)碘化钠得到0.01 2克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.15(1H，d，J＝17.8Hz)，3.58(1H，d，J＝17.8Hz)，4.05 (3H，s)，5.02(2H，s)，5.27(1H，d，J＝5.0Hz)，5.28(1H，d，J＝14.8Hz)，5.33(1H，d，J＝14.8Hz)，5.86(1H，d，J＝5.0Hz)，7.58(1H，d，J＝4.3Hz)，7.73(1H，s)，8.03(1H，d，J＝4.3Hz)，8.20(1H，s)实施例35(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(7—(甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例31中相同的方法，由0.166克(0.30毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.050克(0.36毫摩尔)7—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例8)和0.090克(0.60毫摩尔)碘化钠得到0.023克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.47 (3H，s)，3.26(1H，d，J＝17.6Hz)，3.51(1H，d，J＝17.6Hz)，4.08(3H，s)，5.16(1H，d，J＝15.9Hz)，5.25(1H，d，J＝4.5Hz)，5.30(1H，d，J＝15.9Hz)，5.89(1H，d，J＝4.5Hz)，7.51(1H，d，J＝3.7Hz)，7.85(1H，d，J＝3.7Hz)实施例36(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例31中相同的方法，由0.1 61克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.051克3—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例9)和0.047克碘化钠得到0.031克标题化合物，产率为19％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.50(1H，d，J＝18Hz)，3.09(1H，d，J＝18Hz)，4.31(3H，s)，5.12(2H，s)，5.41(1H，d，J＝15Hz)，5.52(1H，d，J＝5Hz)，5.57(1H，d，J＝15Hz)，6.12(1H，d，J＝5 Hz)，7.72(1H，s)，8.06(1H，s)实施例37(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—氟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—(—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.052克3—氟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑和0.047克碘化钠得到0.023克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.24(1H，d，J＝18Hz)，3.63(1H，d，J＝18Hz)，4.03(3H，s)，5.15(1H，d，J＝15Hz)，5.25(1H，d，J＝5Hz)，5.33(1H，d，J＝15Hz)，5.66(2H，d，J＝47Hz)，5.85(1H，d，J＝5Hz)，7.74(1H，d，J＝4Hz)，7.84(1H，s)，9.53(1H，s)实施例38(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—(N—甲基氨基甲酰基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例31中相同的方法，由0.161克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.060克咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—N—甲基羧基酰胺和0.047克碘化钠得到0.045克标题化合物，产率为26％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.92(3H，s)，3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.64(1H，d，J＝18Hz)，4.03(3H，s)，5.15(1H，d，J＝14Hz)，5.26(1H，d，J＝4Hz)，5.33(1H，d，J＝14Hz)，5.85(1H，d，J＝4Hz)，7.87(1H，s).8.20(1H，s)，9.85(1H，s)实施例39(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—氰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例31中相同的方法，由0.161克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.049克3—氰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例56)和0.047克碘化钠得到0.030克标题化合物，产率为18％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.64(1H，d，J＝18Hz)，4.04(3H，s)，5.16(1H，d，J＝15Hz)，5.26(1H，d，J＝5Hz)，5.33(1H，d，J＝15Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，7.88(1H，s)，8.36(1H，s)，9.77(1H，s)实施例40(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—(甲氧羰基甲基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例31中相同的方法，由(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对甲氧苄基酯、咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—基乙酸甲酯(制备例13)和碘化钠得到标题化合物，产率为6.9％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.14(1H，d，J＝18.1Hz)，3.55(1H，d，J＝18.1Hz)，3.79(3H，s)，4.08(2H，s)，4.12(3H，s)，5.26(1H，d，J＝15.5Hz)，5.26(1H，J＝4.8Hz)，5.43(1H，J＝15.5Hz)，5.88(1H，d，J＝4.8Hz)，7.62(1H，d，J＝4.1Hz)，7.81(1H，s)，7.97(1H，d，J＝4.1Hz)MS(SIMS)592(M+)实施例41(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—氨基甲酰基甲基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例31中相同的方法，由(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—乙酰胺(制备例14)和碘化钠得到标题化合物，产率为13％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.10(1H，d，J＝17.9Hz)，3.48(1H，d，J＝17.9Hz)，4.08(5H，s)，5.23(1H，d，J＝4.7Hz)，5.25(1H，d，J＝15.1Hz)，5.42(1H，d，J＝15.1Hz)，5.86(1H，d，J＝4.7Hz)，7.60(1H，d，J＝4.4Hz)，7.80(1H，s)，7.82(1H，d，J＝4.4Hz)实施例42(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(2，3—二甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例31中相同的方法，由0.166克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.055克2，3—二甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例5)和碘化钠得到0.041克标题化合物，产率为25％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.48(3H，s)，2.50(3H，s)，3.25(1H，d，J＝18Hz)，3.64(1H，d，J＝18Hz)，4.06(3H，s)，5.12(1H，d，J＝13Hz)，5.25-5.30(2H，m)，5.88(1H，d，J＝5Hz)，7.68(1H，s)，9.22(1H，s)实施例43(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(2—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例31中相同的方法，由0.111克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.033克2—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例7)和碘化钠得到0.041克标题化合物，产率为3.8％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.47(3H，s)，3.25(1H，d，J＝18Hz)，3.65(1H，d，J＝18Hz)，4.07(3H，s)，5.11(1H，d，J＝15Hz)，5.27(1H，d，J＝15Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.88(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，s)，9.22(1H，s)实施例44(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)将0.1 61克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧基亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯溶于5毫升丙酮中。将0.047克碘化钠加到该溶液中，将混合物搅拌3小时。在减压下浓缩反应溶液，并将残留物溶于1.5毫升N，N—二甲基甲酰胺(DMF)中。将0.055克咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧基酰胺(制备例1 2)加入该溶液中，然后将混合物在室温下搅拌16小时。将10％三氟乙酸钠水溶液加到反应溶液中。用过滤的方法收集沉淀，并在减压下干燥。将1毫升苯甲醚和2毫升三氟乙酸加到残留物中，并在冰冷却下将混合物搅拌1小时。再将异丙醚加到混合物中。用过滤的方法收集沉淀，溶于碳酸氢钠水溶液中，然后用柱色谱法，用Diaion HP20和SephadexLH20柱依次纯化，得到0.037克标题化合物的单钠盐，产率为22％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.22(1H，s，J＝18Hz)，3.63(1H，s，J＝18Hz)，4.03(3H，s)，5.14(1H，d，J＝15Hz)，5.25 (1H，d，J＝5Hz)，5.34(1H，d，J＝15Hz)，5.85(1H，d，J＝5Hz)，7.88(1H，s)，8.35(1H，s)，9.77(1H，s)实施例45(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氧基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基—5—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例44中相同的方法，由0.166克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.060克5—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧基酰胺和0.047克碘化钠得到4.7毫克标题化合物，产率为2.7％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.85(3H，s)，3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.53(1H，d，J＝18Hz)，4.07(3H，s)，5.17(1H，d，J＝15Hz)，5.25(1H，d，J＝4Hz)，5.32(1H，d，J＝15Hz)，5.87(1H，d，J＝4Hz)，7.76(1H，s)，8.11(1H，s)实施例46(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基—5—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例44中相同的方法，由0.161克(6R，7 R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.065克5—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧基酰胺和0.047克碘化钠得到0.013克标题化合物，产率为7％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.22(1H，d，J＝18Hz)，3.57(1H，d，J＝18Hz)，4.08(3H，s)，5.20(2H，s)，5.26(1H，d，J＝6Hz)，5.32(1H，d，J＝15Hz)，5.40(1H，d，J＝15Hz)，5.88(1H，d，J＝6Hz)，7.90(1H，s)，8.22(1H，s)实施例47(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例44中相同的方法，由0.166克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.055克咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧基酰胺(制备例12)和0.047克碘化钠得到0.039克标题化合物，产率为24％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.30(3H，t，J＝7Hz)，3.24(1H，d，J＝18Hz)，3.64(1H，J＝18Hz)，4.33(2H，q，J＝7Hz )，5.18(1H，d，J＝14Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.33(1H，d，J＝14Hz)，5.87(1H，d，J＝5Hz)，7.88(1H，s)，8.37(1H，s)，9.78(1H，s)实施例48(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例44中相同的方法，由0.261克(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.055克咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧基酰胺(制备例12)和0.047克碘化钠得到0.037克标题化合物，产率为20％。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.24(1H，d，J＝18Hz)，3.63(1H，J＝18Hz)，4.49(1H，m)，4.59(1H，m)，4.68(1H，m)，4.84(1H，m)，5.18(1H，d，J＝14Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.33(1H，d，J＝14Hz)，5.87(1H，d，J＝5Hz)，7.88(1H，s)，8.37(1H，s)，9.78(1H，s)实施例49(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基—乙酰胺〕—3—(5—甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例31中相同的方法，由0.227克(0.4毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.091克(0.5毫摩尔)5—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例15)和0.075克(0.50毫摩尔)碘化钠得到0.068克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.16(1H，d，J＝17.8Hz)，3.58(1H，d，J＝17.8Hz)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，5.03(2H，s)，5.28 (1H，d，J＝4.8Hz)，5.29(1H，d，J＝15.6Hz)，5.34(1H，d，J＝15.6Hz)，5.87(1H，d，J＝4.8Hz)，7.59(1H，d，J＝4.4Hz)，7.73(1H，s)，8.04(1H，d，J＝4.4Hz)，8.20(1H，s)实施例50(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—甲氧亚氨基—乙酰胺〕—3—〔5—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.397克(0.5毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基噻唑—4—基)—2—甲氧亚氨基〕乙酰胺—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.110克(0.61毫摩尔)5—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例5)和0.090克(0.60毫摩尔)碘化钠得到0.093克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.16(1H，d，J＝17.6Hz)，3.59(1H，d，J＝17.6Hz)，3.98(3H，s)，5.03(2H，s)，5.28(1H，d，J＝4.7Hz)，5.29(1H，d，J＝15.3Hz)，5.34(1H，d，J＝15.3Hz)，5.83(1H，d，J＝4.7Hz)，6.99(1H，s)，7.59(1H，d，J＝4.3Hz)，7.73(1H，s)，8.04(1H，d，J＝4.3Hz)实施例51(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—羟基亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例1中相同的方法，由0.511克(0.5毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲氨基—噻唑—4—基)—2—三苯基甲氧亚氨基〕乙酰胺—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.083克(0.60毫摩尔)5—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例3)和0.090克(0.60毫摩尔)碘化钠得到0.025克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.84(3H，s)，3.23(1H，d，J＝17.8Hz)，3.53(1H，d，J＝17.8Hz)，5.12(1H，d，J＝15.1Hz)，5.25(1H，d，J＝4.7Hz)，5.28(1H，d，J＝15.1Hz)，5.87(1H，d，J＝4.7Hz)，6.96(1H，s)，7.48(1H，d，J＝4.3Hz)，7.51(1H，s)，7.84(1H，d，J＝4.3Hz)实施例52(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—氨甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例31中相同的方法，由0.221克(0.4毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.120克(0.47毫摩尔)5—(叔丁氧羰基氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例22)和0.070克(0.47毫摩尔)碘化钠得到0.035克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.24(1H，d，J＝18.5Hz)，3.71(1H，d，J＝18.5Hz)，4.00(3H，s)， 4.95(1H，d，J＝16.1Hz)，5.01(1H，d，J＝16.1Hz)，5.24(1H，d，J＝15.2Hz)，5.28(1H，d，J＝4.8Hz)，5.70(1H，d，J＝15.2Hz)，5.84(1H，d，J＝4.8Hz)，7.68(1H，d，J＝4.4Hz)，7.68(1H，s)，8.12(1H，d，J＝4.4Hz)实施例53(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—羟甲基—3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例31中相同的方法，由0.277克(0.5毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.101克(0.60毫摩尔)5—羟甲基—3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例24)和0.090克(0.60毫摩尔)碘化钠得到0.062克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.70(3H，s)，3.21(1H，d，J＝17.7Hz)，3.53(1H，d，J＝17.7Hz)，4.08(1H，s)，5.22(2H，s)，5.25(1H，d，J＝4.9Hz)，5.30(1H，d，J＝14.9Hz)，5.38(1H，d，J＝14.9Hz)，5.87(1H，d，J＝4.9Hz)，7.18(1H，s)，7.76(1H，s)实施例54(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—(甲酰氨基〕甲基—3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例31中相同的方法，由0.2 21克(0.4毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.098克(0.50毫摩尔)5—(甲酰氨基)甲基—3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例25)和0.075克(0.50毫摩尔)碘化钠得到0.045克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.70(3H，s)，3.12(1H，d，J＝17.9Hz)，3.58(1H，d，J＝17.9Hz)，4.05(1H，s)，5.06(1H，d，J＝17.0Hz)，5.13(1H，d，J＝17.0Hz)，5.27(1H，d，J＝4.8Hz)，5.32(2H，s)，5.85(1H，d，J＝4.8Hz)，7.14(1H，s)，7.71(1H，s)，8.17(1H，s)实施例55(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—(甲酰氨基)甲基—3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)以实施例31中相同的方法，由0.227克(0.4毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯、0.098克(0.50毫摩尔)5—(甲酰氨基)甲基—3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例25)和0.075克(0.50毫摩尔)碘化钠得到0.051克标题化合物。NMR(D2O)d (HDO＝4.80)1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.69(3H，s)，3.13(1H，d，J＝17.9Hz)，3.58(1H，d，J＝17.9Hz)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，5.06(1H，d，J＝17.1Hz)，5.12(1H，d，J＝17.1Hz)，5.27(1H，d，J＝4.8Hz)，5.32(2H，s)，5.85(1H，d，J＝4.8Hz)，7.14(1H，s)，7.71(1H，s)，8.17(1H，s)实施例56(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔3，5—(1—氧—2—氮杂丙并)咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯基—4—羧酸盐(内盐)将5毫升丙酮加到0.170克(0.3毫摩尔)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯基—4—羧酸对甲氧苄基酯和0.060克(0.40毫摩尔)碘化钠中，蔽光的混合物在室温下、在氩气气氛中搅拌30分钟。在减压下将反应溶液浓缩至干。将30毫升二氯甲烷和20毫升2％硫代硫酸钠水溶液加到残留物中，并将混合物充分搅拌。分离有机层，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩至干。将0.078克(0.44毫摩尔)3，5—(1—氧—2—氮杂丙并)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例21)和5毫升N，N—二甲基甲酰胺加到残留物中，将蔽光的混合物在室温下，在氩气气氛中搅拌16小时。在减压下将反应溶液浓缩至干。残留物与30毫升乙酸乙酯一起研磨。用过滤的方法收集沉淀，在空气中干燥，然后溶于50毫升甲醇中。将20毫升2N三氟乙酸钠加到溶液中，溶液的pH值用少量三氟乙酸调节到6。将混合物搅拌，然后在减压下浓缩到约15毫升。用过滤的方法收集沉淀，并在减压下干燥。将1毫升苯甲醚和6毫升用冰冷却的三氟乙酸依次加入，并将混合物搅拌1小时。将50毫升冷却到-10℃的异丙醚加到反应溶液中。收集沉淀，在减压下干燥，然后悬浮在20毫升水中。在很好搅拌下将碳酸氢钠加到悬浮液中，使pH值调节到7.5。用柱色谱法，用30毫升Diaion HP20树脂柱纯化悬浮液，用100毫升水、100毫升10％甲醇水溶液、100毫升20％甲醇水溶液和100毫升30％甲醇水溶液冲洗。将含有所需化合物的馏分浓缩至干。用柱色谱法，用200毫升Sephadex LH20柱进一步纯化残留物，用100毫升50％甲醇水溶液冲洗，在减压下浓缩，然后冷冻干燥，得到0.035克标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，3.25(1H，d，J＝17.7Hz)，3.62(1H，d，J＝17.7Hz)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，5.17(1H，d，J＝15.2Hz)，5.19(1H，d，J＝16Hz)，5.25(1H，d，J＝15.2 Hz)，5.28(1H，d，J＝4.7Hz)，5.30(1H，d，J＝16Hz)，5.86(1H，d，J＝4.7Hz)，7.71(1H，s)，8.11(1H，d)实施例57(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—〔(S)—1—(甲酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例31相同的方式，由0.227g(0.4mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.098g(0.50mmol)5—〔(S)—1—(甲酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例17)和0.075g(0.50mmol)碘化钠制得0.068g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.68(3H，d，J＝7.2Hz)，3.24(1H，d，J＝18.0Hz)，3.58(1H，d，J＝18.0Hz)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，5.27(1H，d，J＝4.7Hz)，5.31(1H，d，J＝15.1Hz)，5.38(1H，d，J＝15.1Hz)，5.64(1H，q，J＝7.2Hz)，5.86(1H，d，J＝4.7Hz)，7.58(1H，d，J＝4.4Hz)，7.73(1H，s)，7.97(1H，d，J＝4.4Hz)，8.14(1H，s)实施例58(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—〔(R)—1—(甲酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例31相同的方式，由0.227g(0.4mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—4，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.098g(0.50mmol)5—〔(R)—1—(甲酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例18)和0.075g(0.50mm0l)碘化钠制得0.052g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.31(3H，t，J＝7.1 Hz)，1.69(3H，d，J＝7.2Hz)，3.25(1H，d，J＝17.7Hz)，3.49(1H，d，J＝17.7Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，5.25(1H，d，J＝4.7Hz)，5.33(1H，d，J＝15.3Hz)，5.49(1H，d，J＝15.3Hz)，5.59(1H，q，J＝7.2Hz)，5.87(1H，d，J＝4.7Hz)，7.60(1H，d，J＝4.5Hz)，7.70(1H，s)，7.98(1H，d，J＝4.5Hz)，8.12(1H，s)实施例59(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—羟乙基亚氨基)乙酰胺〕—3—咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基〕—甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)向0.375g(0.45mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—羟基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯的5ml丙酮溶液中加入0.068g(0.55mmol)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例1)和0.082g(0.55mmol)碘化钠，并将混合物在室温及氩气环境下避光搅拌18小时。向该溶液中加入50ml二氯甲烷和30ml 2N三氟乙酸钠(其pH值已被少量的三氟乙酸调节至6)，充分搅拌混合物。分离有机层，于无水硫酸镁上干燥，然后浓缩干燥。冰冷却下向残余物中依次加入1ml苯甲醚和6ml三氟乙酸，并将混合物搅拌1小时。向反应溶液中加入50ml已冷却至-10℃的异丙醚。过滤收集沉淀物，减压干燥，然后悬浮于20ml水中。在充分搅拌下向悬浮液中加入碳酸氢钠以调节pH至7.5。利用30ml Diaion HP20树脂，通过柱层析纯化(用100ml水，100ml 10％甲醇水溶液，100ml20％甲醇水溶液和100ml 30％甲醇水溶液洗脱)。将含有所需化合物的级分浓缩干燥。利用200ml Sephadex LH20通过柱层析进一步纯化残余物(用50％甲醇水溶液洗脱)，减压浓缩，并冷冻干燥后，得到0.0135g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.24(1H，d，J＝18.0Hz)，3.64(1H，d，J＝18.0Hz)，3.85-3.92(2H，m)，4.35-4.44(2H，m)，5.14(1H，d，J＝14.6Hz)，5.27(1H，d，J＝4.7Hz)，5.30(1H，d，J＝14.6Hz)，5.89(1H，d，J＝4.7Hz)，7.53(1H，d，J＝4.3Hz)，7.76(1H，s)，7.93(1H，d，J＝4.3Hz)，9.36(1H，s)实施例60(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—(三氟乙酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例31相同的方式，由0.227g(0.4mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.125g(0.50mmol)5—(三氟乙酰氨基)甲基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例16)和0.075g(0.50mmol)碘化钠制得0.042g标题化合物。NHR(D2O)d(HDO＝4.80)1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.16(1H，d，J＝17.7Hz)，3.60(1H，d，J＝17.7Hz)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，5.13(2H，s)，5.28(1H，d，J＝4.8Hz)，5.30(1H，d，J＝15.3Hz)，5.37(1H，d，J＝15.3Hz)，5.87(1H，d，J＝4.8Hz)，7.63(1H，d，J＝4.4Hz)，7.78(1H，s)，8.09(1H，d，J＝4.4Hz)实施例61(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔3—氨基甲酰基—5—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例56相同的方式，由0.284g(0.5mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.134g(0.60mmol)5—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺(制备例54)和0.090g(0.50mmol)碘化钠制得0.075g标题化合物。NMR(D2O)d (HDO＝4.80)1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.18(1H，d，J＝17.9Hz)，3.60(1H，d，J＝17.9Hz)，4.33(1H，q，J＝7.1Hz)，5.06(1H，d，J＝16.3Hz)，5.16(1H，d，J＝16.3Hz)，5.28(1H，d，J＝4.7Hz)，5.35(1H，d，J＝14.8Hz)，5.41(1H，d，J＝14.8Hz)，5.87(1H，d，J＝4.7Hz)，7.86(1H，s)，8.12(1H，s)，0.25(1H，s)实施例62(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—氨基甲酰基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例56相同的方式，由1.134g(2.0mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.502g(3.0mmol)咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺(制备例19)和0.33g(2.2mmol)碘化钠制得0.021g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.27(1H，d，J＝17.9Hz)，3.55(1H，d，J＝17.9Hz)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，5.24(1H，d，J＝4.7Hz)，5.42(1H，d，J＝14.9Hz)，5.59(1H，d，J＝14.9Hz)，5.86(1H，d，J＝4.7Hz)，7.73(1H，d，J＝4.2 Hz)，8.02(1H，s)，8.18(1H，d，J＝4.2Hz)实施例63(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—羟基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—〔5—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例59相同的方式，由0.1 36g(0.16mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—羟基乙氧)亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.035g(0.19mmol)5—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例15)和0.026g(0.18mmol)碘化钠制得0.015g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.15(1H，d，J＝17.8Hz)，3.58(1H，d，J＝17.8Hz)，3.85-3.95(2H，m)，4.35-4.45(2H，m)，5.02(2H，s)，5.28(1H，d，J＝4.7Hz)，5.28(1H，d，J＝16 Hz)，5.33(1H，d，J＝16Hz)，5.88(1H，d，J＝4.7Hz)，7.59(1H，d，J＝4.3Hz)，7.72(1H，s)，8.05(1H，d，J＝4.3Hz)，8.20(1H，s)实施例64(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—(2—氨基甲酰基乙烯基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例56相同的方式，由0.783g(1.38mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.320g(1.66mmol)2—(咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—基)丙烯酰胺(制备例27)和0.249g(1.66mmol)碘化钠制得0.252g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.30(1H，d，J＝7.1Hz)，3.17(1H，d，J＝17.9Hz)，3.55(1H，d，J＝17.9Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，5.24(1H，d，J＝4.8Hz)，5.33(1H，d，J＝14.8Hz)，5.37(1H，d，J＝14.8Hz)，5.86(2H，d，J＝4.8Hz)，7.01(1H，d，J＝16.2Hz)，7.74(1H，d，J＝4.4Hz)，7.76(1H，d，J＝16.2Hz)，7.92(1H，s)，8.20(1H，d，J＝4.4Hz)实施例65(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—羟基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—〔3—氨基甲酰基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例56相同的方式，由0.136g(0.1 6mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—羟基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.033g(0.20mmol)咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺(制备例12)和0.030g(0.2mmol)碘化钠制得0.032g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.22(1H，d，J＝17.7Hz)，3.62(1H，d，J＝17.7Hz)，3.83-3.92(2H，m)，4.32-4.42(2H，m)，5.15(1H，d，J＝14.6Hz)，5.26(1H，d，J＝4.7Hz)，5.23(1H，d，J＝14.6Hz)，5.87(1H，d，J＝4.7Hz)，7.87(1H，s)，8.35(1H，s)，9.76(1H，s)实施例66(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(氟甲氧亚氨基)乙酰胺〕—3—〔5—〔(R)—1—(甲酰基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例59相同的方式，由0.651g(0.80mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(氟代甲氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.195g(1.0mmol)5—〔(R)—1—(甲酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例18)和0.1 5g(1.0mmol)碘化钠制得0.118g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.69(1H，d，J＝7.2Hz)，3.23(1H，d，J＝17.8Hz)，3.49(1H，J＝17.8Hz)，5.25(1H，d，J＝4.7Hz)，5.32(1H，d，J＝14.9Hz)，5.49(1H，d，J＝14.9Hz)，5.58(1H，q，J＝7.2Hz)，5.82(2H，d，J＝54.2Hz)，5.88(1H，d，J＝4.7Hz)，7.58(1H，d，J＝4.3Hz)，7.69(1H，s)，7.97(1H，d，J＝4.3Hz)，8.11(1H，s)实施例67(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—(2—羟乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基〕—甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)向433mg(0.54mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯的10ml丙酮溶液中依次加入90mg(0.59mmol)碘化钠和110mg(0.65mmol)5—(2—羟基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例36)，并将混合物于室温下过夜搅拌。蒸馏掉溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷，向该溶液中加入2N三氟乙酸钠水溶液，并搅拌混合物。分离有机层，于无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩。冰冷却下向残余物中加入1ml苯甲醚和5ml三氟乙酸，并将混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入冷的异丙醚，并离心分离混合物。用异丙醚洗涤沉淀，并减压干燥。向其中加入5％碳酸氢钠水溶液，得到一溶液。利用Diaion HP20树脂，通过柱层析纯化溶液(用200ml水，200ml 10％甲醇水溶液，200ml 20％甲醇水溶液，200ml 30％甲醇水溶液和200ml 40％甲醇水溶液洗脱)。所需化合物羟用1∶1的甲醇/水混合物纯化后得到63mg(产率21％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.23(1H，d，J＝17.7Hz)，3.55(1H，d，J＝17.7Hz)，3.56(2H，t，J＝5.6Hz)，3.97(2H，t，J＝5.6Hz)，4.08(3H，s)，5.24(1H，d，J＝15.0Hz)，5.26(1H，d，J＝4.7Hz)，5.33(1H，d，J＝15.0Hz)，5.88(1H，d，J＝4.7Hz)，7.53(1H，d，J＝4.3Hz)，7.70(1H，s)，7.95(1H，d，J＝4.3Hz)实施例68(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—(2—甲酰氨基乙基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例67相同的方式，由238mg(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、82mg(0.42mmol)5—(2—甲酰氨基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例37)和54mg(0.36mmol)碘化钠制得42mg(24％)标题化合物。NMR(D2O)d(MDO＝4.80)3.27(1H，d，J＝17.9Hz)，3.63(5H，m)，4.08(3H，s)，5.28(1H，d，J＝5.6Hz)，5.30(2H，s)，5.88(1H，d，J＝5.6Hz)，7.56(1H，d，J＝3.8Hz)，7.7(1H，s)，7.95(1H，s)，7.97(1H，d，J＝3.8Hz)实施例69(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨乙酰胺〕—3—(5—羧基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)
将238mg(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯溶于5ml丙酮。向该溶液中加入54mg(0.36mmol)碘化钠，并将混合物搅拌30分钟。减压蒸馏掉丙酮，残余物溶于2ml N，N—二甲基甲酰胺(DMF)。向该溶液中加入501mg(1.50mmol)咪唑并〔5，1—b〕噻唑—5—羧酸二苯基甲基酯(制备例29)的1ml DMF溶液，并将混合物于室温下过夜搅拌。向反应溶液中加入2N三氟乙酸钠水溶液，并搅拌混合物。用2N三氟乙酸钠水溶液洗涤沉淀，并减压干燥。冰冷却下向残余物中加入1ml苯甲醚和5ml三氟乙酸，并将混合物搅拌1小时。向其中加入冷的异丙醚，并将混合物离心分离。用异丙醚洗涤沉淀物，并减压干燥。向其中加入5％碳酸氢钠水溶液以得到一溶液。用DiaionHP20树脂通过柱层析纯化溶液(用200ml水、200ml 10％甲醇水溶液、200ml 20％甲醇水溶液、200ml 30％甲醇水溶液和200ml40％甲醇水溶液洗脱)。浓缩干燥含所需化合物的级分。利用Sephadex LH20，通过柱层析进一步纯化残余物(用甲醇和水的1∶1混合物洗脱)，得到7mg标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.26(1H，d，J＝18.2Hz)，3.66(1H，d，J＝18.2Hz)，4.08(3H，s)，5.16(1H，d，J＝14.4Hz)，5.28(1H，d，J＝4.7Hz)，5.22(1H，d，J＝14.4Hz)，5.89(1H，d，J＝4.7Hz)，7.56(1H，d，J＝4.2Hz)，7.78(1H，s)，7.95(1H，d，J＝4.2Hz)实施例70(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨乙酰胺〕—3—〔5—(2—羟基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)将160mg(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯溶于3ml丙酮。向该溶液中加入60mg(0.36mmol)5—(2—羟基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例36)和54mg(0.36mmol)碘化钠，并将混合物搅拌过夜。蒸馏掉丙酮，残余物溶于甲醇。向反应溶液中加入2N三氟乙酸钠水溶液，并搅拌混合物。并减压干燥用2N三氟乙酸钠水溶液洗涤沉淀，冰冷却下向残余物中加入1ml苯甲醚和5ml三氟乙酸，并将混合物搅拌30分钟。向其中加入冷的异丙醚，并将混合物离心分离。用异丙醚洗涤沉淀物，并减压干燥。向其中加入5％碳酸氢钠水溶液以得到一溶液。用Diaion HP20树脂通过柱层析纯化溶液(用200ml水、200ml10％甲醇水溶液、200ml 20％甲醇水溶液、200ml 30％甲醇水溶液和200ml 40％甲醇水溶液洗脱)。浓缩干燥含所需化合物的级分。利用Sephadex LH20柱层析进一步纯化残余物(用甲醇和水的1∶1混合物洗脱)，得到16mg(产率9％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，3.28(1H，d，J＝18.1Hz)，3.56(2H，t，J＝0.8Hz)，3.98(2H，t，J＝5.4Hz)，4.36(2H，q，J＝6.9Hz)，5.31(1H，d，J＝4.8Hz)，5.31(1H，d，J＝14.8Hz)，5.40(1H，d，J＝14.8Hz)，5.92(1H，d，J＝4.8Hz)，7.55(1H，d，J＝4.4Hz)，7.70(1H，s)，7.96(1H，d，J＝4.4Hz)实施例71(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—(2—甲酰氨基乙基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例70相同的方式，由169mg(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、76mg(0.39mmol)5—(2—甲酰氨基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例37)和54mg(0.36mmol)碘化钠制得27mg(15％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.33(3H，t，J＝7.1 Hz)，3.28(1H，d，J＝18.7Hz)，3.63(5H，m)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，5.28(1H，d，J＝4.8Hz)，5.31(2H，s)，5.88(1H，d，J＝4.8Hz)，7.56(1H，d，J＝4.3Hz)，7.70(1H，s)，7.97(1H，d，J＝4.3Hz)实施例72(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨乙酰胺〕—3—(5—氰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)将283mg(0.50mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯溶于10ml丙酮。向该溶液中加入90mg(0.60mmol)碘化钠，并将混合物于室温下搅拌1小时。减压蒸馏掉丙酮，残余物溶于二氯甲烷。用少量水洗涤溶液，于无水硫酸镁上干燥。并减压浓缩。残余物溶于5ml DMF。向该溶液中加入372mg(2.50mmol)5—氰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例28)的1ml DMF溶液，并将混合物于室温下过夜搅拌。向反应溶液中加入2N三氟乙酸钠水溶液，并搅拌混合物。用2N三氟乙酸钠水溶液洗涤沉淀，并减压干燥。冰冷却下向残余物中加入1ml苯甲醚和5ml三氟乙酸，并将混合物搅拌1小时。向其中加入冷的异丙醚，并将混合物离心分离。用异丙醚洗涤沉淀物，并减压干燥。向其中加入5％碳酸氢钠水溶液以得到一溶液。利用Diaion HP20树脂柱层析纯化溶液(用200ml水、200ml 10％甲醇水溶液、200ml20％甲醇溶液、200ml 30％甲醇水溶液和200ml 40％甲醇水溶液洗脱)。浓缩干燥含所需化合物的级分。利用Sephadex LH20柱层析进一步纯化残余物(用甲醇和水的1∶1混合物洗脱)，得到7mg标题化合物。MMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.33(3H，t，J＝5.1Hz)，3.34(1H，d，J＝18.7Hz)，3.69(1H，d，J＝18.7Hz)，4.36(2H，q，J＝5.1Hz)，5.31(1H，d，J＝4.9Hz)，5.45(1H，d，J＝15.2Hz)，5.56(1H，d，J＝15.2Hz)，5.91(1H，d，J＝4.9Hz)，8.04(1H，d，J＝3.8Hz)，8.30(1H，s)，8.37(1H，d，J＝3.8Hz)实施例73(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—(乙酰氨基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例72相同的方式，由169mg(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、76mg(0.39mmol)5—(乙酰氨基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例30)和54mg(0.36mmol)碘化钠制得42mg(23％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.02(3H，s)，3.15(1H，d，J＝17.8Hz)，3.59(1H，d，J＝17.8Hz)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，4.95(2H，d，J＝2.7Hz)，5.28(1H，d，J＝15.1Hz)，5.29(1H，d，J＝4.8Hz)，5.36(1H，d，J＝15.1Hz)，5.88(1H，d，J＝4.8Hz)，7.59(1H，d，J＝4.2Hz)，7.74(1H，s)，8.04(1H，d，J＝4.2Hz)实施例74(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨乙酰胺〕—3—(5—脲基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)将142mg(0.25mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯溶于3ml丙酮。向该溶液中加入41mg(0.28mmol)碘化钠，并将混合物搅拌30分钟。减压蒸馏掉丙酮，残余物溶于二氯甲烷，用少量硫代硫酸钠饱和水溶液和饱和盐水溶液洗涤该溶液，于无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残余物溶于1ml N，N—二甲基甲酰胺(DMF)。向该溶液中加入59mg(0.3mmol)5—脲基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例31)的1mlDMF溶液，并将混合物于室温下过夜搅拌。向反应溶液中加入2N三氟乙酸钠水溶液，并搅拌混合物。用2N三氟乙酸钠水溶液洗涤沉淀，并减压干燥。冰冷却下向残余物中加入1ml苯甲醚和5ml三氟乙酸，并将混合物搅拌1小时。向其中加入冷的异丙醚，并将混合物离心分离。用异丙醚洗涤沉淀物，并减压干燥。向其中加入5％碳酸氢钠水溶液以得到一溶液。利用Diaion HP20树脂柱层析纯化溶液(用200ml水、200ml 10％甲醇水溶液、200ml 20％甲醇水溶液、200ml 30％甲醇水溶液和200ml 40％甲醇水溶液洗脱)。浓缩干燥含所需化合物的级分。利用Sephadex LH20柱层析进一步纯化残余物(用甲醇和水的1∶1混合物洗脱)，得到48mg(31％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，3.17(1H，d，J＝17.6Hz)，3.55(1H，d，J＝17.6Hz)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，4.87(2H，s)，5.28(1H，d，J＝3.7Hz)，5.31(2H，s)，5.88(1H，d，J＝3.7Hz)，7.57(1H，d，J＝4.3Hz)，7.73(1H，s)，8.04(1H，d，J＝4.3Hz)实施例75(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—甲氧甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例74相同的方式，由142mg(0.25mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、46mg(0.28mmol)5—甲氧甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例35)和41mg(0.28mmol)碘化钠制得38mg(27％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，3.23(1H，d，J＝17.4Hz)，3.50(3H，s)，3.53(1H，d，J＝17.4)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，5.11(2H，s)，5.29(1H，d，J＝15.5Hz)，5.26(1H，d，J＝4.7Hz)，5.31(1H，d，15.5Hz)，5.89(1H，d，J＝4.7Hz)，7.63(1H，d，J＝6.2Hz)，7.84(1H，s)，8.06(1H，d，J＝6.2Hz)实施例76(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—(2—羟基乙基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例74相同的方式，由349mg(0.43mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、81mg(0.47mmol)5—(2—羟基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例36)和64mg(0.43mmol)碘化钠制得48mg(19％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.23(1H，d，J＝17.6Hz)，3.57(3H，m)，3.98(2H，t，J＝7.9Hz)，5.23(1H，d，J＝15.4Hz)，5.29(1H，d，J＝4.4Hz)，5.86(2H，d，J＝54.3Hz)，5.91(1H，d，4.4Hz)，7.54(1H，d，J＝3.1Hz)，7.70(1H，s)，7.96(1H，d，J＝3.1Hz)实施例77(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—脲基甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例74相同的方式，由242mg(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、71mg(0.36mmol)5—脲基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例31)和49mg(0.30mmol)碘化钠制得82mg(45％)标题化合物。HMR(D2O)d(HDO＝4.R0)3.17(1H，d，J＝17.7Hz)，3.55(1H，d，J＝17.7Hz)，4.87(2H，s)，5.29(1H，d，J＝4.9Hz)，5.31(2H，s)，5.84(2H，d，J＝54.1Hz)，5.90(1H，d，J＝4.9Hz)，7.58(1H，d，J＝4.4Hz)，7.74(1H，s)，8.04(1H，J＝4.4Hz)实施例78(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—二甲氧甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例74相同的方式，由195mg(0.35mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、82mg(0.41mmol)5—二甲氧甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例32)和52mg(0.35mmol)碘化钠制得40mg标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，3.22(1H，d，J＝17.8Hz)，3.54(1H，d，J＝7.0Hz)，3.51(3H，s)，3.56(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.0Hz)，5.26(1H，d，J＝4.9Hz)，5.30(1H，d，J＝17.2 Hz)，5.43(1H，d，J＝17.2Hz)，5.89(1H，d，J＝4.9Hz)，6.22(1H，s)，7.61(1H，d，J＝.4.2 Hz)，7.84(1H，s)，8.20(1H，d，J＝4.2Hz)实施例79(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨乙酰胺〕—3—(5—甲酰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)将23mg(0.04mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—二甲氧基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)溶于2ml 1N盐酸。于室温下搅拌该溶液3小时。然后减压浓缩。向残余物中加入5％碳酸氢钠水溶液以进行中和。用DiaionHP20树脂柱层析纯化溶液(用200ml水、200ml 20％甲醇水溶液、200ml 30％甲醇水溶液和200ml 40％甲醇水溶液洗脱)。浓缩干燥含所需化合物的级分。利用Sephadex LH20柱层析进一步纯化残余物(用甲醇和水的1∶1混合物洗脱)，得到4mg标题化合物。NMR(DMSO-d6)d1.21(3H，t，J＝6.9Hz)，3.11(1H，d，J＝16.6Hz)，3.64(1H，d，J＝16.6Hz)，4.12(2H，q，J＝6.9Hz)，4.88(1H，d，J＝15.1Hz)，5.00(1H，d，J＝4.8Hz)，5.36(1H，d，J＝15.1Hz)，5.64(1H，dd，J＝8.4Hz，4.8Hz)，7.67(1H，d，J＝3.9Hz)，8.11(2H，s)，8.21(2H，m)，9.42(1H，d，J＝8.4Hz)，9.79(1H，s)实施例80(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—(N—甲基甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例74相同的方式，由169mg(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、89mg(0.45mmol)5—(N—甲基—甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例33)和54mg(0.36mmol)碘化钠制得27mg标题化合物。NMR(D2O)d (HDO＝4.80)1.32(3H，t，J＝6.9Hz)，2.81(1/4 x3H，s)，3.08(3/4 x 3H，s)，3.14(1/4 x 1H，d，J＝18.7Hz)，3.16(3/4 x 1H，d，J＝17.9 Hz)，3.57(1/4 x 1H，d，J＝18.7Hz)，3.60(3/4 x 1H，d，J＝17.9Hz)，4.34(2H，q，J＝6.9Hz)，5.15(1H，d，J＝16.7Hz)，5.25(1H，d，J＝16.7Hz)，5.28(1H，d，J＝4.9Hz)，5.31(1H，d，J＝17.0Hz)，5.38(1H，d，J＝17.0Hz)，7.61(3/4 x 1H，d，J＝4.2Hz)，7.69(3/4 x 1H，d，J＝3.9Hz)，7.78(3/4 x 1H，s)，7.86(1/4 x 1H，s)，7.96(3/4 x 1H，d，J＝3.9Hz)，7.98(1/4 x 1H，d，J＝4.2Hz)，8.14(3/4 x 1H，s)，8.41(1/4 x 1H，s)实施例81(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—(1—甲基脲基)甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例74相同的方式，由141mg(0.25mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、63mg(0.30mmol)5—(1—甲基脲基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例34)和41mg(0.28mmol)碘化钠制得22mg标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.30(3H，t，J＝7.8Hz)，3.05(3H，s)，3.13(1H，d，J＝18.1Hz)，3.53(1H，d，J＝18.1Hz)，4.32(2H，q，J＝7.8Hz)，5.01(2H，m)，5.25(1H，d，J＝4.6Hz)，5.28(2H，s)，5.87(1H，d，J＝4.6Hz)，7.55(1H，d，J＝4.0Hz)，7.73(1H，s)，7.89(1H，d，J＝4.0Hz)实施例82(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—甲酰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实例74相同的方式，由812mg(1.0mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对甲氧苄基酯、237mg(1.20mmol)5—二甲氧甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例32)和163mg(1.20mmol)碘化钠制得227mg(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨乙酰胺〕—3—〔5—二甲氧甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)。按与实施例79相同的方式用5ml 1N盐酸处理该化合物，然后利用Diaion HP20树脂和SephadexLH20，通过柱层析纯化，得到84mg标题化合物。NMR(DMSO-d6)d3.11(1H，d，J＝17.5Hz)，3.50(1H，d，J＝17.5Hz)，4.91(1H，d，J＝13.7Hz)，5.03(1H，d，J＝4.9Hz)，5.38(1H，d，J＝13.7Hz)，5.66(1H，m)，5.73(1H，d，J＝55.2Hz)，7.67(1H，d，J＝4.2Hz)，8.23(4H，m)，9.65(1H，d，J＝8.0Hz)，9.82(1H，s)实施例83(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔7—羟基甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例74相同的方式，由110mg(0.20mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、30mg(0.20mmol)7—羟基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例38)和29mg(0.20mmol)碘化钠制得14mg标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，3.26(1H，d，J＝17.9Hz)，3.56(1H，d，J＝17.9Hz)，4.35(2H，q，J＝7.0Hz)，4.92(2H，s)5.27(3H，m)，5.88(1H，d，J＝4.7Hz)，7.55(1H，d，J＝3.9Hz)，7.91(1H，d，J＝3.9Hz)，9.35(1H，s)实施例84(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—甲酰基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例82相同的方式，由250mg(0.30mmol)(6 R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、72mg(0.36mmol)5—二甲氧甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例32)和55mg(0.36mmol)碘化钠制得30mg标题化合物。NMR(DMSO-d6)d3.07(1H，d，J＝17.1Hz)，3.50(1H，d，J＝17.1Hz)，4.28(1H，m)，4.37(1H，m)，4.55(1H，m)，4.70(1H，m)，4.94(1H，d，J＝13.5Hz)，5.03(1H，d，J＝6.2Hz)，5.38(1H，d，J＝13.5Hz)，5.67(1H，dd，J＝8.8Hz，4.4Hz)，7.69(1H，d，J＝4.2Hz)，8.16(2H，s)，8.24(2H，m)，9.51(1H，d，J＝8.8Hz)，9.82(1H，s)实施例85(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(1—甲基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)
向0.25g(0.3mmol)(6R，7R)—7—〔(z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(1—甲基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯的3ml丙酮溶液中依次加入0.05g(0.33mmol)碘化钠和0.045g(0.36mmol)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例1)，并将混合物于室温下过夜搅拌。减压浓缩反应溶液至干。残余物溶于25ml二氟甲烷。通过加入三氟乙酸调节16ml 2N三氟乙酸钠水溶液的pH至5.5—6，然后用其洗涤溶液。二氯甲烷层于无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩干燥。向残余物中加入1.1ml苯甲醚，并充分搅拌混合物。冰冷却下向其中加入3.7ml三氟乙酸，并搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入50ml异丙醚(已冷却至-10℃)。过滤收集沉淀物，用异丙醚(50ml×2)洗涤，并减压干燥。残余物悬浮于4ml水中。充分搅拌下向该悬浮液中加入碳酸氢钠以调节悬浮液的pH至7.5。利用20ml DiaionHp20树脂，通过柱层析纯化(用100ml水、100ml 20％甲醇水溶液和200ml 40％甲醇水溶液洗脱)。浓缩干燥含所需化合物的级分。利用100ml Sephadex LH20，通过柱层析进一步纯化残余物(用50％甲醇水溶液洗脱)，减压浓缩，并冷冻干燥，得到0.041g(24.6％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.30(6H，d，J＝6.4Hz)，3.25(1H，d，J＝17.9Hz)，3.64(1H，d，J＝17.9Hz)，4.57(1H，d，J＝6.4Hz)，5.14(1H，d，J＝14.5Hz)，5.27(1H，d，J＝4.9Hz)，5.30(1H，d，J＝14.5Hz)，5.86(1H，d，J＝4.9Hz)，7.53(1H，d，J＝4.3Hz).7.76(1H.s).7.92(1H.d.J＝4.3Hz)，9.37(1H.s)实施例86(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(1—甲基乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔3—氨基甲酰基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例42相同的方式，由0.25g(0.3mmol)(6 R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(1—甲基乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.093g(0.56mmol)咪唑并〔5，1—b〕噻唑3—羧酰胺(制备例11)和0.05g(0.33mmol)碘化钠制得0.013g(7.3％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.28(6H，d，J＝6.3Hz)，3.24(1H，d，J＝18.3Hz)，3.63(1H，d，J＝18.3Hz)，4.56(1H，quintet，J＝6.3Hz)，5.17(1H，d，J＝14.6Hz)，5.27(1H，d，J＝4.8Hz)，7.88(1H，s)，8.36(1H，s)实施例87(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(1—甲基乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—甲酰氨基甲基〕咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例85相同的方式，由0.25g(0.3mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(1—甲基乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.132g(0.73mmol)5—(甲酰氨基甲基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例14)和0.05g(0.33mmol)碘化钠制得0.014g(7.5％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，3.16(1H，d，J＝17.8Hz)，3.58(1H，d，J＝17.8Hz)，4.58(1H，quintet，J＝6.3Hz)，5.02(2H，s)，5.28(1H，d，J＝4.9Hz)，5.32(2H，s)，5.86(1H，d，J＝4.9Hz)，7.58(11H，d，J＝4.4Hz)，7.73(1H，s)，8.04(1H，d，J＝4.4Hz)，8.20(1H，s)实施例88(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—丙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例85相同的方式，由0.25g(0.3mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—丙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.045g(0.36mmol)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例1)和0.05g(0.33mmol)碘化钠制得0.037g(22.2％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，1.70(2H，q，J＝7.4Hz)，3.24(1H，d，J＝17.9Hz)，3.64(1H，d，J＝17.9Hz)，4.23(2H，t，J＝7.4Hz)，5.13(1H，d，J＝14.8Hz)，5.26(1H，d，J＝4.7Hz)，5.31(1H，d，J＝14.8Hz)，5.86(1H，d，J＝4.7Hz)，7.53(1H，d，J＝4.4Hz)，7.77(1H，s)，7.92(1H，d，J＝4.4Hz)，9.37(1H，s)实施例89(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—丙氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—(甲酰氨基甲基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例85相同的方式，由0.25g(0.3mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—丙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.083g(0.46mmol)5—(甲酰氨基)甲基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例14)和0.055g(0.36mmol)碘化钠制得0.029g(15.6％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.71(2H，q，J＝7.4Hz)，3.14(1H，d，J＝18.0Hz)，3.58(1H，d，J＝18.0Hz)，4.24(2H，t，J＝7.4Hz)，5.02(2H，s)，5.27(1H，d，J＝4.7Hz)，5.28(1H，d，J＝14.9Hz)，5.35(1H，d，J＝14.9Hz)，5.86(1H，d，J＝4.7Hz)，7.58(1H，d，J＝4.3Hz)，7.73(1H，s)，8.03(1H，d，J＝4.3Hz).8.20(1H.s)实施例90(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—丙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例42相同的方式，由0.25g(0.3mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—丙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.076g(0.46mmol)咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺(制备例11)和0.055g(0.36mmol)碘化钠制得0.074g(40.9％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)0.89(3H，t，J＝7.1Hz)，1.70(2H，q，J＝7.1Hz)，3.23(1H，d，J＝17.9Hz)，3.64(1H，d，J＝17.9Hz)，4.23(2H，t，J＝7.1 Hz)，5.17(1H，d，J＝14.8Hz)，5.27(1H，d，J＝4.7Hz)，5.33(1H，d，J＝14.8Hz)，5.86(1H，d，J＝4.7Hz)，7.88(1H，s)，8.37(1H，s)，9.77(1H，s)实施例91(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—丙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—〔5—(2—羟基乙基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例85相同的方式，由0.25g(0.3mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(丙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.077g(0.46mmol)5—(2—羟基乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例36)和0.055g(0.36mmol)碘化钠制得0.030g(1 6.7％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.72(2H，q，J＝7.3Hz)，3.21(1H，d，J＝17.9Hz)，3.45-3.60(3H，m)，3.96(2H，t，J＝7.3Hz)，5.22(1H，d，J＝15.1Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.32(1H，d，J＝15.1Hz)，5.86(1H，d，J＝4.8Hz)，7.51(1H，d，J＝4.3Hz)，7.69(1H，s)，7.93(1H，d，J＝4.3Hz)实施例92(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例31相同的方式，由0.27g(0.35mol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.059g(0.42mmol)3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例2)和0.064g(0.42mmol)碘化钠制得0.07g(36.1％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.47(3H，s)，3.23(1H，d，J＝18.1Hz)，3.62(1H，d，J＝18.1Hz)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，5.14(1H，d，J＝14.8Hz)，5.25(1H，d，J＝4.7Hz)，5.30(1H，d，J＝14.8Hz)，5.84(1H，d，J＝4.7Hz)，7.09(1H，s)，7.75(1H，s)，9.34(1H，s)实施例93(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰氧甲基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例42相同的方式，由0.25g(0.44mol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.104g(0.53mmol)3—(氨基甲酰氧基甲基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例39)和0.08g(0.53mmol)碘化钠制得0.128g(产率47.8％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.24(1H，d，J＝18.1Hz)，3.64(1H，d，J＝18.1Hz)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，5.15(1H，d，J＝14.8Hz)，5.26(1H，d，J＝4.8Hz)，5.31(1H，d，J＝14.8Hz)，5.32(2H，s)，5.85(1H，d，J＝4.8Hz)，7.62(1H，s)，7.81(1H，d，J＝1.6Hz)，9.47(1H，d，J＝1.6Hz)实施例94(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰氧基甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例42相同的方式，由0.183g(0.22mol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.053g(0.27mmol)3—(氨基甲酰氧基甲基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例39)和0.04g(0.27mmol)碘化钠制得0.06g(43.4％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.24(1H，d，J＝17.9Hz)，3.64(1H，d，J＝17.9Hz)，4.48(1H，m)，4.58(1H，m)，4.67(1H，m)，4.82(1H，m)，5.15(1H，d，J＝14.8Hz)，5.26(1H，d，J＝4.8Hz)，5.31(1H，d，J＝14.8Hz)，5.32(2H，s)，5.85(1H，d，J＝4.8Hz)，7.62(1H，s)，7.81(1H，s)实施例95(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(氟代乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—(氨基甲酰氧基甲基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例42相同的方式，由0.18g(0.22mol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟代甲氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.053g(0.27mmol)3—(氨基甲酰氧基甲基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例39)和0.04g(0.27mmol)碘化钠制得0.064g(47.3％)标题化合物。NHR(D2O)d(HDO＝4.80)3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.64(1H，d，J＝18Hz)，5.13(1H，d，J＝14.8Hz)，5.27(1H，d，J＝4.8Hz)，5.30(2H，s)，5.31(1H，d，J＝14.8Hz)，5.72(1H，s)，5.86(1H，d，J＝4.8Hz)，5.90(1H，s)，7.61(1H，s)，7.81(1H，s)，9.46(1H，s)实施例96(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—〔5—(甲硫基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例42相同的方式，由0.125g(0.22mol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.045g(0.26mmol)5—(甲硫基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例40)和0.04g(0.26mmol)碘化钠制得0.04g(31.3％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.52(3H，s)，3.25(1H，d，J＝17.6Hz)，3.50(1H，d，J＝17.6Hz)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，5.20(1H，d，J＝14.8Hz)，5.21(1H，d，J＝4.7Hz)，5.64(1H，d，J＝14.8Hz)，5.84(1H，d，J＝4.7Hz)，7.64(1H，d，J＝4.3Hz)，7.94(1H，s)，8.06(1H，d，J＝4.3Hz)实施例97(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(氟代甲氧亚氨基)乙酰胺〕—3—〔5—(甲硫基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例42相同的方式，由0.18g(0.22mol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(氟代甲氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.045g(0.26mmol)5—(甲硫基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例40)和0.04g(0.26mmol)碘化钠制得0.039g(30.2％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.52(3H，s)，3.25(1H，d，J＝17.7Hz)，3.51(1H，d，J＝17.7Hz)，5.21(1H，d，J＝14.9Hz)，5.23(1H，d，J＝4.7Hz)，5.63(1H，d，J＝14.9Hz)，5.74(1H，s)，5.86(1H，d，J＝4.7Hz)，5.92(1H，s)，7.65(1H，d，J＝4.4Hz)，7.94(1H，s)，8.07(1H，d，J＝4.4Hz)实施例98(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—羟基亚氨基乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)将0.233g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—羟基亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羟酸对—甲氧苄基酯溶于5ml丙酮。向该溶液中加入0.047g碘化钠，并将混合物搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，并将残余物溶于1.5ml N，N—二甲基甲酰胺(DMF)。向该溶液中加入0.055g咪唑并〔5，1—b〕噻唑3—羧酰胺(制备例12)，将混合物于室温下搅拌16小时。向其中加入10％三氟乙酸钠水溶液。过滤收集沉淀，并减压干燥。向残余物中加入1ml苯甲醚和2ml三氟乙酸，冰冷却下搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入异丙醚。过滤收集沉淀，溶入碳酸氢钠水溶液，通过柱层析纯化，依次用Diaion HP20和Sephadex LH20洗脱，得到0.028g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.24(1H，d，J＝18Hz)，3.63(1H，d，J＝18Hz)，5.17(1H，d，J＝15Hz)，5.26(1H，d，J＝5Hz)，5.33(1H，d，J＝15Hz)，5.91(1H，d，J＝5Hz)，7.88(1H，s)，8.38(1H，s)，8.46(1H，s)实施例99(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧基亚氨基乙酰胺〕—3—(3—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)将0.161g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧基亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯溶于5ml丙酮。向该溶液中加入0.047g碘化钠，并将混合物搅拌3小时。向该溶液中加入0.061g 3—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例41)，将混合物于室温下搅拌16小时。向其中加入10％三氟乙酸钠水溶液。过滤收集沉淀，并减压干燥。向残余物中加入1ml苯甲醚和2ml三氟乙酸，冰冷却下搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入异丙醚。过滤收集沉淀，溶入碳酸氢钠水溶液，通过柱层析纯化，依次用Diaion HP20和Sephadex LH20洗脱，得到0.054g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.65(1H，d，J＝18Hz)，4.06(3H，s)，4.70(2H，s)，5.15(1H，d，J＝15Hz)，5.28(1H，d，J＝5Hz)，5.32(1H，d，J＝15Hz)，5.87(1H，d，J＝5Hz)，7.46(1H，s)，7.80(1H，s)，8.22(1H，s)，9.33(1H，s)实施例100(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例99相同的方式，由0.161g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.083g 3—(叔丁氧羰基氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例42)和0.047mg碘化钠制得0.065g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.36(1H，d，J＝18Hz)，3.76(1H，d，J＝18Hz)，4.04(3H，s)，5.15(1H，d，J＝15Hz)，5.30(1H，d，J＝5Hz)，5.60(1H，d，J＝15Hz)，5.87(1H，d，J＝5Hz)，7.78(1H，s)，7.87(1H，s)实施例101(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2，2—二氟乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例98相同的方式，由0.253g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2，2—二氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.055g咪唑并〔5，1—b〕噻唑3—羧酰胺(制备例12)和0.047mg碘化钠制得0.055g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.31(1H，d，J＝18Hz)，3.61(1H，d，J＝18Hz)，4.50(1H，dt，J＝4Hz，15Hz)，5.15(1H，d，J＝15Hz)，5.24(1H，d，J＝5Hz)，5.31(1H，d，J＝15Hz)，5.84(1H，d，J＝5Hz)，6.14(1H，dd，J＝4 Hz，54Hz)，7.85(1H，s)，8.35(1H，s)，9.75(1H，s)实施例102(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—氟甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例98相同的方式，由0.166g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.052g 3—氟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例46)和0.047mg碘化钠制得0.066g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.31(3H，t，J＝7Hz)，3.25(1H，d，J＝18Hz)，3.65(1H，d，J＝18Hz)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，5.18(1H，d，J＝15Hz)，5.33(1H，d，J＝5Hz)，5.69(1H，d，J＝15Hz)，5.88(1H，d，J＝5Hz)，7.77(1H，s)，7.85(1H，s)，9.54(1H，s)实施例103(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—氟甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例98相同的方式，由0.247g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.052g 3—氟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例46)和0.047mg碘化钠制得0.055g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO-4.80)3.24(1H，d，J＝18Hz)，3.64(1H，d，J＝18Hz)，4.50(1H，m)，4.59(1H，m)，4.69(1H，m)，4.84(1H，m)，5.18(1H，d，J＝15Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.33(1H，d，J＝15Hz)，5.69(2H，d，J＝48Hz)，5.88(1H，d，J＝5Hz)，7.77(1H，d，J＝5Hz)，7.84(1H，s)，9.55(1H，s)实施例104(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例98相同的方式，由0.243g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.055g咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺(制备例12)和0.047mg碘化钠制得0.048g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.64(1H，d，J＝18Hz)，5.15(1H，d，J＝15Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.33(1H，d，J＝15Hz)，5.81(2H，d，J＝55Hz)，5.87(1H，d，J＝5Hz)，7.88(1H，s)，8.36(1H，s)，8.97(1H，s)实施例105(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—(甲酰氨基)甲基〕咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例98相同的方式，由0.065g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.065g 5—(甲酰氨基)甲基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例15)和0.047mg碘化钠制得0.027g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.16(1H，d，J＝18Hz)，3.60(1H，d，J＝18Hz)，5.03(2H，s)，5.20(1H，d，J＝15Hz)，5.32(1H，d，J＝5Hz)，5.36(1H，d，J＝15Hz)，5.90(2H，d，J＝57Hz)，5.84(1H，d，J＝5Hz)，7.60(1H，d，J＝4Hz)，7.73(1H，s)，8.05(1H，d，J＝4Hz)，8.21(1H，s)实施例106(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例99相同的方式，由0.238g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲基氨基噻唑—4—基)—2—氟甲氧亚氨基〕乙酰胺—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.041g咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例11)和0.047mg碘化钠制得0.044g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.24(1H，d，J＝18Hz)，3.66(1H，d，J＝18Hz)，5.13(1H，d，J＝15Hz)，5.28(1H，d，J＝5Hz)，5.31(1H，d，J＝15Hz)，5.77(2H，d，J＝55Hz)，5.81(1H，d，J＝5Hz)，7.13(1H，s)，7.53(1H，d，J＝4Hz)，7.77(1H，s)，7.92(1H，d，J＝4Hz)，9.36(1H，s)实施例107(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例98相同的方式，由0.238g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲基氨基噻唑—4—基)—2—氟甲氧亚氨基〕乙酰胺—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.055g咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺(制备例12)和0.047mg碘化钠制得0.072g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.67(1H，d，J＝18Hz)，5.17(1H，d，J＝15Hz)，5.29(1H，d，J＝5Hz)，5.34(1H，d，J＝15Hz)，5.77(2H，d，J＝55Hz)，5.84(1H，d，J＝5Hz)，7.08(1H，s)，7.88(1H，s)，8.36(1H，s)，9.78(1H，s)实施例108(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—环戊氧亚氨基乙酰胺〕—3—(咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例99相同的方式，由0.254g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲基氨基噻唑—4—基)—2—环戊氧亚氨基〕乙酰胺—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.041g咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例1)和0.047mg碘化钠制得0.072g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.4-1.9(8H，m)，3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.64(1H，d，J＝18Hz)，5.13(1H，d，J＝15Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.30(1H，d，J＝15Hz)，5.80(1H，d，J＝5Hz)，6.95(1H，s)，7.54(1H，d，J＝4Hz)，7.78(1H，s)，7.93(1H，d，J＝4Hz)，9.37(1H，s)实施例109(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—环戊氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—氨基酰基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例98相同的方式，由0.254g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲基氨基噻唑—4—基)—2—环戊氧亚氨基〕乙酰胺—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.055g咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺(制备例17)和0.047mg碘化钠制得0.066g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.4-1.9(8H，m)，3.24(1H，d，J＝18Hz)，3.64(1H，d，J＝18Hz)，5.17(1H，d，J＝15Hz)，5.28(1H，d，J＝5Hz)，5.33(1H，d，J＝15Hz)，5.31(1H，d，J＝5Hz)，6.96(1H，s)，7.89(1H，s)，8.39(1H，s)，9.79(1H，s)实施例110(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(3—氟丙氧亚氨基乙酰胺〕—3—咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例99相同的方式，由0.251g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(3—氟丙氧亚氨基〕乙酰胺—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.041g咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例1)和0.047mg碘化钠制得0.063g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.13(2H，dquint，J＝6Hz，23Hz)，3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.63(1H，d，J＝18Hz)，4.44(2H，t，J＝6Hz)，4.60(2H，dt，J＝6Hz，47Hz)，5.14(1H，d，J＝15Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.31(1H，d，J＝15Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，7.54(1H，d，J＝4Hz)，7.77(1H，s)，7.93(1H，d，J＝4 Hz)，9.36-(1H，s)实施例111(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(3—氟丙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例98相同的方式，由0.251g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—3—氟丙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.055g咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺(制备例12)和0.047mg碘化钠制得0.065g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.11(2H，dquint，J＝6Hz，27Hz)，3.21(1H，d，J＝18Hz)，3.62(1H，d，J＝18Hz)，4.39(2H，t，J＝6Hz)，4.58(2H，dt，J＝6Hz，47Hz)，5.15(1H，d，J＝15Hz)，5.26(1H，d，J＝5Hz)，5.31(1H，d，J＝15Hz)，5.84(1H，d，J＝5Hz)，7.97(1H，s)，8.45(1H，s)，9.75(1H，s)实施例112(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—环戊氧亚氨基乙酰胺〕—3—(咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例99相同的方式，由0.254g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—环戊氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.041g咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例1)和0.047mg碘化钠制得0.071g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.4-1.9(8H，m)，3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.64(1H，d，J＝18Hz)，4.89(1H，m)，5.13(1H，d，J＝15Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.30(1H，d，J＝15Hz)，5.81(1H，d，J＝5Hz)，7.54(1H，d，J＝4Hz)，7.77(1H，s)，7.93(1H，d，J＝4Hz)，9.37(1H，s)实施例113(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—环戊氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例98相同的方式，由0.254g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—环戊氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.055g咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺(制备例1 2)和0.047mg碘化钠制得0.065g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.4-1.9(1H，m)，3.22(1H，d，J＝18Hz)，3.64(1H，d，J＝18Hz)，4.90(1H，m)，5.16(1H，d，J＝15Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.33(1H，d，J＝15Hz)，5.81(1H，d，J＝5Hz)，7.89(1H，s)，8.38(1H，s)，9.78(1H，s)实施例114(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—羟基甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例98相同的方式，由0.166g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.051g 3—羟基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例55)和0.047mg碘化钠制得0.057g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.30(3H，t，J＝7Hz)，3.25(1H，d，J＝18Hz)，3.64(1H，d，J＝18Hz)，4.33(2H，q，J＝7Hz)，4.87(2H，s)，5.17(1H，d，J＝15Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.31(1H，d，J＝15Hz)，5.87(1H，d，J＝5Hz)，7.47(1H，s)，7.80(1H，s)，9.43(1H，s)实施例115(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例99相同的方式，由0.243g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.051g 3—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例55)和0.047mg碘化钠制得0.047g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.24(1H，d，J＝18Hz)，3.65(1H，d，J＝18Hz)，4.86(2H，s)，5.15(1H，d，J＝15Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.31(1H，d，J＝15Hz)，5.82(2H，d，J＝55Hz)，5.88(1H，d，J＝5Hz)，7.46(1H，s)，7.80(1H，s)，9.42(1H，s)实施例116(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例99相同的方式，由0.247g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.052g 3—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例55)和0.047mg碘化钠制得0.051g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.63(1H，d，J＝18Hz)，4.49(1H，m)，4.58(1H，m)，4.61(1H，m)，4.79(1H，m)，4.88(2H，s)，5.16(1H，d，J＝15Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.30(1H，d，J＝15Hz)，5.87(1H，d，J＝5Hz)，7.47(1H，s)，7.79(1H，s)，9.42(1H，s)实施例117(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—环戊氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例99相同的方式，由0.254g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—环戊氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.051g 3—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例55)和0.047mg碘化钠制得0.061g标题化合物。NMR(D2O)d (HDO＝4.80)1.4-1.9(8H，m)，3.22(1H，d，J＝18Hz)，3.63(1H，d，J＝18Hz)，4.86(2H，s)，4.89(1H，m)，5.15(1H，d，J＝15Hz)，5.26(1H，d，J＝5Hz)，5.31(1H，d，J＝15Hz)，5.81(1H，d，J＝5Hz)，7.47(1H，s)，7.80(1H，s)，9.42(1H，s)实施例118(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—甲酰基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例99相同的方式，由0.243g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.051g咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧醛(制备例43)和0.047mg碘化钠制得0.047g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.64(1H，d，J＝18Hz)，5.18(1H，d，J＝15Hz)，5.28(1H，d，J＝5Hz)，5.34(1H，d，J＝15Hz)，5.81(2H，d，J＝55Hz)，5.87(1H，d，J＝5Hz)，7.96(1H，s)，7.87 (1H，s)，9.85(1H，s)，9.96(1H，s)实施例119(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔3—(二氟甲基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例99相同的方式，由0.243g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.058g 3—二氟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例47)和0.047mg碘化钠制得0.051g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.24(1H，d，J＝18Hz)，3.64(1H，d，J＝18Hz)，5.18(1H，d，J＝15Hz)，5.28(1H，d，J＝5Hz)，5.33(1H，d，J＝15Hz)，5.83(2H，d，J＝55Hz)，5.89(1H，d，J＝5Hz)，7.17(1H，t，J＝52Hz)，7.90(1H，s)，8.07(1H，s)，9.64(1H，s)实施例120(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—羟亚氨甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例99相同的方式，由0.243g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.061g咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—甲醛肟(制备例44)和0.047mg碘化钠制得0.044g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.65(1H，d，J＝18Hz)，5.13(1H，d，J＝15Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.33(1H，d，J＝15Hz)，5.81(2H，d，J＝55Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，7.84(1H，s)，7.88(1H，s)，8.35(1H，3)，9.36(1H，s)实施例121(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—乙基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例99相同的方式，由0.243g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.048g 3—乙基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例4)和0.047mg碘化钠制得0.055g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.34(3H，t，J＝7Hz)，3.22(1H，d，J＝18Hz)，3.63(1H，d，J＝18Hz)，5.13(1H，d，J＝15Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.30(1H，d，J＝15Hz)，5.82(2H，d，J＝55Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，7.11(1H，s)，7.74(1H，s)，9.37(1H，s)实施例122(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—乙酰氧甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例99相同的方式，由0.243g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.055g 3—乙酰氧甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑 (制备例45)和0.047mg碘化钠制得0.061g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.12(3H，s)，3.24(1H，d，J＝18Hz)，3.66(1H，d，J＝18Hz)，5.16(1H，d，J＝15Hz)，5.29(1H，d，J＝5Hz)，5.32(1H，d，J＝15Hz)，5.39(2H，s)，5.83(2H，d，J＝55Hz)，5.89(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，t，J＝52Hz)，7.82(1H，s)，9.48(1H，s)实施例123(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—甲氧甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例99相同的方式，由0.243g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.055g 3—甲氧甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例48)和0.047mg碘化钠制得0.039g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.21(1H，d，J＝18Hz)，3.40(3H，s)，3.63(1H，d，J＝18Hz)，4.76(2H，s)，5.14(1H，d，J＝15Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.30(1H，d，J＝15Hz)，5.81(2H，d，J＝55Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，7.56(1H，s)，7.80(1H，s)，9.39(1H，s)实施例124(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—氰基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例99相同的方式，由0.243g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.053g 3—氰基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例56)和0.047mg碘化钠制得0.061g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.21(1H，d，J＝18Hz)，3.66(1H，d，J＝18Hz)，5.17(1H，d，J＝15Hz)，5.28(1H，d，J＝5Hz)，5.38(1H，d，J＝15Hz)，5.82(2H，d，J＝55Hz)，5.87(1H，d，J＝5Hz)，7.99(1H，s)，8.65(1H，s)实施例125(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(2—氨基甲酰基—3—甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例99相同的方式，由0.243g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.063g 3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—2—羧酰胺(制备例49)和0.047mg碘化钠制得0.063g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.70(3H，s)，3.21(1H，d，J＝18Hz)，3.65(1H，d，J＝18Hz)，5.14(1H，d，J＝15Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.34(1H，d，J＝15Hz)，5.79(2H，d，J＝55Hz)，5.84(1H，d，J＝5Hz)，7.81(1H，s)，9.53(1H.s)实施例126(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—(2—氨基甲酰基—3—甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例98相同的方式，由0.166g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.059g 3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—2—羧酰胺(制备例49)和0.047mg碘化钠制得0.048g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.70(3H，s)，3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.64(1H，d，J＝18Hz)，4.32(2H，q，J＝7Hz)，5.25(1H，d，J＝15Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.33(1H，d，J＝15Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，7.81(1H，s)，9.54(1H，s)实施例127(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(2—氨基甲酰基—3—甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例99相同的方式，由0.247g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.059g 3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑—2—羧酰胺(制备例49)和0.047mg碘化钠制得0.091g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.71(3H，s)，3.22(1H，d，J＝18Hz)，3.63(1H，d，J＝18Hz)，4.4-4.7(4H，m)，5.17(1H，d，J＝15Hz)，5.26(1H，d，J＝5Hz)，5.34(1H，d，J＝15Hz)，5.85(1H，d，J＝5Hz)，7.81(1H，s)，9.54(1H，s)实施例128(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例44相同的方式，由407mg(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、74mg咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例1)和85mg碘化钠制得0.068g标题化合物。NMR(D2O)d (HDO＝4.80)3.24(1H，d，J＝18Hz)，5.64(1H，d，J＝18Hz)，5.15(1H，d，J＝14Hz)，5.28(1H，d，J＝5Hz)，5.30(1H，d，J＝14Hz)，5.84(2H，d，J＝54Hz)，5.90 (1H，d，J＝5Hz)，7.54(1H，d，J＝4Hz)，7.77(1H，s)，7.93(1H，d，J＝4Hz)，9.37(1H，s)实施例129(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—{3—(氨基甲酰基甲基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基}甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例44相同的方式，由227mg(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、87mg 3—(氨基甲酰基甲基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例51)和68mg碘化钠制得55mg(23％)标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.31(3H，t，J＝7Hz)，3.22(1H，d，J＝18Hz)，3.63(1H，d，J＝18Hz)，4.05(2H，s)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，5.16(1H，d，J＝14Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.31(1H，d，J＝14Hz)，5.88(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，s)，7.80(1H，s)，9.41(1H，s)实施例130(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧基)亚氨基乙酰胺〕—3—{3—(氨基甲酰基甲基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基}甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例44相同的方式，由331mg(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、87mg 3—(氨基甲酰基甲基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例51)和68mg碘化钠制得97mg标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.22(1H，d，J＝18Hz)，3.62(1H，d，J＝18Hz)，4.04(2H，s)，4.57(2H，dt，J＝56Hz，4Hz)，4.70(2H，dt，J＝72Hz，4Hz)，5.14(1H，d，J＝14Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.85(1H，d，J＝14Hz)，5.87(1H，d，J＝5Hz)，7.41(1H，s)，7.79(1H，s)，9.40(1H，s)实施例131(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—{3—(氨基甲酰基甲基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基}甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例44相同的方式，由325mg(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、87mg 3—(氨基甲酰基甲基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例51)和68mg碘化钠制得88mg标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.41(1H，d，J＝18Hz )，3.63(1H，d，J＝18Hz)，4.04(2H，s)，5.14(1H，d，J＝14Hz)，5.28(1H，d，J＝5Hz)，5.31(1H，d，J＝14Hz)，5.82(2H，d，J＝54Hz)，5.89(1H，d，J＝5Hz)，7.41(1H，s)，7.79(1H，s)，9.40(1H，s)实施例132(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—{3—(2—羟基乙基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基}甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例44相同的方式，由325mg(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、81mg 3—(2—羟基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例52)和68mg碘化钠制得40mg标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.12(2H，t，J＝6Hz)，3.21(1H，d，J＝18Hz)，3.63(1H，d，J＝18Hz)，3.96(2H，t，J＝6Hz)，5.14(1H，d，J＝14Hz)，5.28(1H，d，J＝5Hz)，5.30(1H，d，J＝14Hz)，5.82(2H，d，J＝55Hz)，5.88(1H，d，J＝5Hz)，7.26(1H，s)，7.76(1H，s)，9.42(1H，s)实施例133(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例31相同的方式，由0.248g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.045g(0.36mmol)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例1)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.064g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.26(1H，d，J＝17.8Hz)，3.66(1H，d，J＝17.8Hz)，4.50-4.72(3H，m)，4.84-4.88(1H，m)，5.16(1H，d，J＝14.5Hz)，5.29(1H，d，J＝4.9Hz)，5.32(1H，d，J＝14.5Hz)，5.89(1H，d，J＝4.9Hz)，7.56(1H，d，J＝4.3Hz)，7.79(1H，s)，7.95(1H，d，J＝4.3Hz)，9.38(1H，s)实施例134(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(5—羟基甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例31相同的方式，由0.248g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.055g(0.36mmol)5—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例10)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.0081g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.24(1H，d，J＝17.9Hz)，3.57(1H，d，J＝17.9Hz)，4.50-4.75(3H，m)，4.85-4.90(1H，m)，5.22(2H，s)，5.28(1H，d，J＝15.9Hz)，5.29(1H，d，J＝5.0Hz)，5.30(1H，d，J＝15.9Hz)，5.90(1H，d，J＝5.0Hz)，7.70(1H，d，J＝4.4Hz)，7.78(1H，s)，8.08(1H，d，J＝4.4Hz)实施例135(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—(咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例31相同的方式，由0.170g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.045g(0.36mmol)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例1)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.018g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，3.26(1H，d，J＝17.6Hz)，3.66(1H，d，J＝17.6Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，5.17(1H，d，J＝14.3Hz)，5.29(1H，d，J＝4.9Hz)，5.32(1H，d，J＝14.3 Hz)，5.90(1H，d，J＝4.9Hz)，7.56(1H，d，J＝4.3Hz)，7.79(1H，s)，7.95(1H，d，J＝4.3Hz)，9.39(1H，s)实施例136(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例31相同的方式，由0.170g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.055g(0.36mmol)5—羟甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例10)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.023g标题化合物。NMR(D2O)d(MDO＝4.80)1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.25(1H，d，J＝17.6Hz)，3.57(1H，d，J＝17.6Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，5.22(2H，s)，5.28(1H，d，J＝15.0Hz)，5.28(1H，d，J＝4.9Hz)，5.36(1H，d，J＝15.0Hz)，5.89(1H，d，J＝4.9Hz)，7.60(1H，d，J＝4.4Hz)，7.78(1H，s)，8.07(1H，d，J＝4.4Hz)实施例137(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—(2—羟基乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—(咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例1相同的方式，由0.247g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲基氨基噻唑—4—基)—2—(2—羟基乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.0455g(0.36mmol)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例1)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.0248g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.26(1H，d，J＝17.6Hz)，3.67(1H，d，J＝17.6Hz)，3.88(2H，m)，4.32(2H，m)，5.14(1H，d，J＝14.4Hz)，5.29(1H，d，J＝5.0Hz)，5.33(1H，d，J＝14.4Hz)，5.86(1H，d，J＝5.0Hz)，6.96(1H，s)，7.54(1H，d，J＝4.1Hz)，7.79(1H，s)，9.32(1H，d，J＝4.1Hz)，9.38(1H，s)实施例138(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—〔5—甲酰氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例59相同的方式，由0.363g(0.44mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.095g(0.52mmol)5—(甲酰氨基)甲基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例15)和0.132g(0.88mmol)碘化钠制得0.0461g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.17(1H，d，J＝17.9Hz)，3.60(1H，d，J＝17.9Hz)，4.50-4.75(3H，m)，4.85-4.90(1H，m)，5.04(2H，s)，5.30(1H，d，J＝4.9Hz)，5.30(1H，d，J＝15.3Hz)，5.38(1H，d，J＝15.3Hz)，5.89(1H，d，J＝4.9Hz)，7.61(1H，d，J＝4.3Hz)，7.75(1H，s)，8.06(1H，d，J＝4.3Hz)，8.22(1H，s)实施例139(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—(咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例1相同的方式，由0.242g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲基氨基噻唑—4—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.045g(0.36mmol)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例1)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.033g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.26(1H，d，J＝17.9Hz)，3.67(1H，d，J＝17.9Hz)，4.26(1H，q，J＝7.1Hz)，5.15(1H，d，J＝14.6Hz)，5.29(1H，d，J＝4.8Hz)，5.33(1H，d，J＝14.6Hz)，5.86(1H，d，J＝4.8Hz)，6.96(1H，s)，7.55(1H，d，J＝4.3Hz)，7.79(1H，s)，7.94(1H，d，J＝4.2Hz)实施例140(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—甲酰氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例1相同的方式，由0.242g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲基氨基噻唑—4—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.065g(0.36mmol)5—甲酰氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例15)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.0171g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，3.19(1H，d，J＝17.6Hz)，3.61(1H，d，J＝17.6Hz)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，5.05(2H，s)，5.31(1H，d，J＝4.5Hz)，5.31(1H，d，J＝15.6Hz)，5.38(1H，d，J＝15.6Hz)，5.87(1H，d，J＝4.5Hz)，7.02(1H，s)，7.62(1H，d，J＝4.3Hz)，7.75(1H，s)，8.07(1H，d，J＝4.3Hz)，8.22(1H，s)实施例141(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(5—甲酰氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例1相同的的方式，由0.248g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲基氨基噻唑—4—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.065g(0.36mmol)5—甲酰氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例15)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.0261g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.18(1H，d，J＝17.6Hz)，3.61(1H，d，J＝17.6Hz)，4.4-4.7(3H，m)，4.85(1H，m)，5.05(2H，s)，5.31(1H，d，J＝4.9Hz)，5.31(1H，d，J＝15.9Hz)，5.37(1H，d，J＝15.9Hz)，5.87(1H，d，J＝4.9Hz)，7.05(1H，s)，7.61(1H，d，J＝4.4Hz)，7.75(1H，s)，8.07(1H，d，J＝4.4Hz)，8.22(1H，s)实施例142(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例1相同的的方式，由0.248g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲基氨基噻唑—4—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.045g(0.36mmol)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例1)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.0512g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.26(1H，d，J＝17.9Hz)，3.67(1H，d，J＝17.9Hz)，4.4-4.7(3H，m)，4.85(1H，m)，5.16(1H，d，J＝14.6Hz)，5.29(1H，d，J＝4.8Hz)，5.32(1H，d，J＝14.6Hz)，5.87(1H，d，J＝4.8Hz)，7.04(1H，s)，7.56(1H，d，J＝4.3Hz)，7.79(1H，s)，7.95(1H，d，J＝4.3Hz)，9.39(1H，s)实施例143(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例25相同的的方式，由0.248g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲基氨基—1，2，4—噻唑—4—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.060g(0.36mmol)咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺(制备例12)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.0442g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.26(1H，d，J＝18.1Hz)，3.67(1H，d，J＝18.1Hz)，4.4-4.7(3H，m)，4.85(1H，m)，5.19(1H，d，J＝15.0Hz)，5.30(1H，d，J＝4.8Hz)，5.36(1H，d，J＝15.0Hz)，5.87(1H，d，J＝4.8Hz)，7.00(1H，s)，7.90(1H，s)，8.39(1H，s)，9.80(1H，s)实施例144(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例25相同的的方式，由0.242g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲基氨基噻唑—4—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.060g(0.36mmol)咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺(制备例12)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.0581g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，3.26(1H，d，J＝17.5Hz)，3.67(1H，d，J＝17.5Hz)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，5.19(1H，d，J＝14.7Hz)，5.30(1H，d，J＝5.2Hz)，5.35(1H，d，J＝14.7Hz)，5.86(1H，d，J＝5.2Hz)，6.97(1H，s)，7.91(1H，s)，8.39(1H，s)，9.80(1H，s)实施例145(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—(甲酰氨基甲基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例1相同的的方式，由0.243g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲基氨基噻唑—4—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.065g(0.36mmol)5—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例15)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.0208g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.19(1H，d，J＝17.7Hz)，3.62(1H，d，J＝17.7Hz)，5.05(2H，s)，5.31(1H，d，J＝15.3Hz)，5.32(1H，d，J＝4.7Hz)，5.38(1H，d，J＝15.3Hz)，5.80(2H，d，J＝55Hz)，5.88(1H，d，J＝4.7Hz)，7.19(1H，s)，7.61(1H，d，J＝4.4Hz)，7.75(1H，s)，8.07(1H，d，J＝4.4Hz)，8.22(1H，s)实施例146(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—氨基甲酰甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例1相同的的方式，由0.251g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲基氨基噻唑—4—基)—2—氨基甲酰甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.045g(0.36mmol)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例1)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.0409g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.26(1H，d，J＝18.1Hz)，3.68(1H，d，J＝18.1Hz)，4.73(2H，s)，5.15(1H，d，J＝15.0Hz)，5.30(1H，d，J＝4.4Hz)，5.33(1H，d，J＝15.0Hz)，5.89(1H，d，J＝4.4Hz)，7.10(1H，s)，7.56(1H，d，J＝4.0Hz)，7.79(1H，s)，7.95(1H，d，J ＝4.0Hz)，9.39(1H，s)实施例147(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氨基甲酰甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例59相同的方式，由0.251g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氨基甲酰基甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.045g(0.36mmol)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例1)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.0433g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.26(1H，d，J＝17.4Hz)，3.67(1H，d，J＝17.4Hz)，5.16(1H，d，J＝14.6Hz)，5.30(1H，d，J＝4.7Hz)，5.32(1H，d，J＝14.6Hz)，5.93(1H，d，J＝4.7Hz)，7.56(1H，d，J＝4.1Hz)，7.79(1H，s)，7.96(1H，d，J＝4.1Hz)，9.39(1H，s)实施例148(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—环戊氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—甲酰氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例1相同的方式，由0.254g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲基氨基噻唑—4—基)—2—环戊氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.065g(0.36mmol)5—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例15)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.020g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.5-2.0(8H，m)，3.17(1H，d，J＝17.5Hz)，3.62(1H，d，J＝17.5Hz)，5.05(2H，s)，5.30(1H，d，J＝15.0Hz)，5.31(1H，d，J＝5.0Hz)，5.37(1H，d，J＝15.0Hz)，5.82(1H，d，J＝5.0Hz)，6.99(1H，s)，7.62(1H，d，J＝4.1Hz)，7.76(1H，s)，8.08(1H，d，J＝4.1Hz)，8.22(1H，s)实施例149(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例59相同的方式，由0.244g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.050g(0.36mmol)3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例2)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.0516g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.51(3H，s)，3.25(1H，d，J＝18.2Hz)，3.66(1H，d，J＝18.2Hz)，5.17(1H，d，J＝14.7Hz)，5.30(1H，d，J＝4.6Hz)，5.32(1H，d，J＝14.7Hz)，5.85(2H，d，J＝54Hz)，5.90(1H，d，J＝4.6Hz)，7.14(1H，s)，7.77(1H，s)，9.36(1H，s)实施例150(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—环戊氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—甲酰氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例59相同的方式，由0.255g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—环戊氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.065g(0.36mmol)5—甲酰氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例15)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.0229g标题化合物。NHR(D2O)d(HDO＝4.80)1.5-2.0(8H，m)，3.16(1H，d，J＝17.6Hz)，3.61(1H，d，J＝17.6Hz)，4.93(1H，m)，5.05(2H，s)，5.30(1H，d，J＝15.0Hz)，5.31(1H，d，J＝4.9Hz)，5.37(1H，d，J＝15.0Hz)，5.84(1H，d，J＝4.9Hz)，7.62(1H，d，J＝4.1Hz)，7.76(1H，s)，8.07(1H，d，J＝4.1Hz)，8.22(1H，s)实施例151(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—〔3—甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例59相同的方式，由0.248g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.050g(0.36mmol)3—甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例2)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.0570g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.52(3H，s)，3.25(1H，d，J＝17.8Hz)，3.65(1H，d，J＝17.8Hz)，4.50-4.75(3H，m)，4.85(1H，m)，5.18(1H，d，J＝15.0Hz)，5.29(1H，d，J＝4.7Hz)，5.33(1H，d，J＝15.0Hz)，5.90(1H，d，J＝4.7Hz)，7.15(1H，s)，7.77(1H，s)，9.37(1H，s)实施例152(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—羧基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—〔5—甲酰氨基甲基〕咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例1相同的方式，由0.305g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(2—三苯甲基氨基噻唑—4—基)—2—((S)—1—二苯甲氧羰基乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.065g(0.36mmol)5—甲酰氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例15)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.0216g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.47(3H，d，J＝6.9Hz)，3.17(1H，d，J＝18.0Hz)，3.60(1H，d，J＝18.0Hz)，4.68(1H，q，J＝6.9Hz)，5.05(2H，s)，5.30(1H，d，J＝15.0Hz)，5.31(1H，d，J＝5.0Hz)，5.38(1H，d，J＝15.0Hz)，5.89(1H，d，J＝5.0Hz)，7.05(1H，s)，7.61(1H，d，J＝4.4Hz)，7.76(1H，s)，8.07(1H，d，J＝4.4Hz)，8.22(1H，s)实施例153(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—乙酰氧甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例59相同的方式，由0.266g(0.33mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.077g(0.39mmol)5—乙酰氧甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例53)和0.098g(0.65mmol)碘化钠制得0.0122g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)2.15(3H，s)，3.24(1H，d，J＝17.5Hz)，3.59(1H，d，J＝17.5Hz)，5.29(1H，d，J＝4.7Hz)，5.35(1H，d，J＝15.5Hz)，5.44(1H，d，J＝15.5Hz)，5.73(2H，s)，5.86(2H，d，J＝54Hz)，5.91(1H，d，J＝4.7Hz)，7.65(1H，d，J＝4.3 Hz)，7.85(1H，s)，8.13(1H，d，J＝4.3Hz)实施例154(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—乙酰氧甲基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)
按与实施例44相同的方式，由0.193g(0.34mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.080g(0.41mmol)5—乙酰氧甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例53)和0.100g(0.67mmol)碘化钠制得0.0338g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，2.15(3H，s)，3.24(1H，d，J＝17.7Hz)，3.58(1H，d，J＝17.7Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，5.28(1H，d，J＝4.9Hz)，5.34(1H，d，J＝15.9Hz)，5.45(1H，d，J＝15.9Hz)，5.72(2H，s)，5.90(1H，d，J＝4.9Hz)，7.66(1H，d，J＝4.3Hz)，7.84(1H，s)，8.13(1H，d，J＝4.3Hz)实施例155(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氰基甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例59相同的方式，由0.164g(0.20mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氰基甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.030g(0.24mmol)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例1)和0.060g(0.40mmol)碘化钠制得0.0231g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.25(1H，d，J＝17.9Hz)，3.66(1H，d，J＝17.9Hz)，5.11(2H，s)，5.14(1H，d，J＝15.5Hz)，5.28(1H，d，J＝4.5Hz)，5.32(1H，d，J＝15.5Hz)，5.87(1H，d，J＝4.5Hz)，7.54(1H，d，J＝4.1Hz)，7.78(1H，s)，7.93(1H，d，J＝4.1Hz)，9.37(1H，s)实施例156(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氰基甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—甲酰氨基甲基〕咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例59相同的方式，由0.246g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氰基甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.065g(0.36mmol)5—甲酰氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例15)和0.090g(0.60mmol)碘化钠制得0.0281g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.18(1H，d，J＝18.0Hz)，3.61(1H，d，J＝18.0Hz)，5.04(2H，s)，5.13(2H，s)，5.30(1H，d，J＝4.9Hz)，5.30(1H，d，J＝14.9Hz)，5.37(1H，d，J＝14.9Hz)，5.89(1H，d，J＝4.9Hz)，7.61(1H，d，J＝4.4Hz)，7.75(1H，s)，8.06(1H，d，J＝4.4Hz)，8.22(1H，s)实施例157(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氰基甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(3—氨基甲酰基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例44相同的方式，由0.164g(0.20mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氰基甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.040g(0.24mmol)咪唑并〔5，1—b〕噻唑—3—羧酰胺(制备例12)和0.060g(0.40mmol)碘化钠制得0.0444g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.26(1H，d，J＝17.3Hz)，3.66(1H，d，J＝17.3Hz)，5.12(2H，s)，5.18(1H，d，J＝14.8Hz)，5.29(1H，d，J＝4.7Hz)，5.35(1H，d，J＝14.8Hz)，5.88(1H，d，J＝4.7Hz)，7.89(1H，s)，8.39(1H，s)实施例158(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—〔(R)—1—(甲酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例31相同的方式，由0.227g(0.5mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.117g(0.6mmol)5—〔(R)—1—(甲酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例18)和0.090g(0.6mmol)碘化钠制得0.118g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.69(3H，d，J＝7.1Hz)，3.24(1H，d，J＝17，7Hz)，3.50(1H，d，J＝17.7Hz)，4.06(3H，s)，5.24(1H，d，J＝4.7Hz)，5.33(1H，d，J＝15.1Hz)，5.48(1H，d，J＝15.1Hz)，5.60(1H，q，J＝7.1Hz)，5.87(1H，J＝4.7Hz)，7.60(1H，d，J＝4.4Hz)，7.70(1H，s)，7.98(1H，J＝4.4Hz)，8.12(1H，s)实施例159(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)乙酰胺〕—3—(5—〔(R)—1—甲酰氨基乙基〕咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例99相同的方式，由0.247g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.061g 5—〔(R)—1—(甲酰氨基)乙基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例18)和0.047g碘化钠制得0.063g标题化合物。NHR(D2O)d(HDO＝4.80)1.69(3H，d，J＝7Hz)，3.24(1H，d，J＝18Hz)，3.50(1H，d，J＝18Hz)，4.45-4.85(4H，m)，5.25(1H，d，J＝5Hz)，5.33(1H，d，J＝15Hz)，5.49(1H，d，J＝15Hz)，5.60(1H，q，J＝17Hz)，5.87(1H，d，J＝5Hz)，7.60(1H，d，J＝4Hz)，7.70(1H，s)，7.98(1H，d，J＝4Hz)，8.12(1H，s)实施例160(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—((S)—1—甲酰氧基)乙基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例99相同的方式，由0.255g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.061g5—((S)—1—甲酰氨基)乙基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例17)和0.047mg碘化钠制得0.063g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)1.68(1H，d，J＝7Hz)，3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.59(1H，d，J＝18Hz)，5.27(1H，d，J＝5Hz)，5.34(2H，br-s)，5.64(1H，q，J＝7Hz)，5.30(1H，d，J＝15Hz)，5.83(2H，d，J＝54Hz)，5.87(1H，d，J＝5Hz)，7.59(1H，d，J＝4Hz)，7.72(1H，s)，7.97(1H，d，J＝4Hz)，8.14(1H，s)制备例577—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑a)7—(苯二甲酰亚氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑于氩气及室温条件下，向0.344g(2.23mmole)7—羟基甲基咪唑(制备例38)、0.660g(4.46mmole)苯邻二甲酰亚胺和0.900g(4.46mmol)三苯膦的20ml无水四氢呋喃溶液中加入0.700ml(4.46mmol)偶氮二羧酸二乙酯。于室温下搅拌30分钟，减压浓缩反应混合物。通过硅胶柱层析纯化残余物(用氯仿乙酸乙酯＝1∶1——仅乙酸乙酸洗脱)，得以0.379g 7—(苯二甲酰亚氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑，产率60％。NMR(CDCl3)δ4.98(2H，s)，6.80(1H，d，J＝4.3Hz)，7.34(1H，d，J＝4.3Hz)，7.64-7.84(4H，m)，7.91(1H，s).b)7—氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑向0.379g(1.34mmol)7—(苯二甲酰亚氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑的15ml乙醇悬浮液中加入0.063ml(2.0mmmol)无水肼，并将混合物回流1小时。冰冷反应混合物，过滤除去产生的结晶产物。减压浓缩滤液后，加入少量二氯甲烷，过滤除去不溶物。减压浓缩滤液，得到7—氨基甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑。c)7—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑将0.5ml甲酸和0.5ml乙酸酐于50℃预先搅拌并反应10分钟，然后向其中加入全量7—氨基甲基—咪唑并〔5，1—b〕噻唑粗品于5ml二氯甲烷中的冰冷溶液。冰冷却下搅拌所得混合物30分钟，向反应混合物中加入10ml水、20ml二氯甲烷和5ml 50％碳酸钾水溶液，并分离有机层。水层进一步用20ml二氯甲烷萃取三次。合并有机层，通过硅胶快速柱层析纯化(用氯仿∶甲醇＝1 5∶1洗脱)，得到0.088g(36％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ4.53(2H，d，J＝5.8Hz)，6.84(1H，d，J＝4.2Hz)，6.86(1H，br)，7.38(1H，d，J＝4.2Hz)，7.93(1H，s)，8.26(1H，s).制备例585—(R)—1—甲酰氨基—2—羟乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑a)2—〔(N—叔丁氧羰基—D—丝氨酰)氨基〕甲基噻唑向2.052g N—叔丁氧羰基—D—丝氨酸和2.27g 1—羟基苯并三唑中加入50ml二氯甲烷。在搅拌及冰冷却下，向该混合物中加入1.49g二环己基碳化二亚胺，并在冰冷却下搅拌混合物1小时。向其中加入1.142g 2—氨基甲基噻唑的3ml二氯甲烷溶液，继续搅拌混合物14小时。过滤除去晶体，滤液用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，于无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。利用硅胶快速柱层析纯化残余物(用己酸乙酯洗脱)，得到2.309g(77％)2—〔N—叔丁氧羰基—D—丝氨酰)氨基〕甲基噻唑。NMR(CDCl3)d1.46(9H，s)，3.61-3.67(1H，m)，3.98-4.18(2H，m)，4.18-4.30(1H，br)，4.78(1H，dd，J＝16.8Hz，6.4Hz)，4.83(1H，dd，J＝16.8Hz，6.4Hz)，5.56-5.70(1H，br)，7.29(1H，d，J＝3.3Hz)，7.30-7.44(1H，br)，7.68(1H，d，J＝3.3Hz)b)2—〔N—三氟乙酰基—D—丝氨酰)氨基〕甲基噻唑向2.00g上面得到的2—〔(N—叔丁氧羰基—D—丝氨酰)氨基〕甲基噻唑中加入20ml三氟乙酸，并搅拌混合物30分钟。减压浓缩干燥反应溶液。向2—(D—丝氨酰)—氨基甲基噻唑的三氟乙酸盐中加入50ml二氯甲烷。搅拌下向该混合物中加入3.36g三乙胺和4.72g三氟乙酸乙酯。于室温下搅拌混合物3小时，然后减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物(用乙酸乙酯洗脱)，得到1.965g 2—〔(N—三氟乙酰—D—丝氨酰)氨基〕甲基噻唑。NMR(CDCl3)d1.5-1.7(1H，br)，3.69(1H，dd，J＝11.5Hz，6.9Hz)，4.17(1H，dd，J＝11.5Hz，3.4Hz)，4.57(1H，td，J＝6.9Hz，3.4Hz)，4.76(1H，dd，J＝16.8Hz，5.6Hz)，4.96(1H，dd，J＝16.8Hz，6.9Hz)，7.00-7.07(1H，br)，7.3l(1H，d，J＝3.3Hz)，7.68(1H，J＝3.3Hz)，7.60-7.68(1H，br)c)2—〔(O—乙酰—N—三氟乙酰—D—丝氨酰)氨基〕甲基噻唑向1.965g上面获得的2—〔(N—三氟乙酰—D—丝氨酰)氨基〕甲基噻唑的20ml吡啶溶液中加入2ml乙酸酐。于室温下搅拌混合物14小时，然后减压浓缩至干，将残余物溶于50ml二氯甲烷，并用30ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用30ml二氯甲烷萃取水层。合并有机层，于无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩至干，得到2.07g(产率92％)2—〔(0—乙酰—N—三氟乙酰—D—丝氨酰)氨基〕甲基噻唑。NMR(CDCl3)d2.05(3H，s)，4.36-4.41(1H，m)，4.77-4.85(2H，m)，7.33(1H，d，J＝3.3Hz)，7.42-7.52(1H，br)，7.6-7.7(1H，br)，7.72(1H，d，J＝3.3Hz)MS(EI，CHCl3，160℃)339(M+)d)2—〔(R)—2—乙酰氧—1—(三氟乙酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑向0.506g上面所得的2—((O—乙酰—N—三氟乙酰—D—丝氨酰)氨基〕甲基噻唑中加入10ml磷酰氯，回流混合物5小时，冷却至室温，然后减压浓缩至干。向残余物中加入50ml二氯甲烷，并充分搅拌混合物。冰冷却下向其中加入30ml碳酸氢钠饱和水溶液，并继续搅拌混合物30分钟。过滤除去不溶物。分离有机层，用30ml二氯甲烷萃取水层。合并有机层，于无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩。利用硅胶快速柱层析纯化残余物(用乙酸乙酯/己烷的2∶1混合物洗脱)，得到0.319g(产率67％)5—〔(R)—2—乙酰氧—1—(三氟乙酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑NMR(CDCl3)d2.08(3H，s)，4.53(1H，dd，J＝11.6Hz，5.3Hz)，4.57(1H，dd，J＝11.6Hz，7.8Hz)，5.67(1H，td，J＝7.8Hz，5.3Hz)，6.92(1H，d，J＝4.3Hz)，7.05(1H，s)，7.56(1H，d，J＝4.3Hz)，7.64-7.74(1H，br)e)5—((R)—1—甲酰氨基—2—羟乙基)咪唑并(5，1—b〕噻唑向0.310g上述5—〔(R)—2—乙酰氧—1—(三氟乙酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑的10ml甲醇溶液中加入0.160g氢氧化钠的5ml水溶液，并将混合物于室温下搅拌14小时。减压浓缩反应溶液至干，得到含5—〔(R)—1—氨基—2—羟乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑的固体。向其中加入50ml二氯甲烷，并充分搅拌混合物。冰冷却下向该悬浮液中2.0g乙酸酐和0.5g甲酸的混合物，该混合物已预先于50℃加热10分钟并冷却至室温。于室温搅拌该混合物30分钟，然后用冰冷却。向其中加入4ml水和4g碳酸钾，并将混合物于室温搅拌30分钟。向该混合物中加入4ml甲醇，并继续搅拌所得混合物1小时。倾析分离有机层，用二氯甲烷(30ml×3)洗涤含晶体的水层，合并有机层，于无水硫酸镁上干燥，然后浓缩至干，得到0.200g5—((R)—1—甲酰氨基—2—羟基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑。NMR(DMSO-d6)d3.88(2H，t，J＝5.8Hz)，5.01(1H，t，J＝5.8Hz)，5.27(1H，dt，J＝8.4Hz，5.8Hz)，6.97(1H，s)，7.22(1H，d，J＝4.2Hz)，7.80(1H，d，J＝4.2Hz)，8.08(1H，s)，8.61(1H，d，J＝8.4Hz)MS(EI，DMSO，200℃)211(M+)制备例595—((R)—1—脲基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑向0.234g 5—〔(R)—1—(甲酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例18)中加入3ml 2N氢氧化钠水溶液，并将混合物干室温下搅拌16小时。用5N盐酸调节混合物至pH5并加热至70℃后，加入0.160g氰酸钠，并将所得混合物于70℃搅拌1小时，于室温搅拌16小时。减压浓缩混合物至干。将残余物与50ml二氯甲烷和50ml甲醇混合，充分搅拌后过滤除去不溶物，减压浓缩滤液，并将残余物在Sephadex LH20上纯化(洗脱剂∶氯仿—甲醇＝1∶1)，得到0.221g标题化合物(87％)NMR(DMSOd-6)δ1.45(3H，d，J＝6.9Hz)，5.13(1H，dq，J＝8.7Hz，6.9Hz)，5.52(2H，br)，6.45(1H，d，J＝8.7Hz)，6.92(1H，s)，7.20(1H，d，J＝4.2Hz)，7.80(1H，d，J＝4.2Hz).制备例605—((S)—1—甲酰氨基—2—羟乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑a)2—〔(N—叔丁氧羰基—L—丝氨酰)氨基〕甲基噻唑按与制备例58(a)相同的方式，由2.052g叔丁氧羰基—L—丝氨酸、2.27g 1—羟基苯并三唑、1.49g二环己基碳化二亚胺和1.142g氨基甲基噻唑制得2.399g(80％)2—〔(N—叔丁氧羰基—L—丝氨酰)氨基〕甲基噻唑。NMR(CDCl3)61.45(9H，s)，3.61-3.67(1H，m)，4.05-4.30(3H，m)，4.78(1H，dd，J＝16.8Hz，6.4Hz)，4.83(1H，dd，J＝16.8Hz，6.4Hz)，5.54-5.69(1H，br)，7.29(1H，d，J＝3.3Hz)，7.29-7.42(1H，br)，7.67(1H，d，J＝3.3Hz).b)2—〔(N—三氟乙酰—L—丝氨酰)氨基〕甲基噻唑加入1.540g 2—〔(N—叔丁氧羰基—L—丝氨酰)氨基〕甲基噻唑和15ml三氟乙酸，并搅拌混合物30分钟。减压浓缩混合物至干，搅拌下向由此获得的(L—丝氨酰)氨基甲基噻唑三氟乙酸盐的50ml二氯甲烷溶液中加入2.73g三乙胺和3.84g三氟乙酸乙酯。于室温搅拌混合物3小时，减压浓缩并进行硅胶快速柱层析(用乙酸乙酯洗脱)后，得到1.519g 2—〔(N—三氟乙酰—L—丝氨酰)氨基〕甲基噻唑。NMR(CDCl3)δ1.5-1.75(1H，br)，3.69(1H，dd，J＝11.5Hz，6.7Hz)，4.18(1H，dd，J＝11.5Hz，3.5Hz)，4.58(1H，td，J＝11.5Hz，3.5Hz)，4.75(1H，dd，J＝16.7Hz，5.5Hz)，4.96(1H，dd，J＝16.7Hz，6.9Hz)，7.01-7.07(1H，br)，7.31(1H，d，J＝3.3Hz)，7.60-7.70(1H，br)，7.68(1H，d，J＝3.3Hz).c)2—〔(O—乙酰—N—三氟乙酰—L—丝氨酰)氨基〕甲基噻唑向1.518g 2—〔(N—三氟乙酰—L—丝氨酰)氨基〕甲基噻唑的18ml吡啶溶液中加入1.8ml乙酸酐，并于室温下搅拌混合物14小时。减压浓缩混合物至干，将其溶于40ml二氯甲烷，并用25ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用30ml二氯甲烷再萃取水层。合并有机层，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩至干，得到1.733g 2—〔(O—乙酰—N—三氟乙酰—L—丝氨酰)氨基〕甲基噻唑，产率定量。NMR(CDCl3)δ2.06(3H，s)，4.36-4.40(2H，m)，4.75-4.85(3H，m)，7.17-7.26(1H，br)，7.34(1H，d，J＝3.3Hz)，7.73(1H，d，J＝3.3Hz).d)5—〔(S)—2—乙酰氧—1—(三氟乙酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑向1.733g 2—〔(O—乙酰—N—三氟乙酰—L—丝氨酰)氨基〕甲基噻唑中加入20ml磷酰氯，并将混合物加热回流5小时。冷却至室温后，减压浓缩至干。向该反应混合物中加入100ml二氯甲烷，及60ml饱和碳酸氢钠。继续搅拌混合物30分钟。过滤除去不溶物。分离有机层，用50ml二氯甲烷再萃取水层。合并有机层，于无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩。利用硅胶快速柱层析纯化残余物(用乙酸乙酯/己烷的2∶1混合物洗脱)，得到1.064g(产率65％)5—〔(R)—2—乙酰氧—1—(三氟乙酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑NMR(CDCl3)δ2.08(3H，s)，4.53(1H，dd，J＝11.6Hz，5.3Hz)，4.57(1H，dd，J＝11.6Hz，7.8Hz)，5.67(1H，td，J＝7.8Hz，5.3Hz)，6.92(1H，d，J＝4.3Hz)，7.05(1H，s)，7.57(1H，d，J＝4.3Hz)，7.68-7.78(1H，bs).e)5—((S)—1—甲酰氨基—2—羟乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑向0.747g 5—〔(S)—2—乙酰氧基—1—(三氟乙酰氨基)—乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑的10ml甲醇溶液中加入5ml 0.233g氢氧化钠的水溶液，然后于室温搅拌混合物14小时。减压浓缩混合物至干，得到含5—〔(R)—1—氨基—2—羟乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑的固体。向该产物中加入S0ml二氯甲烷，充分搅拌。向该悬浮液中加入已于50℃加热10分钟并冷却至室温的1.2g乙酸酐和2.7g甲酸的混合物。于室温混合30分钟后，冷却混合物至室温。加水(5ml)和碳酸钾(5g)，并于室温搅拌所得混合物30分钟。加入20ml甲醇。并继续搅拌混合物1小时。倾折分离有机层。用20ml二氯甲烷洗涤含晶体的水层五次，并将二氯甲烷层与预先分离的有机层合并。用无水碳酸钾干燥合并的有机层，并浓缩至干，在SephadexLH20上纯化残余物(洗脱剂∶氯仿—甲醇＝1∶1)，.得到0.440g5—((S)—1—甲酰氨基—2—羟乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑，产率定量。NMR(CDCl3)δ3.90(1H，dd，J＝11.6Hz，3.6Hz)，4.42(1H，dd，J＝11.6Hz，2.0Hz)，5.45(1H，ddd，J＝9.0Hz，3.6Hz，2.0Hz)，6.8-6.9(1H，br)，6.83(1H，d，J＝4.3Hz)，6.97(1H，s)，7.76(1H，d，J＝4.3Hz)，8.26(1H，s).MS(EI，DMSO，200℃)211(M+).制备例615—((R)—2—氧代—4—噁唑烷基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑于室温下向0.358g 5—〔(R)—2—乙酰氧—1—(三氟乙酰氨基)乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例58e)的10ml甲醇溶液中加入5ml 0.20g氢氧化钠的水溶液。搅拌混合物14小时，并减压浓缩至干。向残余物中加入二氯甲烷(30ml)，并充分搅拌混合物以形成悬浮液，依次向其中加入0.280g三氯甲基碳酸酯和1ml三乙胺，于室温搅拌1小时后，减压浓缩混合物至干并进行硅胶快速柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯，乙酸乙酯—甲醇＝20∶1)，得到0.099g标题化合物。NMR(CDCl3)δ4.55(1H，dd，J＝9.1Hz，6.3Hz)，4.80(1H，t，J＝9.1Hz)，5.38(1H，ddd，J＝9.1Hz，6.3 Hz，1.2Hz)，5.82(1H，br)，6.95(1H，d，J＝4.3Hz)，7.04(1H，s)，7.49(1H，d，J＝4.3Hz).MS(EI，DMsO，270℃)209(M+).制备例625—〔(1R，2S)—1—(甲酰氨基)—2—羟基丙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑a)5—〔(1R，2S)—2—乙酰氧基—1—(三氟乙酰氨基)丙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑按与制备例16(a)相同的方式，由3.0g N—叔丁氧羰基—D—苏氨酸、2.5g 1—羟基苯并三唑、3.96g二环己基碳化二亚胺和1.56g 2—氨基甲基噻唑制得2—〔N—(叔丁氧羰基—D—苏氨酰)氨基〕甲基噻唑粗产物。
按与制备例16b)相同的方式处理该粗产物，得到2—〔N—三氟乙酰—D—苏氨酰)氨基〕甲基噻唑粗产物。
然后于0℃向2—〔N—三氟乙酰—D—苏氨酰)氨基〕甲基噻唑粗产物的20ml二氯甲烷溶液中加入2.77g三乙胺和2.6ml乙酸酐，并将混合物于室温搅拌20小时，向反应混合物中加入100ml二氯甲烷，所得混合物用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，并且无水硫酸镁干燥。减压浓缩二氯甲烷溶液，并于Sephadex LH20上进行柱层析。减压浓缩。按制备例16(c)的方式处理残余物并用250ml二氯甲烷萃取后，于无水碳酸钾上干燥有机层并减压浓缩。所得残余物通过Sephadex LH—20柱层析(氯仿—甲醇＝1∶)并在硅胶上快速层析(乙酸惭酯—正己烷＝1∶3)纯化后，得到1.0g标题化合物，为浅黄色晶体，产率21％。NMR(CDCl3)δ1.26(3H，d，J＝6Hz)，2.07(3H，s)，5.41(1H，t，J＝8Hz)，5.61(1H，quint，J＝7Hz)，6.91(1H，d，J＝4Hz)，7.06(1H，s)，7.52(1H，d，J＝4Hz)，7.60(1H，brs).b)5—〔(1R，2S)—1—(甲酰氨基)—2—羟基丙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑向0.475g 5—〔(1R，2S)—1—(三氟乙酰氨基)—2—乙酰氧丙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑的12ml二恶烷—水＝1∶1溶液中加入0.2g氢氧乙钠，并将混合物于室温搅拌1.5小时。减压浓缩混合物，向混合物中加入7ml水和7ml二氯甲烷，然后加入0.6ml乙酸酐和1.2ml甲酸的混合物。然后将溶液维持在碱性pH，并搅拌3小时，用200ml二氯甲烷萃取混合物并用碳酸钾饱和水溶液洗涤。于无水硫酸镁上干燥有机层，减压浓缩并通过硅胶快速层析纯化(乙酸乙酯—己烷＝2∶1)，得到0.16g标题化合物，产率53％。NMR(CDCl3)δ1.31(3H，d，J＝6Hz)，4.63(1H，q，J＝6Hz)，5.29(1H，d，J＝9Hz)，6.59(1H，brd，J＝9Hz)，6.82(1H，d，J＝4Hz)，6.97(1H，s)，7.73(1H，d，J＝4Hz)，8.34(1H，s).实施例161(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—〔5—((R)—1—甲酰氨基—2—羟基乙基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例74相同的方式，由0.224g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—二甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.069g(0.33mmol)5—((R)—1—甲酰氨基—2—羟基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例58)和0.075g(0.50mmol)碘化钠制得0.068g标题化合物。NMR(D2O)d(HDO＝4.80)3.24(1H，d，J＝17.7Hz)，3.49(1H，d，J＝17.7Hz)，4.10(1H，dd，J＝12.1Hz，4.7Hz)，4.14(1H，dd，J＝12.1Hz，5.1Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.69(1H，dd，J＝5.1Hz，4.7Hz)，5.82(2H，d，J＝54.4Hz)，5.88(1H，d，J＝4.8Hz)，7.57(1H，d，J＝4.4Hz)，7.75(1H，s)，8.02(1H，d，J＝4.4Hz)，8.19(1H，s)实施例162(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰氨基〕—3—(7—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例44相同的方式，由0.102g(0.126mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰氨基〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.0274g(0.151mmol)7—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例57)和0.038g(0.25mmol)碘化钠制得0.02229g标题化合物。NMR(D2O)δ(HDO-4.80)3.22(1H，d，J＝18.1Hz)，3.60(1H，d，J＝18.1Hz)，4.69(1H，d，J＝17.2Hz)，4.76(1H，d，J＝17.2Hz)，5.26(1H，d，J＝15.3Hz)，5.31(1H，d，J＝4.7Hz)，5.32(1H，d，J＝15.3Hz)，5.85(1H，d，J＝54Hz)，5.90(1H，d，J＝4.7Hz)，7.55(1H，d，J＝4.1Hz)，7.91(1H，d，J＝4.1Hz)，8.27(1H，s)，9.34(1H，s).实施例163(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基乙酰氨基〕—3—(7—(甲酰氨基)甲基〕咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例44相同的方式，由0.087g(0.105mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基乙酰氨基〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.0233g(0.129mmol)7—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例57)和0.032g(0.21mmol)碘化钠制得0.0171g标题化合物。NMR(D2O)δ(HDO-4.80)3.22(1H，d，J＝17.1Hz)，3.60(1H，d，J＝17.1Hz)，4.5-4.8(4H，m)，5.22-5.36(3H，m)，5.89(2H，d，J＝4.6Hz)，7.55(1H，d，J＝4.1Hz)，7.91(1H，d，J＝4.1Hz)，8.27(1H，s)，9.33(1H，s).实施例164(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰氨基〕—3—〔5—〔(R)—1—甲酰氨基—2—羟基乙基〕咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例74相同的方式，由0.224g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰氨基〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.224g(0.30mmol)5—((R)—1—甲酰氨基—2—羟基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例58)和0.069g(0.33mmol)碘化钠制得0.048g标题化合物。NMR(D2O)δ(HDO-4.80)3.24(1H，d，J＝17.7Hz)，3.49(1H，d，J＝17.7Hz)，4.10(1H，dd，J＝12.1Hz，4.7Hz)，4.14(1H，dd，J＝12.1Hz，5.1Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.69(1H，dd，J＝5.1Hz，4.7Hz)，5.82(2H，d，J＝54.4Hz)，5.88(2H，d，J＝4.8Hz)，7.57(1H，d，J＝4.4Hz)，7.75(1H，s)，8.02(1H，d，J＝4.4Hz)，8.19(1H，s).实施例165(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰氨基〕—3—〔5—〔(R)—1—脲基乙基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例74相同的方式，由0.166g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰氨基〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.069g(0.33mmol)5—((R)—1—脲基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例59)和0.068g(0.50mmol)碘化钠制得0.068g标题化合物。NMR(D2O)δ(HDO-4.80)1.63(3H，d，J＝7.1Hz)，3.19(1H，d，J＝17.6Hz)，3.46(1H，d，J＝17.6Hz)，4.05(3H，s)，5.23(1H，d，J＝4.7Hz)，5.25(1H，d，J＝15.9Hz)，5.35(1H，q，J＝7.1Hz)，5.45(1H，d，J＝15.3Hz)，5.86(1H，d，J＝4.7Hz)，7.55(1H，d，J＝4.4Hz)，7.67(1H，s)，8.01(1H，d，J＝4.4Hz)实施例166(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰氨基〕—3—(5—((R)—1—甲酰氨基—2—羟基乙基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例74相同的方式，由0.166g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰氨基〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.069g(0.33mmol)5—((R)—1—甲酰氨基—2—羟基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例58)和0.075g(0.50mmol)碘化钠制得0.034g标题化合物。NMR(D2O)δ(HDO-4.80)3.24(1H，d，J＝17.6Hz)，3.50(1H，d，J＝17.6Hz)，4.05(3H，s)，4.09(1H，dd，J＝12.2Hz，4.6Hz)，4.14(1H，dd，J＝12.2Hz，5.2Hz)，5.23(1H，d，J＝4.8Hz)，5.43(2H，s)，5.69(1H，dd，J＝5.2Hz，4.6Hz)，5.87(1H，d，J＝4.8Hz)，7.58(1H，d，J＝4.3Hz)，7.76(1H，s)，8.02(1H，d，J＝4.3Hz)，8.19(1H，s).实施例167(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰氨基〕—3—(5—((R)—2—氧代—4—恶唑烷基)咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例74相同的方式，由0.166g(0.30mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰氨基〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.069g(0.33mmol)5—((R)—2—氧代—4—噁唑烷基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例61)和0.075g(0.50mmol)碘化钠制得0.023g标题化合物。NMR(D2O)δ(HDO-4.80)3.17(1H，d，J＝17.7Hz)，3.55(1H，d，J＝17.7Hz)，4.65(1H，dd，J＝9.9Hz，6.7Hz)，4.95(1H，t，J＝9.9Hz)，5.26(1H，d，J＝5.0Hz)，5.29(1H，d，J＝15Hz)，5.31(1H，d，J＝15Hz)，5.82(2H，d，J＝54.4Hz)，5.86(1H，d，J＝5.0Hz)，6.03(1H，dd，J＝9.9Hz，6.7Hz)，7.66(1H，d，J＝4.4Hz)，8.81(1H，s)，7.94(1H，d，J＝4.4Hz).实施例168(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟乙氧亚氨基乙酰氨基〕—3—〔5—〔(R)—1—(甲酰氨基)—2—羟乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)
向0.25g(0.3mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟乙氧亚氨基乙酰氨基〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯的5ml丙酮溶液中加入0.17g(1.4mmol)碘化钠，并在室温下于暗处搅拌该混合物1小时。减压除去丙酮后，将残余物溶于乙酸乙酯并用少量饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤。有机层于无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。所得残余物溶于3ml DMF。向其中加入0.07g 5—〔(R)—1—(甲酰氨基)—2—羟乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例58)的1ml DMF溶液，并将混合物于室温下在暗处搅拌过夜。向反应混合物中加入20ml 10％三氟乙酸钠水溶液，离心收集所得沉淀，用10％三氟乙酸钠水溶液洗涤两次，并真空干燥1小时。在冰冷却下向所得残余物中加入1ml苯甲醚和3ml三氟乙酸，搅拌混合物1小时。向其中加入20ml异丙醚，过滤沉降所得固体。用异丙醚洗涤沉淀，然后真空干燥。向产物中加入5％碳酸氢钠水溶液以使其中和和溶解。通过Diaion HP—20树脂柱层析纯化所得溶液(洗脱液200ml水，50ml5％甲醇—水，50ml10％甲醇—水，100ml15％甲醇—水，100ml20％甲醇—水，100ml25％甲醇—水，100ml30％甲醇—水，100ml40％甲醇—水)。浓缩并冷冻干燥含所需产物的级分，得到0.016g标题化合物。产率8％。NMR(D2O)δ3.15(1H，d，J＝17Hz)，3.41(1H，d，J＝17Hz)，3.97-4.06(2H，m)，4.40-4.51(1H，m)，4.58-4.68(1H，m)，5.15(1H，d，J＝5Hz)，5.34(2H，brs)，5.59-5.61(1H，m)，5.78(1H，d，J＝4Hz)，7.48(1H，d，J＝4Hz)，7.66(1H，s)，7.91-7.94(1H，m)，8.05(1H，s).实施例169(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰氨基〕—3—〔5—〔(S)—1—(甲酰氨基)—2—羟基乙基〕咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例74相同的方式，由0.175g(0.3mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰氨基〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.065g(0.30mmol)5—((S)—1—(甲酰氨基)—2—羟基乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例60)和0.17g(1.14mmol)碘化钠制得0.038g(20％)标题化合物。NMR(D2O)δ3.13(1H，d，J＝18Hz)，3.48(1H，d，J＝18Hz)，3.98-4.00(2H，m)，5.17(1H，d，J＝5Hz)，5.24(1H，d，J＝15Hz)，5.30(1H，d，J＝15Hz)，5.59(1H，t，J＝5Hz)，5.63(1H，s)，5.77(1H，d，J＝5Hz)，5.81(1H，s)，7.47(1H，d，J＝4Hz)，7.71(1H，s)，7.90(1H，d，J＝4Hz)，8.11(1H，s).实施例170(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰氨基〕—3—〔5—〔(S)—1—(甲酰氨基)—2—羟基乙基〕咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例1相同的方式，由0.17g(0.3mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰氨基〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.07g(0.3mmol)5—((S)—1—(甲酰氨基)—2—羟基乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例60)和0.18g(1.2mmol)碘化钠制得0.032g(17％)标题化合物。NMR(D2O)δ1.19(3H，t，J＝7Hz)，3.13(1H，d，J＝18Hz)，3.47(1H，d，J＝18Hz)，3.99(2H，dd，J＝4Hz，1Hz)，4.22(1H，q，J＝7Hz)，5.16(1H，d，J＝5Hz)，5.24(1H，d，J＝15Hz)，5.31(1H，d，J＝15Hz)，5.58(1H，t，J＝4Hz)，5.75(1H，d，J＝5Hz)，7.47(1H，d，J＝4Hz)，7.71(1H，s)，7.90(1H，d，J＝4Hz)，8.11(1H，s).实施例171(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰氨基〕—3—〔5—〔(1R，2S)—1—(甲酰氨基)—2—羟基丙基〕咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)
按与实施例1相同的方式，由0.175g(0.31mmol)(6R.7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰氨基〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.07g(0.31mmol)5—〔(1R，2S)—1—(甲酰氨基)—2—羟基丙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例62)和0.186g(1.2mmol)碘化钠制得0.049g(25％)标题化合物。NMR(D2O)δ1.25(3H，d，J＝6Hz)，3.14(1H，d，J＝18Hz)，3.39(1H，d，J＝18Hz)，4.24-4.28(1H，m)，5.15(1H，d，J＝5Hz)，5.37(2H，brs)，5.47(1H，d，J＝3Hz)，5.64(1H，brs)，5.78-5.82(2H，m)，7.46(1H，d，J＝4Hz)，7.64(1H，s)，7.92(1H，d，J＝4Hz)，8.13(1H，s).实施例172(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰氨基〕—3—〔5—〔(1R，2S)—1—(甲酰氨基)—2—羟基丙基〕咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例1相同的方式，由0.176g(0.31mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰氨基〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.070g(0.31mmol)5—〔(1R，2S)—1—(甲酰氨基)—2—羟丙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例62)和0.186g(1.2mmol)碘化钠制得0.046g(31％)标题化合物。NMR(D2O)δ1.19-1.27(6H，m)，3.15(1H，d，J＝18Hz)，3.39(1H，d，J＝18Hz)，4.20-4.31(3H，m)，5.30(1H，d，J＝5Hz)，5.37(2H，brs)，5.47(1H，d，J＝4Hz)，5.78(1H，d，J＝5Hz)，7.47(1H，d，J＝4Hz)，7.65(1H，s)，7.93(1H，d，J＝4Hz)，8.14(1H，s).实施例173(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰氨基〕—3—〔5—〔(R)—1—(甲酰氨基)—2—羟基)乙基咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例25相同的方式，由0.161g(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—乙氧亚氨基乙酰氨基〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.061g5—((R)—1—(甲酰氨基)—2—羟基)乙基咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例60)和0.047g碘化钠制得0.046g标题化合物。NMR(D2O)δ(HDO-4.80)1.26(1H，t，J＝7Hz)，3.20(1H，d，J＝18Hz)，3.46(1H，d，J＝18Hz)，4.0-4.2(1H，m)，4.29(2H，q，J＝7Hz)，5.20(1H，d，J＝5Hz)，5.39(2H，brs)，5.64(1H，brs)，5.30(1H，d，J＝15Hz)，5.83(2H，d，J＝5Hz)，7.55(1H，d，J＝4Hz)，7.71(1H，s)，7.97(1H，d，J＝4Hz)，8.14(1H，s).制备例635—〔1—(甲酰氨基)—1—甲基乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑a)2—〔〔〔(1—甲基—1—〔(三氟乙酰)氨基〕内酰〕氨基〕甲基〕噻唑冰冷却下向2.5g(0.024mmol)2—氨基—2—甲基丙酸中加入17ml(0.122mol)三乙胺，然后加入15ml(0.14mol)三氟乙酸乙酯，并将混合物搅拌1小时。加入6ml(0.05mol)三氟乙酸乙酯，并继续搅拌混合物20小时。减压浓缩混合物至干。于3℃向所得残余物的二氯甲烷(20ml)溶液中加入5g(0.036mol)1—羟基苯并三唑，然后加入38ml(0.036mol)1.0M二环己基碳化二亚胺和2.85g(0.025mol)2—氨基甲基噻唑。按制备例16(a)的方式处理混合物，得到4.9g(66％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ1.71(6H，s)，4.80(2H，d，J＝5.6Hz)，7.03(1H，brs)，7.33(1H，d，J＝3.3Hz)，7.72(1H，d，J＝3.3Hz)，7.81(1H，brs).b)5—〔1—甲基—1—〔(三氟乙酰)氨基〕乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑在冰冷却下向1.8g(0.6mmol)2—〔〔〔(1—甲基—1—〔(三氟乙酰)氨基〕丙酰〕氨基〕甲基〕噻唑中加入20ml磷酰氯，并将混合物于110℃搅拌19小时。减压浓缩反应混合物，并将残余物溶于100ml水和100ml二氯甲烷的混合物中。接着加入60g碳酸氢钠，过滤除去不溶物。分离有机层，用50ml二氯甲烷萃取水层。合并有机层，于无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩至干。利用硅胶快速柱层析纯化残余物(用乙酸乙酯/氯仿的1∶2混合物洗脱)，得到1.14g(产率67％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ1.90(6H，s)，6.91(1H，d，J＝4.3Hz)，7.01(1H，s)，7.45(1H，d，J＝4.3Hz)，8.38(1H，brs).c)5—〔1—(甲酰氨基)—1—甲基乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑向1g(3.6mmol)5—〔1—甲基—1—〔(三氟乙酰)氨基〕—乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑的3ml甲醇溶液中加入0.72g(0.018mol)氢氧化钠，并将混合物于50℃搅拌10小时。浓缩混合物，所得残余物溶于100ml乙酸乙酯，并用100ml碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次。有机层于无水硫酸镁上干燥，并浓缩至干，得到0.74g5—(1—氨基—1—甲基乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑粗品。在无溶剂的情况下将0.74g粗产物、3ml甲酸和1.5ml乙酸酐的混合物搅拌3小时，并按制备例15(c)的方式处理，得到0.63g(83％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ1.74(6H，s)，6.95(1H，s)，7.11(1H，d，J＝4.8Hz)，7.71(1H，d，J＝4.8Hz)，8.01(1H，s).制备例645—〔(1R)—1—(甲酰氨基)—2—甲基丙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑a)2—〔(N—叔丁氧羰基—D—缬氨酰)氨基〕甲基噻唑按与制备例16(a)相同的方式，由1.086gN—叔丁氧羰基—D—缬氨酸、0.743g1—羟基苯并三唑、1.135g二环己基碳化二亚胺和0.571g2—氨基甲基噻唑制得1.603g标题化合物。NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，0.97(3H，d，J＝6.9Hz)，1.43(9H，s)，2.1-2.3(1H，m)，3.98(1H，dd，J＝8.5Hz，6.0Hz)，4.78(2H，d，J＝5.8Hz)，5.0-5.1(1H，br)，6.85-6.95(1H，br)，7.29(1H，d，J＝3.3Hz)，7.71(1H，d，J＝3.3Hz).b)2—〔(N—三氟乙酰—D—缬氨酰)氨基〕甲基噻唑按与制备例16(b)相同的方式由1.599g2—〔(N—叔丁氧羰基—D—缬氨酰)氨基〕甲基噻唑制得1.423g(92％)标题化合物。
NMR(CDCl3)δ0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)，2.1-2.25(1H，m)，4.45(1H，dd，J＝8.7Hz，6.1Hz)，4.76(1H，dd，J＝16.2Hz，5.5Hz)，4.84(1H，dd，J＝16.2Hz，5.6Hz)，)，6.65-6.8(1H，br)，7.1-7.2(1H，br)，7.33(1H，d，J＝3.3Hz)，7.73(1H，d，J＝3.3Hz).c)5—〔(1R)—2—甲基—1—(三氟乙酰氨基)丙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑按与制备例16(c)相同的方式由1.420g2—〔(N—三氟乙酰—D—缬氨酰)氨基〕甲基噻唑制得1.037g(77％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ0.93(3H，d，J＝6.7Hz)，1.05(3H，d，J＝6.8Hz)，2.35-2.55(1H，m)，5.08(1H，t，J＝8.6Hz)，6.87(1H，d，J＝4.3Hz)，7.04(1H，s)，7.49(1H，d，J＝4.3Hz)，7.6-7.75(1H，br).d)5—〔(1R)—1—(甲酰氨基)—2—甲基丙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑按与制备例16(d)相同的方式由1.028g5—〔(1R)—2—甲基—1—(三氟乙酰氨基)丙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑制得0.649g(82％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ0.96(3H，d，J＝6.7Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，2.3-2.5(1H，m)，5.22(1H，t，J＝8.8Hz)，6.55-5.65(1H，br)，6.82(1H，d，J＝4.3Hz)，7.01(1H，s)，7.51(1H，d，J＝4.3Hz)，8.24(1H，s).实施例174(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰氨基〕—3—〔5—(1—甲酰氨基)—1—甲基乙基〕咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例74相同的方式，由0.325g(0.4mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰氨基〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.092g(0.4mmol)5—〔1—(甲酰氨基)—1—甲基乙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例63)和0.180g(1.2mmol)碘化钠制得17g(7％)标题化合物。NMR(D2O)δ1.97(6H，s)，3.15(1H，d，J＝18Hz)，3.57(1H，d，J＝18Hz)，5.28(1H，d，J＝4.4Hz)，5.38(1H，brs)，5.74(1H，brs)，5.89(2H，d，J＝4.4Hz)，5.92(1H，s)，7.57(1H，d，J＝4.7Hz)，7.67(1H，s)，8.09(1H，s)，8.11(1H，d，J＝4.7Hz).实施例175(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰氨基〕—3—〔5—〔(1R)—1—(甲酰氨基)—2—甲基丙基〕咪唑并〔5，1—b〕—噻唑鎓—6—基〕甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)按与实施例74相同的方式，由0.407g(0.50mmol)(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—三苯甲基氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰氨基〕—3—氯甲基—3—头孢烯—4—羧酸对—甲氧苄基酯、0.0134g(0.60mmol)5—〔(1R)—1—(甲酰氨基)—2—甲基丙基〕咪唑并〔5，1—b〕噻唑(制备例64)和0.120g(0.8mmol)碘化钠制得0.104g标题化合物。NMR(D2O)δ(HDO＝4.80)0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，1.17(3H，d，J＝6.5Hz)，2.4-2.6(1H，m)，3.27(1H，d，J＝17.6Hz)，3.45(1H，d，J＝17.6Hz)，5.17(1H，d，J＝10.2Hz)，5.23(1H，d，J＝4.8Hz)，5.33(1H，d，J＝15.1Hz)，5.59(1H，d，J＝15.1Hz)，5.82(2H，d，J＝54.3Hz)，7.87(1H，d，J＝4.8Hz)，7.61(1H，d，J＝4.4Hz)，7.71(1H，s)，7.97(1H，d，J＝4.4Hz)，8.14(1H，s).
按上述实施例制得的化合物的结构示于下表表1X R1R2R3R4R5n1CHCH3H H HHO2CH H H HHO3CH H H HHO4CH CH3H CH3HHO5CH H CH3HHO6CH CH3H H CH3HO7CHH H CH3HO8CH CH3H C2H5HHO9CH H C2H5HHO10 CH CH3CH3CH3HHO11 CH CH3CH3HHO12 CH CH3HHO13 CH HHO
表1(续)X R1R2R3R4R5n14 CH H H COOC2H5H O15 CH H HCH2OH HO16 CHCH3CH3H H HO17 CH CH3H H HO18 CH HCOOC2H5H HO19 CH HCH2OH H HO20 CH HCH2F H HO21 CH HCONHCH3H HO22 CH HCN H HO23 CHCH3HHH CH3O24 CH HHH CH3O
表1(续)X R1R2R3R4R5n25 CH H CONH2H H O26 CH H CONH2CH3HO27 CH CH3H CONH2H HO28 N HCONH2H HO29 CH HCONH2CH2OH HO30 NCH3H H HHO31 NCH3H H CH2OH HO32 NCH3H CH3H HO33 NCH3H H CH3HO34 NCH3H H CH2NHCHOHO35 NCH3H H H CH3O36 NCH3HCH2OH H HO37 NCH3HCH2FH HO38 NCH3HCONHCH3H HO39 NCH3HCN H HO40 NCH3HHCH2COOCH3HO
表1 (续)XR1R2R3R4R5n41NCH3H H CH2CONH2HO42NCH3CH3CH3H HO43NCH3CH3H H HO44NCH3H CONH2H HO45NCH3H CONH2CH3HO46NCH3H CONH2CH2OH HO47NC2H5H CONH2H HO48NCH2CH2F H CONH2H HO49NC2H5H H CH2NHCHO HO50CH CH3H H CH2NHCHO HO51CH H H HCH3HO52NCH3H H CH2NH2HO53NCH3H CH3CH2OH HO54NCH3H CH3CH2NHCHO HO55NC2H5H CH3CH2NHCHO HO56NC2H5H HO57N C2H5H H HO58NC2H5H H HO
表1(续)XR1R2R3R4R5n59NCH2CH2OHHHH HO60NC2H5HHCH2NHCOCF3HO61NC2H5HCONH2CH2NHCHOHO62NC2H5HHCONH2HO63NCH2CH2OHHHCH2NHCHO HO64NC2H5HHCH＝CHCONH2HO65NCH2CH2OHHCONH2H HO66NCH2F HH HO67NCH3HHCH2CH2OH HO68NCH3HHCH2CH2NHCHO HO69NCH3HHCOOHHO70NC2H5HHCH2CH2OH HO71NC2H5HHCH2CH2NHCHO HO72NC2H5HHCN HO73NC2H5HHNHCOCH3HO74NC2H5HHCH2NHCONH2HO75NC2H5HHCH2OCH3HO76NCH2F HHCH2CH2OH HO77NCH2F HHCH2NHCONH2HO
表1(续)XR1R2R3R4R5n78NC2H5HH CH(OCH3)2H O79NC2H5HH CHO H O80NC2H5HH H O81NC2H5HH H O82NCH2F HH CHO H O83NC2H5HH H CH2OH O84NCH2CH2F HH CHO H O85NCH(CH3)2HH HH O86NCH(CH3)2HCONH2H H O87NCH(CH3)2HH CH2NHCHO H O88NCH2CH2CH3HH H H O89NCH2CH2CH3HH CH2NHCHO H O90NCH2CH2CH3HCONH2H H O91NCH2CH2CH3HH CH2CH2OH H O92NCH2CH3HCH3H H O93NCH2CH3HCH2OCONH2H H O94NCH2CH2F HCH2OCONH2H H O95NCH2F HCH2OCONH2H H O
表1(续)X R1R2R3R4R5n96 N CH2CH3H H SCH3HO97 N CH2F H H SCH3HO98 N H H CONH2H HO99 N CH3H CH2NHCHO H HO100 N CH3H CH2NH2H HO101 N CH2CHF2H CONH2H HO102 N C2H5H CH2F H HO103 N CH2CH2F H CH2F H HO104 N CH2F H CONH2H HO105 N CH2F H H CH2NHCHO HO106 CHCH2F H HH HO107 CHCH2F H CONH2H HO108 CH H H H HO109 CH H CONH2H HO110 N CH2CH2CH2F H H H HO111 N CH2CH2CH2F H CONH2H HO112 NH H H HO113 NHCONH2H HO114 N C2H5HCH2OH H HO115 N CH2F HCH2OH H HO
表1 (续)XR1R2R3R4R5n116NCH2CH2FH CH2OH H H OH7 NH CH2OH H H O118NCH2FH CHO H H O119NCH2FH CHF2H H O120NCH2FH CH＝N-OH H H O121NCH2FH C2H5H H O122NCH2FH CH2OCOCH3H H O123NCH2FH CH2OCH3H H O124NCH2FH CNH H O125NCH2FCONH2CH3H H O126NC2H5CONH2CH3H H O127NCH2CH2FCONH2CH3H H O128NCH2FH HH H O129NC2H5H CH2CONH2H H O130NCH2CH2FH CH2CONH2H H O131NCH2FH CH2CONH2H H O132NCH2FH CH2CH2OH H H O133NCH2CH2FH HH H O134NCH2CH2FH HCH2OH H O135NC2H5H HH H O
表1(续)X R1R2R3R4R5n136N C2H5HHCH2OH HO137CHCH2CH2OHHHH HO138N CH2CH2F HHCH2NHCHO HO139CHC2H5HHH HO140CHC2H5HHCH2NHCHO HO141CHCH2CH2F HHCH2NHCHO HO142CHCH2CH2F HHH HO143CHCH2CH2F HCONH2H HO144CHC2H5HCONH2H HO145CHCH2F HHCH2NHCHO HO146CHCH2CONH2HHH HO147N CH2CONH2HHH HO148CH HHCH2NHCHO HO149N CH2F HCH3H HO150N HHCH2NHCHO HO151N CH2CH2F HCH3H HO152CH HH CH2NHCHOHO153NCH2F HH CH2OCOCH3HO154NC2H5HH CH2OCOCH3HO
表1(续)XR1R2R3R4R5n155NCH2CNHHHH O156NCH2CNHHCH2NHCHOH O157NCH2CNHCONH2HH O158NCH3HH H O159NCH2CH2F HH H O160NCH2F HHHO161NCH2CH3HHH CH2NHCHO O162NCH2F HHH CH2NHCHO O163NCH2CH2F HHH CH2NHCHO O164NCH2F HHH O165NCH3H H H O166NCH3H H 167NCH3H H HO
表1(续)XR1R2R3R4R5n168NCH2CH2F HH HO169NCH2F HH HO170NCH2CH3HH HO171NCH2F HH HO172NCH2CH3HH HO173NCH2CH3HH HO174NCH2F HH HO175NCH2F HH HO制剂实施例注射剂将含有本发明化合物的药物组合物无菌注入小瓶，每瓶含1000mg(效价)本发明化合物。胶囊剂本发明化合物250份(效价)乳糖60份(效价)硬脂酸镁5份(效价)将上述成分均匀混合，并将混合物装入胶囊，每一胶囊可含250mg(效价)本发明化合物。用于直肠给药的软胶囊剂橄榄油160份聚氧乙烯十二烷基醚10份六甲基磷酸钠 5份向由上述成分的均匀混合物组成的基质中加入25份(效价)本发明化合物。并均匀混合该混合物。将所得混合物注入用于直肠给药的软胶囊中，使得每一胶囊可含有250mg(效价)本发明化合物。抗菌活性试验本发明化合物的抗菌活性可通过利用常规二倍稀释法测得的本发明化合物对各种细菌的最小抑制浓度证实。检测按如下方式进行将要测试的细菌按106CFU/ml的量接种于用于平且易感性试验的培养基N(由Nissui Pharmaceutical CO.，Ltd制造)，并于35℃培养18—20小时。所得结果示于表II。最小抑制浓度(μg/ml)实施例菌株 230 31 44 48 49 112 133 164 CAZCPR金黄色葡萄球菌209P JC-16.25 0.390.780.780.39 0.780.390.39 0.786.25 0.20金黄色葡萄球菌133100 12.56.2512.56.25 6.253.136.25 6.251006.25金黄色葡萄球菌126＞10025 12.525 12.5 6.253.1312.5 6.25＞100 50表皮葡萄球菌ATCC14990 6.25 0.390.780.780.39 0.780.200.39 0.786.25 0.39大肠杆菌NIHJ JC-2 0.05 0.05≤0.025 ≤0.025 ≤0.025 0.050.78≤0.025 ≤0.025 0.39 0.05肺炎克雷伯氏菌PCI602 ≤0.025 0.050.05≤0.025 ≤0.025 0.050.78≤0.025 ≤0.025 0.10 0.05P.vulgaris GN76≤0.025 0.390.390.200.20 0.393.130.20 0.2 0 0.05 0.20M.morganii 1510/S-1≤0.025 0.100.050.05≤0.025 ≤0.025 0.39≤0.005 ≤0.025 0.2 0 ≤0.025C.freundii GN346/160.39 0.100.100.100.10 0.050.780.10 ≤0.025 0.39 0.05E.cloacae G-0008 0.05 0.050.050.05≤0.025 0.050.78≤0.025 0.050.20 0.05S.marcescens No.1 ≤0.025 0.050.050.05≤0.025 0.101.56≤0.025 ≤0.025 0.05 ≤0.025铜绿假单胞菌GN103620.78 1.563.131.560.78 1.563.130.78 0.781.56 3.13铜绿假单胞菌E-20.78 3.133.131.560.78 1.563.130.78 0.781.56 3.13*甲氧西林抗性葡萄球菌(MRSA)CAZCeflazidimeCPRCefpirome急性毒性试验将0.5ml通过溶解本发明化合物于生理盐水制得的注射用药物溶液(80mg/ml)注射至ICR小鼠(4周龄，雄性，体重约20g)的尾静脉，给药2周后，观察小鼠是否死亡，服用实施例49化合物的小鼠均存活(3例)。因此，该化合物的LD50＞2g/kg(＞40mg/小鼠)。
权利要求
1.通式(I)所示的头孢烯衍生物或其可作药用的盐 其中X代表CH或N，R1代表氢原子；C1-4烷基，其中一个或多个氢原子可被卤原子、羟基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N—C1-4烷基氨基甲酰基、氰基、氨基或C1-4烷氨基取代；C2-4链烯基；C2-4炔基；或C3-6环烷基，R2、R3、R4和R5可相同或不同，各自独立地代表氢原子；C1-4烷氧基；C1-4烷硫基；氰基；羧基；C1-4烷氧羰基；氨基甲酰基；N—C1-4烷基氨基甲酰基；甲酰基；其中一个或多个氢原子可被甲酰基、C1-4烷基羰基或C1-4烷基磺酰基取代的氨基；卤原子；C1-4烷基，其中一个或多个氢原子可被选自羟基、C1-4烷氧基、巯基、C1-4烷硫基、氰基、卤素、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N—C1-4烷基氨基甲酰基、甲酰基、烷基羰基、羟基亚氨基、C1-4烷氧亚氨基、氨基、甲酰氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基氨基(它可被卤原子取代)、氨基甲酰氧基、N—C1-4烷基氨基甲酰氧基、C1-4烷基磺酰氨基、脲基、N—C1-4烷基脲基、C1-4烷氧羰基氨基或亚氨基C1-4烷氨基取代；C3-6环烷基；C2-4链烯基；C2-4炔基；或饱和五元杂环，它含有一个氧原子和一个氮原子，且可被氧(＝O)取代，或R2、R3、R4和R5中任何两个形成C3-6亚烷基，其中该亚烷基中的一个或多个亚甲基可被—NH—、—O—、—S—或—CO—取代，且n为0或1
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2、R4和R5代表氢原子，R3代表氢原子或甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自氨基甲酰基、羟甲基、氟甲基、(氨基甲酰氧基)甲基、(N—甲基氨基甲酰氧基)甲基、2—(氨基甲酰氧基)乙基、氰基、二氟甲基、甲酰基、(羟亚氨基)甲基和甲氧甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R2、R4和R5代表氢原子。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R4代表羟甲基、(甲酰氨基)甲基、(R)—1—(甲酰氨基)乙基、(S)—1—(甲酰氨基)乙基、(N—甲酰基—N—甲基氨基)甲基、脲基甲基、氨基甲基、2—羟乙基、甲酰基、二甲氧甲基、2—(甲酰氨基)乙基、氨基甲酰甲基、2—(氨甲酰氧基)乙基、甲硫基、氨基甲酰基、甲氧甲基、乙酰氧甲基、(N—甲基脲基)甲基、(乙酰氨基)甲基、(三氟乙酰氨基)甲基、氰基、羧基、乙氧羰基或2—氧代—4—噁唑烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2、R3和R5代表氢原子。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2代表氢原子，R3代表甲基，R4代表(甲酰氨基)甲基，R5代表氢原子。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R3代表氨基甲酰基，R4代表(甲酰氨基)甲基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2和R5代表氢原子。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4结合在一起，代表1—氧代—2—氮杂丙酮。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R2和R5代表氢原子。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R5代表羟甲基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R2、R3和R4代表氢原子。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R2代表氨基甲酰基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R3代表甲基，R4和R5代表氢原子。
16.根据权利要求1所述的化合物，它选自(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—(甲酰氨基)甲基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)，(6R，7R)—7—〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—(2—氟乙氧亚氨基)—乙酰胺〕—3—(咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)，(6R，7R)—7〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—((S)—1—甲酰氨基)乙基咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)，和(6R，7R)—7〔(Z)—2—(5—氨基—1，2，4—噻二唑—3—基)—2—氟甲氧亚氨基乙酰胺〕—3—(5—((R)—1—甲酰氨基—2—羟乙基)咪唑并〔5，1—b〕噻唑鎓—6—基)甲基—3—头孢烯—4—羧酸酯(内盐)。
17.一种药物组合物，它含有权利要求1—16中任一项所述的化合物和一种可作药用的载体。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，它用作抗菌剂。
19.一种治疗感染性疾病的方法，它包括服用权利要求1—16中任一项的化合物和一种可作药用的载体。
20.权利要求1—16中任一项的化合物及一种可作药用的载体用于制备抗菌剂。
全文摘要
下式(I)所示的化合物为头孢烯衍生物，在其头孢烯环的3-位具有取代或未取代的咪唑并[5，1-b]噻唑鎓-6-基作为取代基
文档编号C07D501/46GK1114507SQ94190696
公开日1996年1月3日 申请日期1994年9月16日 优先权日1993年9月16日
发明者渥美国夫, 梅村英二郎, 狩野由子, 盐川宗二郎, 工藤利秋, 津岛正树, 岩松胜义, 田村淳, 柴原圣至 申请人:明治制果株式会社