专利名称：1h－咪唑并吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有强力抑制肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素1(IL-1)产生的作用，可作为药物有效成分的新型1H-咪唑并吡啶衍生物或其盐。
背景技术：
作为与本发明化合物类似的化合物，已知有若干具有1H-咪唑并喹啉骨架的化合物。例如Journal of Medicinal Chemistry，11卷，87页(1968年)中公开了1-(2-哌啶基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；特开昭60-123488号公报中公开了具有抗病毒作用的化合物1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(通用名咪喹莫特)；匈牙利专利公开第34479号(专利第190109号)公报中公开了具有镇痛、抗惊厥作用的化合物1-(2-二乙基氨基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。但是，本发明的1H-咪唑并吡啶衍生物至今为止全然不为人知。
Journal of Interferon Research，14卷，81页(1994年)中记载了上述咪喹莫特对于干扰素(IFN)、TNF、IL-1等数种细胞因子具有诱导作用。此外，作为具有IFN诱导作用的化合物，国际专利公开99/29693号公报中公开了咪唑并萘啶衍生物，特开平11-80156号公报中公开了咪唑并吡啶衍生物。不过，具有与先有技术完全相反的作用即抑制TNF、IL-1产生的作用的1H-咪唑并吡啶衍生物、1H-咪唑并喹啉衍生物至今为止则全然不为人知。
发明的公开本发明的课题是提供对于TNF、IL-1等细胞因子的产生具有优良抑制作用、可用作药物的新型化合物。
本发明者们为解决上述课题进行了深入研究，结果发现了具有优良的抑制TNF、IL-1产生的作用的新型1H-咪唑并吡啶衍生物，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下示通式(I)所示新型1H-咪唑并吡啶衍生物或其盐， (式中R1表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的环烷基或可具有取代基的芳基；R2表示可具有取代基的环烷基、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、氰基、巯基、羧基或氨基甲酰基；A环表示可具有取代基的同素环或杂环；R3表示可具有取代基的氨基或可具有取代基的饱和含氮杂环基团；k表示0-3的整数。但是不包括R3为可具有取代基的饱和含氮杂环基团并且R2为没有取代基的烷基的情况)。
本发明的优选方式提供下示通式(II)所示新型1H-咪唑并吡啶衍生物或其盐， (式中R1、R2、A环和k表示与上述相同的意义；R3′表示下面通式(III)所示基团； 或 R4、R5和R6相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的苄基、三苯甲基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧羰基、可具有取代基的苄氧羰基、可具有取代基的硫代氨基甲酰基、可具有取代基的链烷磺酰基、可具有取代基的苯磺酰基或可具有取代基的脒基；Y表示氧原子、硫原子、氮原子、CH2、CH、NH所示基团或单键；m和n相同或不同，表示0-2的整数。但是，当R3′表示下面的通式(IV) 或 所示基团时，R2不包括无取代基的烷基)。其特征在于前述通式(II)所示化合物包括在前述通式(I)中，其中通式(I)的取代基R3为R3′所示可具有特定取代基的氨基或可具有特定取代基的饱和含氮杂环基团。
本发明的另一种优选方式提供前述通式(I)和(II)所示化合物中A环为可具有取代基的苯环或可具有取代基的噻吩环的化合物或其盐。
本发明的再一种优选方式提供前述通式(I)和(II)所示化合物中R2为三氟甲基的化合物或其盐。
从另一个角度出发，本发明提供含有前述通式(I)或(II)所示化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的药物。所述药物可用作下述疾病的预防和/或治疗用药物人或动物的慢性炎性疾病(例如风湿性关节炎、变形性关节炎等)、变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症、痒疹、哮喘、败血症、败血症性休克、各种自体免疫性疾病[自体免疫血液疾病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少症等)、自体免疫性肠疾病(例如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病等)、自体免疫性角膜炎(例如干性角膜结膜炎、春季结膜炎等)、内分泌性眼病、格雷夫斯氏病、结节病、多发性硬化、全身性红斑、多发性软骨炎、硬皮症、活动性慢性肝炎、重症肌无力、牛皮癣、间隙性肺纤维变性等]、糖尿病、癌恶病质、艾滋病恶病质等的TNF或IL-1等细胞因子间介性疾病。
从再一个角度出发，本发明提供含有前述通式(I)或(II)所示化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的细胞因子产生抑制剂，其优选方式提供肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素1(IL-1)的产生抑制剂。
另外，本发明还提供前述通式(I)或(II)所示化合物或其药学上可接受的盐在制造上述药物中的应用；以及提供细胞因子间介性疾病的预防和/或治疗方法，该方法包括以预防和/或治疗有效量将前述通式(I)或(II)所示化合物或其药学上可接受的盐给予包括人在内的哺乳动物的步骤。实施发明的最佳方式下面对本发明的前述通式(I)和(II)所示化合物进行具体说明。在前述通式(I)和(II)中，R1、R2、R4、R5和R6所示可具有取代基的烷基中烷基的例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等。
R1和R2所示可具有取代基的环烷基中环烷基的例子有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；R1和R2所示可具有取代基的芳基中芳基的例子有苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡嗪基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1-四唑基、5-四唑基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基等。
前述通式(I)和(II)中，A环所示可具有取代基的同素环或杂环中同素环或杂环的例子有苯环、环戊烯环、环己烯环、环庚烯环、环辛烯环、环庚二烯环、噻吩环、呋喃环、吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、吡咯环、噻唑环、噁唑环、氮杂环、萘环、喹啉环等，优选的环有例如苯环、噻吩环等。
前述通式(I)中，R3所示可具有取代基的饱和含氮杂环基团包括前述通式(II)中R3′所示基团为通式(IV)所示可具有取代基的饱和含氮杂环基团的情况。这类饱和含氮杂环基团表示具有1个或多个作为成环原子的氮原子、而且可具有1个或多个作为成环杂原子的氧原子或硫原子的饱和含氮杂环基团，其例子有1-吖丙啶基、2-吖丙啶基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、六氢-1，2-二嗪-3-基、六氢-1，3-二嗪-2-基、六氢-1H-氮杂-1-基、六氢-1H-氮杂-2-基、六氢-1H-氮杂-3-基、六氢-1H-氮杂-4-基、六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、六氢-1H-1，4-二氮杂-2-基、六氢-1H-1，4-二氮杂-5-基、六氢-1H-1，4-二氮杂-6-基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、4-硫代吗啉基、3-噁唑烷基、3-异噁唑烷基、3-噻唑烷基、3-异噻唑烷基、四氢-1，2，4-噁二唑-3-基、四氢-1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，3-三唑烷-4-基、1，2，4-三唑烷-3-基、四氢-1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，5-噻二唑啉-3-基、十氢喹啉基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基、9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基等，优选基团的例子有3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-吡咯烷基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基、2-吗啉基、2-硫代吗啉基等。
前述通式(II)中，R4、R5和R6所示可具有取代基的酰基中酰基的例子有甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、苯甲酰基、2-吡啶基羰基、烟酰基、异烟酰基、3-哒嗪基羰基、4-哒嗪基羰基、2-嘧啶基羰基、4-嘧啶基羰基、5-嘧啶基羰基、吡嗪基羰基、2-呋喃基羰基、糠酰基、噻吩甲酰基、3-噻吩基羰基、1-吡咯基羰基、2-吡咯基羰基、3-吡咯基羰基、1-咪唑基羰基、2-咪唑基羰基、4-咪唑基羰基、1-吡唑基羰基、3-吡唑基羰基、4-吡唑基羰基、2-噁唑基羰基、4-噁唑基羰基、3-异噁唑基羰基、4-异噁唑基羰基、5-异噁唑基羰基、2-噻唑基羰基、4-噻唑基羰基、5-噻唑基羰基、3-异噻唑基羰基、4-异噻唑基羰基、5-异噻唑基羰基、1，2，3-三唑-1-基羰基、1，2，3-三唑-4-基羰基、1，2，3-三唑-5-基羰基、1，2，4-三唑-1-基羰基、1，2，4-三唑-3-基羰基、1，2，4-三唑-5-基羰基、1-四唑基羰基、5-四唑基羰基、1，2，5-噻二唑-3-基羰基、1-萘酰基、2-萘酰基、2-喹啉基羰基、3-喹啉基羰基、4-喹啉基羰基、1-吲哚基羰基、2-吲哚基羰基、3-吲哚基羰基、环己基乙酰基、丙烯酰基、苯基乙酰基等；R4、R5和R6所示可具有取代基的烷氧羰基中烷氧羰基的例子有甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、正己氧羰基等；R4、R5和R6所示可具有取代基的链烷磺酰基中链烷磺酰基的例子有甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、正丁磺酰基等。
在本发明的前述通式(I)和(II)所示化合物中，当有些官能团被“可具有取代基的”修饰时，只要是能够在这些基团上进行取代的基团即可，对取代基的个数、种类和取代位置没有特别限定，当存在多个取代基时，这些取代基可以相同，也可以不同。能够进行取代的基团的例子有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子这类卤原子，羟基，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等烷基，三氟甲基，苯基、萘基、吡啶基等芳基，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等烷氧基，苯氧基、吡啶氧基、萘氧基等芳氧基，氨基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、苯胺基、吡啶基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、乙酰基氨基、三氟乙酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、苄氧羰基氨基、二苯甲基氨基、三苯甲基氨基等可具有取代基的氨基，甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、氟代乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、氯代乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基等可具有取代基的酰基，甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、正己氧羰基等烷氧羰基，苄氧羰基，氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、正丁基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基等烷基氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基、甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、正丙基硫代氨基甲酰基、异丙基硫代氨基甲酰基、正丁基硫代氨基甲酰基、异丁基硫代氨基甲酰基、仲丁基硫代氨基甲酰基、叔丁基硫代氨基甲酰基等烷基硫代氨基甲酰基，脒基，甲硫基、乙硫基、正丙硫基等烷硫基，甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、正丙亚磺酰基等链烷亚磺酰基，甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、正丁磺酰基等链烷磺酰基，对甲苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、对氟苯磺酰基等可具有取代基的芳基磺酰基，苄基、萘甲基、吡啶基甲基、糠基、三苯甲基等芳烷基，硝基，氰基，叠氮基，氨磺酰基，氧基，肟基，甲氧亚氨基、乙氧亚氨基、正丙氧亚氨基、异丙氧亚氨基等烷氧亚氨基，亚乙二氧基等。
上面已经对本说明书的“芳基”、“同素环或杂环”、“酰基”、“芳氧基”、“可具有取代基的氨基”、“芳磺酰基”、“芳烷基”中芳基的取代/结合部位进行了部分举例说明，但是只要对这些基团的取代/结合部位没有特别限定，可在任何位置进行取代/结合。
本发明的前述通式(I)和(II)所示化合物可以根据需要变换为盐、优选药学上可接受的盐，或者可以从所生成的盐游离出碱。
本发明的前述通式(I)和(II)所示化合物的盐、优选药学上可接受的盐的例子有酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸盐；或者甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、新戊酸、三氟乙酸、丙烯酸、油酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、量酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、丙二酸、乳酸、戊二酸、癸二酸、葡糖酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、十一酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、烟酸、苦味酸、己二酸、天冬氨酸、谷氨酸、10-樟脑磺酸以及这些酸的旋光物等的有机酸盐。
本发明的前述通式(I)和(II)所示化合物中，在具有不对称碳原子的化合物中可以存在基于一个或多个不对称碳原子的旋光异构体、非对映异构体，本发明的范围也包括这些旋光物及其混合物或其外消旋物以及它们的盐。
本发明的前述通式(I)和(II)所示化合物或其盐可以根据生产条件而以任意的结晶形态存在，或者可以任意的水合物或溶剂合物存在，这些结晶形态、水合物或溶剂合物以及它们的混合物也包括在本发明范围内。
本发明的优选化合物的例子有下面的化合物及其盐，但本发明并不限于这些例子。(1)1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2)2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3)8-氯-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4)8-甲基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(5)8-甲氧基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(6)1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2，4-二(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(7)2-环戊基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(8)2-环己基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(9)2-叔丁基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(10)2-(4-甲基苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(11)2-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(12)2-(4-氟苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(13)1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(14)2-(4-碘苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(15)1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(16)2-(2-1H-咪唑基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(17)1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(18)1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(19)2-(5-甲基-2-噻吩基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(20)2-(3-甲基-2-噻吩基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(21)2-(2-呋喃基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(22)7-氯-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(23)7-氯-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(24)7-氯-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(25)7-氯-2-(2-1H-咪唑基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(26)7-氯-2-(2-呋喃基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(27)7-氯-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(28)7-氯-2-环戊基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(29)7-氯-2-环己基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(30)7-氟-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(31)7-氟-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(32)7-氟-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(33)7-氟-2-(2-1H-咪唑基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(34)7-氟-2-(2-呋喃基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(35)7-氟-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(36)2-环戊基-7-氟-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(37)2-环己基-7-氟-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(38)7-甲基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(39)7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(40)7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(41)2-(2-1H-咪唑基)-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(42)2-(2-呋喃基)-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(43)7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(44)2-环戊基-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(45)2-环己基-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(46)6-甲基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(47)6-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(48)6-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(49)2-(2-1H-咪唑基)-6-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(50)2-(2-呋喃基)-6-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(51)6-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(52)2-环戊基-6-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(53)2-环己基-6-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(54)7-甲氧基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(55)2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4，7-二(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(56)7-氯-2-苯基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(57)7-氯-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(58)7-氯-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(59)7-氯-2-(2-1H-咪唑基)-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(60)7-氯-2-(2-呋喃基)-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(61)7-氯-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(62)7-氯-2-环戊基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(63)7-氯-2-环己基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(64)7-氟-2-苯基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(65)7-氟-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(66)7-氟-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(67)7-氟-2-(2-1H-咪唑基)-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(68)7-氟-2-(2-呋喃基)-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(69)7-氟-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(70)2-环戊基-7-氟-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(71)2-环己基-7-氟-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(72)7-甲基-2-苯基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(73)7-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(74)7-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(75)2-(2-1H-咪唑基)-7-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(76)2-(2-呋喃基)-7-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(77)7-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(78)2-环戊基-7-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(79)2-环己基-7-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(80)6-甲基-2-苯基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(81)6-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(82)6-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(83)2-(2-1H-咪唑基)-6-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(84)2-(2-呋喃基)-6-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(85)6-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(86)2-环戊基-6-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(87)2-环己基-6-甲基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(88)7-氯-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(89)7-氯-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(90)7-氯-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(91)7-氯-2-(2-1H-咪唑基)-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(92)7-氯-2-(2-呋喃基)-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(93)7-氯-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(94)7-氯-2-环戊基-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(95)7-氯-2-环己基-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(96)7-氟-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(97)7-氟-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(98)7-氟-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(99)7-氟-2-(2-1H-咪唑基)-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(100)7-氟-2-(2-呋喃基)-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(101)7-氟-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(102)2-环戊基-7-氟-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(103)2-环己基-7-氟-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(104)7-甲基-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(105)7-甲基-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(106)7-甲基-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(107)2-(2-1H-咪唑基)-7-甲基-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(108)2-(2-呋喃基)-7-甲基-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(109)7-甲基-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(110)2-环戊基-7-甲基-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(111)2-环己基-7-甲基-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(112)6-甲基-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(113)6-甲基-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(114)6-甲基-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(115)2-(2-1H-咪唑基)-6-甲基-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(116)2-(2-呋喃基)-6-甲基-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(117)6-甲基-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(118)2-环戊基-6-甲基-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(119)2-环己基-6-甲基-1-[2-(2-吗啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(120)4-环丙基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(121)4-环丙基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(122)2，4-二苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(123)4-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(124)4-(2-呋喃基)-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(125)2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-(2-噻吩基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(126)4-氰基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(127)4-巯基-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(128)2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-甲酸(129)2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-甲酰胺(130)2-苯基-1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(131)1-[2-(1-哌嗪基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(132)2-苯基-1-[2-(3-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(133)1-[2-(3-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(134)1-[2-(2-吗啉基)乙基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(135)1-[2-(2-吗啉基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(136)2-乙氧基甲基-1-[2-(2-硫代吗啉基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(137)1-[2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)乙基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(138)1-[2-(8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(139)1-(2-氨基乙基)-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(140)1-(2-氨基乙基)-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(141)1-(2-二甲基氨基乙基)-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(142)1-(2-二甲基氨基乙基)-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(143)2-苯基-1-[2-(3-吡咯烷基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(144)1-[2-(3-氮杂环丁烷基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(145)6，7，8，9-四氢-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(146)6，7-二氢-2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[5，4-d]环戊二烯并[b]吡啶(147)6，7-二氢-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[5，4-d]环戊二烯并[b]吡啶(148)6，7-二氢-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻唑基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[5，4-d]环戊二烯并[b]吡啶(149)6，7-二氢-2-[2-1H-咪唑基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[5，4-d]环戊二烯并[b]吡啶(150)2-(2-呋喃基)-6，7-二-氢-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[5，4-d]环戊二烯并[b]吡啶(151)6，7-二氢-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-(2-噻吩基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[5，4-d]环戊二烯并[b]吡啶(152)2-环戊基-6，7-二氢-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[5，4-d]环戊二烯并[b]吡啶(153)2-环己基-6，7-二氢-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[5，4-d]环戊二烯并[b]吡啶(154)2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[5，4-d]噻吩并[3，2-b]吡啶(155)2-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(156)2-苯基-1-(4-哌啶基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(157)2-苯基-1-[3-(4-哌啶基)丙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(158)1-[2-(正丁基氨基)乙基]-4-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(159)1-[2-(苄基氨基)乙基]-4-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(160)4-甲基-2-苯基-1-[2-(三苯基甲基氨基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(161)N-[2-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸苄酯(162)N-[2-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺(163)N-甲基-N′-[2-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]硫脲(164)N-[2-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]甲磺酰胺(165)N-[2-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]对甲苯磺酰胺(166)1-(2-胍基乙基)-4-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(167)2-甲基氨基-N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺(168)2-甲基氨基-N-[2-[2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]乙酰胺(169)2-二甲基氨基-N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺(170)2-二甲基氨基-N-[2-[2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]乙酰胺(171)2-氨基-N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺(172)2-氨基-N-[2-[2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]乙酰胺(173)1-乙酰基-4-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]哌啶(174)1-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(175)7-氯-2-(2-羟基苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(176)7-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(177)7-氯-2-(3-羟基苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(178)7-氯-2-(3-甲氧基苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(179)7-氯-2-(4-羟基苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(180)7-氯-2-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(181)2-(2-羟基苯基)-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(182)2-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(183)2-(3-羟基苯基)-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(184)2-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(185)2-(4-羟基苯基)-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(186)2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉本发明的前述通式(I)和(II)所示新型1H-咪唑并吡啶衍生物可以通过例如下面例举的各种方法生产，但本发明化合物的生产方法并不仅限于这些方法。在以下的生产方法中，作为一个例子，具体记载了前述通式(I)所示化合物的生产例，前述通式(II)所示化合物的生产方法也包括在其中是不言自明的。
作为本发明化合物的第一种生产方法，根据特开平3-206078号公报或Tetrahedron，51卷，5813页(1995年)中公开的方法，可以如下进行生产。 (式中R7表示可具有取代基的环烷基、可具有取代基的烷基或可具有取代基的芳基；R1、R3、k和A环与前述意义相同。)步骤1中，在存在或不存在甲苯、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂的条件下，用氯化剂如磷酰氯、亚硫酰氯、光气、草酰氯、五氯化磷等使通式(V)的化合物0℃-200℃之间反应，可以得到通式(VI)的化合物。
步骤2中，在N，N-二甲基甲酰胺、甲苯等溶剂中，存在或不存在三乙胺、碳酸钾等碱的条件下，使通式(VII)所示胺和通式(VI)的化合物在-10℃至溶剂回流温度之间反应，可以得到通式(VIII)的化合物。
步骤3中，通过常用还原方法，如使用铂、阮内镍、披钯碳等金属催化剂的接触还原法；使用氯化镍和硼氢化钠的还原法；使用铁粉和盐酸的还原法等将通式(VIII)所示化合物的硝基还原，可以得到通式(IX)的化合物。
步骤4中，在0℃-200℃，存在或不存在三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾等碱或盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等酸催化剂，存在或不存在N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二甲苯、甲苯等溶剂的条件下，使通式(IX)的化合物与下面的通式(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)R1C(OR)3(XI)R1COX(XII)(R1CO)2O(XIII)R1CO2H (XIV)(式中R表示低级烷基；X表示卤原子；R1表示与前述相同的意义。)所示化合物一起反应，可以得到通式(X)的化合物。
作为代替步骤4的其它方法，步骤5中，在2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌的存在下，在乙腈、1，4-二噁烷、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、甲苯等溶剂中，使通式(IX)的化合物与下面的通式(XV)R1CHO (XV)(式中R1表示与前述相同的意义。)所示化合物在0℃至溶剂的回流温度下一起反应，可以得到通式(X)的化合物。
作为本发明化合物的第二种生产方法，根据需要通过常规方法用烷酰基等保护基对可通过特开昭60-123488号公报公开的方法合成的下示通式(XVI) (式中R1、R3、k和A环与前述意义相同。)所示化合物中R3所示可具有取代基的氨基或R3所示可具有取代基的饱和含氮杂环基团中未与相邻的(CH2)k基团结合的氮原子进行保护，之后用过氧化氢、间氯过苯甲酸、偏高碘酸钠、偏高碘酸钾等氧化剂，在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、丙酮、水或它们的混合溶剂中，使其在0℃至溶剂的回流温度之间进行反应，可进一步根据需要通过常规方法使烷酰基等保护基脱保护，得到下面通式(XVII) (式中R1、R3、k和A环与前述意义相同。)所示化合物。
接下来，通过在1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯的存在下，在N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯等溶剂中，使通式(XVII)的化合物在0℃至溶剂的回流温度下反应，可以得到R2为氰基的前述通式(I)的化合物。
作为本发明的第三种生产方法，将可用前述通式(V)所示化合物中R7被氯原子代替的化合物作为原料，与第一种生产方法一样合成的下面通式(XVIII) (式中R1、R3、k和A环与前述意义相同。)所示化合物与硫脲一起，在甲醇、乙醇、正丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂或它们的含水溶剂中，在室温至溶剂的回流温度之间进行反应，可得到R2为巯基的前述通式(I)的化合物。
作为本发明化合物的第四种生产方法，用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等酸或者氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等碱，在甲醇、乙醇、正丙醇、乙二醇、二甘醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、水或它们的混合溶剂中，使通过第二种生产方法得到的R2为氰基的前述通式(I)的化合物在室温至溶剂的回流温度下反应，可得到R2为氨基甲酰基或羧基的前述通式(I)的化合物。
作为本发明化合物的第五种生产方法，可以将前述通式(I)中R3所示氨基的氮原子上有烷酰基、烷氧羰基、苄基、三氟乙酰基等保护基的化合物或者R3所示饱和含氮杂环基团中未与相邻的(CH2)k基结合的氮原子上有烷酰基、烷氧羰基、苄基、三氟乙酰基等保护基的化合物，根据氮原子上的保护基的种类，通过使用酸或碱进行的脱保护反应或者使用金属催化剂进行的氢解反应等，制得前述通式(I)中R3为已被脱保护的氨基或者R3为未与相邻的(CH2)k基结合的氮原子已被脱保护的饱和含氮杂环基团的化合物。
使用酸或碱的脱保护反应可以通过用酸、碱，在存在或不存在茴香醚、茴香硫醚等阳离子清除剂的条件下，在溶剂中反应来进行。所用溶剂的例子有乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、正丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、水或它们的混合溶剂等；所用酸的例子有盐酸、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢乙醇溶液、硫酸、氢溴酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸等；碱的例子有钠、钾等碱金属或镁、钙等碱土金属的各种氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐等；反应可以在0℃至溶剂的回流温度之间进行。
氢解反应可以用铂、披钯碳、阮内镍、パ一ルマンズ试剂等金属催化剂，在水、甲醇、乙醇、正丙醇、乙酸或它们的混合溶剂中，在盐酸等酸的存在或不存在下，在室温至溶剂的回流温度之间，常压至200Pa的氢压下进行。
作为本发明化合物的第六种生产方法，通过使前述通式(I)中R3为无保护基的氨基的化合物或者R3为未与相邻的(CH2)k基结合的氮原子上无保护基的饱和含氮杂环基团的化合物与向氮原子上引入取代基的试剂反应，可以得到前述通式(I)中R3为有取代基的氨基的化合物或者R3为未与相邻的(CH2)k基结合的氮原子上有取代基的饱和含氮杂环基团的化合物。
反应可以在N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、吡啶、硝基苯、1，2-二氯乙烷、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它们的混合溶剂等溶剂的存在或不存在下，在三乙胺、碳酸钾等碱的存在或不存在下，在0℃-200℃之间进行。
向氮原子上引入取代基的试剂可以使用例如烷基卤、三苯甲基氯、三苯甲基溴、苄基氯、苄基溴、二苯甲基氯、二苯甲基溴、甲酸·福尔马林混合物、乙酰氯、乙酸酐、三氟乙酸酐、苯甲酰氯、氯乙酰氯、氯甲酸苄基酯、氯甲酸乙基酯、二碳酸二叔丁酯、氰酸钠、异氰酸烷基酯、硫氰酸钠、异硫氰酸烷基酯、1H-吡唑-1-甲脒、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯、尿烷、烷基尿烷、硫尿烷、烷基硫尿烷等。
作为本发明化合物的第七种生产方法，可以通过在二氯甲烷、甲苯等溶剂的存在或不存在下，在三乙胺、碳酸钾等碱的存在或不存在下，使前述通式(I)中R3为具有烷基或苄基作为取代基的氨基的化合物或者R3为未与相邻的(CH2)k基结合的氮原子上具有烷基或苄基作为取代基的饱和含氮杂环基团的化合物与氯甲酸烷基酯或氯甲酸苄基酯在0℃-200℃之间反应，制得前述通式(I)中R3为具有烷氧羰基或苄氧羰基作为取代基的氨基的化合物或者R3为未与相邻的(CH2)k基结合的氮原子上具有烷氧羰基或苄氧羰基作为取代基的饱和含氮杂环基团的化合物。
作为本发明化合物的第八种生产方法，可以通过使用二甲胺、甲胺、苄胺等各种胺类，在甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯等溶剂的存在或不存在下，使前述通式(I)中R3为具有卤代烷基或卤代烷酰基作为取代基的氨基的化合物或者R3为未与相邻的(CH2)k基结合的氮原子上具有卤代烷基或卤代烷酰基作为取代基的饱和含氮杂环基团的化合物在0℃-200℃之间反应，制得前述通式(I)中R3所示氨基上具有氨基烷基或氨基烷酰基作为取代基的化合物或者R3所示饱和含氮杂环基团中未与相邻的(CH2)k基结合的氮原子上具有氨基烷基或氨基烷酰基作为取代基的化合物。或者，用邻苯二甲酰亚胺钾，在N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等溶剂的存在或不存在下，在0℃-200℃之间进行反应后，通过用水合肼在甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂的存在或不存在下，在0℃-200℃之间进行反应，也可制得上述化合物。
在本发明化合物的生产方法中，作为原料的前述通式(V)所示4-羟基-3-硝基吡啶衍生物可以通过例如下述的新生产方法合成。 (式中R7和A环表示与前述相同的意义。)步骤6中，通过用硝基甲烷，在N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯等溶剂中，在碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠等碱的存在下，将通式(XIX)的化合物在0℃至溶剂的回流温度之间进行反应，可以得到通式(XX)的化合物。
步骤7中，在三乙胺、碳酸钾等碱的存在或不存在下，在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二甲苯、甲苯等溶剂的存在或不存在下，通过使通式(XX)的化合物与下面通式(XXV)或(XXVI)R7COX (XXV)(R7CO)2O (XXVI)(式中R7和X表示与前述相同的意义。)所示化合物在0℃-200℃之间反应，可以得到通式(XXI)的化合物。
作为步骤7的其它方法，可以使下面的通式(XXVII)
R7CO2H (XXVII)(式中R7表示与前述相同的意义。)所示化合物按照常规方法与羧酸活化剂反应，衍生为酰基卤或混合酸酐等之后，在三乙胺、碳酸钾等碱的存在或不存在下，在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二甲苯、甲苯等溶剂中，在0℃至溶剂的回流温度之间与通式(XX)的化合物反应，制得通式(XXI)的化合物。
本生产方法中所用的羧酸活化剂的例子有亚硫酰氯、草酰氯、氯甲酸乙酯、新戊酰氯、1，1′-羰基二咪唑、1，3-二环己基碳二亚胺、丙基膦酸酐等。
作为通式(XXI)的化合物的另外的生产方法，通过在步骤8中，在氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二甲苯、甲苯等溶剂的存在或不存在下，使通式(XXII)所示化合物与由通式(XXV)、(XXVI)或(XXVII)所示化合物衍生而来的羧酸活化体一起在0℃-200℃之间反应制得通式(XXIII)所示化合物，作为步骤10的前处理步骤，按照步骤7的方法用羧酸活化剂将所得通式(XXIII)所示化合物活化，或者在步骤9中通过在乙酸酐中加热等方法对所得通式(XXIII)所示化合物进行脱水，使其衍生为通式(XXIV)所示化合物，之后在步骤10或11中，用硝基甲烷，在N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈、甲苯等溶剂中，在碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠等碱的存在下，在0℃至溶剂的回流温度之间进行反应，从而获得通式(XXI)的化合物。
步骤12中，在4-二甲基氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠等碱的存在下，在N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈等溶剂中，使通式(XXI)的化合物在0℃至溶剂的回流温度之间进行反应，获得通式(V)的化合物。
在本发明化合物的生产方法中用作原料或中间体的通式(VII)、(XVI)、(XVIII)-(XXIV)所示化合物的一部分为已知的化合物。例如公开在Journal of Medicinal Chemistry，40卷，1779页(1997年)；Chemical Pharmaceutical Bulletin，24卷，431页(1976年)；Synthesis，505页(1980年)；The Journal of Organic Chemistry，50卷，1246页(1985年)；Journal of Heterocyclic Chemistry，21卷，1345页(1984年)等中，可以根据这些文献所记载的方法进行生产。一部分新化合物的生产方法作为参考例作了描述。
本发明的化合物具有抑制细胞因子产生的作用，可作为细胞因子如TNF或IL-1等间介的疾病的预防和/或治疗用药物的有效成分。细胞因子间介性疾病的例子有包括人在内的哺乳动物的慢性炎性疾病(例如风湿性关节炎、变形性关节炎等)、变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症、痒疹、哮喘、败血症、败血症性休克、各种自体免疫性疾病[自体免疫血液疾病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少症等)、自体免疫性肠疾病(例如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病等)、自体免疫性角膜炎(例如干性角膜结膜炎、春季结膜炎等)、内分泌性眼病、格雷夫斯氏病、结节病、多发性硬化、全身性红斑、多发性软骨炎、硬皮症、活动性慢性肝炎、重症肌无力、牛皮癣、间隙性肺纤维变性等]、糖尿病、癌恶病质、艾滋病恶病质等。
含有前述通式(I)或(II)所述新1H-咪唑并吡啶衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的药物通常可以作为胶囊剂、片剂、细粒剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、干糖浆剂、液体剂等口服制剂或者注射剂、栓剂、滴眼剂、眼用软膏、滴耳剂、滴鼻剂、皮肤用药、吸入剂等非经口给药制剂进行给药。这些制剂可以加入药学上、制剂学上可接受的添加物，通过常规方法进行制造。例如，对于经口制剂和栓剂，可以使用赋形剂(乳糖、D-甘露醇、玉米淀粉、结晶纤维素等)、崩解剂(羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、部分α化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等)、粘合剂(羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石、硬化油、二甲基聚硅氧烷、水合二氧化硅、轻质无水硅酸、巴西棕榈蜡等)、包衣剂(羟丙甲纤维素、蔗糖、氧化钛等)、增塑剂(柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘油脂肪酸酯等)、基剂(聚乙二醇、硬脂等)等制剂用成分；对于注射剂、滴眼剂、滴耳剂等，可以使用水性或可构成用时溶解型剂型的溶解剂或助溶剂(注射用蒸馏水、生理盐水、丙二醇等)、pH调节剂(无机或有机酸或者碱)、等张剂(食盐、葡萄糖、甘油等)、稳定剂等制剂用成分；另外对于眼用软膏、皮肤用药，可以使用适于作为软膏剂、乳霜、贴付剂的制剂用成分(白色凡士林、聚乙烯醇、甘油、棉布等)。
本发明药物的给药量可根据患者的症状、给药途径进行适当选择，例如通常对于成人，日剂量口服时为0.1-1000mg左右，非经口给药时为0.01-500mg左右，可以1日1次或分数次给药。但是，最好根据治疗或预防的目的、疾病的部位、种类、患者的年龄、症状等对给药量进行适当增减。
实施例下面，通过参考例和实施例进一步对本发明作具体说明，但本发明并不限于这些例子。
表中的编写分别表示如下含义。Ph苯基；Boc叔丁氧羰基；Me甲基；Et乙基。参考例12′-氨基-4′-氯-2-硝基苯乙酮向14.4g 7-氯-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4-1H-二酮在120ml二甲基亚砜中的溶液中加入20.1g碳酸钾和15.7ml硝基甲烷，在40℃搅拌24小时。向反应混合物中追加8ml硝基甲烷，再在40℃搅拌24小时。将反应混合物倒入冰水中，加入10％盐酸调节至pH5之后，加入二乙醚，滤去不溶物，用水洗涤二乙醚层，然后脱水，馏去溶剂。用以乙酸乙酯-正庚烷(1∶1)为洗脱溶剂的硅胶柱层析法对残余物进行纯化，之后用二异丙醚洗涤，得到7.01g黄褐色结晶。从乙酸乙酯和二异丙醚的混合液中重结晶，得到熔点131-132℃的黄橙色结晶。
元素分析值C8H7ClN2O3理论值C，44.77；H，3.29；N，13.05实测值C，44.73；H，3.27；N，12.99按照参考例1的方法，得到参考例2-4的化合物。参考例22′-氨基-4′-氟-2-硝基苯乙酮性状 淡黄褐色针状结晶重结晶溶剂 乙酸乙酯-二异丙醚熔点 117-118℃元素分析值C8H7FN2O3理论值C，48.49；H，3.56；N，14.14实测值C，48.71；H，3.68；N，14.20参考例32′-氨基-4′-甲基-2-硝基苯乙酮性状 黄色结晶重结晶溶剂 乙酸乙酯-二异丙醚熔点 96-97℃元素分析值C9H10N2O3理论值C，55.67；H，5.19；N，14.43实测值C，55.69；H，5.04；N，14.42参考例42′-氨基-3′-甲基-2-硝基苯乙酮性状 黄色结晶重结晶溶剂 乙酸乙酯-二异丙醚熔点 100-101℃元素分析值C9H10N2O3理论值C，55.67；H，5.19；N，14.43实测值C，55.67；H，5.07；N，14.43参考例52-硝基-2′-(三氟乙酰基氨基)苯乙酮在冰冷却条件下，向7.65g 2′-氨基-2-硝基苯乙酮在50ml甲苯中的悬浮液中滴加6ml三氟乙酸酐，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和食盐水依次洗涤，脱水后馏去溶剂。将所得残余物用二异丙醚洗涤，得到10.7g淡紫色结晶。
MR波谱δ(CDCl3)ppm5.96(2H，s)，7.36(1H，t，J＝8Hz)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，t，J＝8Hz)，8.80(1H，d，J＝8Hz)，12.14(1H，brs)IR光谱ν(KBr)cm-11734，1680质谱m/z276(M+)参考例62′-(苯甲酰基氨基)-2-硝基苯乙酮将5.72g 2-苯基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮、4.96g碳酸钾、2.1ml硝基甲烷和29ml二甲基亚砜的混合物在室温下搅拌3小时。将反应液倒入水中，加入乙酸乙酯，之后滴加2M盐酸调节至pH3-4，过滤得到析出的结晶。将结晶用水和乙酸乙酯依次洗涤，得到5.94g淡黄色结晶。
NMR波谱δ(CDCl3)ppm6.00(2H，s)，7.21(1H，t，J＝7Hz)，7.54(2H，t，J＝7Hz)，7.59(2H，t，J＝8Hz)，7.75(1H，t，J＝8Hz)，8.05(2H，d，J＝7Hz)，9.09(1H，d，J＝8Hz)，12.08(1H，brs)
IR光谱ν(KBr)cm-13312，1692，1668，1590，1306质谱m/z284(M+)按照参考例5或6的方法，得到参考例7-14的化合物。 参考例153-硝基-2-三氟甲基-4-羟基喹啉将10.5g 2-硝基-2′-(三氟乙酰基氨基)苯乙酮和5.57g 4-二甲基氨基吡啶在80ml四氢呋喃中的溶液回流30分钟。向反应混合物中加入水，加入10％盐酸调节至pH1，过滤得到析出的结晶，用水和二异丙醚依次洗涤，得到9.50g结晶。从乙酸乙酯中重结晶，得到升华温度245-254℃的淡褐色结晶。
元素分析值C10H5F3N2O3理论值C，46.53；H，1.95；N，10.85实测值C，46.40；H，2.12；N，10.95按照参考例15的方法，得到参考例16-24的化合物。


参考例254-氯-3-硝基-2-三氟甲基喹啉将12.6g 3-硝基-2-三氟甲基-4-羟基喹啉和50ml磷酰氯的混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物放冷后倒入冰水中，过滤得到析出的结晶。将过滤所得结晶溶解在甲苯中，用水和饱和食盐水依次洗涤，脱水后馏去溶剂。用正庚烷洗涤残余物，得到12.6g淡紫色结晶。从正庚烷中重结晶，得到熔点119-120℃的无色结晶。
元素分析值C10H4ClF3N2O2理论值C，43.42；H，1.46；N，10.13实测值C，43.32；H，1.63；N，10.16按照参考例25的方法，得到参考例26-34的化合物。


参考例35外-3-乙氧羰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在冰冷却搅拌条件下，向10.3g外-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯在30ml甲醇的溶液中滴加13.5g二碳酸二叔丁酯在40ml甲醇中的溶液，在室温下搅拌1.5小时。反应后馏去溶剂，将残余物溶解在二乙醚中，用饱和食盐水洗涤，脱水后馏去溶剂，得到16.0g淡黄色液体。
NMR波谱δ(CDCl3)ppm1.24(3H，t，J＝7.5Hz)，1.47(9H，s)，1.58-1.77(4H，m)，1.79-2.06(4H，m)，2.75-2.84(1H，m)，4.11(2H，q，J＝7.5Hz)，4.13-4.37(2H，m)IR光谱ν(液体)cm-11736，1698参考例36外-3-羟甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯向15.8g外-3-乙氧羰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在65ml四氢呋喃中的溶液中加入6.30g硼氢化钠，接着在室温、搅拌条件下滴加40ml甲醇和40ml四氢呋喃的混合溶剂。在室温下搅拌过夜后，馏去溶剂，向残余物中加入水，用甲苯萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤，脱水后馏去溶剂，得到13.3g无色粘稠液体。
NMR波谱δ(CDCl3)ppm1.29-1.78(7H，m)，1.46(9H，s)，1.88-2.13(3H，m)，3.44(2H，brs)，4.12-4.35(2H，m)IR光谱ν(液体)cm-11696参考例37外-3-(甲磺酰氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在冰冷却搅拌条件下，向14.6g外-3-羟甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在60ml四氢呋喃中的溶液中加入10.0ml三乙胺，接着滴加4.9ml甲磺酰氯在10ml四氢呋喃中的溶液，在冰冷却下搅拌20分钟。向反应混合物中加入冰水，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，脱水后馏去溶剂，得到19.3g淡黄色液体。
NMR波谱δ(CDCl3)ppm1.36-1.71(6H，m)，1.47(9H，s)，1.92-2.06(2H，m)，2.25-2.37(1H，m)，2.99(3H，s)，4.00(2H，d，J＝6.5Hz)，4.15-4.35(2H，m)IR光谱ν(液体)cm-11692参考例38外-3-氰基甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯向19.1g外-3-(甲磺酰氧基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在90ml二甲基亚砜中的溶液中依次加入6.30g氰化钠和0.90g碘化钠，在90℃搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，脱水后馏去溶剂，得到14.3g淡黄褐色液体。
NMR波谱δ(CDCl3)ppm1.39-1.79(6H，m)，1.47(9H，s)，1.90-2.07(2H，m)，2.15-2.32(3H，m)，4.13-4.37(2H，m)IR光谱ν(液体)cm-12248，1694参考例39外-3-(2-氨基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯向14.1g外-3-氰基甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在400ml甲醇中的溶液中加入50ml 20％的氨-甲醇溶液和3ml阮内镍，在30℃、50Pa的氢压下添加氢。滤去催化剂后，馏去溶剂，得到13.2g绿色粘稠液体。
NMR波普δ(CDCl3)ppm1.25-1.75(8H，m)，1.46(9H，s)，1.79-2.07(3H，m)，2.55-2.87(2H，m)，4.03-4.40(4H，m)IR光谱ν(液体)cm-11694质谱m/z255(M++1)参考例404-[2-[(3-硝基-2-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯将3.78g 4-氯-3-硝基-2-三氟甲基喹啉、6.24g 4-(2-氨基乙基)-1-哌啶甲酸叔丁酯和1.89g碳酸钾在40ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水依次洗涤萃取液，脱水后馏去溶剂。将残余物用二异丙醚洗涤，得到5.46g结晶。从二异丙醚中重结晶，得到熔点135.5-136.5℃的无色结晶。
元素分析值C22H27F3N4O4理论值C，56.40；H，5.81；N，11.96实测值C，56.29；H，5.72；N，11.88按照参考例40的方法，得到参考例41-55的化合物。


参考例564-[2-[(3-氨基-2-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯在冰冷却条件下，向1.34g六水合氯化镍在20ml甲醇中的溶液中加入0.21g硼氢化钠，之后加入5.30g 4-[2-[(3-硝基-2-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯在四氢呋喃(20ml)和甲醇(80ml)中的溶液。接着将1.50g硼氢化钠以少量逐步加入，然后将混合物在室温下搅拌30分钟。反应后，滤去不溶物，馏去溶剂，之后向残余物中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，脱水后馏去溶剂，得到黄褐色液体。将残余物用以乙酸乙酯-正庚烷(1∶4→1∶2)为洗脱溶剂的硅胶柱层析法纯化，用二异丙醚和正庚烷的混合液洗涤，得到4.47g淡黄色结晶。从二异丙醚和正庚烷的混合液中重结晶，得到熔点94-95℃的无色结晶。
元素分析值C22H29F3N4O2理论值C，60.26；H，6.67；N，12.78实测值C，60.10；H，6.57；N，12.76按照参考例56的方法，得到参考例57-71的化合物。


参考例721-[2-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]乙基]-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉5-氧化物向3.67g 4-[2-(2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯在110ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中逐步少量加入5.95g间氯过苯甲酸，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入10％氢氧化钠水溶液，调节至pH10，用1，2-二氯乙烷萃取。将萃取液用10％氢氧化钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤后脱水，馏去溶剂，得到4.28g褐色固体。用乙酸乙酯和二乙醚依次洗涤残余物，得到2.46g无色结晶。
NMR波谱δ(DMSO-d6)ppm0.80-0.92(2H，m)，1.22-1.32(3H，m)，1.36(9H，s)，1.73(2H，q，J＝7.5Hz)，2.52(2H，t，J＝13Hz)，3.76(2H，d，J＝13Hz)，4.70(2H，t，J＝7.5Hz)，7.60-7.67(3H，m)，7.75-7.80(2H，m)，7.84(1H，t，J＝8Hz)，7.92(1H，t，J＝8Hz)，8.43(1H，d，J＝8Hz)，8.86(1H，d，J＝8Hz)，9.07(1H，s)IR光谱ν(KBr)cm-11696，1166质谱m/z472(M+)实施例14-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯将0.70g 4-[2-[(3-氨基-2-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯、0.25g苯甲醛和0.04g 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在5ml四氢呋喃中的溶液在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，脱水后馏去溶剂。将残余物用二异丙醚洗涤，得到0.51g结晶。从二异丙醚中重结晶，得到熔点163-164℃的无色结晶。
元素分析值C29H31F3N4O2·1/4H2O
理论值C，65.83；H，6.00；N，10.59实测值C，65.85；H，5.90；N，10.58实施例24-[2-[2-(4-碘苯基)-8-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯将2.00g 4-[2-[(3-氨基-6-甲基-2-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯和0.74ml三乙胺在20ml甲苯中的溶液加热至70℃，加入1.41g 4-碘苯甲酰氯，将混合物在70℃搅拌3小时。之后趁热滤去不溶物，向滤液中加入0.08g对甲苯磺酸一水合物，在120℃搅拌1.5小时。反应后馏去溶剂，将残余物用以乙酸乙酯-正庚烷(1∶3)为洗脱溶剂的硅胶柱层析法进行纯化，用二异丙醚洗涤，得到2.20g无色结晶。从乙酸乙酯和二异丙醚的混合液中重结晶，得到熔点203-204℃的无色结晶。
元素分析值C30H32F3IN4O2理论值C，54.22；H，4.85；N，8.43实测值C，54.25；H，4.78；N，8.38按照实施例1或2的方法，得到实施例3-57的化合物。
实施例584-[2-(4-巯基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯将1.00g 4-[2-(4-氯-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯、0.62g硫脲和20ml乙醇的混合物在100℃加热2小时，同时馏去乙醇。放冷后，向反应混合物中加入1.4ml三乙胺，过滤得到析出的结晶，用水和甲醇依次洗涤，得到0.75g淡褐色结晶。接着用以乙酸乙酯为洗脱溶剂的硅胶柱层析法进行纯化，得到0.57g无色结晶。从乙酸乙酯和甲醇的混合液中重结晶，得到熔点253-258℃(分解)的无色结晶。
元素分析值C28H32N4O2S·1/4H2O理论值C，68.19；H，6.64；N，11.36实测值C，68.34；H，6.52；N，11.37实施例594-[2-(4-氰基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯在室温下，向0.37g 1-[2-4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]乙基]-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉5-氧化物和0.13ml氰基三甲基硅烷在7.4ml四氢呋喃中的溶液中滴加0.26ml 1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯在2.6ml四氢呋喃中的溶液，回流2小时。反应后馏去溶剂，将反应物用以乙酸乙酯-正庚烷(1∶1)为洗脱溶剂的硅胶柱层析法进行纯化，得到0.24g无色结晶。从甲醇和2-丙醇的混合液中重结晶，得到熔点215.5-217℃的无色结晶。
元素分析值C29H31N5O2理论值C，72.33；H，6.49；N，14.54实测值C，72.21；H，6.42；N，14.51实施例601-[2-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]乙基]-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-甲酸将0.80g 4-[2-(4-氰基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯、8ml 10％的氢氧化钠水溶液和16ml乙醇的混合物回流4小时。将反应混合物放冷后，滴加10％盐酸进行中和，加入10％柠檬酸水溶液，调节至pH3-4之后，馏去溶剂。将析出的结晶用水洗涤，得到0.72g无色结晶。从甲醇中重结晶，得到熔点201.5-204℃的无色结晶。
元素分析值C29H32N4O4·1/4H2O理论值C，68.96；H，6.49；N，11.09实测值C，69.03；H，6.27；N，11.03实施例612-苯基-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉向0.40g 4-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯在3ml，2-二氯乙烷中的溶液中加入1ml三氟乙酸，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物加入碳酸钾水溶液中，用1，2-二氯乙烷萃取。将萃取液脱水后，馏去溶剂，用二异丙醚洗涤残余物，得到0.32g淡褐色结晶。从乙酸乙酯中重结晶，得到熔点172.5-173.5℃的淡褐色结晶。
元素分析值C24H23F3N4理论值C，67.91；H，5.46；N，13.20实测值C，67.73；H，5.42；N，13.07按照实施例61的方法，得到实施例62-118的化合物。


实施例119N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺向0.50g 1-(2-氨基乙基)-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉在3ml吡啶中的溶液中加入0.28ml乙酸酐，在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入水，用10％盐酸将其调节至pH4之后，过滤得到析出的结晶，用水和二异丙醚依次洗涤，得到0.45g无色结晶。从乙酸乙酯中重结晶，得到熔点217-218℃的无色结晶。
元素分析值C21H17F3N4O理论值C，63.31；H，4.30；N，14.06实测值C，63.46；H，4.32；N，14.10实施例120N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]甲磺酰胺向0.50g 1-(2-氨基乙基)-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉和0.2ml三乙胺在5ml四氢呋喃中的溶液中加入0.11ml甲磺酰氯，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，过滤得到析出的结晶，用水和二异丙醚依次洗涤，得到0.49g无色结晶。从乙酸乙酯中重结晶，得到熔点224.5-225℃的无色结晶。
元素分析值C20H17F3N4O2S理论值C，55.29；H，3.94；N，12.90实测值C，55.30；H，3.94；N，12.70按照实施例120的方法，得到实施例121-125的化合物。
实施例1262-甲基氨基-N-[2-[2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]乙酰胺向0.30g 2-氯-N-[2-[2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]乙酰胺中加入6ml 40％的甲胺甲醇溶液，在室温下搅拌4小时。反应后馏去溶剂，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤，脱水后馏去溶剂，将所得残余物用二异丙醚洗涤，得到0.25g淡褐色结晶。从乙酸乙酯中重结晶，得到熔点217.5-219.5℃的无色结晶。
元素分析值C20H19F3N6O理论值C，57.69；H，4.60；N，20.18实测值C，57.67；H，4.50；N，20.15按照实施例126的方法，得到实施例127-129的化合物。实施例1272-甲基氨基-N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺性状 无色结晶重结晶溶剂 乙酸乙酯熔点 208-209℃元素分析值 C22H20F3N5O理论值C，61.82；H，4.72；N，16.39实测值C，61.60；H，4.76；N，16.17实施例1282-二甲基氨基-N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺·富马酸盐性状 无色结晶重结晶溶剂 甲醇熔点 207.5-208℃元素分析值 C23H22F3N5O·3/2C4H4O4理论值C，56.58；H，4.58；N，11.38实测值C，56.52；H，4.70；N，11.57实施例1292-二甲基氨基-N-[2-[2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]乙酰胺·富马酸盐性状 淡褐色结晶重结晶溶剂 甲醇熔点 219-222℃(分解)元素分析值 C21H21F3N6O·1/2C4H4O4理论值C，56.55；H，4.75；N，17.21实测值C，56.58；H，4.80；N，17.18实施例1302-氨基-N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺(1)N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-2-邻苯二甲酰亚胺乙酰胺将0.40g 2-氯-N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺和0.17g邻苯二甲酰亚胺钾在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在60℃搅拌16小时。向反应混合物中加入水，过滤得到析出的结晶，用水和二异丙醚依次洗涤，用以乙酸乙酯-正庚烷(2∶1)为洗脱溶剂的硅胶柱层析法进行纯化后，用二异丙醚洗涤，得到0.37g无色结晶。从乙酸乙酯中重结晶，得到熔点233-233.5℃的无色结晶。
元素分析值 C29H20F3N5O3理论值C，64.09；H，3.71；N，12.89实测值C，64.04；H，3.93；N，12.92
(2)2-氨基-N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]乙酰胺将0.30g N-[2-(2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-2-邻苯二甲酰亚胺基乙酰胺和0.03ml 90％水合肼在3ml乙醇中的溶液回流6小时。反应后馏去溶剂，向残余物中加入水，用碳酸钾将其调节至pH9，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，脱水后馏去溶剂。将残余物用二异丙醚洗涤，得到0.19g无色结晶。从乙酸乙酯中重结晶，得到熔点188-189℃的无色结晶。
元素分析值 C21H18F3N5O理论值C，61.01；H，4.39；N，16.94实测值C，60.96；H，4.36；N，16.94按照实施例130的方法，得到实施例131的化合物。实施例1312-氨基-N-[2-[2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]乙酰胺·富马酸盐(1)2-邻苯二甲酰亚胺基-N-[2-[2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]乙酰胺性状 淡褐色结晶重结晶溶剂 乙酸乙酯熔点 278.5-280.5℃(分解)元素分析值 C27H19F3N6O3理论值C，60.90；H，3.60；N，15.78实测值C，60.76；H，3.74；N，15.71(2)2-氨基-N-[2-[2-(2-吡咯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基]乙酰胺·富马酸盐性状 淡褐色结晶重结晶溶剂 甲醇熔点 176-177℃(分解)元素分析值 C19H17F3N6O·C4H4O4·1/4H2O理论值C，52.82；H，4.14；N，16.07实测值C，52.71；H，4.21；N，16.31下面是本发明化合物具有优良效果的一个例子，显示出对人细胞中TNF-α产生的抑制作用和IL-1β产生的抑制作用的各试验结果。1.培养用血液细胞的配制对健康的成人志愿者进行静脉穿刺，采集大约50ml全血装入装有170μlノボ·ヘパリン注1000(ノボ·ノルデイスク公司制造)的塑料试管中。然后由其通过LeucoPREPTM(Becton Dickinson公司制造)细胞分离管配制外周血单核细胞(PBMCPeripheral Blood MononuclearCell)，在含有2mM L-谷氨酰胺(Life Technologies公司制造)、2.5U/ml青霉素-2.5μg/ml链霉素溶液(Life Technologies公司制造)的添加了10％胎牛血清(Intergen Company制造)的RPMI-1640培养基(日水制药株式会社制造)中进行培养，使细胞密度达到1×106个/ml。2.受验化合物的配制将受验化合物用杀菌超纯水、二甲基亚砜或0.1M盐酸进行溶解，使其尽可能达到20μM，再用生理食盐水进行系列稀释后使用。3.细胞的药物处理向预先添加了10μl受验化合物的96孔(平底)Micro TestIIITMtissue culture plate(Becton Dickinson公司制造)细胞培养板中加入180μl先前配制的在培养基中的PBMC。30分钟后，进一步加入10μl20μg/ml的脂多糖(LPS)，在培养板盖上塑料制的盖子，在5％二氧化碳气氛中、37℃下培养16小时。4.人TNF-α和人IL-1B的定量构建通过夹心法的酶免疫测定法，对培养上清液中的人TNF-α和人IL-1β进行定量。向96孔微量滴定板中加入稀释后的抗细胞因子抗体(捕获抗体或第一抗体)，进行包被。将孔洗涤后，将培养上清液适当稀释，加入孔中，进行培育。之后，依次加入相对于细胞因子的检出抗体(或第二抗体)、相对于检出抗体的HRP(辣根过氧化物酶)缀合抗体(或第三抗体)，各加入步骤之间间隔洗涤步骤。最终洗涤后，向各孔中加入四甲基联苯胺溶液(DAKO公司制造)，开始显色反应。用0.5M硫酸使显色反应中止后，用M-VmaxTMマイクロプレ一トリ一ダ一(Molecular Devices公司制造)测定各孔在450nm下的吸光度。通过定量软件SoftmaxTM(Molecular Devices公司制造)与用重组细胞因子作为标准品的校准曲线进行比较来确定细胞因子的浓度。人TNF-α的定量是将单克隆小鼠抗人TNF-α(ENDOGEN公司制造)、多克隆兔抗人TNF-α(Pharma Biotechnologie Hannover公司制造)、过氧化物酶缀合驴抗兔IgG(Jackson ImmunoRes.Labs公司制造)、重组人TNF-α(INTERGEN公司制造)分别用作捕获、检出、HRP缀合抗体和校准曲线用的标准品。人IL-1β的定量是将单克隆抗人IL-1β(Cistron公司制造)、多克隆绵羊抗人IL-1β(Biogenesis公司制造)、HRP缀合驴抗山羊IgG(Chemicon International公司制造)、重组人IL-1β(R&D Systems公司制造)分别用作捕获、检出、HRP缀合抗体和校准曲线用的标准品。
无论是TNF-α还是IL-1β，各受验化合物的活性都基于下式用百分率表示细胞因子的诱导抑制率。 结果如表32和表33所示。
表32对人细胞中TNF-α的产生的抑制作用

表33对人细胞中IL-1β的产生的抑制作用

从这些结果可知，本发明化合物具有优良的抑制TNF-α、IL-1β产生的作用。
产业上的可利用性本发明化合物具有优良的抑制TNF-α、IL-1β产生的作用，作为由这些细胞因子引起的疾病的预防或治疗药物极为有用。
权利要求
1.下面通式(I)所示1H-咪唑并吡啶衍生物或其盐 (式中R1表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的环烷基或可具有取代基的芳基，R2表示可具有取代基的环烷基、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、氰基、巯基、羧基或氨基甲酰基，A环表示可具有取代基的同素环或杂环，R3表示可具有取代基的氨基或可具有取代基的饱和含氮杂环基团，k表示0-3的整数；但是不包括R3为可具有取代基的饱和含氮杂环基团并且R2为没有取代基的烷基的情况)。
2.下面的通式(II)所示1H-咪唑并吡啶衍生物或其盐 (式中R1表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的环烷基或可具有取代基的芳基，R2表示可具有取代基的环烷基、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、氰基、巯基、羧基或氨基甲酰基，A环表示可具有取代基的同素环或杂环，k表示0-3的整数，R3′表示下面通式(III) 或 所示基团，R4、R5和R6相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的苄基、三苯甲基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧羰基、可具有取代基的苄氧羰基、可具有取代基的硫代氨基甲酰基、可具有取代基的链烷磺酰基、可具有取代基的苯磺酰基或可具有取代基的脒基，Y表示氧原子、硫原子、氮原子、CH2、CH、NH所示基团或单键，m和n相同或不同，表示0-2的整数；但是当R3′表示下面的通式(IV) 或 所示基团时，R2不包括无取代基的烷基)。
3.权利要求1或2的化合物或其盐，其中A环为可具有取代基的苯环或可具有取代基的噻吩环。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中R2为三氟甲基。
5.一种药物，该药物含有权利要求1-4中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
6.权利要求5的药物，该药物用于细胞因子间介性疾病的预防和/或治疗。
7.权利要求6的药物，其中所述细胞因子为肿瘤坏死因子(TNF)或白细胞介素-1(IL-1)。
8.一种细胞因子产生抑制剂，该抑制剂含有权利要求1-4中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
9.一种细胞因子间介性疾病的预防和/或治疗方法，该方法包括将预防和/或治疗有效量的权利要求1-4中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐给予包括人在内的哺乳动物的步骤。
10.权利要求1-4中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐在制备权利要求5-7中任一项的药物中的应用。
全文摘要
下面的通式(I)所示具有抑制细胞因子产生作用的1H－咪唑并吡啶衍生物或其盐。式中R
文档编号C07D519/00GK1422269SQ01807727
公开日2003年6月4日 申请日期2001年2月6日 优先权日2000年2月9日
发明者加藤日出男, 坂口顺, 泉智之, 加藤宪一 申请人:北陆制药株式会社