专利名称：新的头孢菌素及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的头孢菌素化合物，其药学上可接受的无毒盐，生理学上可接受的水解酯，水合物及溶剂化物和其异构体，这些化合物具有有效的和广谱的抗菌活性。本发明还涉及制备这些化合物的方法及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物。
头孢菌素系列抗菌素广泛用于治疗人和动物中由一般致病原因引起的疾病。特别是，已经发现这种抗菌素可用于治疗由对其它抗菌素显示耐药性的细菌，例如青霉素-耐药细菌引起的疾病并且也用于治疗青霉素过敏的病人。
在大多数情况下，希望使用具有广谱抗菌活性，例如既抗革兰氏阳性菌又抗革兰氏阴性菌的抗菌素。众所周知，头孢菌素化合物的活性一般取决于在头孢烯环上的3位或7位的取代基。关于这点，已经有许多研究通过在头孢烯环3位上引入7-β乙酰氨基及各种取代基来开发各种具有广谱抗菌活性的头孢菌素。
例如，GB专利1，399，086公开了式(A)的头孢菌素衍生物 其中
Ra代表氢或有机基团;
Rb代表醚化单价有机基团;
B代表S或S→O;及P代表有机基团。
受这些化合物的发现的启发，发现了许多对于某些微生物特别是革兰氏阴性菌具有改进的有效性质的抗菌化合物，包括公开在GB专利号1，522，140中的那些化合物，这些化合物具有下式(B)的结构并且存在顺式异构体和顺式及反式异构体的混合物，其中顺式异构体的量至少为90% 其中Rc代表呋喃基或噻吩基;
Rd代表C1-4烷基，C3-4环烷基，呋喃甲基或噻吩甲基;和Re代表氢，或氨基甲酰基，羧甲基，磺酰基或甲基。
此后，进行了进一步努力以制备新的和改进的具有抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌性质的头孢菌素化合物，结果，具有改进性质的结构类似式(A)和(B)的头孢菌素化合物被开发。
例如，比利时专利852，427号公开了式(A)的头孢菌素，其中Ra是被各种有机基团取代的包括2-氨基噻唑-4-基，并且氧氨基的氧连接在脂肪碳上，该碳本身为可被一个羧基取代，及在C-3位上的取代基为酰氧甲基，羟甲基，甲酰基和任意取代的杂环基硫甲基。
已经研究了对某些产生于β-青霉素霉及其它致病原菌的革兰氏阴性菌具有强抗菌活性的化合物，结果开发了某些以α-羧基-3，4取代苄基为Rb基团的头孢菌素化合物，已知它们对许多致病原菌显示强的抗菌活性。
PCT/JP86/001400公开了式(C)头孢烯化合物 其中Rf代表氢或氨基保护基;
Rg和Rh分别代表氢或氧，或甲基，羧基，或保护的羧基;
Ri和Rj分别代表氢或氧;
Rk代表氢或羧基保护基;
a，b，c独立地为0或1;
X是氢，羟基或
Y代表碳或氮，及Z代表囟素，乙酰氧或杂环基。
欧洲专利申请号87308525.2给出式(D)头孢烯化合物 其中R1代表氢或氨基保护基;
Rm和Rn独立地代表羟基或取代的羟基，或它们连接在一起形成一个保护的二醇;
Ro和Rp独立地代表氢或羧基保护基;
Rq代表氢或被1-3个囟原子取代的C1-4烷基;
Z为S或S→O;及虚线代表2-头孢烯或3-头孢烯化合物。
德国专利申请号2714880.7公开了式(E)头孢菌素化合物
其中Rr代表氢，或取代的或未取代的烷基，酰基，芳基磺酰基，烷基磺酰基或氨基保护基;
Rs代表氢，或取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，环烷基，芳烷基，酰基，芳基，烷基磺酰基，芳基磺酰基或杂环基;
Rt代表氢，酯基或阴离子;
Ru代表氢或低级烷氧基;
X代表S，O，CH2或NH;及A代表氢或囟素，或取代的或未取代的烯氧基或-CH2Y，其中Y代表氢或囟素或环状化合物的部分。
出乎意料地发现在C-3位上具有任意取代的4-和/或6-氨基嘧啶基甲硫基及在7-β位上具有(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二取代的苄氧亚氨基)乙酰胺的头孢烯化合物对多种致病原菌显示出较高的抗菌活性。
因此，本发明的主要目的在于提供新的头孢菌素化合物及其药学上可接受的无毒盐，生理学上可接受的水解酯，水合物和溶剂化物以及异构体。
本发明的另一个目的是提供制备这些化合物的方法。
本发明的再一个目的提供含有这些化合物的药物组合物。
根据本发明的一个方面，提供新的式(Ⅰ)头孢菌素化合物
其中R1为氢或氨基保护基;
R2或R3各自为氢或羟基保护基，或一起形成环二醇保护基;
R4和R5各自为氢或羧基保护基;
X和Y分别为氮和碳原子，或分别为碳或氮原子;
R6和R7各自为氢或氨基，取代的氨基，羟基，烷氧基，C1-4烷基，羧基或烷氧羰基，或当X和Y分别为氮和碳时，与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基，或者，当X和Y分别为碳和氮时，R7为氢或氨基;及Q为＝CH-或＝N-。
根据本发明的另一方面，提供了制备式(Ⅰ)头孢菌素化合物的方法。
根据本发明的再一个方面，提供了式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的无毒盐，生理学上可接受的水解酯，水合物和溶剂化物。
根据本发明还有一方面，还提供了含有式(Ⅰ)代表的一个或多个头孢菌素化合物及后面所述的其衍生物作为活性成分和药学上可接受载体的药物组合物。
新的式(Ⅰ)头孢菌素化合物既包括顺式异构体也包括顺式和反式异构体的混合物，其中该混合物中至少含有90%的顺式异构体，以及后述的其衍生物。式(Ⅰ)中，与3，4-取代的苯基连接的碳原子为手性中心形成的非对映异构体及其混合物也包括在本发明范围之内。
另外，本发明的式(Ⅰ)化合物可以存在互变异构体形式并且这种互变异构体也包括在本发明范围之内。即，当Q为CH，氨基噻唑基进行互变形成亚氨基噻唑啉产生其互变异构体，该互变异构体可表示如下 2-氨基噻唑-4-基2-亚氨基噻唑啉-4-基当Q为N时，氨基噻二唑基与亚氨基噻二唑啉基形成互变异构体，这些也包括在本发明范围之内，并表示如下 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基5-亚氨基-1，2，4-噻二唑啉-3-基5-亚氨基-1，2，4-噻二唑啉-3-基在本发明的化合物中，优选其中取代基为以下基团的那些化合物，即所有R1，R4和R5为氢;R2和R3各自为氢或乙酰基;R6为氢或甲基及R7为氢或氨基，或当X和Y分别为氮和碳原子时，它们形成环戊烷或环己烷环，或当X和Y分别为碳和氮原子时，R7为氢或氨基。
头孢菌素化合物适宜的药学上可接受的盐为常规的无毒盐，并且可以包括无机酸盐(例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐等);有机羧酸盐和磺酸盐(例如甲酸盐，三氟乙酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，抗坏血酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，对一苯甲磺酸盐等);和无机和有机碱盐如与碱金属氢氧化物(如氢氧化钠，氢氧化钾等)形成的盐;碱土金属或碱金属碳酸盐(例如碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾和碳酸钙等)，及氨基酸盐。
化合物(Ⅰ)的生理学上可接受的水解酯可以包括例如2，3-二氢化茚基，2-苯并[C]呋喃酮基，甲氧甲基，新戊酰氧甲基，甘氨酰氧甲基，苯基甘氨酰氧甲基和5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基甲基酯，及其它生理学上可接受的水解酯，它们被广泛用于青霉素和头孢菌素领域。这些盐和酯可根据本领域已知方法制备。
制备式(Ⅰ)化合物可将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物在溶剂的存在下反应，并且如果需要，除去氨基或羧酸保护基或还原S→(O)m
其中R1到R7，X，Y和Q如上述定义;
L为离去基团;及m为0或1。
上面R1中的氨基保护基可以是那些在常规需要的温和条件下容易除去以便形成游离氨基的那些基团，它们可以包括酰基，取代的或未取代的芳基(低级)烷基(例如苄基，二苯基甲基和三苯基甲基)，(低级)烷氧芳基(例如4-甲氧基苄基)，囟代(低级)烷基(例如三氯甲基和三氯乙基)，四氢吡喃基，取代的苯硫基，取代的亚烷基，取代的芳亚烷基和取代的环亚烷基。作为氨基保护基的酰基可以包括例如烷酰基(例如甲酰基和乙酰基)，和芳基(低级)烷氧羰基(例如苄氧羰基)，其中酰基可被1-3个取代基如囟素，羟基，氰基或硝基所取代。另外，氨基保护基可以包括从氨基与硅烷，硼或磷化合物反应得到的反应产物。
R2或R3中羟基保护基可以包括，例如，酰基[例如甲酰基或CORa，其中Ra为C1-8烷基(例如乙酰基)]，烷氧羰基[例如，-CO2Ra，其中Ra为C1-8烷基]，甲硅烷基[例如(C1-4烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)]，硼酸酯和磷酸酯[-B(OR6)或-P(O)(ORb)2，其中Rb为C1-4烷基];及由R2和R3形成的环二醇保护基可以包括，例如C1-7亚烷基二氧基(例如亚甲基二氧基，亚乙基二氧基或异亚丙基二氧基)，取代的亚烷基二氧基(例如甲氧基亚甲基二氧基，二苯基亚甲基二氧基或羰基二氧基)，环硼酸酯(例如-OB(OH)O-)，环磷酸酯(例如-OP(O)(OH)O-或OP(O)(ORb)O-其中Rb是C1-4烷基)和二(C1-4烷基)甲硅烷基二氧基(例如二甲基烷基二氧基)。
R4和R5中的羧基保护基可以是任一在常规温和条件下容易除去以形成游离羧基的基团，并且可以包括，例如，(低级)烷基酯(例如甲基酯和叔-丁基酯)，(低级)烯基酯(例如乙烯基酯和烯丙基酯)，(低级)烷氧基(低级)烷基酯(例如甲氧基甲基酯)，囟代(低级)烷基酯(例如2，2，2-三氯乙基酯)，取代的和未取代芳烷基酯(例如苄基酯和对一硝基苄基酯)，(低级)芳烷氧基酯(例如对-甲氧基苄酯)和甲硅烷基酯。
当考虑了所需化合物(Ⅰ)的化学性质后，可适当选择氨基，羟基，环二醇或羧基保护基。
式(Ⅱ)中的离去基团L可以包括，例如囟素如氯，氟和碘，(低级)烷酰氧基如乙酰氧基，(低级)烷磺酰氧基如甲磺酰氧基，芳磺酰氧基如对一甲苯磺酰氧基，烷氧羰氧基等。
上面所用及说明书中其它地方所用术语“低级”，例如有关“低级烷基”包括那些含有1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子的化合物。
在制备头孢菌素化合物的起始原料中的虚线代表单或双键，因此，式(Ⅱ)化合物可以是式(Ⅱ-a)化合物或式(Ⅱ-b)化合物，或其混合物
其中R1到R5，Q，m和L的定义如上。
式(Ⅱ)化合物的制备可用酰化试剂活化式(Ⅳ)化合物或其盐然后根据下面流程(A)与式(Ⅴ)化合物反应。
流程A
其中R1到R5，m和L如前定义。
式(Ⅴ)的虚线代表单或双键;因此，式(Ⅴ)化合物可以是式(Ⅴ-a)化合物或式(Ⅴ-b)化合物，或其混合物 其中R5，m和L如前定义。
式(Ⅳ)化合物的酰化衍生物可以是酰氯，酸酐，混合酸酐(优选与氯甲酸甲酯，磺酰氯，对一甲苯磺酰氯或氯磷酸酯形成的酸酐)或活化酯(优选通过与N-羟基苯并三唑在缩合剂例如环己基碳化二亚胺存在下反应生成的酯)。酰化作用可用化合物(Ⅳ)的游离酸在缩合剂，例如二环己基碳化二亚胺或羰基二咪唑的存在下进行。进一步地，酰化作用可在有机碱，例如叔胺(优选三乙胺，二乙基苯胺和吡啶)或无机碱，例如碳酸氢钠和碳酸钠和溶剂例如囟代烃(例如二氯甲烷和氯仿)，四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和其混合物及其混合物水溶液的存在下常规地进行。
酰化作用可在温度为-50℃-50℃，优选-30℃-20℃之间进行，并且酰化试剂用量可与式(Ⅴ)化合物等化学计量或过量(1.5→1.2当量)。
为了制备式(Ⅰ)化合物，式(Ⅱ)的氨基或羧基保护基可用在头孢菌素领域已知的常规脱保护方法很容易被除去。例如，通常使用酸或碱水解或还原。例如，当式(Ⅱ)化合物含有酰氨基作保护基时，可将该化合物进行氨基囟化作用，氨基酯化作用和水解。酸水解适宜除去三(二)苯基甲基或烷氧羰基;并且可用有机酸例如甲酸，三氟乙酸和对一苯甲酸或无机酸，例如盐酸进行水解。
将化合物(Ⅲ)引入化合物(Ⅱ)3位以制备化合物(Ⅰ)的反应是在如低级烷基腈，例如如乙腈和丙腈，低级囟代烷，例如氯甲烷，二氯甲烷和氯仿，醚，例如，二甲基甲酰胺，酯例如乙酸乙酯，酮，例如丙酮，烃，例如苯，醇，例如甲醇和乙醇，及亚砜，例如二甲基亚砜的溶剂或其混合物存在下进行的，其温度范围为-10-80℃，更优选20-40℃;并且式(Ⅲ)化合物的用量为式(Ⅱ)化合物的0.5→2摩尔当量，更优选1.0-1.1摩尔当量。
化合物(Ⅰ)的分离和纯化可用常规方法如重结晶，硅胶柱色谱或离子交换色谱法进行。
如上所述，根据本发明，式(Ⅰ)化合物及其无毒盐如与碱金属，碱土金属，无机酸，有机酸或氨基酸形成盐对革兰氏阳性菌和各种革兰氏阴性菌特别是假单孢菌属显示较强的和广谱的抗菌活性。而且这些化合物对由许多革兰氏阴性菌产生的β-青霉素霉具有高稳定性。
可以制成的本发明药物组合物以单剂量或多剂量形式给药。该组合物可以制成各种形式如溶液，悬浮液或油状或水状为载体的乳剂，该载体中可含有常规添加剂如分散剂，悬浮剂，稳定剂等。另外，活性成分可被制成干粉，通常在使用前将其溶解在无菌非致热原水的水溶液中。该组合物也可被制成含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的栓剂。
根据患者的年龄，体重，疾病的性质和程度等，单位剂量形成的药物组合物优选含有约50-1500mg活性成分。一般地，依据给药的途径和频度，为了得到所需结果，已经显示每天活性化合物的用量为500-5，000mg是有利的。如果是对于成年人治疗由肌内或静脉给药，每天剂量约150-3000mg就足够了，尽管对由某些菌株引起特殊感染的治疗，所用剂量是可以变化的。
本发明式(Ⅰ)化合物的典型化合物如下Ⅰ-17-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(-α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基)乙酸氨基]-3-(4，6-二氨基嘧啶-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸
Ⅰ-27-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-[α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[4，6-二氨基-5-甲基嘧啶-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸 I-37-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-[α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基嘧啶-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸
Ⅰ-47-[(Z)-2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基-5，6-环戊二烯并嘧啶-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸 Ⅰ-57-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(4，5，6-三氨基嘧啶-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸
I-67-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(2，6-二氨基嘧啶-4-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸 Ⅰ-77-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(6-氨基嘧啶-4-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸
下面的制备实施例及实施例说明了如何制备一些式(Ⅱ)和(Ⅲ)起始原料和式(Ⅰ)化合物。
根据连接在7β-二羟基苄基上的手性碳的立体异构在实施例中可得到R-和S-非对映异构体，其测定用μ-Bondapak C18钢柱，用含有0.5%乙酸的25%甲醇进行。
制备实施例12-溴-2-(3，4-O-异亚丙基二氧苯基)乙酸二苯基甲酯的合成步骤1)2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基-1，1，1-三氯乙烷的合成将1036g三氯乙醛单水合物加到溶解在1L二氯甲烷中的440g1，2-二羟基苯溶液中并将所得溶液冷却至0℃。将102g三乙胺滴加到上述溶液中并加热至室温。搅拌约20分钟后，将反应混合物加热至50℃并在此温度进一步搅拌3小时。反应完全后，减压蒸发溶液以便除去二氯甲烷并将所得残余物溶在4L乙酸乙酯中。依次用2400ml0.5N盐酸和2L饱和氯化钠溶液洗涤所得溶液。用无水硫酸镁干燥所得物质并减压蒸馏得到540g标题化合物。
NMR(δ，丙酮-d6)5.2(d，1H)，6.0(d，1H)，6.8(d，1H)，7.0(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.9(s，1H)，8.0(s，1H)步骤2)α-三氯甲基-3，4-异亚丙基二氧苯基苄醇的合成将在步骤1得到的515g化合物溶解在2，5L苯中并向其中加入305ml2，2-二甲氧基丙烷和2.84g五氧化磷。将反应混合物加热回流2小时。将该反应在配有索格利特提取器并且其中装入600g氯化钙的反应器中进行以便除去副产物甲醇。2小时后，将77ml2，2-二甲氧基丙烷加到该混合物中，并将所得物质进一步回流3小时，冷却至室温，依次用500ml1N碳酸钠水溶液和500ml饱和氯化钠水溶液洗涤4次，用无水硫酸镁干燥并减压蒸馏。将所得残余物用硅胶柱色谱法纯化得到220g标题化合物。
NMR(δ，CDCl3)1.66(s，6H)，3.61(d，1H)，4.98(d，1H)，6.53-6.90(m，3H)步骤3)2-(3，4-O-异亚丙基二氧苯基)-2-羟乙酸的合成将119.4g氢氧化锂单水合物溶解在500ml水中并将所得溶液冷却至0℃。向其中加入201g步骤2中所得化合物和413ml二烷并将所得混合物在室温搅拌3天。向其中加入240g水，将该混合物搅拌30分钟。再加300ml6N盐酸和120g冰。将所得物质过滤，用1.8L水和700ml氯仿洗涤，在氮气氛下干燥得到60g标题化合物。
NMR(δ，DMSO-d6)1.61(s，6H)，4.85(s，1H)，6.60-6.83(m，3H)，8.2(bs，2H)步骤4)2-(3，4-O-异亚丙基二氧苯基)-2-羟基乙酸二苯基甲酯的合成将在步骤3)中得到的50g化合物溶解在400ml丙酮中并向其中滴加溶在乙醚中的1M二苯重氮基-甲烷直到不再产生氮气为止。将反应混合物进一步搅拌20分钟，减压蒸馏并用硅胶柱色谱法纯化得到70g标题化合物。
NMR(δ，CDCl3)1.69(s，6H)，5.62(d，1H)，6.20(d，1H)，6.70(d，1H)，6.87(s，1H)，6.89(d，1H)，6.97(s，1H)，7.26(b，10H)步骤5)2-溴-2-(3，4-O-异亚丙基二氧苯基)乙酸二苯基甲酯的合成将在步骤4中得到的108g化合物溶解在1.3L二甲基甲酰胺中并将所得溶液冷却至-60℃。向其中加入187.4g三溴化磷并将所得溶液温热至-15℃，搅拌20分钟并减压蒸馏。将所得残余物溶解在乙酸乙酯中并将所得溶液用1L饱和氯化钠溶液洗涤四次，用无水硫酸镁干燥并减压蒸馏得到115.96g标题化合物。
NMR(δ，CDCl3)1.66(d，6H)，5.41(s，1H)，6.63(d，1H)，6.84(s，1H)，6.86(d，1H)，6.97(s，1H)，7.25(d，10H)制备实施例22-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(α-二苯甲氧羰基-3，4-O-异亚丙基二氧苄氧亚氨基)乙酸的合成步骤1)2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(α-二苯甲氧羰基-3，4-O-异亚丙基二氧苄氧亚氨基)乙酸烯丙酯的合成将61g碳酸钾和29.4g碘化钾加到溶解在140ml二甲基甲酰胺中的58.18g2-(2-三苯氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酸烯丙酯中并将所得溶液冷却至0℃。向其中滴加80.16g在制备实施例1中所得化合物的60ml二甲基甲酰胺溶液1小时并再搅拌20分钟。减压蒸馏所得溶液以除去溶剂。将所得残余物溶解在2L乙酸乙酯中。将所得溶液用400ml饱和氯化钠溶液洗涤6次，用无水硫酸镁干燥并减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物用硅胶柱色谱法纯化得到89g标题化合物。
NMR(δ，CDCl3)1.69(s，6H)，4.81(d，2H)，5.27(ABq，2H)，5.79(s，1H)，5.80-5.99(m，1H)，6.53(s，1H)，6.64(d，1H)，6.78(d，1H)，6.87(s，1H)，7.13-7.36(m，27H)步骤2)2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(α-二苯甲氧羰基-3，4-O-异亚丙基二氧苄氧亚氨基)乙酸的合成将14.5g2-乙基己酸钾，3.75g三苯基膦和0.6g四(三苯基膦)钯加到溶解在500ml二氯甲烷中的60g在步骤1中所得化合物的溶液中并在室温搅拌1小时。将反应混合物用500ml饱和氯化钠水溶液洗涤3次，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物用硅胶柱色谱法纯化得到50g标题化合物。
NMR(δ，CDCl3)1.70(s，6H)，5.68(s，1H)，6.55(s，1H)，6.66(d，1H)，6.80(d，1H)，6.89(s，1H)，7.04-7.27(m，27H)制备实施例33-氯甲基-7-[(Z)-2-(α-二苯氧羰基-3，4-O-异亚丙基二氧苄氧亚氨基)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯的合成。
将28.1g吡啶加到悬浮在950ml二氯甲烷中的36g7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧基苄酯溶液中。将所得溶液搅拌并冷却至-20℃。向其中加入50.09g在制备例1中所得的化合物并将反应溶液搅拌5分钟。将13.62g三氯氧磷加到反应混合物中并进一步搅拌30分钟。将反应混合物用400ml饱和氯化钠溶液洗涤3次并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏所得物质以便除去溶剂并用硅胶柱色谱法纯化得到70g固体泡沫状标题化合物。
NMR(δ，CDCl3)1.59(d，6H)，3.33(ABq，2H)，3.83(s，3H)，4.51(ABq，2H)，4.96(d，1H)，6.27(s，2H)，5.87(dd，1H)，5.95(s，1H)，6.6-7.45(m，35H)，8.21(d，1H)实施例17-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羧基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[4，6-二氨基嘧啶-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸Ⅰ化合物[-1S和I-1R)的合成将1.84g4，6-二氨嘧啶-2-硫醇加到溶解在20ml二甲基甲酰胺中的在制备例3中所得的5.0g化合物溶液中并将所得物质在室温搅拌1小时。向其中加入200ml蒸馏水和200ml乙酸乙酯并振荡所得物质及分离得到有机相。将有机相用200ml饱和氯化钠溶液洗涤3次，用50g无水硫酸镁干燥并减压蒸发除去溶剂。将所得浓缩物在搅拌下滴加到300ml乙醚中得到沉淀，将其用200ml乙醚洗涤并干燥得到4.62g白色粉末。将该粉末溶解在15ml苯甲醚中并将所得溶液冷却至0-4℃。向其中滴加30ml三氟乙酸，将该反应混合物在室温搅拌1小时并冷却至-10-15℃。向其中滴加180ml乙醚并过滤所得物质，依次用150ml丙酮和150ml乙醚洗涤，并干燥得到2.25g乳白色固体。将该固体在μ-Bondapak C18钢柱19mm×30cm上用5%甲醇作洗脱剂进行分离得到460mg I-1S和457mg I-1R白色固体状标题化合物。
M.S(FAB.M+1)690NMR(δ，D2O+NaHCO3)I-1S3.29(ABq，2H)，4.07(ABq，2H)，4.96(d，1H)，5.37(s，1H)，5.42(s，1H)，5.62(d，1H)，6.79～7.02(m，4H).
I-1R3.31(ABq，2H)，4.11(ABq，2H)，4.94(d，1H)，5.38(s，1H)，5.41(s，1H)，5.58(d，1H)，6.80～7.03(m，4H)IR(KBr，cm-1)1770(β-内酰胺)，1660，1630，1570实施例27-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)2-(α-羧基-3，4-二羧基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(4，6-二氨基-5-甲基嘧啶-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物I-1S和I-2R)的合成重复实施例1中所述的相同方法，只是用1.99g4，6-二氨基-5-甲基嘧啶-2-硫醇作用起始原料得到445mgI-2S和443mgI-2R标题化合物。
M.S(FAB，M+1)704NMR(δ，D2O+NaHCO3)
I-2S1.83(s，3H)，3.33(ABq，2H)，4.11(ABq，2H)，4.94(d，1H)，5.39(s，1H)，5.59(d，1H)，6.80～7.03(m，4H).
I-2R1.84(s，3H)，3.32(ABq，2H)，4.09(ABq，2H)，4.95(d，1H)，5.39(s，1H)，5.62(d，1H)，6.80～7.03(m，4H).
IR(KBr，cm-1)1770(β-内酰胺)，1665，1630，1580实施例37-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基嘧啶-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物I-3S和I-3R)的合成重复如实施例1中所述的相同方法，只是用1.72g4-氨基嘧啶-2-硫醇作起始原料得到450mgI-3S和454mgI-3R标题化合物。
M.S(FAB，M+1)675NMR(δ，D2O+NaHCO3)I-3S3.30(ABq，2H)，4.09(ABq，2H)，4.98(d，1H)，5.36(s，1H)，5.62(d，1H)，6.49(d，1H)，6.81～7.02(m，4H)，7.96(d，1H).
I-3R3.31(ABq，2H)，4.11(ABq，2H)，4.96(d，1H)，5.38(S，1H)，5.63(d，1H)，6.49(d，1H)，6.82～7.01(m，4H)，7.98(d，1H).
IR(KBr，cm-1)1770(β-内酰胺)，1670，1630，1570实施例47-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基-5，6-环戊二烯并嘧啶-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物I-4S和I-4R)的合成重复如实施例1中所述的相同方法，只是用4-氨基-5，6-环戊二烯并嘧啶-2-硫醇作起始原料得到438mgI-4S和441mgI-4R标题化合物。
M.S(FAB，M+1)715NMR(δ，D2O+NaHCO3)I-4S2.12(m，2H)，2.68(t，2H)，2.95(t，2H)，3.34(ABq，2H)，4.23(ABq，2H)，4.96(d，1H)，5.38(s，1H)，5.54(d，1H)，6.81～7.02(m，4H).
I-4R2.11(m，2H)，2.69(t，2H)，2.95(t，2H)，3.33(ABq，2H)，4.22(ABq，2H)，4.97(d，1H)，5.38(s，1H)，5.59(d，1H)，6.80～7.02(m，4H).
IR(KBr，cm-1)1770(β-内酰胺)，1665，1635，1580实施例57-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羧基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(4，5，6-三氨基嘧啶-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物I-5S和I-5R)的合成重复如实施例1中所述相同方法，只是用2g4，5，6-三氨基嘧啶-2-硫醇作起始原料得到510mgI-5S和520mgI-5R标题化合物。
M.S(FAB，M+1)705NMR(δ，D2O+NaHCO3)I-5S3.31(ABq，2H)，4.07(ABq，2H)，4.96(d，1H)，5.40(s，1H)，5.65(d，1H)，6.80～7.05(m，4H).
I-5R3.32(ABq，2H)，4.11(ABq，2H)，4.95(d，1H)，5.41(s，1H)，5.63(d，1H)，6.80～7.01(m，4H).
IR(KBr，cm-1)1770(β-内酰胺)，1670，1620，1580
实施例67-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羧苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(2，6-二氨基嘧啶-4-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物I-6S和I-6R)的合成重复如在实施例1中所述的相同方法，只是用1.84g2，6-二氨基嘧啶-2-硫醇作起始原料得到510mgI-6S和490mgI-6R标题化合物。
MS(FAB，M+1)690NMR(δ，D2O+NaHCO3)I-6S3.30(ABq，2H)，4.05(ABq，2H)，4.98(d，1H)，5.41(s，1H)，5.65(d，1H)，5.89(S，1H)，6.79～7.02(m，4H)I-6R3.31(ABq，2H)，4.10(ABq，2H)，4.97(d，1H)，5.39(S，1H)，5.61(d，1H)，5.89(S，1H)，6.80～7.03(m，4H)IR(KBr，cm-1)1770(β-内酰胺)，1670，1630，1580实施例77-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(6-氨基嘧啶-4-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物I-7S和I-7R)的合成重复实施例1中所述相同方法，只是用1.99g6-氨基嘧啶-4-硫醇作起始原料得到420mgI-7S和410mgI-7R标题化合物。
MS(FAB，M+1)675NMR(δ，D2O+NaHCO3)I-7S3.33(ABq，2H)，4.11(ABq，2H)，4.94(d，1H)，5.59(d，1H)，5.89(s，1H)，6.80～7.03(m，4H)，8.19(s，1H)I-7R3.32(ABq，2H)，4.09(ABq，2H)，4.95(d，1H)，5.62(d，1H)，5.91(s，1H)，6.80～7.03(m，4H)，8.20(s，1H)IR(KBr，cm-1)1770(β-内酰胺)，1650，1630，1580活性实验为了证明本发明化合物超强的抗菌效果，测定了合成化合物对标准菌株的最小抑制浓度(MIC)和药物动力学易变性，并且与作为对照化合物的头孢噻甲肟进行比较。
这些MIC值是用两倍稀释方法测定的，即制成每个试验化合物的两倍系列稀释液并分散于Meller-Hinton琼脂介质中;将每ml含107CFU(菌落形成单位)的2μl标准试验菌株接种在介质中并在37℃培养20小时。MIC试验结果列在表1中。
药物动力学易变性用体重为230±10g的SD鼠(♂)进行测定如下。将实施例的每个“S”化合物以20mg/kg注射到4-5只鼠股骨静脉中然后在1，2，5，5，10，20，40，60和120分钟时从股骨动脉收集血样。用琼脂井方法从化合物的血液浓溶液中测定药物动力学易变性，其结果列于表2中。
表1
表1(续)
表1(续)
表2
权利要求
1.式(Ⅰ)的头孢菌素化合物或其药学上可接受的无毒盐，生理学上可接受的水解酯，水合物和溶剂化物及其异构体。 其中R1为氢或氨基保护基；R2和R3各自为氢或羟基保护基，或一起形成环二醇保护基；R4和R5各自为氢或羧基保护基；X和Y分别为氮和碳原子，或分别为碳或氮原子；R6和R7各自为氢或氨基，取代的氨基，羟基，烷氧基，C1-4烷基，羧基或烷氧羰基，或当X和Y分别为氮和碳时，与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基，或当X和Y分别为碳和氮时，R7为氢或氢基；及Q为=CH-或=N-。
2.权利要求1的化合物，其中R1，R4和R5均为氢;R2和R3各自为氢或乙酰基;R6为氢或甲基及R7为氢或氨基，或当X和Y分别为氮和碳原子时，它们形成环戊烷或环己烷环。
3.权利要求1的化合物，其中R1，R4和R5均为氢;R2和R3各自为氢或乙酰基;当X和Y分别为碳和氮原子时，R7为氢或氨基。
4.权利要求1的化合物，其中化合物选自7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((R)-α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(4，6-二氨基嘧啶-2-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基-2-((S)-α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(4，6-二氨基嘧啶-2-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((R)-α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(4，6-二氨基-5-甲基嘧啶-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((S)-α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[4，6-二氨基-5-甲基嘧啶-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((R)-α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基嘧啶-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((S)-α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基嘧啶-2-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((R)-α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基-5，6-环戊二烯并嘧啶-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((S)-α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基-5，6-环戊二烯并嘧啶-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((R)-α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基嘧啶-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((S)-α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基嘧啶-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((R)-α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(4，5，6-三氨基嘧啶-2-基)硫代-甲基-3-头孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((S)-α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(4，5，6-三氨基嘧啶-2-基)-硫代-甲基-3-头孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-(氨基噻唑-4-基)-2-((R)-α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(2，6-二氨基嘧啶-4-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((S)-α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(2，6-二氨基嘧啶-4-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((R)-α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(6-氨基嘧啶-4-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((S)-α-羧基-3，4-二羟基苄氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(6-氨基嘧啶-4-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸;及其混合物。
5.制备式(Ⅰ)的头孢菌素化合物的方法，该方法包括式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物在溶剂的存在下反应，并任意除去氨基或羧基保护基或还原S→(O)m 其中R1为氢或氨基保护基;R2和R3各自为氢或羟基保护基，或一起形成环二醇保护基;R4和R5各自为氢或羧基保护基;X和Y分别为氮和碳原子，或分别为碳或氮原子;R6和R7各自为氢或氨基，取代的氨基，羟基，烷氧基，C1-4烷基，羧基或烷氧羰基，或当X和Y分别为氮和碳时，与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基，或当X和Y分别为碳和氮时，R7为氢或氨基;及Q为＝CH-或＝N-。
6.一种药物组合物，含有根据权利要求1所述的治疗有效量的头孢菌素化合物和其药学上可接受的载体。
全文摘要
新的式(Ⅰ)头孢菌素化合物其中 RRRX和Y分别为氢或氨基，取代的氨基，羟基，烷氧基，CQ为＝CH-或＝N-。
或其药学上可接受的无毒盐，生理学上可接受的水解酯，水合物和溶剂化物及其异构体，而且其异构体具有较高的和广谱抗菌活性。
文档编号C07D501/36GK1111246SQ94117398
公开日1995年11月8日 申请日期1994年9月9日 优先权日1993年9月11日
发明者余在弘, 方灿植, 林钟灿, 禹永旻, 梁德浩, 金世祜, 田在勲, 徐美璟, 金三植, 李太熙, 金容柱, 吴宪承 申请人:株式会社乐喜