专利名称：乙酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的乙酸衍生物，它们的制备方法，含有这些化合物的药物制剂以及这些化合物用于生产药物制剂的用途。
尤其是，本发明涉及式Ⅰ的乙酸衍生物以及它们的水合物或溶剂化物和生理上可用盐 其中L是式L1到L5的基团
其中存在于L基中和/或在L和M基之间未键合成酰胺的羰基也可作为肟存在，A是式A1到A4的基团 E1和E2为H，低级烷基，OH，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，羧基-低级烷基P(O)(O-低级烷基)2，C(O)OR1，CO(O)R1，OC(O)OR1或C(O)SR1，条件是至少E1和E2之一为H，或者E1和E2和与它们相连的N原子一起是(5，5-二甲基或5-氧代)-4，5-二氢-1，2，4-恶二唑-3-基，R1是低级烷氧基-低级烷基，低级烷基，被OH，COOH，低级烷氧基羰基，低级烷酰基氧基，低级烯酰基氧基，被任选取代的苯甲酰基氧基或被低级烷基-CONH取代的低级烷基，或任选取代的和任选通过低级亚烷基键合的苯基，或任选被O断续的环烷基，X和Y之一是CH，其它的是CH，C-低级烷基，C-低级烷氧基或N，D是(CH2)s或(CH2)tO基，s是1到4，m和n为0到5t为0到3，但是m+n为1到5且m+t和n+t每个至少为1p和q为0到5，但p+q为2到5，W1为CH2，烷基-CH，低级烷基-OC(O)CH，NH，低级烷基-N或低级烷氧基-低级烷基-N，W2为O，NH，酰基-N或低级烷基-OC(O)-N，G为H或α-氨基羧酸的特征基团，M为通过N原子键合到酮基上的1，4-亚哌啶基或任选被低级烷基，低级烷氧基，OCH2COOH或OCH2COO-低级烷基取代的1，4-亚苯基，Q为O，CH2，NH2，酰基-N或低级烷基-OC(O)N，T为NH2，NH-低级烷基，NH-低级烷基(COOH或COO-低级烷基)，低级烷氧基或被低级烷基，COOH，COO-低级烷基，低级烷基COO或低级烷基-COO取代的低级-链烯基氧基，或OT′基，T′为H，低级烷基，苯基或任选通过低级亚烷基键合的吡啶基，或任选通过低级亚烷基键合的和任选被O，NH或NCOO-低级烷基断续的环烷基，条件是a)T1不同于H，低级烷基和苯基-低级烷基，其中L为式L1的基团 A为式A1的基团 E1和E2之一为氢，另外的为氢，叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基，X和Y之一为CH，另外的是CH或N，且W1为NH，低级烷基-N或低级烷氧基-低级烷基-NG具有上述意义，M为通过N原子键合到酮基上的1，4-亚哌啶基，且Q为O，和b)T1不同于H，低级烷基，苯基和苯基-低级烷基，其中
L为式L11，L31或L41的基团 A为式A1的基团 E1和E2之一为氢，其它的为氢，叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基，X和Y之一为CH，其它的为CH，C-低级烷基，C-低级烷氧基或N，R0和G0为H或低级烷基，W4为C＝0或C＝NOH，M为任选被低级烷基，低级烷氧基，OCH2COOH或OCH2COO-低级烷基取代的1，4-亚苯基，且
Q为O，CH2或NH。
在本发明范围内“低级”表示具有1到6个，优选1到4个碳原子的直链或支链基团。因此，甲基，乙基，丙基，异丙基，正-，仲-和叔-丁基和己基都是低级烷基的实例;甲氧基和乙氧基是低级烷氧基的实例;乙酰基和丙酰基是低级烷酰基的实例。甲基丙烯酰基是低级链烯酰基的实例，戊烯基氧基是低级烯基氧基的一个实例。
氢和低级烷氧基是苯基上取代基R1的实例。苄基和任选被O间断的C3-6环烷基和四氢吡喃是R1基的其它例子。低级烷酰基氧基如乙酰氧基是R1中苯甲酰基上取代基的实例。
任选通过低级亚烷基键合的且任选被O，NH或NCOO-低级烷基间断的环烷基T′的实例是那些环部分含3到6个碳原子的基团，如环丙基，环己基，四氢吡喃基，哌啶基和N-(叔-丁氧基羰基)哌啶基。
术语“α-氨基酸的特征基团”表示式H2NCH(G)COOH的天然或合成α-氨基酸中的基团G。存在于天然α-氨基酸中的基团G为甲基(在丙氨酸中)，异丙基(在缬氨酸中)，苄基(在苯丙氨酸中)，对-羟基苄基(在酪氨酸中)，CH2SH(在半胱氨酸中)，CH2OH(在丝氨酸中)，1-羟基乙基(在苏氨酸)，等等。进一步来说，例如G为任选被OH，SH，低级烷基硫基，芳香基，NH2，NH-Ra，N(Ra，Rb)或ORa取代的低级烷基，其中Ra和Rb是低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，酰基或低级烷氧基羰基。而且，低级烷基G可被CONH2或CONH-低级烷基取代。例如上述芳香基为苯基或被OH，NH2，NHRa，N(Ra，Rb)或ORa取代的苯基。例如上述酰基为低级烷酰基，芳香酰基或杂芳酰基，其中芳香酰基为上面定义的通过CO结合的任一芳香基团如苯甲酰基或低级烷酰基氧基苯甲酰基，例如杂芳酰基为通过CO结合的5到6员含O或NH的杂芳基如呋喃甲酰基。
式Ⅰ的化合物可被溶剂化，尤其是水化。水化作用可在生产过程中产生或者可作为式Ⅰ的起始无水化合物的亲水性后果逐渐产生。
式Ⅰ化合物的生理上可用盐的实例为具有生理相容性的无机酸如氢氯酸，硫酸或磷酸的盐，或有机酸如甲磺酸，乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸的盐。带有游离羧基的式Ⅰ化合物也可与生理相容碱形成盐。这些盐的例子为碱金属，碱土金属，铵和烷基铵盐和Na，K，Ca或四甲基铵盐。式Ⅰ的化合物也可以两性离子形式存在。
含一个或更多不对称碳原子的式Ⅰ化合物可以对映体，非对映体，或其混合物形式存在，如以旋光异构体形式存在。
本发明的化合物可分成下面几组a)其中L为L1基团，其中A为A1基团，且为式Ⅰ-A的化合物 其中E1，E2，X，Y，W1，G，M，Q和T具有上述定义，b)其中L为基团L1，其中A为基团A3，且为式Ⅰ-B的化合物
其中E1，m，n，D，W1，G，M，Q和T具有上面意义，c)其中L为基团L1，其中A为基团A2，且为式Ⅰ-C的化合物 中E1，X，Y，W1，G，M，Q和T具有上面意义，尤其是其中Q为O且T为OH或低级烷氧基，d)其中L为基团L1，其中A为基团A4，且为式Ⅰ-D的化合物 其中E1，p，q，W1，G，M，Q和T具有上面意义，尤其是其中M为1，4-亚苯基，Q为O且T为低级烷氧基，e)其中L为基团L2，其中A为基团A1，且为式Ⅰ-E的化合物
其中E1，E2，X，Y，W2，G，M，Q和T具有上面意义，尤其是其中M为通过N原子结合到酮基上的1，4-亚哌啶基，Q为O且T为低级烷氧基，f)其中L为基团L3，其中A为基团A1，且为式Ⅰ-F的化合物 其中E1，E2，X.，Y，G，M，Q和T具有上面意义，尤其是其中M为通过N原子结合到酮基上的1，4-亚哌啶基，Q为O且T为低级烷氧基，g)其中L为基团L4，其中A为基团A1，且为式Ⅰ-G的化合物
其中E1，E2，X，Y，G，M，Q和T具有上面意义，尤其是其中M为1，4-亚苯基，Q为O且T为低级烷氧基，h)其中L为基团L5的式Ⅰ-H化合物 其中E1，E2，，G，M，Q和T具有上面意义，尤其是其中M为通过N原子结合到酮基上的1，4-亚哌啶基，Q为O且T为低级亚烷基。
本发明乙酸衍生物的实例是其中L为式L1的那些化合物及其生理上可用盐 A为基团，A1，A2，或A30
E1和E2之一为H，其它的为H，低级烷基，OH，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，羧基-低级烷基，PO(O-低级烷基)2，C(O)OR1或OC(O)OR1，R1为低级烷氧基-低级烷基，低级烷基，被OH，，COOH或低级烷酰基氧基取代的低级烷基，或任选被取代和任选通过低级亚烷基结合的苯基，或任选被O间断的环烷基，X和Y之一为CH，其它的为CH或Nm和n是0到5且t为0到3，但m+n为1到5且m+t和n+t每个至少为1，W1为CH2，低级烷基-OCOCH，NH，低级烷基-N或低级烷氧基-低级烷基-N，G为H或α-氨基酸的特征基团，M具有前面给定意义，Q为氧，T为OT″基，且T″为H，低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，或任选通过低级亚烷基结合的和任选被O间断的环烷基，条件是a)T″不同于H，低级烷基，和苯基-低级烷基其中A为式A1的基团 E1和E2为氢，叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，X，Y，Q具有上面意义，W1为NH，低级烷基-N或低级烷氧基-低级烷基-N，且M为通过N原子结合到酮基上的1，4-亚哌啶基，和b)T″不同于H，低级烷基，苯基和苯基-低级烷基，其中L为式L11的基团 A为式A1的基团
E1和E2为氢，叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，X，Y和Q具有上面意义，R0和G0为H或低级烷基，且M为任选被低级烷基，低级烷氧基，OCH2COOH或OCH2COO-低级烷基取代的1，4-亚苯基。
式Ⅰ的优选化合物是那些化合物，其中E1和E2之一为H，其它的为H，OH，C(O)OR1或OC(O)OR1和/或R1为低级烷基如乙基，丁基或异丁基，低级烷氧基-低级烷基和甲氧基乙基，被苯甲酰基氧基或低级烷酰基氧基取代的低级烷基如苯甲酰基氧基甲基，乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基或新戊酰氧基甲基，或苯基和/或X和Y之一为CH，其它的为CH或N，和/或W1为NH或CH2和/或Q为O或CH2和/或G为H，低级烷基如甲基或乙基，或低级烷氧基羰基氨基-低级烷基如乙氧基羰基氨基丙基，和/或M为通过N原子结合到酮基上的1，4-亚哌啶基，1，4-亚苯基或被OCH2COO-低有烷基取代的1，4-亚苯基，如甲氧基羰基甲氧基，和/或T为低级烷氧基如甲氧基，乙氧基，异丙氧基，异丁氧基，叔丁氧基或己基氧基，低级烷氧基-低级烷氧基如甲氧基乙氧基，被COO-低级烷基取代的低级链烯基氧基如2-异丁氧基羰基-2-戊烯基氧基，被低级烷基-COO取代的低级烷氧基和新戊酰基氧基甲氧基，被低级烷基-OCOO取代的低级烷基如1-异丙氧基羰基氧基-乙氧基，任选被O间断的环烷氧基如四氢吡喃基氧基，通过低级亚烷基氧基结合的吡啶基如3-或4-吡啶基甲氧基，或通过低级亚烷基氧基结合的和任选被NCOO-低级烷基间断的环烷基，如1-叔丁氧基羰基-3或4-哌啶基甲氧基。
这些化合物的实例是下组化合物(S)-4-〔2-〔4-〔亚氨基-2-(甲氧基-乙氧基羰基氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(Z)-(R，S)-4-(2-〔4-〔氨基-羟基亚氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(S)-4-2-〔4-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸四氢吡喃-4-基酯，(Z)-(R，S)-4-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基肟基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(S)-4-〔2-〔4-〔亚氨基-苯氧基羰基氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(S)-4-〔2-〔4-〔亚氨基-(2-甲氧基-乙氧基-羰基氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯，(Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(E/Z)-S-1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸异丙酯，(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸异丙酯，〔1-〔4-〔4-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸异丙酯，(RS)-〔1-〔4-〔4-(异丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸异丙酯，尤其是(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸乙酯。
以及下组化合物(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(R/S)-1-异丙氧基羰基氧基-乙基酯，(R)-(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸哌啶-3-基甲基酯，(R)-(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸哌啶-4-基甲基酯，(E)-或(Z)-(RS)-3-(1-〔(R)-4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，(R)-〔1-〔4-〔4-(苯甲酰基氧基甲氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。
(R)-〔1-〔4-〔4-(亚氨基-新戊酰基氧基甲氧基羰基-氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，(E)-或(Z)-(R)-4-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基-乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，(S)-〔4-〔2-〔4-〔(2-乙酰氧基-乙氧基-羰基亚氨基)-氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，和(S)-4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸乙酰氧基甲基酯。
下面是式Ⅰ化合物的进一步实例(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸环丙基甲基酯，(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基-氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸环己酯，(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-羟基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(S)-4-〔2-(4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-苯氧基乙酸，
(2S，3R)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-羟基-丁酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯，(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-3-乙酰氧基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(R，S)-4-〔2-〔4-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-甲基硫烷基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(S)-4-〔2-〔4-(二乙氧基磷酰基氨基-亚氨基-甲基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-乙氧基羰基氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸异丙酯，2-氨基-苯甲酸(E/Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-〔4-异丙氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基〕-苯基酯，呋喃-2-羧酸(E/Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-异丙氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基〕-苯基酯，2-乙酰氧基-苯甲酸(E/Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-异丙氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基〕-苯基酯，(S)-1-〔2-〔5-氨基-亚氨基-甲基-吡啶-2-基羰基氨基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基-乙酸四氢吡喃-4-基酯，和(S)-1-〔2-(5-氨基甲基-吡啶-2-基羰基-氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基-乙酸异丙酯。
本发明的乙酸衍生物可由下面方法制备a)裂解式Ⅱ化合物中的保护氨基或脒基 其中L0为式L10到L50中的一个基团
其中A0为含保护氨基或脒基的基团A，A，W1，W2，G，M，Q和T具有上面意义，A01为保护脒基，或b)将式Ⅲ化合物或其盐中的游离脒基转变成被E1或E2基取代的脒基 其中L100为式L101到L501中的一个基团
其中A100为含游离脒基的基团，A，且A，W1，W2，G，M，Q和T具有在上面意义，或c)将式Ⅳ化合物中L11中存在的氰基转变成任选被E1或E2取代的脒基 其中L11为式L111到L115的一个基团
其中X，Y，W1，W2，G，M，Q和T具有上述意义，或d)式Ⅴ的胺与酸A-COOH或其功能衍生物反应 其中R2为H，低级烷基或低级烷氧基-低级烷基，G，M，Q和T具有上述意义，或e)如果需要，官能改性存在于式Ⅰ化合物中的活性基团，和f)如果需要，将式Ⅰ的化合物转变成生理上相容盐或将式Ⅰ化合物的盐转变成游离酸或碱。
存在于化合物Ⅱ中可分离保护氨基或脒基的基团A0实例为NH-Boc和NH-Z或C(NH)NH-Boc，C(N-Boc)-N(Boc)2，C(N-Boc)NH-Boc和C(NH)NH-Z。由Boc保护的氨基和脒基例如可用酸如甲酸或三氟乙酸，如果需要在溶剂如二氯甲烷中，于至多40℃的温度，优选室温下被分离。存在于基团A0中的羟基也可被三-低级烷基-硅烷基如叔丁基-二甲基-硅烷基保护。这些基团可借助于氟化四丁基铵在醚如乙醚和/或THF中于至多40℃的温度，优选在室温下被分离。
存在于化合物Ⅲ或其盐中的脒基转变成被基团E1或E2取代的脒基b)可在溶剂如二氯甲烷中，如果需要在碱如NaHCO3或Na2CO3存在下，用式R1OC(O)Cl或ClP(O)(O)-低级烷基)2的化合物执行。
为了将氰基转变成按照方法变体c)任选被E1或E2取代的脒基，式Ⅳ的腈可在吡啶和三乙胺中与H2S反应，被硫代氨基甲酰基H2NC(S)取代的所得化合物可例如在丙酮中用碘甲烷在沸腾温度下被甲基化成相应的被甲基硫基亚胺甲基HN＝C(SCH3)取代的化合物。在溶剂如THF或甲醇中同时方便地加热到反应混合物沸点，后者化合物与化合物E-NH2反应，其中E为H，低级烷基或低级烷氧基-低级烷基，或与其酸加成盐如盐酸盐或乙酸盐反应，产生相应的式Ⅰ的脒。在碱如甲醇钠或三乙胺存在下在溶剂如甲醇或DMSO中腈Ⅳ与盐酸羟胺的反应产生相应的化合物Ⅰ，其中基团A(在L中)含有羟基化的脒基。
使用胺Ⅴ的盐如盐酸盐在碱如吡啶存在下在溶剂如醚中于至多40℃的温度，优选室温下可方便地进行反应d)。
借助于酸如甲酸可将按照变体a)到d)得到的存在于式Ⅰ的酯中的叔丁氧基羰基COOT′分离成羧基。
按照方法变体e)活性基团的改性为(1)低级烷氧基羰基如COOT′的分裂;(2)存在于，例如，基团G(在L中)中的醚基的分裂;(3)存在于基团A1(在L中)或L5中的未取代脒基(E1＝E2＝H)转变成取代的脒基;(4)存在于基团A1(在L中)或L5中羟基(E1和E2之一为OH，其它的为H)转变成R1OC(O)O基团。
这些转变可用本身已知的方法进行，例如(1)在溶剂如低级链醇水溶液如甲醇或乙醇水溶液中用碱如氢氧化钠裂解;(2)借助三氟乙酸在二氯甲烷中裂解醚基团如叔丁氧基;在溶剂如二氯甲烷中在Na2CO3存在下借助于式R1OC(O)Cl的化合物或在DMF中在三乙胺存在下借助R1OC(O)O-P-NO2C6H5转变(3)和(4)。
进一步改性如在式Ⅰ的酸(T＝OH)中羧基的酯化，存在于基团G(在L中)中的羟基酯化成氨基苯甲酰基氧基，呋喃酰基氧基，乙酰氧基或乙酰氧基苯甲酰基氧基，羟基从存在于基团A(在L中)中的羟基化脒基的裂解，和未以酰胺形式结合且存在于基团L中和/或L和M之间的O＝C＝基团转变成HON＝C＝基团，可用本身已知的方法按实施例中的详细描述进行。
存在于基团A(在L中)中的羟基化脒基在丙酮中借助甲酸同时加热或在甲基吗啉存在下在二氯甲烷中借助三光气同时冷却可被转变成(5，5-二甲或基5-氧代)-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基。存在于基团A(在L中)的脒基转变成被-C(O)SR′取代的脒基可在二氯甲烷中在NaHCO3存在下借助相应的氯代硫代甲酸酯ClC(O)SR′来完成。
存在于式L基团中N-未取代的基团A3或A4，其中E1为H，可在乙醇中首先通过丙烯腈转变成相应的N-(2-氰基乙基)基团A3或A4，其中E1代表2-氰基乙基，然后在二氯甲烷中后者基团A3或A4可通过间-氯苯甲酸转变成相应的N-羟基取代的基团A3或A4，其中E1为OH。
式Ⅱ的化合物可用本身已知的方法制备。因此，其中L为含N基团L10且Q代表O的式Ⅱ-A化合物 其中A0，G，M和T具有上述意义，R2为H，低级烷基或低级烷氧基-低级烷基，可从式Ⅵ的化合物开始 通过式Ⅴ-A的化合物来制备
反应Ⅵ→Ⅴ-A可在碱如K2CO3存在下在溶剂如DMF中借助一种溴化物BrCH2C(O)T来完成。通过式Ⅴ-A化合物中保护基W的裂解，得到式Ⅴ的化合物。然后在碱如N-甲基吗啉存在下在溶剂如THF中用酸A0COOH的功能团衍生物如其酰氯把该化合物或其酸加成盐如盐酸盐转变成化合物Ⅱ-A。
其中M为任选取代的1，4-亚苯基的化合物Ⅵ是已知的或可用本身已知方法制备，例如从化合物Ⅶ起始 经过式Ⅵ-A化合物 其中R3，R4和R5是低级烷基。
反应Ⅶ→Ⅵ-A可在溶剂如THF中在低温如-78℃下在已烷中正-丁基锂存在下借助一种溴化物Br-M-OS;(R3，R4，R5)来完成。例如在溶剂如乙醚中借助THF中的氟化四丁基铵在硅烷基裂解后得到化合物Ⅵ。
其中M为1，4-亚哌啶基的式Ⅴ-A化合物可通过式Ⅷ的酸与式Ⅸ的胺反应来制备 这些化合物Ⅴ-A可经过化合物Ⅴ转变成相应的化合物Ⅱ，其中M为1，4-亚哌啶基。
式Ⅳ的腈是可得到的，例如通过式Ⅴ-A的化合物(在保护基W裂解后)与酰氯反应 其中M为1，4-亚哌啶基的式Ⅳ的腈也可通过式L11-COOH的酸，例如用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和N-甲基吗啉它被活化，与式Ⅸ-A的胺反应来制备 制备腈Ⅳ的进一步方法包括式Ⅺ的酮与式Ⅻ的溴化物反应 其中T2为低级烷基，X，Y，G，M和T′具有上述意义。
在一变体中，式Ⅹ的酰氯经过式Ⅺ的酯，其中T2为叔丁基，用溴化物Ⅻ被转变成式ⅩⅢ的化合物 然后叔-丁氧基羰基从化合物ⅩⅢ中裂解。
其中W1(在L11中)为NH，N-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基-N的腈Ⅳ的氢化例如在Pd/C催化剂上在甲醇/水/乙酸乙酯中给出式Ⅰ的化合物，其中基团A(在L中)具有式A01 在R11中被氰基取代的酸起始原料L11-COOH可用相应的氨基取代的酸通过Sandmeyer反应得到。式L115-COOH的酸起始原料可从4-氰基水杨酸开始经过式ⅪⅤ的化合物制备 而且，此后许多实施例含有有关制备某些起始原料和中间体的资料。
式Ⅰ的化合物，它们的溶剂化物及其盐不反抑制血纤维蛋白质，纤粘连蛋白和Willdbrand因子结合到血小板的血纤维蛋白原受体(葡萄糖蛋白Ⅱb/Ⅲa上)，而抑制这些蛋白和进一步的粘连蛋白如玻璃粘连蛋白(vitrontctin)，胶原蛋白和海带氨酸(laminin)结合到不同类型细胞表面上的相应受体上。所述化合物因此影响细胞与细胞和细胞与基质间的相互作用。尤其是，它们防止血小板血栓的形成且能用于控制和预防疾病如血栓形成，中风，心肌梗塞，炎症，动脉硬化。而且，因为这些化合物抑制癌细胞的转移，所以它们对癌细胞也有作用。因此，它们也能用作抗癌药。而且，它们能促进伤口愈合。由于它们也阻止骨降解，所以它们能用于治疗骨质疏松症。
这些化合物的活性可说明如下将本发明的一种化合物对小鼠口服给药后，血浆或其稀释液(1份)与血小板丰富的人血浆(人PRP，3份)混合。用一聚集仪测定抑制50%该混合物中ADP诱发的血小板凝结所要求的鼠血浆体积。该体积(IC50)除以混合物的总体积且乘以给药剂量。在下表中因此推知的ID50值相应于必须口服给药以抑制50%ADP在体外诱发的人PRP中血小板聚集的测试物质的那个剂量。
如前所述，含有式Ⅰ的化合物，其溶剂化物或其盐的药剂也是本发明的目标，如生产这些药剂的方法，该方法包括将一种或多种该化合物和，如果需要，一种或多种其它治疗上存价值的物质带入植物制剂的给药形式。这些药剂可经肠给药，例如以片剂，包衣片剂，糖锭剂，硬和软胶囊，溶液，乳液或悬浮液形式口服给药，或直肠给药，例如以栓剂形式;或作为喷雾剂。然而，也可进行非经肠给药，例如以注射溶液形式或作为输液。
为生产片剂，包衣片剂，糖锭剂和硬胶囊，活性物质可与药理惰性的无机或有机赋形剂混合。例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其盐可用作片剂，糖锭剂和硬胶囊的赋形剂。例如，适当的软胶囊赋形剂为植物油，石蜡，脂肪，半固体和液体多元醇;然而，取决于活性物质的性质，通常在软胶囊情况下不要求赋形剂。生产溶液和饮剂的适当赋形剂例如是水，多元醇，多糖，转化糖和葡萄糖;适于注射溶液的赋形剂例如是水，醇，多元醇，甘油和植物油，适于栓剂的赋形剂例如是天然的或硬化油，石蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。而且，药物制剂可含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，增甜剂，调色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，涂饰剂或抗氧剂。
为了控制或预防有关上述疾病，活性物质剂量可在宽的范围内变化，当然要适于每个特殊情况的个体要求。一般来说，在口服给药情况下每天剂量约0.1到20mg/kg，优选约0.5到4mg/kg对成年人来说应该是合适的，尽管所给上限也可被超过所指示的数量。
实施例12ml二氯甲烷中的0.2ml碘代三甲基硅烷加到0.5g(S)-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯在2.5ml二氯甲烷的溶液中，然后于室温搅拌混合物15分钟。用甲醇中30mlHCl(4N)处理反应溶液，然后浓缩。残余物溶解在5ml吡啶中，于室温下与275mg对-脒基苯甲酰氯盐酸盐一起搅拌24小时。吸滤悬浮液，浓缩母液，在甲硅烷基化硅胶RP18(TFH)/水梯度洗脱)上层析蒸发残余物。得到222mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-苯基-丙酰〔-苯氧基乙酸甲酯盐酸盐，〔α〕20D＝+31.10°(c＝1，甲醇)。
起始原料可如下制备a)于-78℃将29ml叔丁基锂(1.4M，在戊烷中)加到11.5g对-溴-叔-丁基二甲基甲硅烷基酚于160ml除水THF中的溶液中，于-78℃搅拌混合物15分钟。随后用40mlTHF中的4g(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基丙酰胺于-78℃处理该溶液，然后于-78℃搅拌1小时，然后倒入300ml 1M磷酸中。用醚萃取水相，用饱和NaCl溶液洗醚相，干燥，浓缩。在硅胶上层析蒸发残余物后(己烷/乙酸乙酯9∶1)，得到2.95g无色油状(S)-〔1-苄基-2-(4-叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基-苯基)-2-氧代-乙基〕-氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝+40.3°(c＝0.8，氯仿)。
b)2.24g从a)得到的产品在30mlTHF中的溶液和2.5ml水中的0.75g氟化钯一起于室温下搅拌16小时，然后浓缩混合物。在硅胶上层析残余物)己烷/乙酸乙酯2∶1)，得到2.47g(S)-〔1-苄基-2-(4-羟基-苯基)-2-氧代-乙基〕-氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝+67.0°(C＝0.7，氯仿)。
c)2.44g从b)得到的产品，2.39g溴代乙酸乙酯和2.97g碳酸钾于20mlDMF中的悬浮液于室温下搅拌4小时，吸滤出沉淀，浓缩母液。在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到7.44g(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝+40.6°(c＝1，氯仿)。
实施例2263mg4-叔丁氧基羰基氨基乙酰基-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙酯于10ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸中的溶液于室温下搅拌2小时，浓缩。残余物悬浮在醚中，吸滤出结晶，溶于5ml吡啶中，于室温下与219mg脒基苯甲酰氯盐酸盐一起搅拌18小时。浓缩反应溶液，在硅胶RP18(THF/水，梯度洗脱)上层析，得到35mg4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基乙酰基〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙酯，MS(E1)414(M+H)+。
原料可制备如下a)476mg(R，S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-乙基氨基甲酸叔丁酯，287mg氯代乙酸2-甲氧基-乙酯和260mg碳酸钾于13mlDMF中的悬浮液于50℃搅拌2小时，冷却到室温，用100ml水稀释。用醚萃取水相，用饱和NaCl溶液洗醚相，干燥，浓缩。在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到349mg(R，S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-1-羟基-乙基)-苯氧基-乙酸2-甲氧基-乙酯，MS(E1)312(M-57)。
b)在室温下用224mg氯代铬酸吡啶氧化10ml二氯甲烷中316mg从a)得到的产品，3小时，浓缩反应液和在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯1∶1，1∶2)后，得到284mg4-叔丁氧基羰基氨基乙酰基-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙酯，MS(E1)294(M-73)。
实施例310ml二氯甲烷中的550mg(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸环丙基甲酯溶液与0.2ml三甲基甲硅烷基碘一起于0℃搅拌15分钟，用二噁烷中0.5mlHCl(4M)处理，浓缩。类似于实施例1残余物与330mg对-脒基苯甲酰氯盐酸盐反应。在甲硅烷基化硅胶上层析粗产品。(THF/水，梯度洗脱)后，得到313mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸环丙基甲酯盐酸盐(1∶0.4)氢碘酸盐(1∶0.6)，熔点125℃，〔α〕20D＝+56.6°(c＝0.5，DMSO)。
原料可制备如下a)于-78℃下94ml正丁基锂(1.6M，在己烷中)逐滴加到43.05g对-溴-叔-丁基二甲基硅烷基酚在150ml脱水THF中的溶液中，于78℃搅拌混合物15分钟。随后，150mlTHF中的11.61g(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺于-78℃在30分钟后被加入，于-78℃搅拌0.5小时，反应液倒入400ml1M磷酸中。用醚萃取水相，用饱和NaCl溶液洗醚相，干燥，浓缩。在硅胶上层析蒸发残余物(己烷/乙酸乙酯9∶1)后，得到17.85g无色油状(S)-1-(4-叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯，Rf＝0.43(己烷/乙酸乙酯5∶1)b)47ml氟化四丁基铵(1M，在THF中)加到180ml醚中的17.85g从a)得到的产品溶液中，在室温下搅拌1小时。用1M磷酸萃取反应溶液，用饱和NaCl溶液洗，干燥，浓缩。得到12.03g(S)-1-(4-羟基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸酯，熔点166-168℃，〔α〕20D＝+24.9°(c＝1，氯仿)。
c)类似于实施例1c400mg从b)得到的产品与溴代乙酸环丙基甲酯反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯3∶1)后，得到580mg(S)-4-(2-叔-丁氧基羰基-氨基-丙酰)-苯氧基乙酸环丙基甲酯，〔α〕20D＝+12.4°(c＝0.9，氯仿)。
实施例4类似于实施例3，500mg(S)-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸环己酯与0.17ml三甲基甲硅烷基碘反应，随后与320mg对脒基苯甲酰氯盐酸盐反应，在甲硅烷基化硅胶RP18上层析(THF/水，梯度洗脱)后，得到330mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸环己酯氢氯酸盐(1∶0.6)氢碘酸盐(1∶0.4)，熔点110℃〔α〕20D＝+56.7°(c＝0.55，DMSO)。
原料制备如下类似于实施例1c，530mg(S)-1-(4-羟基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯与660mg溴代乙酸环己酯反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯5∶1)后，得到735mg(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基)-苯氧基乙酸环己酯，〔α〕20D＝+12.0°(c＝0.5，氯仿)。
实施例5如在实施例3中，680mg(S)-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰基)-苯氧基乙酸四氢吡喃-4-基酯与1.7ml三甲基甲硅烷基碘(1M在二氯甲烷中)反应，随后与438mg对-脒基苯甲酰氯盐酸盐，在甲硅烷基化硅胶上层析(THF/水，梯度洗脱)后，得到430mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸四氢吡喃-4-基酯氢氯酸盐(1∶0.8)氢碘酸盐(1∶0.4)，〔α〕20D＝+50.3°(c＝1，二甲亚砜)。
原料制备如下a)类似于实施例1c，530mg(S)-1-(4-羟基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯与670mg溴代乙酸4-四氢吡喃基酯反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯2∶1)后，得到736mg(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基)-苯氧基乙酸四氢吡喃-4-基酯，〔α〕20D＝+11.1°(c＝0.7，氯仿)。
实施例6120mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基-氨基〕-3-苯基-丙酰基〕-苯氧基乙酸甲酯和80mg氢氧化钠于20ml甲醇和5ml水中的溶液于室温下搅拌1小时15分钟，用1NHCl酸化，浓缩。在甲硅烷基化硅胶RP18层析残余物(THF/水，梯度洗脱)后，得到60mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-苯基-丙酰基〕-苯氧基乙酸，熔点＞200℃，MS(ISP)446(M+H)+。
实施例7类似于实施例3，800mg4-〔(S)-3-叔-丁氧基-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯与450mg三甲基甲硅烷基碘和497mg对-脒基苯甲酰氯盐酸盐反应，在甲硅烷基化硅胶RP18上层析(THF/水，梯度洗脱)后，得到540mg4-(S)-2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-叔-丁氧基-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯盐酸盐(1∶0.5)氢碘酸盐(1∶0.4)，熔点144℃，〔α〕20D＝34.2°(c＝0.5，DMSO)。
原料可制备如下a)10gN-叔-丁氧基羰基-O-叔-丁基-L-丝氨酸二环己基铵盐在100mlTHF中的悬浮液在室温下与5.5mlN-甲基吗啉，10.3gHBTU和2.2gN，O-二甲基羟基胺盐酸盐一起搅拌21小时，浓缩。在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯1∶1)后，得到6.02g(S)-2-叔-丁氧基-1-(N-甲氧基-N-甲基-氨基甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝+18.6°(c＝0.65，氯仿)。
b)类似于实施例3a，3.7g从a)得到的产品溶液与7.82g对-溴-叔-丁基-二甲基甲硅烷基苯酚和26ml叔丁基锂(1.4M，在戊烷中)反应。在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到3.58g(S)-2-叔-丁氧基-1-(4-叔丁基-二甲基-甲酰烷基氧基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝+28.3°(c＝0.6，氯仿)。
c)按照实施例1b，用840mg氟化铯从2.5g从b)得到产品中裂解甲硅烷基保护基。在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯3∶1)后，得到1.08g(S)-2-叔-丁氧基-1-(4-羟基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝+41.5°(c＝1，氯仿)。
d)类似于实施例1c，1g从c)得到的产品与0.5ml溴代乙酸乙酯和1.23g碳酸盐反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯3;1)后，得到1.19g4-〔(S)-3-叔-丁氧基-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝+27.3°(c＝0.8，氯仿)。
实施例8类似于实施例3，778mg(S)-4-〔2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-苯氧基-乙酸乙酯与0.28ml三甲基甲硅烷基碘和450mg对脒基苯甲酰氯反应，粗产品在甲硅烷基化硅胶RP18上层析(THF/水，梯度洗脱)。得到272mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯氢氯酸盐(1∶0.3)氢碘酸盐(1∶0.3)，熔点129℃，〔α〕20D＝+20.0°(c＝0.6，DMSO)。
原料可制备如下a)按照实施例3a，3.5g(S)-1-(N-甲氧基-N-甲基-氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酸叔丁酯与8.9g对-溴-叔丁基二甲基甲硅烷基苯酚和22.2ml叔丁基锂(1.4M，在戊烷中)反应，在硅胶上层析蒸发残余物(己烷/乙酸乙酯5;1)，得到3.66g(S)-1-〔4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯甲酰基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酸酯，〔α〕20D＝+23.8°(c＝0.5，氯仿)。
b)如在实施例3b)中所述2.5g从a)得到的产品溶剂脱保护。在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯3∶1，2∶1)后，得到1.42g(S)-1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯，熔点133-135℃，〔α〕20D＝+47.3°(c＝0.9，氯仿)。
c)按照实施例1c)，1.0g上步产品与溴代乙酸乙酯反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯2∶1)后，得到2.1g(S)-4-〔2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，熔点95-97℃〔α〕20D＝+22.6°(c＝0.5，氯仿)。
实施例9用1ml三氟乙酸处理300mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-叔-丁氧基-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯氢氯酸盐(1∶0.5)氢碘酸盐(1∶0.4)在3ml二氯甲烷中的溶液，在室温下搅拌4小时，浓缩。在硅胶上层析残余物(氯仿/乙醇/水60∶30∶5)，得到100mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-羟基-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐。
〔α〕20D＝+52.0°(c＝0.3，二甲亚砜)。
实施例10260mg(S)-4-〔2-(4-叔丁氧基羰基氨基甲基-苯甲酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯在3ml二氯甲烷和1.5ml三氟乙酸中的溶液在室温下搅拌1小时，浓缩。残余物相当于260mg(S)-4-〔2-(4-氨基甲基-苯甲酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯〔α〕20D＝+43.0°(c＝0.3，DMSO)。
原料可制备如下a)类似于实施例1c)，530mg(S)-1-(4-羟基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯与溴代乙酸乙酯反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到582mg(S)-4-(2-叔-丁氧基-羰基氨基-丙酰基)-苯氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝-1.8°(c＝0.5，乙醇)。
b)类似于实施例3，620mg由a)得到的产品脱保护得到作为粗产品进一步反应的(S)-4-(2-氨基-丙酰)-苯氧基-乙酸乙酯，于0℃用800mgHBTU处理443mg4-叔-丁氧基羰基氨基-甲基-苯甲酸0.43mlN-甲基吗啉在5mlTHF中的溶液，在0℃下搅拌1小时，随后加到0.3mlN-甲基吗啉和溶于6mlTHF中的前述(S)-4-(2-氨基-丙酰)-苯氧基-乙酸乙酯中。在室温下搅拌3.5小时后，浓缩溶液，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯1∶1)。得到463mg(S)-4-〔2-(4-叔-丁氧基羰基氨基甲基-苯甲酰基氨基)-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝+50.0°(c＝0.5，氯仿)。
实施例11630mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯氢氯酸盐(1∶0.3)氢碘酸盐(1∶0.3)(实施例8和330mg氢氧化钠于15ml水和30ml乙醇中的溶液在室温下搅拌3小时，随后浓缩。在甲硅烷基化硅胶RP18上层析(THF/水，梯度洗脱)后，得到32mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基〕-苯氧基乙酸，微分析计算C65.68，H5.30，N8.84;
实验发现C65.77H5.12，N8.73。
实施例121g(S)-4-〔2-〔4-(叔-丁氧基羰基-氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-甲基-丁酰基〕-苯氧基-乙酸乙酯在10ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸中的溶液于室温下搅拌3小时，浓缩。在甲硅烷基化硅胶RP18上层析(THF/水，梯度洗脱)后，得到789mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-甲基-丁酰基〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐，熔点202℃，〔α〕20D＝+95.5°(c＝1，DMSO)。
原料制备如下a)类似于实施例3a)，2.6g(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-N-甲氧基-N，3-二甲基-丁酰胺与8.6g对-溴-叔丁基二甲基甲硅烷基苯酚反应。在200g硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯95∶5)后，得到3.0g(S)-1-〔4-叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基-苯甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酸叔-丁酯，〔α〕20D＝+83.0°，(c＝0.5，氯仿)。
b)类似于实施例3b)，3.0g由a)得到的产品除去保护基得到1.88g(S)-1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酸叔-丁酯，〔α〕20D＝+107.9°(c＝0.7，氯仿)。
c)如在实施例1c，由b)得到的1.88g产品与溴代乙酸乙酯反应，随后在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到2.02g(S)-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基0-苯氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝+86.1°(c＝1，氯仿)。
d)70ml二噁烷中的13.96g二碳酸二叔丁酯于0℃加到7g4-脒基苯甲酸在120ml二噁烷和88ml1NNaOH中的悬浮液中，随后在室温下搅拌混合物1.5小时。吸滤出沉淀，用100ml醚萃取母液两次，用1NHCl调节到pH6，浓缩。在甲硅烷基化硅RP18上层析残余物(THF/水，梯度洗脱)，得到4.2gN-叔-丁氧基羰基-4-脒基苯甲酸，熔点＞200℃。
e)410μl三甲基甲硅烷基碘于0℃加到1.14g(S)-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酰基)-苯氧基乙酸乙酯在10ml无水二氯甲烷的溶液中，在0℃搅拌15分钟，用二噁烷中1.5mlHCl(4N)处理该黄色溶液，随后蒸发溶剂。残余物溶于10mlTHF中，用793mgN-叔-丁氧基羰基-4-脒基苯甲酸，1.0ml三乙胺和1.33gHBTU处理，在室温下搅拌16小时。浓缩所得悬浮液，在硅胶上层析残余物，得到1.07g(S)-4-〔2-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-甲基-丁酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)526(M+H)+。
实施例13类似于实施例12，从250mg(S)-4-〔2-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-〔4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基〕-丙酰基)-苯氧基乙酸乙酯开始，在甲硅烷基化硅胶RP18上层析(THF/水，梯度洗脱，)得到66mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-〔4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐，MS(ISP)548(M+H)+原料可制备如下a)在50mg硫酸氢四丁基铵存在下2.2g(S)-2-(4-羟基-苯基)-1-(甲氧式-甲基-氨基甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯与10ml甲苯和10ml50%NaOH中的2.5g2-氯乙基甲基醚的相转移反应1小时后完成。用醚萃取水相，用饱和NaCl溶液洗合并的有机相，干燥，浓缩。在硅胶上层析残余物，得到1.11g(S)-2-〔4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基〕-1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝+17.6°(c＝1，氯仿)。
b)按照实施例3a，通过1g前步产品反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯9∶1)后，得到326mg(S)-1-〔4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯甲酰基〕-2-〔4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基〕-乙基氨基甲酸叔丁酯，MS(ISP)530(M+H)+。
c)通过按实施例3b由b)得到的310mg产品反应和类似于实施例1c烷基化产品，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯2∶1)后，得到273mg(S)-4-〔2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)502(M+H)+。
d)250mg前述产品按照实施例12e反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯1∶2)后，得到267mg(S)-4-〔2-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-〔4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)648(M+H)+。
实施例14用200mgNaOH处理400mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-甲基-丁酰基〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐(实施例12)在65ml乙醇和17ml水中的溶液，在室温下搅拌1小时，用7ml1NHCl酸化，浓缩。在甲硅烷基化硅胶RP18上层析(THF/水，梯度洗脱)后，得到287mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕3甲基-丁酰基〕-苯氧基乙酸氢氯酸盐(1∶0.4)，MS(ISP)398(M+H)+。
实施例1566mg氯代甲酸2-甲氧基-乙基酯加到250mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-羟基-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐在4ml二氯甲烷和4ml饱和Na2CO3溶液中的悬浮液中，随后在室温下搅拌混合物5分钟。用二氯甲烷萃取水相，用水洗二氯甲烷相，干燥，浓缩。在硅胶上层析残余物(乙酸乙酯)后，得到55mg(S)-4-〔3-羟基-2-〔4-(亚氨基-(2-甲氧基-乙氧基羰基-氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)516(M+H)+。
实施例16在室温下搅拌200mg(S)-4-〔3-叔-丁氧基-2-〔4-叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸叔丁酯在2ml二氯甲烷和1ml三氟乙酸中的溶液，浓缩。残余物悬浮在甲醇中，离心用醚洗。得到41mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-羟基-丙酰基〕-苯氧基乙酸三氟乙酸盐，MS(ISN)384(M-H)-。
原料可制备如下a)类似于实施例1c，1.35g(S)-2-叔-丁氧基-1-(4-羟基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯与溴代乙酸叔丁酯反应得到417mg1.19g(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-叔-丁氧基-丙酰)-苯氧基乙酸叔丁基，(ISN)450(M-H)-。
b)如在实施例12a中，400mg上述产品与N-叔丁氧基羰基-4-脒基苯甲酸反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯1∶1)后，得到230mg(S)-4-〔3-叔丁氧基-2-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸叔丁酯，MS(ISN)596(M-H)-。
实施例17如在实施例15中，100mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-羟基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐(实施例9)与54μl氯代甲酸异丁酯反应，层析(乙酸乙酯)后，得到65mg(S)-4-〔3-羟基-2-〔4-(亚氨基-异丁氧基羰基-氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝+47.0°(c＝0.7，DMSO)。
实施例18如在实施例12中，170mg(S)-4-〔2-〔4-(叔丁氧基-羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯与三氟乙酸反应，残余物用醚结晶，得到124mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐，MS(ISP)(M+H)+。
原料可制备如下a)类似于实施例3a，1.18g(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-N，3-二甲氧基-N-甲基-丙酰胺与对-溴-叔丁基-二甲基甲硅烷基苯酚反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯8∶1)后，得到872mg(S)-1-〔4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯甲酰基〕-2-甲氧基-乙基氨基甲酸叔丁酯，MS(ISP)410(M+H)+。
b)按照实施例3b甲硅烷基保护基从850mg上述产品中裂解，按实施例1c烷基化该产品，得到546mg(S)-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-丙酰基)-苯氧基-乙酸乙酯，MS(EI)308(M-73)。
c)按实施例12e的步骤，530mg上述产品与N-叔丁氧基羰基-4-脒基苯甲酸反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到170mg(S)-4-〔2-〔4-(叔丁氧基羰基氧基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-甲氧基-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)528(M+H)+。
实施例19按照实施例12，从510mg(S)-4-〔3-叔丁氧基-2-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸(S)-仲丁酯经在甲硅烷基化硅胶RP18上层析粗产品(THF/水，梯度洗脱)得到280mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-羟基-丙酰基〕-苯氧基乙酸(S)-仲丁酯，熔点85-87℃，〔α〕20D＝+55.7°(c＝0.3，二甲亚砜)。
原料可制备如下a)按照实施例1c用(S)-溴代乙酸仲乙酯从790mg(S)-2-叔-丁氧基-1-(4-羟基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯经在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯(9∶1)，得到780mg(S)-4-(3-叔-丁氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基)-苯氧基乙酸(S)-仲-丁酯，〔α〕20D＝+35.3°(c＝0.45，氯仿)。
b)类似于实施例12e，720mg上步产品与510mgN-叔-丁氧基羰基-4-脒基苯甲酸反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯3∶1，2∶1)后，得到570mg(S)-4-〔3-叔-丁氧基-2-(4-(叔-丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸(S)-仲-丁酯，〔α〕20D＝+51.3°(c＝1，氯仿)。
实施例20按照实施例12从650mg(2S，3R)-4-〔3-叔-丁氧基-2-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-苯氧基乙酸乙酯在甲硅烷基化硅胶RP18上层析(THF/水，梯度洗脱)后得到350mg(2S，3R)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-羟基-丁酰基〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐，熔点95-97℃，〔α〕20D＝+98.8°(c＝0.4，DMSO)。
原料可制备如下a)类似于实施例7a，从15g(1S，2R)-2-叔丁氧基-1-羧基-丙基氨基甲酸叔丁酯在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯5∶1，3∶1)后得到11.19g(1S，2R)-2-叔丁氧基-1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-丙基氨基甲酰基叔丁酯，〔α〕20D＝+30.0°(c＝0.7，氯仿)。
b)类似于实施例3a，17g上步产品与对-溴-叔丁基二甲基甲硅烷基苯酚反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯9∶1)后得到4.76g(1S，2R)-2-叔丁氧基-1-〔4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯甲酰基〕-丙基氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝+61.0°(c＝0.3，氯仿)。
c)按照实施例3b甲硅烷基保护基从4.74g上步产品中裂解，按实施例1c烷基化该产品，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯5∶1)后得到3.34g(2S，3R)-4-(3-叔丁氧基-2-叔-丁氧基羰基氨基-丁酰基)-苯氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝+71.0°(c＝0.3，氯仿)。
d)按照实施例12e，1.09g上述产品与N-叔丁氧基羰基-4-脒基苯甲酸反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯2∶1，1∶1)后，得到660mg(2S，3R)-4-〔3-叔丁氧基-2-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基)-丁酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，，〔α〕20D＝+126.0°(c＝0.3，氯仿)。
实施例21类似于实施例12，从2g(S)-4-〔2-〔4-(叔-丁氧基-羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-叔-丁氧基-丙酰基〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯在脱保护和在甲硅烷基化硅胶RP18上层析(THF/水，梯度洗脱)后得到600mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-羟基-丙酰基〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯三氟乙酸盐，熔点174℃，〔α〕20D＝+51.6°DMSO)。
原料可制备如下a)按照实施例1c1.64g(S)-2-叔丁氧基-1-(4-羟基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯用溴代乙酸2-甲氧基-乙基酯烷基化，在硅胶上层析后，得到1，58g(S)-4-〔3-叔丁氧基-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰基〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯，MS(ISP)454(M+H)+。
b)按照实施例12e，1.55g上步产品与M-叔-丁氧基羰基-4-脒基苯甲酸反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯2∶1，1∶1)后，得到2.0g(S)-4-〔2-〔4-(叔-丁氧基-羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-叔-丁氧基-丙酰基〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯，MS(ISP)600(M+H)+。
实施例22按照实施例12，从4.7g(S)-4-〔2-〔4-(叔-丁氧基-羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯经在甲硅烷基化硅胶RP18上层析(THF/水，梯度洗脱)得到1，67g(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯，〔α〕20D＝+60.0°(c＝0.4，DMSO)原料可制备如下a)类似于实施例1c，3.98g(S)-1-(4-羟基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯与3.25g溴代乙酸2-甲氧基-乙基酯反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯2∶1)后，得到3.31g(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯，Rf-0.29(己烷/乙酸乙酯1∶1)。
b)按照实施例12e，3.3g上步产品反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯1∶2)后得到4.76g(S)-4-〔2-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯，MS(ISP)528(M+H)+。
实施例23按照实施例15，199mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐与氯代甲酸乙酯反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯1∶2)后，得到137mg(S)-4-〔2-〔4-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)470(M+H)+。
原料可制备如下a)类似于实施例1c，530mg(S)-1-(4-羟基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯与溴代乙酸乙酯反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯5∶1)后，得到582mg(S)-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝-1.8°(c＝0.5，乙醇)。
b)702mg a)步产品与N-叔-丁氧基羰基-4-脒基苯甲酸反应，按照实施例12裂解保护基，在甲硅烷基化硅胶RP18上层析(THF/水，梯度洗脱)后，得到487mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，熔点180℃，〔α〕20D＝+54.2°(c＝0.6，DMSO)。
实施例24类似于实施例12，裂解在1g(E，Z)-(S)-4-(3-乙酰氧基-2-〔4〔(二-叔丁氧基羰基氨基)-叔丁氧基-羰基亚氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-苯氧基乙酸乙酯中的保护基，用醚结晶后，得到760mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基-氨基〕-3-乙酰氧基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐，MS(ISP)456(M+H)+。
原料可制备如下a)440mg4-〔(S)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯在10ml二氯甲烷中的溶液与0.28ml三甲基甲硅烷基碘一起在室温下搅拌3小时，用二噁烷中的1mlHCl(约4M)处理，浓缩。残余物溶于10mlTHF中，用464mg(E，Z)-4-(三-叔丁氧基羰基-脒基)苯甲酸，253mgN-甲基吗啉和379mgHBTU处理，在室温下搅拌16小时。浓缩所得悬浮液，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯1∶1)。得到320mg(E，Z)-(S)-4-〔2-〔4-〔(二-叔丁氧基羰基氨基)-叔丁氧基羰基亚氨基-甲基〕-苯甲酰基-氨基〕-3-羟基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)714(M+H)+。
b)在室温下在30ml醚中的223mg三乙胺存在下用0.156ml乙酰氯乙酰基化1.42g上步产物，得到一悬浮液。吸滤出沉淀，浓缩母液，在硅胶上层析残余物。得到1.13g(E，Z)(S)-4-〔3-乙酰氧基-2-〔4-〔(二-叔丁氧基羰基氨基)-叔丁氧基羰基亚氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)756(M+H)+。
实施例25类似于实施例15，1g4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基乙酰基〕-苯氧基乙酸甲酯(欧洲专利0381033中实施例25)与氯代甲酸乙酯反应，在甲醇/THF中结晶后，得到810mg4-〔4-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基乙酰基〕-苯氧基乙酸甲酯，MS(ISP)442(M+H)+。
实施例26按照实施例12，从400mg(E，Z)-(R，S)-4-〔2-〔4-〔(二-叔丁氧基-羰基氨基)-叔丁氧基羰基亚氨基-甲基〕-苯甲酰基-氨基〕-3-甲基硫烷基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯在保护基裂解后，用醚结晶，得到190mg(R，S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-甲基-硫烷基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐，MS(ISP)444(M+H)+。
原料可制备如下713mg(E，Z)-(S)-4-〔3-乙酰氧基-2-〔4-〔(二-叔丁氧基羰基氨基)-叔丁氧基羰基亚氨基甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯(实施例24b)和140mg甲硫醇钠在10ml乙腈中的悬浮液在室温下搅拌45分钟。吸滤出不溶物质，蒸发母液，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯2∶1)。得到407mg(E，Z)-(R，S)-4-〔2-〔4-〔(二-叔丁氧基羰基氨基)-叔丁氧基羰基亚氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-3-甲基硫烷基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(EI)744(M+H)+。
实施例27类似于实施例15，用28mg氯代甲酸乙酯从119mg(R，S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-甲基硫烷基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐经在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯2∶3)得到78mg(R，S)-4-〔2-〔4-(乙氧基-羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-甲基硫烷基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(EI)516(M+H)+。
实施例28类似于实施例15，511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐与氯代甲酸2-甲氧基-乙基酯反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到280mg(S)-4-〔2-〔4-〔亚氨基-2-(甲氧基-乙氧基羰基氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)500(M+H)+。
实施例29类似于实施例12，裂解在850mg(S)-4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯中的保护基，在甲硅烷基化硅胶RP18上层析(THF/水，梯度洗脱)后，得到437mg(S)-4-〔2-哌啶-4-基氧基乙酰基氨基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐(干燥)，MS(ISP)393(M+H)+。
原料可制备如下702mg(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯在10ml二氯甲烷中的溶液与0.27ml三甲基甲硅烷基碘一起于0℃搅拌15分钟，用二噁烷中的1mlHCl(4M)处理，浓缩。残余物溶解于二氯甲烷中。518mg1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基-氧基乙酸，594mgTPTU和0.55mlN-甲基吗啉在10ml二氯甲烷中的溶液于0℃搅拌30分钟，随后用上述残余物处理。在室温下搅拌2小时后，浓缩反应液，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯1∶1，1∶2)，得到873mg(S)-4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氧基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS(ISP)493(M+H)+。
实施例30类似于实施例15，511mg(S)-4〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐氯代磷酸二乙酯反应，在硅胶上层析残余物(二氯甲烷/乙醇9∶1)，得到340mg(S)-4-〔2-〔4-(二乙氧基磷酰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)534(M+H)+。
实施例311g(S)-4-〔2-(4-氰基-苯甲酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯在10ml吡啶和1ml三乙胺中的溶液通过硫化氢气体，在室温下搅拌16小时。浓缩反应液，残余物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液，硫酸氢钾溶液和饱和氯化钠溶液洗，干燥，浓缩。采用乙醚，残余物给出580mg(S)-4-〔2-〔4-(硫代氨基甲酰基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯。吸滤，溶于65ml23丙酮和3.3ml甲基碘化物中，在沸腾温度下搅拌13小时。浓缩溶液，在乙醚中结晶残余物，得到609mg(S)-4-〔2-〔4-(1-甲基-硫基亚胺甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯氢碘酸盐。314mg该酯溶于10mlTHF中，用110mg2-甲氧基-乙基胺处理，在室温下搅拌64小时。浓缩溶液，在甲硅烷基化硅胶RP18上层析残余物(THF/水，梯度洗脱)，得到80mg(R，S)-4-〔2-〔4-〔亚氨基(2-甲氧基-乙基)-氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯氢碘酸盐，MS(ISP)456(M+H)+。
原料可制备如下
与实施例12e类似，5.62g(S)-4-(2-叔丁氧基羰基-氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯与2.82g4-氰基苯甲酸反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯3∶2)后，得到3.67g(S)-4-〔2-(4-氰基-苯甲酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(EI)381(M+H)+。
实施例32类似于实施例3b，甲氟化四丁基铵裂解160mg(R，S)-4-〔2-〔4-〔(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基氨基)-亚氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯中的保护基，在乙酸乙酯/己烷中结晶残余物后，得到70mg(Z)-(R，S)-4-〔2-〔4-〔氨基-羟基亚氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)414(M+H)+。
原料可制备如下300mg(S)-4-〔2-〔4-(1-甲基硫代亚胺甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯(实施例31)和175mg邻-叔丁基-二甲基甲硅烷基羟基胺在10mlTHF中的溶液在室温下搅拌16小时，浓缩，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯3∶2)，得到95mg(R，S)-4-〔2-〔4-〔(叔丁基-二甲基-硅胶基氧基氨基)-亚氨基甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(EI)528(M+H)+。
实施例33按照实施例15，由350mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰)-苯氧基乙酸四氢吡喃-4-基酯氢氯酸盐(1∶0.8)氢碘酸盐(1∶0.4)和80mg氯代甲酸乙醚，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯1∶2)后，得到204mg(S)-4-〔2-〔4-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸四氢吡喃-4-基酯，MS(ISP)526(M+H)+。
实施例34类似于实施例12，从2.2g(S)-4-〔2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-甲基-吡啶-3-基羰基氨基)-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯在甲硅烷基化硅烷RP18上层析残余物(THF/水，梯度洗脱)后得到863mg(S)-4-〔2-(6-氨基甲基-吡啶-3-基羰基氨基)-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)386(M+H)+。
原料可制备如下按照实施例12e在2gTPTU和1.25gN-甲基吗啉存在下1.97g脱保护的(S)-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯与1.7g6-叔-丁氧基羰基氨基甲基-吡啶-3-羧酸进行偶合反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯1∶2)后，得到2.28g(S)-4-〔2-(6-叔丁氧基羰基氨基甲基-吡啶-3-基羰基氨基)丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)486(M+H)+。
实施例35按照实施例15从90mg(Z)-(R，S)-4-〔2-〔4-(氨基-羟基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯和25mg氯代甲酸乙酯在乙酸乙酯/己烷中结晶残余物后得到57mg(Z)-(R，S)-4-〔2-〔4-〔氨基-乙氧基-羰基肟基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)486(M+H)+。
实施例36
按照实施例15，500mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐与氯代甲酸苯酯反应，在硅胶上层析后(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到21mg(S)-4-〔2-〔4-(亚氨基-苯氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)518(M+H)+。
实施例37按照实施例15，511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐与氯代甲酸4-甲氧基-苯酯反应，在硅胶上层析后(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到145mg(S)-4-〔2-〔4-(亚氨基-(4-甲氧基-苯氧基羰基氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)548(M+H)+。
实施例385ml二氯甲烷中的98mg三光气于0℃加到102mg四氢-2H-吡喃-4-醇和101mg4-甲氧基吗啉在10ml二氯甲烷中的溶液中，随后在室温下搅拌混合物2小时。该溶液加到511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐在10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸钠溶液中的悬浮液中，在室温下搅拌5分钟，象实施例15中一样操作反应混合物，在硅胶上层析残余物(乙酸乙酯)，得到350mg(S)-4-〔2-〔4-〔亚氨基-(四氢-吡喃-4-基氧基羰基氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)526(M+H)+。
实施例39类似于实施例38，用540mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰)-苯氧基乙酸四氢吡喃-4-基酯三氟乙酸盐(实施例5)进行反应，在硅胶上层析残余物后(乙酸乙酯)，得到378mg(S)-4-〔2-〔4-〔亚氨基-(四氢吡喃-4-基氧基羰基氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸四氢吡喃-4-基酯，MS(ISP)582(M+H)+。
实施例40按照实施例15，920mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯三氟乙酸盐与氯代甲酸2-甲氧基-乙基酯反应，在硅胶上层析后(己烷/乙酸乙酯1∶3)，得到430mg(S)-4-〔2-〔4-〔亚氨基(2-甲氧基-乙氧基-羰基氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯，MS(ISP)530(M+H)+。
实施例41类似于实施例3b，用氟化四丁基铵裂解160mg(S)-4-〔2-〔4-〔(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基氨基)-亚氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯中的保护基，在乙酸乙酯/己烷中结晶残余物后得到187mg(Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)414(M+H)+，〔α〕20D＝+68.8°(c＝0.5，DMSO)。
原料可制备如下通过在实施例32a中类似反应，从2g4-氰基苯甲酸得到N-叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基-脒基苯甲酸。按照实施例12e在TPTU存在下它直接用于偶合(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯的原料。在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯1∶1)后，得到561mg(S)-4-〔2-〔4-〔(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基氨基)-亚氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝+62.0°(c＝0.5，氯仿)。
实施例42类似于实施例15，500mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐与氯代甲酸4-氟苯基酯反应，在硅胶上层析后(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到100mg(S)-4-〔2-〔(4-氟-苯氧基羰基氨基)-亚氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)536(M+H)+。
实施例43从1g(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐用2-叔丁基-二甲基-硅烷基氧基乙醇类似于实施例38制备200mg(S)-4-〔2-〔4-〔氨基-2-叔丁基-二甲基-硅烷基氧基-乙氧基羰基亚氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，它按实施例3a脱保护，在硅胶上层析(乙酸乙酯/乙醇95∶5)，得到56mg(S)-4-〔2-〔4-〔氨基(2-羟基-乙氧基羰基亚氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)486(M+H)+。
实施例44
从527mg(S)-4-(2-叔丁氧基-羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯和462mg4-(氨基-甲氧基亚氨基-甲基)-苯甲酸三氟乙酸盐开始类似于实施例12e，在硅胶上层析后(己烷/乙酸乙酯2∶3)得到500mg(E/Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-甲氧基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)428(M+H)+。
原料可制备如下1.47mg4-氰基苯甲酸叔丁酯的溶液类似于实施例31与硫化氢，碘甲烷和O-甲基-羟基胺盐酸盐反应，粗产品在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯9∶1)，得到1.0g4-(氨基-甲氧基亚氨基-甲基)-苯甲酸叔丁酯，类似于实施例12用三氟乙酸裂解酯基，在醚中结晶后(干燥)，得到1.13g4-(氨基-甲氧基亚氨基-甲基)-苯甲酸三氟乙酸盐。
实施例45类似于实施例3b用氟化四丁基铵脱去290mg(S)-4-〔2-〔4-〔(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基氨基〕-亚氨基〕-甲基〕-苯甲酰基氨〕-3-羟基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯中的甲硅烷基保护基。在硅胶上层析后(乙酸乙酯)得到145mg(Z)-(S)-4-〔2-〔4-〔氨基-羟基亚氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-3-羟基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯。
原料可制备如下按照实施例24a游离胺从1.27g4-〔(S)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯在25ml二氯甲烷中的溶液得到，随后类似于实施例41a与N-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基-脒基苯甲酸反应。在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯1∶2)后得到290mg(S)-4-〔2-〔4-〔(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基氨基)-亚氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-3-羟基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，Rf值0.68(氯仿(干燥)，甲醇，乙酸，88∶10∶2)。
实施例460.8g〔〔4-(对-脒基-N-甲基苯甲酰氨基)-乙酰基-O-亚苯基〕-二氧基〕二乙酸(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)在2-丙醇/浓硫酸(20∶1)中的溶液保持过液。除去溶剂后，残余物加到50ml水中，加碳酸氢钠使其变为中性，用80ml二氯甲烷覆盖。加入0.3g氯代甲酸乙酯后，加入20ml 0.5N氢氧化钠溶液，分离有机相，用水洗，在硫酸钠上干燥，浓缩。在硅胶上层析(乙酸乙酯)和结晶(乙醚)后得到0.51g(E和/或Z)-〔〔4-((对-氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-N-甲基苯甲酰氨基)-乙酰基-O-亚苯基〕-二氧基〕二乙酸二异丙酯。熔点56-58℃，MS(EI)512(M+H)+。
实施例47类似于实施例46从〔〔1-〔N-(对-脒基苯甲酰基)-L-酪氨酰〕-4-哌啶基〕-氧基〕乙酸(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)得到(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕〕-3-(4-羟基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸乙酯。〔α〕20D＝+18.1°(c＝0.8，EtOH)熔点84℃，MS(ISP)569(M+H)+。
实施例48
类似于实施例46从〔〔1-〔N-(对-脒基苯甲酰基)-L-酪氨酰〕-4-哌啶基〕-氧基〕-乙酸(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)得到(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸异丙酯。熔点88-90℃MS(ISP)583(M+H)+。
实施例49可作为实施例48中反应副产品分离出(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-乙氧基羰基氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸异丙酯，熔点71-73℃，MS(ISP)655(M+H)+。
实施例50从在碳酸钾存在下〔〔1-〔N-(对-脒基苯甲酰基)-L-酪氨酰〕-4-哌啶基〕氧基〕乙酸与靛红酸酐反应，在通常操作后，进行粗产品色谱纯化，得到无色泡沫形式的2-氨基-苯甲酸(E/Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-异丙氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基〕-苯基酯。MS(ISP)702(M+H)+。
实施例51在碳酸钾存在下从〔〔1-〔N-(对-脒基苯甲酰基)-L-酪氨酰〕-4-哌啶基〕氧基乙酸与呋喃-2-羧酸反应，经过常规处理及粗产品色谱纯化，得到浅黄色泡沫形式的呋喃-2-羧酸(E/Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-异丙氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基〕-苯基酯，MS(ISP)677(M+H)+。
实施例52在碳酸钾存在下从〔〔1-〔N-(对-脒基苯甲酰基)-L-酪氨酰〕-4-哌啶基〕氧基〕乙酸与乙酸酐反应，在常规处理和粗产品色谱纯化后，得到无色泡沫状(E/Z)-(S)-1-〔3-〔4-乙酰氧基-苯基)-2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基胺基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基-乙酸异丙酯。MS(ISP)625(M+H)+。
实施例53在三乙胺存在下从〔〔1-〔N-(对-脒基苯甲酰基)-L-酪氨酰〕-4-哌啶基〕-氧基〕乙酸与乙酰基水杨酰氯反应，在常规处理和粗产品纯化后，得到2-乙酰氧基-苯甲酸(E/Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-异丙氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基〕-苯基酯，熔点78-80℃，MS(EI)745(M+H)+。
实施例54类似实施例46，〔〔1-〔N-(对脒基苯甲酰基)-L-酪氨酰〕-4-哌啶基〕氧基〕乙酸叔丁酯(EP505868)与氯代甲酸乙酯反应，随后用浓甲酸处理，分离，常规处理，层析，得到(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-羟基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸，熔点134℃，MS(ISN)539(M-H)+。
实施例55
类似于实施例46，从(S)-1-〔2-(5-脒基吡啶-2-基羰基-氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸)(EP505868)的反应得到(E/Z)-(S)-1-〔2-(5-氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基吡啶-2-基羰基-氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基-乙酸乙酯，〔α〕20D＝-22.6°(c＝1.0，乙醇)，熔点52-54℃，MS(ISP)584(M+H)+。
实施例56(S)-1-〔3-〔4-羟基-苯基)-2-〔4-(亚氨基-丙基氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯与浓甲酸反应，在硅胶RP18上用水/甲醇梯度洗脱进行粗产品色谱纯化后，得到(S)-1-〔3-(4-羟基-苯基)-2-〔4-(亚氨基-丙氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙醇，熔点160℃，MS(ISP)511(M+H)+。
原料可制备如下a)Z-Tyr-OH-与4-哌啶基氧基乙酸叔丁酯(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)进行偶合反应，然后氢解除去Z保护基，得到1-〔〔L-酪氨酰〕-4-哌啶基氧基〕乙酸叔丁酯。
b)在碳酸氢钠存在下通过上步产品与4-氰基苯甲酰氯反应，得到(S)-1-〔3-〔4-羟基-苯基)-2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯。
c)通过随后在吡啶中用硫化氢，在丙酮中用碘甲烷，在甲醇和乙酸混合物中用正-丙基胺连续地处理上步产品，得到(S)-1-〔3-(4-羟基-丙基)-2-〔4-(亚氨基-丙基氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯。MS(ISP)567(M+H)+。
实施例57(S)-4-〔〔〔4-(1-(4-叔丁氧基羰基甲氧基-哌啶-1-羰基)-2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基〕-苯基〕-亚氨基-甲基〕-氨基〕-丁酸与浓甲酸反应，粗产品色谱纯化后，得到(S)-4-〔〔〔4-〔1-(4-羧基甲氧基-哌啶-1-羰基)-2-(-4-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基〕-苯基〕-亚氨基-甲基〕-氨基〕丁酸。
熔点156-160℃MS(ISP)555(M+H)+。
原料可制备如下通过在吡啶中用硫化氢，在丙酮中用碘甲烷，在甲醇和乙酸中用4-氨基丁酸随后连续地处理(S)-1-〔3-(4-羟基-苯基)-2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基(实施例56b))，得到无色泡沫形式的(S)-4-〔〔〔4-〔1-(4-叔丁基-羰基甲氧基-哌啶-1-羰基)-2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基〕-苯基〕-亚氨基-甲基〕-氨基〕-丁酸。
MS(ISP)611(M+H)+。
实施例58按照实施例46描述，从〔〔1-〔N-(对-脒基苯甲酰基)-L-丙氨酰-4-哌啶基〕氧基〕乙酸叔丁酯(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)与氯代甲酸乙酯反应，随后用浓甲酸处理，常规处理及层析后，得到无色泡沫状(E/Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸。
MS(ISP)449(M+H)+。
实施例59类似于实施例46，从〔〔1-〔N-(对-脒基苯甲酰基)-L-丙氨酰〕-4-哌啶基)-氧基〕乙酸(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)得到无色泡沫状(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸乙酯。〔α〕20D＝+41.7°(c＝1.0，乙醇)，MS(ISP)477(M+H)+。
实施例60类似于实施例46，从〔〔1-〔N-(对-脒基苯甲酰基)-L-丙氨酰〕-4-哌啶基〕-氧基〕乙酸得到无色泡沫形式的(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸异丙酯。MS(ISP)491(M+H)+。
实施例61类似于实施例46，从〔〔1-〔N-(对-脒基苯甲酰基)-L-丙氨酰〕-4-哌啶基〕-氧基〕乙酸得到无色泡沫状(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-9氨基-正-丁氧基-羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝+37.4°(c＝0.8，乙醇)，MS(ISP)505(M+H)+。
实施例62类似于实施例46，从〔〔1-〔N-(对-脒基苯甲酰基)-L-丙氨基〕-4-哌啶基〕-氧基〕乙酸得到无色泡沫形式的(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-甲氧基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝+40.0°(c＝0.9，乙醇)，MS(ISP)507(M+H)+。
实施例63通过在对-甲苯磺酸存在下用四氢-2H-吡喃-4-醇酯化(S)-1-〔2-(5-氨基-亚氨基-甲基-吡啶-2-基羰基氨基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基-乙酸(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)，在硅胶RP18上用水/乙腈梯度洗脱色谱纯化粗产品，得到(S)-1-〔2-(5-氨基-亚氨基-甲基-吡啶-2-基羰基氨基)-丙酰〕-哌啶-4-基乙酸四氢吡喃-4-基酯的对-甲苯磺酸盐，〔α〕20D＝+28.8°(c＝0.5，甲醇)，MS(ISP)462(M+H)+。
实施例64类似于实施例46，从(S)-1-〔2-(5-氨基-亚氨基-甲基-吡啶-2-基-羰基氨基)丙酰〕-哌哌4-基氧基-乙酸得到(E/Z)-(S)-1-〔2-(5-氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基-吡啶-2-基羰基氨基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基-乙酸异丙酯，〔α〕20D＝+42.6°(c＝1.0，乙醇)熔点62-64°，MS(EI)492(M+H)+。
实施例65类似于实施例46，从〔〔1-〔(对-脒基-N-甲基苯甲酰胺基)-乙酰苦〕-4-哌啶基〕氧基〕乙酸(EP505868)得到(E/Z)-〔1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基〕-甲基-氨基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基-乙酸乙酯，MS(ISP)477(M+H)+。
实施例66通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理从(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-甲氧基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯得到(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-甲氧基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸。熔点193-195℃，MS(ISP)407(M+H)+。
原料可制备如下a)Z-Ala-OH与4-哌啶基氧基乙酸叔丁酯(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)偶合反应，随后氢解除去Z保护基，得到1-〔〔L-丙氨酰〕-4-哌啶基氧基〕乙酸叔丁酯。
b)在碳酸氢钠存在下，上步产品与4-氰基苯甲酰氯反应，得到(S)-1-〔2-〔4-氨基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯。
c)在三乙胺存在下通过在吡啶中用硫化氢，在丙酮中用碘甲烷，在DMF中用O-甲基羟基胺盐酸盐随后连续处理上步产品，得到粘的无色油状的(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-甲氧基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯，MS(ISP)463(M+H)+。
实施例67在浓硫酸存在下通过在乙醇中酯化(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-甲氧基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸得到作为无色树脂的(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-甲氧基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸乙酯，MS(ISP)435(M+H)+。
实施例68通过用甲酸处理从(S)-1-〔2-〔4-叔丁氧基羰基氨基甲基-苯甲酰氨基)-3-(4-羟基-苯基)丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯得到(S)-1-〔2-(4-氨基甲基-苯甲酰氨基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基乙酸。〔α〕20D＝+19.4°(c＝0.5，H2O)，熔点166-168℃，MS(ISN)454(M-H)+。
原料可通过在1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)存在下1-〔〔L-酪氨酰〕-4-哌啶基氧基〕乙酸叔丁酯(实施例56a)与4-叔丁氧基羰基氨基甲基-苯甲酸偶合反应来制备。
实施例69通过用碘甲烷/碳酸钾处理，随后用甲酸处理(S)-1-〔2-〔4-叔丁氧基羰基氨基-甲基-苯甲酰基氨基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯(实施例68)得到(S)-1-〔2-〔4-氨基甲基-苯甲酰基氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸。，〔α〕20D＝+11.7°(c＝0.5，水)，熔点130℃，MS(Cl)470(M+H)+。
实施例70通过在硫酸存在下用异丙醇酯化(S)-1-〔2-〔4-氨基甲基-苯甲酰基氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸得到(S)-1-〔2-(4-氨基甲基-苯甲酰基氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸异丙酯半硫酸盐。〔α〕20D＝+5.1°(c＝0.8，水)，熔点138-140℃MS(EI)512(M+H)+。
实施例71通过用甲酸处理(S)-1-〔2-(5-氨基甲基-吡啶-2-基-羰基氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯得到(S)-1-〔2-(5-氨基甲基-吡啶-2-基羰基氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸。〔α〕20D＝+20.0°(c＝0.6，水)，熔点174℃(分解)，MS(ISP)471(M+H)+。
原料可通过在甲醇/水/乙醇混合物中在钯/碳上催化氢化(S)-1-〔2-(5-氰基-吡啶-2-基-羰基氨基)-3-(4-甲氧基)-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯(EP505868)而得到。
实施例72如实施例70通过用异丙醇酯化(S)-1-〔2-5-(氨基甲基-吡啶-2-基羰基-氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸酸及用盐酸酸化粗产品得到(S)-1-〔2-(5-氨基甲基-吡啶-2-基羰基氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸异丙酯盐酸盐。熔点82-84℃(从乙醚)，MS(ISP)513(M+H)+。
实施例73通过用甲酸处理(S)-4-〔1-(4-叔丁氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基羰基)-2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基-甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯得到(S)-1-〔3-(4-羟基-苯基)-2-哌啶-4-基氧基乙酰基氨基-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸。〔α〕20D＝+6.7°(c＝0.7，H2O)，熔点156°(分解)，MS(ISP)464(M+H)+。
原料可制备如下a)用甲酸处理4-哌啶基氧基乙酸叔丁酯(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)，得到4-哌啶基氧基乙酸，在氢氧化钠存在下用二恶烷中的二碳酸二叔丁酯可把它转变成1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基乙酸。
b)在二氯甲烷中1-乙氧基羰基-2-异丁氧基-1，2-二氢喹啉存在下上步产品可与1-〔〔L-酪氨酰〕-4-哌啶基氧基〕乙酸叔丁酯(实施例56a)偶合反应，得到(S)-4-〔1-(4-叔丁氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基羰基)-2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS(ISP)620(M+H)+。
实施例742-乙酰氧基-苯甲酸(S)-4-〔2-〔1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-3-(4-乙氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基〕-3-氧代-丙基〕-苯基酯与甲酸反应，向粗产品中加入盐酸，得到2-乙酰氧基-苯甲酸(S)-4-〔2-〔哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-3-(4-乙氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基〕-苯基酯盐酸盐。熔点74-76℃(分解)，MS(ISP)654(M+H)+。
原料可制备如下
a)Z-Tyr-OH与4-哌啶基氧基乙酸乙酯(在1-乙基氧基羰基-2-异丁基氧基-1，2-二氢喹啉在下用酸进行4-哌啶基氧基乙酸叔丁酯的酯基转移作用而得到)进行偶合反应，然后在碳酸钠存在下与乙酰基水杨酰氯反应，随后氢解除去Z保护基，得到2-乙酰氧基-苯甲酸(S)-4-〔2-氨基-3-(4-乙氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基〕-苯基酯。
b)在二氯甲烷中1-乙基氧基羰基-2-异丁基氧基-1，2-二氢喹啉存在下上步产品与1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基乙酸(实施例73b)进行偶合反应，得到2-乙酰氧基-苯甲酸(S)-4-〔2-〔1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基乙酸基氨基〕-3-(4-乙氧基-羰基甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基〕-苯基酯。MS(ISP)754(M+H)+。
实施例75通过在浓硫酸存在下在乙醇中酯化(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸得到棉羊毛样结晶(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸乙酯。熔点205-207℃，(MS(ISP)421(M+H)+)。
原料可制备如下a)在甲醇钠存在下，(S)-1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯(实施例66)与甲醇中的盐酸羟胺反应，搅拌过夜和常规操作后得到(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯。熔点193-194℃，MS(ISP)449(M+H)+。
b)在50℃下上步产品与甲酸反应，从乙酸乙酯中结晶后，得到(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸。熔点176-178℃，MS(ISP)391(M+H)+。
实施例76在浓硫酸存在下在2-丙醇中酯化(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸(实施例75b)得到棉羊毛样结晶(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌哌-4-基氧基乙酸异丙酯。熔点205-207℃。MS(ISP)435(M+H)+。
实施例77220mg〔1-〔4-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯和3.4ml甲酸于20℃下搅拌24小时。真空蒸发反应混合物，残余物溶于水，蒸发。从甲醇中结晶得到120mg〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸，熔点＞250℃，MS362(100，M+H)。
原料可制备如下a)在THF中2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和N-甲基吗啉活化4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酸，然后使其与哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯反应，得到〔1-〔4-(4-氰基苯基)-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯。
b)在吡啶和三乙胺中用硫化氢将其转变成〔1-〔4-氧代-4-(4-硫代氨基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯，熔点140℃。
c)在丙酮中后者直接与碘甲烷反应，然后在甲醇中与乙酸铵和乙酸反应，最后在DMF-三乙胺中与二碳酸二叔丁酯反应，得到〔1-〔4-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯，MS518(100，M+H)。
实施例7876mg〔1-〔4-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯在0.5ml二氯甲烷和0.5ml三氟乙酸中于20℃搅拌2小时。然后真空蒸发反应混合物，残余物溶于醇中，再蒸发。用乙醚研制结晶产品，吸滤，干燥，得到74mg〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸乙盐(1∶1)熔点188-190℃。
原料可制备如下a)在1NHCl中用乙醇把〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸转变成它的乙基酯。
b)在DMF-三乙胺中用二碳酸二叔丁基酯将其转变成原料，熔点100℃。
实施例79用0.036ml氯代甲酸乙酯处理160mg〔1-〔〔〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基〕-(2-甲氧基乙基)-氨基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸异丙酯盐酸盐(1∶1)，3.2ml二氯甲烷，2.6ml水和0.6ml饱和碳酸钠溶液的混合物，于20℃充分搅拌2小时，用二氯甲烷稀释反应混合物，用水和氯化钠溶液洗，干燥，真空蒸发。在硅胶上用二氯甲烷-异丙醇层析残余物，得到109mg无色泡沫〔1-〔〔〔4-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基〕-(2-甲氧基-乙基)-氨基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基氧基〕-乙酸异丙酯。MS535(100，M+H)。
原料于20℃在1NHCl用异丙醇从〔1-〔〔〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基〕-(2-甲氧基-乙基)-氨基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(EP505868)得到。
实施例80类似实施例79，从〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶基-4-基氧基〕-乙酸异丙酯碘化物乙酸盐得到〔1-〔4-〔4-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸异丙酯，熔点86-89℃。
原料可制备如下a)在二氯甲烷和三氟乙酸中〔1-〔4-氧代-4-(4-硫代氨基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯分裂成〔1-〔4-氧代-4-(4-硫代氧基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸，熔点203-207℃。
b)在异丙醇中用硫酸从中得到〔1-〔4-氧代-4-(4-硫代氨基乙酰基-苯基)-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸异丙酯，熔点123-128℃。
c)在丙酮中这个化合物与碘甲烷反应，随后在甲醇中与乙酸铵和乙酸反应，得到原料。
实施例81类似于实施例79，从〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸异丙酯碘化物乙酸盐和氯代甲酸异丁酯得到〔1-〔4-〔4-(异丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸异丙酯，熔点94℃。
实施例82在8.5ml二氯甲烷和8.5ml三氟乙酸中1.7g(RS)-〔1-〔4-〔4-(叔丁氧基羰基-氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯于20℃搅拌3小时，真空蒸发溶剂，残余物溶于水中，再蒸发溶液。干燥后，在醇中研制残余物，吸滤，干燥。得到1.13g(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸三氟乙酸盐(1∶1)，熔点217℃。
原料可如下获得a)4-(4-氨基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酸经相应的重氮化合物(Sandmeyer反应)被转变成4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酸，熔点137℃。
b)如实施例77a中所述，该经合物与哌啶-4-基氧基-乙酸叔丁酯偶合反应，得到(RS)-〔1-〔4-〔4-氰基-苯基-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶〕-4-基氧基乙酸叔丁酯，熔点114-116℃、。
c)在吡啶/三乙胺中用硫化氢从中得到(RS)-〔1-〔2-甲基-4-氧代-4-(4-硫代氨基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯，熔点152-155℃。
d)该化合物首先在丙酮中与碘甲烷反应，然后在甲醇中与乙酸锌和乙酸反应，随后与二氯甲烷中的二碳酸二叔丁酯及碳酸钠水溶液反应，得到原料，MS532(100，M+H)。
实施例83734mg(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸三氟乙酸酯在异丙醇中的15ml1NHCl中于20℃搅拌19小时。蒸发溶剂，真空干燥，得到650mg吸湿性无定形粉沫(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸异丙酯盐酸盐(1∶1)，MS376(M+H)。
实施例84类似于实施例79，从(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸异丙酯盐酸盐得到树脂泡沫(RS)-〔1-〔4-〔4-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基-2-甲基-4-氧代-丁酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸异丙酯，MS490(100，M+H)。
实施例85同样，从相同原料用氯代甲酸异丁酯得到泡沫(RS)-〔1-〔4-〔4-(异丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基)-哌啶-4-基氧基〕-乙酸异丙酯。MS518(100，M+H)。
实施例86209mg(RS)-2-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基〕-4-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯和4.2ml甲酸于20℃放置6.5小时。蒸发反应混合物，残余物溶于水，再蒸发。干燥的残余物在醚中研制，吸滤。得到(RS)-2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基)-4-(4-乙氧基羰基甲氧基苯基)-4-氧代-丁酸乙酯甲酸盐(1∶1)。熔点162℃。
原料可制备如下a)在碳酸钾存在下在丙酮中从4-氰基苯甲酰基乙酸乙酯和〔4-(溴代乙酰基)-苯氧基〕-乙酸乙酯得到(RS)-2-〔4-氰基-苯甲酰基)-4-〔(4-乙氧基羰基甲氧基)-苯基〕-4-氧代-丁酸乙酯;MS437(Z，M)。
b)在吡啶和三乙胺中用硫化氢将该化合物转为成(RS)-4-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-4-氧代-2-(4-硫代氨基甲酰基-苯甲酰基)-丁酸乙酯;MS472(100，M+H)。
c)后者先在丙酮中与碘甲烷反应，然后在甲醇中与乙酸铵和乙酸反应，最后在二氯甲烷中与二碳酸二叔丁酯及碳酸钠水溶液反应，得到(RS)-2-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基〕-4-(4-乙氧基-羰基甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯;MS555(100，M+H)。
实施例87类似于实施例79，从(RS)-2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基〕-4-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯甲酸盐和氯代甲酸乙酯得到(RS)-2-〔4-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基〕-4-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯;MS527(100，M+H)。
实施例883.8g4-〔3-(4-硫代氨基甲酰基-苯甲酰基)-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，76ml丙酮和5.9ml碘甲熔于45℃搅拌3小时。蒸发反应混合物，残余物溶于117ml甲醇中，用2.2g乙酸铵和0.54ml乙酸处理，在60℃搅拌3.5小时。真空浓缩反应混合物直到形成结晶，然后冷却。吸滤沉淀，通过在乙腈中研制纯化，得到2g〔4-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯乙酸盐(1∶1)，熔点212℃。
原料可制备如下a)于5℃将24.4ml吡啶加到14.4g无水氯化镁在151ml干燥二氯甲烷和25.2ml乙酰乙酸叔丁酯是悬浮液中，15分钟后加入25g4-氰基苯甲酰氯，随后于20℃搅拌混合物2小时。为了操作，用乙酸乙酯稀释混合物，用冰冷的稀盐酸和水洗，干燥，真空蒸发。残余物溶于600ml叔丁基甲基醚中，用160ml10%氨溶液处理，同时强烈搅拌。2小时后相分离，用水洗，干燥，真空蒸发，在硅胶上过滤，从戊烷中结晶，得到13.1g纯的3-(4-氰基苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯，熔点82-83℃。
b)在碳酸钾存在下在丙酮中用〔4-(溴代乙酰基)-苯氧基〕-乙酸乙酯将该化合物转变成(RS)-(4-〔3-叔丁氧基羰基-3-(4-氰基-苯甲酰基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯;MS465(1M，)。
c)于20℃后者在甲酸中搅拌4小时，蒸发，用甲苯蒸发，在甲苯中加热到70℃1.5小时。因此得到〔4-〔3-(4-氰基-苯甲酰基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔点115-16℃。
d)在吡啶和三乙胺中用硫化氢将该化合物转变成4-〔3-(4-硫代氨基甲酰基-苯甲酰基)-丙酰-苯氧基-乙酸乙基，熔点179-180℃。
实施例89类似于实施例79，从〔4-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯乙酸盐得到〔4-〔4-〔4-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯;熔点167-168℃。
实施例90通过在甲醇钠存在下在甲醇中〔〔4-(对-氰基-N-甲基苯甲酰氨基)-乙酸基-O-亚苯基〕二氧基〕二乙酸二甲酯(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)与盐酸羟胺反应，搅拌过夜及常规操作后，得到无色固体〔〔〔4-(对-氨基-羟基亚氨基-甲基)-N-甲基苯甲酰氨基〕乙酰基-O-亚苯基〕二氧基〕二乙酸二甲酯。熔点58-60℃，MS(ISP)488(M+H)+。
实施例91在甲醇钠存在下在甲醇中(S)-〔2-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基-氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酰基氨基〕-乙酸甲酯与盐酸羟胺反应，搅拌过夜，常规操作及在硅胶上色谱纯化(二氯甲烷/甲醇6∶1)后，得到(Z)-(S)-〔2-〔1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酰基氨基〕-乙酸甲酯。熔点168-172℃，MS(ISP)464(M+H)+。
原料可制备如下a)用甲酸处理1-苄基氧基羰基-哌啶-4-基氧基-乙酸叔丁酯(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)，在六氟磷酸O-苯并三唑-1-基N，N，N′，N′-四甲基脲(HBTU)和N-甲基吗啉存在下所得产品与甘氨酸乙酯酸盐反应，得到无色油〔〔1-苄基氧基羰基〕-哌啶-4-基氧基-乙酰基氨基〕-乙酸乙酯。MS(ISP)379(M+H)+。
b)催化氢化上步产品，然后在HBTU和N-甲基吗啉存在下用Z-Ala-OH偶合，得到浅黄色油(S)-苄基〔Z〔4-〔〔〔〔乙氧基羰基〕-甲基氨基〕羰基〕甲氧基〕哌啶基〕-1-氧代丙基〕-氨基甲酸酯。MS(ISP)450(M+H)+。
c)催化氢化上步产品，在碳酸氢钠存在下用4-氰基苯甲酰氯偶合，得到无色树脂(S)〔2-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酰基氨基〕-乙酸乙酯。MS(ISP)445(M+H)+。
实施例92在浓硫酸存在下用1-己醇酯化(Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羟基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸得到棉羊毛样结晶(Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸正己酯。熔点169-171℃，MS(ISP)477(M+H)+。
实施例93在三乙胺存在下(Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸(实施例75)与(E/Z)-2-溴代甲基-戊-2-烯酸异丁酯(J.Antibiotics 1992，45，1358-1364)反应，得到无色结晶(E/Z)-(S)-2〔〔1-〔2-〔4-((Z)-氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸氧基甲基〕戊-2-烯酸异丁酯。熔点94-96℃.MS(ISP)561(M+H)+。
实施例94在三乙胺存在下(Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸(实施例75)与新戊酸氯代甲基酯反应，得到无色结晶(Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸叔丁基羰基氧基-甲基酯，熔点126℃，MS(ISP)507(M+H)+。
实施例95在二甲基乙酰胺中二环己胺存在下(Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸酯(实施例75)与碳酸1-碘代乙基异丙基酯(J.Antibiotics 1987，40，370-384)得到无色粉沫(Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸(R/S)-1-异丙氧基羰基氧基-乙基酯。熔点113℃(分解)，MS(ISP)523.(M+H)+。
实施例96如实施例75所述，(Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸(实施例75)与甲醇反应，得到无色粉沫(Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸甲酯。熔点177-178℃(分解)，MS(ISP)407(M+H)+。
实施例97类似于实施例75，从(S)-1-〔2-(5-氰基-吡啶-2-基羰基氨基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基-乙酸叔丁酯(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)得到无色结晶(Z)-(S)-〔1-〔2-〔5-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-吡啶-2-基羰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸乙酯。熔点148-150℃，MS(ISP)422(M+H)+。
实施例98类似于实施例75，从(S)-1-〔3-(4-羟基-苯基)-2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基-乙酸叔丁酯(实施例56b)得到无色结晶(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-羟基苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸乙酯。熔点107-110℃，MS(ISP)513(M+H)+。
实施例99在氢氯酸存在下用乙醇酯化〔〔1-〔N2-对-脒基苯甲酰基)-L-鸟氨酰〕-哌啶-4-基〕-氧基〕乙酸(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)，按实施例46中所述所得产品与氯化甲酸乙酯反应，得到无色泡沫(E/Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基)-5-乙氧基羰基氨基-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。MS(ISP592(M+H)+。
实施例100类似于实施例75，(S)-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-5-苯甲酰基氨基-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸乙酯与盐酸羟胺反应，得到无色树脂(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-5-苯甲酰基氨基-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。MS(ISP)568(M+H)+。
原料可制备如下a)在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液两相混合物中〔〔1-〔N5-(叔丁氧基羰基)-L-鸟氨酰〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸叔丁酯(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)，与4-0氰基苯甲酰氯反应，处理后得到(S)-〔1-〔2-〔4-氰基苯甲酰基氨基〕-5-叔丁氧基羰基氨基戊酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯。MS(ISP)559(M+H)+。
b)在二氯甲烷中上步产品与三氟乙酸反应，得到无色树脂(S)-〔1-〔2-〔4-氰基苯甲酰基氧基〕-5-氨基-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸。MS(ISP)403(M＝H)+。
c)在浓硫酸存在下用乙醇酯化上步产品，随后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液两相混合物中与苯甲酰氯反应，得到(S)-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基-氨基〕-5-苯甲酰基氨基-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。MS(EI)348(M-C9H16NO3)+，188(C9H18NO3)。
实施例101如实施例75所述，在乙醇钠存在下(S)-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-5-乙氧基羰基氨基-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸乙酯与盐酸羟胺反应，得到无色泡沫(Z)-(S)〔1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-5-乙氧基羰基氨基-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸乙酯。MS(ISP)536(M+H)+。
原料可制备如下在浓硫酸存在下用乙醇酯化(S)-〔1-〔2-〔4-氰基苯甲酰基氨基〕-5-氨基-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸(实施例100)，然后在二氯甲烷和1N氢氧化钠溶液两相混合物中与氯代甲酸乙酯反应，得到(S)-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-5-乙氧基-羰基氨基-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸乙酯。MS(ISP)503(M+H)+。
实施例102如实施例75所述，在乙醇钠存在下(S)-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-5-(3-丁基-脲基)-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸乙酯与盐酸羟胺反应，得到无色泡沫(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基〕-5-(3-丁基脲基)-戊酰基)-哌啶-4-基氧基〕乙酸乙酯。MS(ISP)563(M+H)+。
原料可制备如下在浓硫酸存在下用乙醇酯化(S)-〔1-〔2-〔4-氰基苯甲酰基氨基〕-5-氨基戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸(实施例100)，随后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液两相混合物中与异氰酸正-丁基酯反应，得到(S)-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基-氨基〕-5-(3-丁基-脲基)-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸乙酯。MS(ISP)530(M+H)+。
参考实施例103以J.Med.Chem.1992，35，4393-4407中描述的方式从4-哌啶基-乙酸叔酯和(S)-2-苄基氧基羰基-氨基-丁酸开始，得到无色结晶(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸的甲酸盐。熔点240℃(分解)，MS(ISP)391(M+H)+。
参考实施例104在浓硫酸存在下用乙醇酯化(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基-氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸(实施例103)得到无色结晶(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯半硫酸盐。熔点256-260℃(分解)，MS(ISP)419(M+H)+。
实施例105在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液的两相混合物中(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯(实施例104)与氯代甲酸正-丁酯反应，得到无色泡沫(E/Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-正-丁氧基羰基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。MS(ISP)519(M+H)+。
实施例106在浓硫酸存在下用乙醇酯化(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基-)-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸得到无色泡沫(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。MS(ISP)435(M+H)+。
原料可制备如下a)(S)-〔1-〔2-氨基-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸叔丁酯(类似于在(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407中描述的方法制备)与4-氰基苯甲酰氯反应，得到(S)-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸叔丁酯。MS(EI)429(M+)。
b)上步产品与盐酸羟胺反应，得到(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸叔丁酯，MS(ISP)463(M+H)+。
c)用甲酸处理上步产品，得到无色泡沫(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸。MS(ISP)407(M+H)+。
参考实施例107以J.Med.Chem.1992，35，4393-4407中描述的方法从4-哌啶基氧基-乙酸叔丁酯开始，得到无色树脂(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基〕-甲基-氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸。MS(ISP)391(M+H)+。
实施例108用实施例73中描述的方法从1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基-乙酸(实施例73)和1-〔〔L-丙氨酰〕-4-哌啶基氧基〕-乙酸叔丁酯(实施例66)得到无色泡沫(S)-〔1-〔2-(哌啶-4-基氧基-乙酰氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸。MS(ISN)370(M-H)+。
实施例109如实施例75所述，(S)-3-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基-氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基〕丙酸乙酯与盐酸羟胺反应，得到无色结晶(Z)-(S)-3-〔1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基〕-丙酸乙酯。熔点194-195℃，〔α〕20D＝+75.6°(c＝1，乙酸)，MS(ISP)419(M+H)+。
原料可制备如下a)在浓硫酸存在下用乙醇酯化3-〔哌啶-4-基〕-丙酸(J.Org.Chem.1945，10，562)，然后在1-乙基氧基羰基-2-异丁基氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)存在下在二氯甲烷中用Z-Ala-OH偶合，得到无色油3-〔1-〔2-苄氧基羰基氨基-丙酰〕-哌啶-4-基〕-丙酸乙酯。MS(ISP)391(M+H)+。
b)在10%Pd/c存在下用乙醇催化氢化上步产品，然后与4-氰基-苯甲酰氯扳应，得到无色结晶(S)-3-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基-氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基〕丙酸乙酯，熔点108-109℃。MS(EI)385(M)+。
实施例110在10%Pd/c存在下在水/乙酸9∶1中催化氢化(Z)-(S)-〔〔乙酸基-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基-氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基〕-氨基〕乙酸，得到无色粉沫(S)-〔〔乙酰基-1-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基-0氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基〕-氨基〕乙酸。熔点大于230℃(分解)。MS(ISP)418(M+H)+。
原料可制备如下a)在硼氢化钠存在下N-苄基氧基羰基-4-哌啶酮与甘氨酸乙酯盐酸盐反应，然后用乙酸酐酰化该产品，得到无色油乙酰基-〔1-〔苄氧基羰基〕-哌啶-4-基〕-氨基-乙酸乙酯。
b)在10%Pd/c存在下用乙醇催化氢化上步产品，然后在1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)存在下和Z-Ala-OH偶合，得到无色油(S)-〔〔〔乙酰基-1-〔2-苄基氧基羰基-氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基〕-氨基〕乙酸乙酯。MS(ISP)456(M+Na)+。
c)在乙酸存在下在10%pd/c上用乙醇催化氢化上步产品，然后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠的两相混合物中与4-氰基苯甲酰氯反应，得到无色泡沫(S)-〔〔乙酰基-1-(2-〔4-氰-苯甲酰基-氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基〕-氨基〕乙酸乙酯。MS(ISP)428(M+H)+。
d)上步产品与盐酸羟胺反应，然后用氢氧化钠溶液皂化，得到无色结晶(Z)-(S)-〔〔乙酰基-1-(2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基-氨基)-丙酰)-哌啶-4-基〕-氨基〕乙酸。熔点＞270℃分解，MS(ISP)434(M+H)+。
实施例111类似于实施例110中描述的方法，用二碳酸二叔丁酯代替乙酸酐得到无色泡沫(Z)-(R/S)-〔〔叔-丁氧基羰基-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基-氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基〕-氨基〕乙酸乙酯。MS(ISP)520(M+H)+。
实施例112用乙醇酯化(Z)-〔1-〔2-〔4-〔氨基-羟基亚氨基-甲基〕-苯基氨基甲酰基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸得到无色结晶(Z)-〔1-〔2-〔4-〔氨基-羟基亚氨基-甲基〕-苯基氨基甲酰基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。熔点180℃(分解)。MS(ISP)407(M+H)+。
原料可制备如下a)4-氨基-苯基腈与Meldrum′s酸反应，得到2-〔4-氰基-苯基氨基甲酰基〕-乙酸。
b)在六氟磷酸O-苯并三唑-1-基，N，N，N′，N′-四甲基脲(HBTU)和N-甲基吗啉存在下用4-哌啶基氧基-乙酸叔丁酯(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)偶合上步产品，得到〔1-〔2-〔4-氰基-苯基氨基甲酰基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基〕-乙酸叔丁酯。MS(EI)401(M)+。
c)如实施例75所述，上步产品与盐酸羟胺反应，得到(Z)-〔1-〔2-〔4-〔氨基-羟基亚氨基-甲基〕-苯基-氨基甲酰基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基-氧基〕-乙酸叔丁酯。熔点161-163℃MS(ISP)435(M+H)+。
d)用甲酸处理上步产品，得到无色结晶(Z)-〔1-〔2-〔4-〔氨基-羟基亚氨基-甲基〕-苯基氨基甲酰基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸。熔点133-135℃，MS(ISN)377(M-H)-。
实施例113在10%Pd/c存在下在乙醇/乙酸5∶1中催化氢化(Z)-〔1-〔2-〔4-〔氨基-羟基亚氨基-甲基〕-苯基氨基甲酰基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯(实施例112)，得到无色结晶〔1--〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基甲酰基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯的乙酸盐。熔点191-192℃，MS(ISP)391(M+H)+。
实施例114
在0.2N氢氧化钠溶液存在下〔1-〔2-〔4-〔氨基-亚氨基-甲基〕-苯基氨基甲酰基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯(实施例113)与氯代甲酸乙酯反应，得到无色粉沫(E/Z)-〔1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯基氨基甲酰基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。熔点96-102℃，MS(ISP)463(M+H)+。
实施例115用乙醇酯化(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-〔氨基-羟基亚氨基-甲基〕-苯甲基氧基〕-丙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸，得到无色结晶(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-〔氨基羟基氨基-甲基〕-苄基氧基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。〔α〕20D＝-27.3°(c＝1，乙醇)，熔点137-138℃，MS(ISP)408(M+H)+。
原料可制备如下a)在氧化银存在下在DMF中L-(-)-乳酸乙酯与4-溴代甲基苯基腈反应，然后用1N氢氧化钠溶液皂化该产品，得到浅黄色油(S)-2-(4-氰基-苄基氧基)-丙酸。MS(EI)160(M-COOH)+。
b)用在实施例112b，c)和d)中描述的相同方法反应上步的产品，得到(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-〔氨基-羟基亚氨基-甲基〕-苄基氧基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸，MS(ISP)380(M+H)+。
实施例116170mg盐酸羟胺，10.8mlDMSO和0.71ml三乙胺在20℃下搅拌10分钟，用578mg〔1-〔4-(4-氰基苯基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸酯处理，在20℃下搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗溶液，干燥，真空蒸发。在硅胶上用二氯甲烷-乙醇96∶4层析残余物，得到343mg(E/Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。熔点166-167℃。
原料可制备如下a)〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯(实施例77a)在甲酸中于50℃被分解成〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸。熔点160-165℃。
b)在5N氢氯酸的醇中从上步化合物得到〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。熔点79-83℃。
实施例117类似于实施例79，从(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸异丙酯盐酸盐和二碳酸二叔丁酯得到树脂的泡沫(RS)-〔1-〔4-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸异丙酯。MS518(100，M+H)。
实施例118279mg(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，2.8mlDMSO，140mg盐酸羟胺和0.28ml三乙胺在20℃下搅拌2天。用乙酸乙酯稀释溶液，用水和氯化钠溶液洗，干燥，真空蒸发。在硅胶上用己烷-丙酮1∶2层析残余物，得到207mg树脂泡沫〔1-〔4-〔4-(E)/(Z)-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-4-(E)/(Z)-羟基亚氨基-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，MS421(100，M+H)。
实施例119190mg(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，3.8ml二氯甲烷和0.05ml乙酸酐于20℃搅拌4小时。加入0.25ml乙醇后，再搅溶液20分钟，然后蒸发。从醇中得到170mg(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(乙酰氧基亚氨基-氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，熔点134-135℃。
实施例120180mg(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，3.52ml丙酮和0.88ml甲酸于60℃搅拌24小时。蒸干反应混合物，在硅胶上用二氯甲烷-乙醇97∶3层析残余物，得到152mg泡沫〔1-〔4-〔4-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。MS445(50，M+H)。
实施例121类似于实施例116，从(R)-〔1-〔4-〔4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯得到(R)-(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，熔点172-173℃，〔α〕20D＝+83.2°(甲醇，c＝0.5%)。
原料可制备如下a)用甲酸分裂4-哌啶基氧基-乙酸叔丁酯，得到4-哌啶基氧基-乙酸，熔点＞270℃。
b)在5N乙醇的HCl中它被转变成4-哌啶基氧基-乙酸乙酯的盐酸盐，熔点104-106℃。
c)在双-(三甲基甲硅烷基)-酰胺钠存在下在四氢呋喃中从3-(4-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯和(R)-2-三氟甲基磺酰基氧基-丙酸异丁酯得到2-(R)-3(R，S)-3-叔-丁氧基-羰基-4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酸异丁酯。
d)在甲酸中加热到45℃，从其中得到(R)-4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酸异丁酯，〔α〕20D＝+21°(甲醇，c＝0.5%)。
e)在含水THF中用氢氧化锂将它皂化成(R)-4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酸。熔点125-126℃，〔α〕20D＝+37.4°(甲醇，c＝0.5%)。
f)(R)-4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酸与4-哌啶基氧基乙酸乙酯盐酸盐偶合反应，得到(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，熔点97-98℃，〔α〕20D＝+91.8°(甲醇，c＝0.5%)。
实施例122
类似于实施例116，从(1-〔4-〔4-氰基-苯基〕-4-氧代-丁酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯得到(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)苯基〕-4-氧代-丁酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯，熔点188℃。
实施例123434mg(R)-〔1-〔4-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯在4.4ml二氯甲烷和4.4ml三氟乙酸中于20℃搅拌1小时。蒸发溶剂，残余物溶于水，再蒸发溶剂。从乙腈中结晶出332mg(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸三氟乙酸盐(1∶1)，熔点212℃，〔α〕20D＝+69.0°(甲醇，c＝0.5%)。
原料可制备如下a)(R)-4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酸与哌啶-4-基氧基-乙酸叔丁酯偶合反应，得到(R)-〔1-〔4-〔4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯，熔点142℃，〔α〕20D＝+83.2°(甲醇，c＝0.5%)。
b)在吡啶/三乙胺中用硫化氢从其中得到黄色树脂(R)-〔1-〔2-甲基-4-氧代-4-(4-硫代氨基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯。MS449(63，M+H)，〔α〕20D＝+76.4°(甲醇，c＝0.5%)。
c)先在丙酮中用碘甲烷，然后在甲醇中用乙酸铵和乙酸，最后在二氯甲烷和碳酸钠水溶液中用二碳酸二叔丁酯将其转变成原料;MS532(100，M+H)，〔α〕20D＝+64.4°(甲醇，c＝0.5%)。
实施例124类似于实施例116，从(RS)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯得到泡沫(E)/(Z)-(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。MS420(100，M+H)。
原料可制备如下a)(RS)-4-(4-氨基-苯基)-3-甲基-4-氧代-丁酸按照Sandmeyer反应转变成(RS)-4-(4-氰基-苯基)-3-甲基-4-氧代-丁酸，熔点110-113℃。
b)它与4-哌啶基氧基-乙酸乙酯盐酸盐偶合反应，得到(RS)〔1-〔4-(4-氰基-苯基〕-3-甲基-4-氧代-丁酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯;MS387(100，M+H)。
实施例125类似于实施例116，从(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基-氧基〕-乙酸吡啶-3-基甲基酯得到树脂(R)-(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸吡啶-3-基甲基酯，MS483(100，M+H)，〔α〕20D＝+69.8°(甲醇，c＝0.5%)。
原料可制备如下a)用甲酸裂解(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯，得到(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸，熔点185-186℃，〔α〕20D＝+91.6°(甲醇，c＝0.5%)。
b)在吡啶中在DCC和PTSOH存在下用3-吡啶基甲醇将其酯化成(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸吡啶-3-基甲基酯，熔点123-124℃，〔α〕20D＝+77.6°(甲醇，c＝0.5%)。
实施例126类似于实施例78，从(RS)-〔1-〔4-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯得到(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸盐(1∶1.9)，MS404(100，M+H)。
原料可制备如下a)在吡啶1三乙胺中用硫化氢将(RS)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯转变成(RS)-〔1-〔3-甲基-4-氧代-4-(4-硫代氨基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，MS386 10.5，M-H2S)。
b)先在丙酮中用碘甲烷，然后在甲醇中用乙酸铵/乙酸，最后在二氯甲烷/水/碳酸钠中用二碳酸二叔丁酯将其转变成(RS)-〔1-〔4-〔4-(叔丁氧基羰基-氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，MS504(100，M+H)。
实施例127200mg(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸盐在20ml25%盐酸中搅拌4小时。真空蒸干反应混合物，残余物溶于水，再蒸干。得到144mg(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸水化物(2∶3)盐酸盐(8∶9)，熔点173-175℃。
实施例128类似于实施例79，从(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸盐用氯代甲酸异丁酯得到泡沫(RS)-〔1-〔4-〔4-(亚氨基-异丁氧基羰基-氨基-甲基)-苯基〕-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，MS504(100，M+H)。
实施例129类似于实施例79，从(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯乙酸盐/碘化物和氯代甲酸乙酯得到树脂(R)-〔1-〔4-〔4-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸乙酯，MS476(36，M+H)，〔α〕20D＝+72.6°(甲醇，c＝0.5%)。
原料可制备如下
a)用吡啶中硫化氢和三乙胺将(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯转变成(R)-〔1-〔2-甲基-4-氧代-4-(4-硫代氨基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，熔点171-172℃，〔α〕20D＝+88.4°(甲醇，c＝0.5%)。
b)在丙酮中与碘甲烷反应，随后在甲醇中与乙酸铵和乙酸反应，从其中得到(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯乙酸盐/碘化物。
实施例130与实施例129类同，制备(R)-〔1-〔4-〔4-(亚氨基-异丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。MS564(100，M+H)，〔α〕20D＝+70.25°(甲醇，c＝0.5%)。
实施例131类似于实施例116，从(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸吡啶-4-基甲基酯得到树脂(R)-(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸吡啶-4-基甲基酯，MS483(100，M+H)，〔α〕20D＝+71.8°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和PTSOH存在下从(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和4-吡啶基甲醇中得到原料，熔点99-104℃，〔α〕DD＝+69.8°(甲醇，c＝0.5%)。
实施例132类似于实施例116，从(RS)-3-〔1-〔(R)-4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基-乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯得到(E)-或(Z)-(RS)-3-〔1-〔(R)-4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS589(100，M+H)，〔α〕20D＝+60°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和PTSOH存在下从(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和(RS)-3-(羟基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯得到原料，MS556(100，M+H)，〔α〕20D＝+56°(甲醇，c＝0.5%)。
实施例133如实施例129中所述，制备(R)-〔1-〔4-〔4-(亚氨基-异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，MS490(100，M+H)，〔α〕20D＝+72°(甲醇，c＝0.4%)。
实施例134类似于实施例78，从(R)-〔1-〔4-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯得到(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸盐，熔点186℃，〔α〕20D＝+67.4°(甲醇，c＝0.5%)。
原料在二氯甲烷/水Na2CO3中从(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯乙酸盐/碘化物中得到，MS504(19，M+H)，〔α〕20D＝+66°(甲醇，c＝0.5%)。
实施例135259mg(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸盐，3.9mlDMF，0.14ml三乙胺和159mg苯甲酸4-硝基苯氧基羰基氧基甲基酯在室温下搅拌3小时。真空蒸干反应混合物，在硅胶上用二氯甲烷-异丙醇19∶1层析残余物，得到223mg(R)-〔1-〔4-〔4-(苯甲酰基氧基甲氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。MS582(100，M+H)，〔α〕20D＝+67.4°(甲醇，c＝0.5%)。
苯甲酸4-硝基苯氧基羰基甲基酯可从碳酸碘代甲基4-硝基苯基酯和苯甲酸银在煮沸苯中得到。
实施例136如实施例135中所述，用新戊酸4-硝基苯氧基羰基氧基甲基酯从(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸盐得到泡沫(R)-〔1-〔4-〔4-9亚氨基-新戊酰基氧基甲氧基羰基氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧基-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，MS562(100，M+H)，〔α〕20D＝+60.8°(甲醇，c＝0.5%)。
新戊酸4-硝基苯氧基羰基氧基甲基酯可从碳酸碘代甲基4-硝基苯基酯和新戊酸银在沸苯中得到。
实施例137类似于实施例116，从(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸2-(吡啶-2-基)-乙基硝得到(R)-(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸2-(吡啶-2-基)-乙基酯，MS497(100，M+H)，〔α〕20D＝+67°(甲醇，c＝0.5%)。
原料从(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和2-(吡啶-2-基)-乙醇在吡啶中在DCC和PTSOH存在下获得。MS464(100，M+H)，〔α〕20D＝+72.8°(甲醇，c＝0.5%)。
实施例138类似于实施例116，从(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸2-(吡啶-3-基)-乙基酯得到(R)-(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸2-(吡啶-2-基)-乙基酯，MS497(100，M+H)，〔α〕20D＝+65.8°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和PTSOH存在下从(R)-〔1-〔4-(4--氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和2-(吡啶-3-基)-乙醇得到料，MS464(100，M+H)，〔α〕20D＝+70.8°(甲醇，c＝0.5%)。
实施例139类似于实施例78，，从(E)-或(Z)-(RS)-3-〔1-〔(R)-4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基-氧基乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯得到(E)-或(Z)-(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基-乙酸(RS)-哌啶-3-基-甲基酯三氟乙酸盐(1∶2)，MS489(100，M+H)，〔α〕20D＝+45.75°(甲醇，c＝0.4%)。
实施例140类似于实施例116，从(R)-4-〔〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到(E)-或(Z)-(R)-4-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌哌4-基氧基乙酰氧基-甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS589(100，M+H)，〔α〕20D＝+58.6°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和在PTSOH存在下从(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和4-(羟基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯得到原料，MS556(100，M+H)，〔α〕20D＝+63.3°(甲醇，c＝0.5%)。
实施例141
类似于实施例78，从(E)-或(Z)-(R)-4-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯得到(E)-或(Z)-(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸哌啶-4-基-甲基酯三氟乙酸盐(1∶3)，MS489(100，M+H)，〔α〕20D＝+41.5°(甲醇，c＝0.4%)。
实施例142类似于实施例116，从(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸2-(吡啶-4基)-乙基酯得到(E)/(Z)-(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸2-(吡啶-4基)-乙基酯，MS497(100，M+H)，〔α〕20D＝+67°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和PTSOH存在下从(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和2-(吡啶-4-基)-乙醇得到原料。
实施例143类似于实施例116，从(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(R)-1-苯基-乙基酯得到(E)/(Z)-(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(R)-1-苯基-乙基酯，熔点94℃，〔α〕20D＝+111.6°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和PTSOH存在下从(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和(R)-1-苯基-乙醇得到原料，〔α〕20D＝+86.6°(甲醇，c＝0.5%)。
实施例144类似于实施例116，从(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(S)-1-苯基-乙基酯得到(E)/(Z)-(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基-苯基〕-2-甲基-4-氧基-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(S)-1-苯基-乙基酯，熔点127℃，〔α〕20D＝+32.8°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和PTSOH存在下从(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧基-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和(S)-1-苯基-乙醇得到原料，熔点98℃，〔α〕20D＝+33.8°(甲醇，c＝0.5%)。
实施例145类似于实施例116，从(R)-1-〔1-〔4-(氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(S)-1-(吡啶-4-基)-乙基酯得到(E)/(Z)-(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(S)-1-(吡啶-4-基)-乙基酯，〔α〕20D＝+41°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和PTSOH存在下从(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基-氧基〕-乙酸和(S)-1-(4-吡啶基)-乙醇得到原料，熔点115℃，〔α〕20D＝+45.8°(甲醇，c＝0.5%)。
实施例146类似于实施例116，人(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(R)-1-(吡啶-4基)-乙基酯得到(E)/(Z)-(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(R)-1-(吡啶-4-基)-乙基酯，MS497(100，M+H)，〔α〕20D＝+96.8°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和PTSOH存在下从(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和(R)-1-(4-吡啶基)-乙醇得到原料，熔点115℃，〔α〕20D＝+112.4°(甲醇，c＝0.5%)。
实施例147类似于实施例116，从(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸甲酯得到(E)/(Z)-(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸甲酯，熔点147-149℃，〔α〕20D＝+86°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和PTSOH存在下从(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和甲醇得到原料与二环己基脲的加合物(2∶1)，熔点101℃，〔α〕20D＝+76.2°(甲醇，c＝0.5%)。
实施例148类似于实施例79，从(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸甲酯/乙酸盐/磺化物和氯代甲酸甲酯得到(R)-〔1-〔4-〔4-(亚氨基-甲氧基羰基氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸甲酯，MS448(100，M+H)，〔α〕20D＝+75.4°(甲醇，c＝0.5%)。
原料可制备如下a)在吡啶和三乙胺中用硫化氢将(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸甲酯转变成(R)-〔1-〔2-甲基-4-氧代-4-(4-硫代氨基甲酰基-苯基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸甲酯，熔点172-177℃。
b)在丙酮中与碘甲烷反应，随后在甲醇中与乙酸铵和乙酸反应，从其中得到(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸甲酯乙酸盐/碘化物。
实施例149类似于实施例79，从(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸甲酯乙酸盐/碘化物和氯代甲酸乙酯得到(R)-〔1-〔4-〔4-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸甲酯，MS462(100，M+H)，〔α〕20D＝+66°(甲醇，c＝0.5%)。
实施例150214mg(R)-〔1-〔4-〔4-〔叔丁氧基羰基亚氨基-(异丁氧基羰基-叔-丁氧基-羰基氨基)-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸吡啶-3-基甲基酯和(R)-〔1-〔4-〔4-〔(二-叔-丁氧基羰基-氨基)-异丁氧基羰基亚氨基-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸吡啶-3-基甲基酯的混合物在1.2ml二氯甲烷和1.2ml三氟乙酸中在20℃下搅拌2小时。真空蒸发溶剂，残余物溶于乙酸乙酯中，用稀NaHCO3溶液，水，饱和NaCl溶液连续洗，干燥，真空蒸发，得到151mg泡沫(R)-〔1-〔4-〔4-(亚氨基-异丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸吡啶-3-基甲基酯，MS567(100，M+H)，〔α〕20D＝+61°(甲醇，c＝0.2%)。
原料可制备如下a)在乙腈中在4-二甲基氨基吡啶存在下用二碳酸二-叔丁酯将(R)-〔1-〔4-〔4-(亚氨基-异丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯转变为(R)-〔1-〔4-〔4-〔叔-丁氧基羰基亚氨基-(异丁氧基羰基-叔丁氧基羰基-氨基)-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯和(R)-〔1-〔4-〔4-〔(二-叔丁氧基羰-氨基)-异丁氧基羰基亚氨基-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯的混合物。
b)通过在含水THF中用LiOH皂化，从其中得到(R)-〔1-〔4-〔4-〔叔-丁氧基-羰基-亚氨基-(异丁氧基羰基-叔-丁氧基羰基-氨基)-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和(R)-〔1-〔4-〔4-〔(二-叔丁氧基羰基-氨基)-异丁氧基羰基亚氨基-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸的混合物。
c)在吡啶中用3-羟基甲基吡啶，DCC和p-TsOH将其转变成(R)-〔1-〔4-〔4-〔叔丁氧基羰基亚氨基-(异丁氧基羰基-叔丁氧基羰基-氨基)-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸吡啶-3-基甲基酯和(R)-〔1-〔4-〔4-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-异丁氧基羰基-亚氨基-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸吡啶-3-基甲基酯的混合物。
实施例151类似于实施例79，从(RS)-3-〔〔1-〔(R)-4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯乙酸盐/碘化物和氯代甲酸甲酯得到(RS)-3-〔〔1-〔(R)-4-〔4-(亚氨基-甲氧基羰基氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS631(100，M+H)，〔α〕20D＝+57.2°(甲醇，c＝0.5%)。
原料可制备如下a)在吡啶和三乙胺中用H2S将(RS)-3-〔1-〔(R)-4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基-乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯转变成(RS)-3-〔〔1-〔(R)-2-甲基-4-氧代-4-(4-硫代氨基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS590(100，M+H)，〔α〕20D＝+58.8°(甲醇，c＝0.5%)。
b)通过在丙酮中与碘甲烷反应，随后在甲醇中与乙酸铵和乙酸反应，得到(RS)-3-〔〔1-〔(R)-4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯乙酸盐/碘化物。
实施例152类似于实施例79，从(RS)-3-〔〔1-〔(R)-4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯乙酸盐/碘化物和氯代甲酸乙酯得到(RS)-3-〔〔1-〔(R)-4-〔4-(乙氧基-羰基氨基-亚氨基-甲基-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酰氧基-甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS645(100，M+H)，〔α〕20D＝+56.2°(甲醇，c＝0.5%)。
实施例53类似于实施例79，从(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯乙酸盐/碘化物和氯代甲酸甲酯得到(R)-〔1-〔4-〔4-(亚氨基-甲氧基羰基氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。
实施例154类似于实施例116，从〔4-〔4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯得到(E)/(Z)-〔4-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔点174-175℃。
实施例155类似于实施例116，从(RS)-〔4-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯得到(E)/(Z)-(RS)-〔4-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯。熔点166-167℃。
原料可制备如下a)在乙酸中从〔4-(1-氧代-丙基)-苯氧基〕-乙酸乙酯和溴得到(RS)-〔4-(2-溴-1-氧代-丙基)-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔点72-76℃。
b)在丙酮中在双-(三甲基甲硅烷基)-酰胺钠存在下用3-(4-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯将其转变为〔4-〔3-叔丁氧基羰基-3-(4-氰基苯甲酰基)-2-甲基-丙酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯(旋光非对映体混合物);MS406(1.7，M-COOC2H5)。
c)在甲酸中从其得到(RS)-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔点117-123℃。
实施例156
365mg〔4-〔4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯在20ml0.1N乙醇的羟胺溶液中于20℃搅拌4天。真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠溶液洗。在Na2SO4上干燥乙酸乙酯溶液，真空蒸发。在硅胶上用CH2Cl2-乙醇98∶2层析，得到111mg〔4-〔(E)/(Z)-4-〔(E)/(Z)-4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-1-羟基亚氨基-4-氧代-丁基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔点180-181℃。
实施例15780mg〔4-〔4-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸和1.7ml甲酸于20℃搅拌7小时。蒸发反应混合物，残余物溶于水，再蒸发。固体残余物悬浮在水中，用氨水调节pH到8。吸滤，用水洗，干燥。得到50mg〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸，熔点284℃。
原料可制备如下a)在CH2Cl2和水中在Na2CO3存在下用二碳酸二-叔丁酯将〔4-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯(1∶1)转变成〔4-〔4-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔点164℃。
b)在乙醇中用NaOH皂化，从其中得到〔4-〔4-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸，熔点284℃(分解)。
实施例158278mg盐酸羟胺，4mlDMSO和0.56ml三乙胺于20℃搅拌10分钟。加入146mg〔4-〔4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯后混合物于20℃搅拌3天。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗，干燥，蒸发。在硅胶上用CH2Cl2-EtOH9∶1层析，得到42mg〔4-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-1，4-双-羟基亚氨基-丁基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯(所有肟E或Z)，熔点210℃(分解)。
实施例159类似于实施例116，从(RS)〔4-〔2-(2-乙酰氧基-乙基)-4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯得到无色树脂(E/Z)-(RS)-〔4-〔2-(2-乙酰氧基-乙基)-4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS485(100，M+H)。
原料可制备如下a)在丙酮在在K2CO3存在下从4-羟基-1-(4-羟基-苯基)-丁-1-酮和溴代乙酸乙酯得到〔4-(4-羟基-丁酰基)-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔点64-66℃。
b)在吡啶中用乙酸酐从其中得到〔4-(4-乙酰氧基-丁酰基)-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔点94-96℃。
c)在乙酸中用溴将其转变成〔4-(4-乙酰氧基-2-溴-丁酰基)-苯氧基〕-乙酸乙酯。
d)在丙酮中在双-(三甲基甲硅烷基)-酰胺钠存在下用3-(4-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯将其转变成5-乙酰氧基-2-(4-氰基-苯甲酰基)-3-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯甲酰基)-戊酸叔丁酯(旋光非对映体混合物)，MS478(0.2，M-CO2Et)。
e)通过在甲酸中加热到40℃，随后层析，从其中得到(RS)-〔4-〔2-(2-乙酰氧基-乙基)-4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔点102-104℃。
实施例160425mg(RS)-〔4-〔4-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯在40ml乙酸中加热到40℃，保持2.5小时。真空蒸干反应混合物，从乙酸乙酯-醚中得到239mg(RS)-〔4-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯乙酸盐(1∶1)，熔点198℃。
原料可制备如下a)在吡啶和三乙胺中用H2S将(RS)〔4-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯转变为(RS)-〔4-〔2-甲基-4-氧代-4-(4-硫代-氨基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔点112-113℃。
b)先在丙酮中用碘甲烷，随后在甲醇中用乙酸铵和乙酸，最后在二氯甲烷/水Na2CO3中用二碳酸二-叔丁酯，将其转变成(RS)-〔4-〔4-〔4-(叔丁氧基羰基-氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基-乙酸乙酯;MS497(100，M+H)。
实施例161类似于实施例79，从(RS)-〔4-〔4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基-〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯和氯代甲酸异丁酯得到树脂(RS)-〔4-〔4-〔4-(亚氨基-异丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯。MS497(100，M+H)。
实施例162类似于实施例160，从(RS)-〔4-〔2-(2-乙酰氧基-乙基)-4-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基)-苯氧基〕-乙酸乙酯得到(RS)-〔4-〔2-(2-乙酰氧基-乙基)-4-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯乙酸盐(1∶1)，熔点183℃。
原料可制备如下a)在吡啶和三乙胺中用H2S从(RS)-〔4-〔2-(2-乙酰氧基-乙基)-4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯得到(RS)-〔4-〔2-(2-乙酰氧基-乙基)-4-氧代-4-(4-硫代氨基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS508(100，M+H)。
b)先在丙酮中用碘甲烷，然后在甲醇中用乙酸铵和乙酸，最后在二氯甲烷/水/Na2CO3蝇用二-碳酸二-叔丁酯将其转变成(RS)-〔4-〔2-(2-乙酰氧基-乙基)-4-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS569(100，M+H)。
实施例163用10ml二氯甲烷中的98mg三光气于0℃处理413mg(Z)-(S)〔4-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯和120mg4-甲基吗啉在10ml二氯甲烷中的溶液，在室温下搅拌2小时。用水洗反应溶液，干燥，浓溶。残余物悬浮在醚中，吸滤，得到50mg(S)-〔4-〔2-〔4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)440(M+H)+。
实施例164120mg氯代硫代甲酸S-乙基酯在2ml二氯甲烷中的溶液加到650mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氯乙酸盐在10ml二氯甲烷和10ml饱和NaHCO3溶液中的悬浮液中，混合物然后在室温下搅拌47小时。用二氯甲烷萃取水相，用水洗二氯甲烷相，干燥，浓缩。在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯1∶2)后，得到230mg(S)-〔4-〔2-〔4-(氨基-乙基硫烷基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，〔α〕20D＝+75.1°(c＝0.7，氯仿)。
实施例165于-20℃(用0.3ml氟化四丁基铵(1M，在四氢呋喃中)处理190mg(S)-4-〔2-〔4-〔(氨基-(2-叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧基-乙氧基羰基亚氨基)-甲基〕-苯甲酰基-氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯在10ml四氢呋喃中的溶液，在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水萃取，干燥，浓缩。在硅胶上层析残余物(乙酸乙酯/5%乙醇)，得到56mg(S)-〔4-〔2-〔4-〔氨基-(2-羟基-乙氧基羰基亚氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)486(M+H)+。
原料可制备如下溶于4ml二氯甲烷中的98mg三光气于0℃加到230mg2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇和101mg4-甲基吗啉在8ml二氯甲烷中的溶液，混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液随后加到510mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐在10ml二氯甲烷和10ml饱和Na2CO3溶液中的悬浮液中。在室温下搅拌10分钟后，相分离，用水洗有机相，干燥，浓缩。在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到200mg(S)-〔4-〔2-〔4-〔(氨基-(2-叔丁基-二甲基硅烷基氧基-乙氧基-羰基亚氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，Rf＝0.73(乙酸乙酯)。
实施例166类似于实施例165a)，从511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基-乙酸乙酯三氟乙酸盐和104mg2-乙酰氧基乙醇，在硅胶上层析后(己烷/乙酸乙酯1∶4)，得到75mg(S)-〔4-〔2-〔4-〔(2-乙酰氧基-乙氧基-羰基亚氨基)-氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯。MS(ISP)528(M+H)+。
实施例167类似于实施例165a)，从511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基-乙酸乙酯三氟乙酸盐和118mg丙醇2-羟基-乙基酯开始，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯1∶4)后，得到175mg丙酸(S)-2-〔〔4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-苯基〕-亚氨基-甲基氨基甲酰基氧基〕-乙基酯，MS(ISP)542(M+H)+。
实施例168类似于实施例165a)，从511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐和132mg异丁酸2-羟基-乙基酯开始，在硅胶上层析后(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到42mg2-甲基丙酸(S)-2-〔〔4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基-氨基甲酰基〕-苯基〕-亚氨基-甲基氨基甲酰基氧基〕-乙基酯，MS(ISP)556(M+H)+。
实施例169类似于实施例165a)，从511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐和130mg甲基丙烯酸2-羟基-乙基酯开始，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯1∶3)后，得到160mg2-甲基-丙烯酸(S)-2-〔〔4-〔2-(4-乙氧基羰基甲基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-苯基〕-亚氨基-甲基氨基甲酰基氧基〕-乙基酯，MS(ISP)554(M+H)+。
实施例170
类似于实施例165a)，从511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐和166mg苯甲酸2-羟基-乙基酯，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯1∶2)后，得到130mg苯甲酸(S)-2-〔〔4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基-氨基甲酰基〕-苯基〕-亚氨基-甲基氨基甲酰基氧〕-乙基酯，MS(ISP)590(M+H)+。
实施例171类似于实施例165a)，从511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基-乙酸乙酯三氟乙酸盐和224mg2-乙酰氧基苯甲酸2-羟基-乙基酯，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯1∶4)后，得到210mg2-乙酰氧基苯甲酸(S)-2-〔〔4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-苯基〕-亚氨基-甲基-氨基甲酰基氧基〕-乙基酯。MS(ISP)648(M+H)+。
实施例172类似于实施例165a，从511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸盐和103mg乙酸2-羟基乙基酰胺，在硅胶上层析(乙酸乙酯)后，得到54mg(S)-〔4-〔2-〔4-〔(2-乙酰基氨基-乙氧基羰基亚氨基)-氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯。MS(ISP)527(M+H)+。
实施例173263mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氧乙酸盐，217mg乙酸4-硝基-苯氧基羰基氧基甲基酯和165ml4-甲基吗啉在5ml二氯甲烷和5ml四氢呋喃中的悬浮液在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯1∶4)后，得到193mg(S)-〔4-〔2-〔4-(乙酰氧基甲氧基羰基亚氨基-氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，〔α〕20D＝+65.0°(c＝0.6，氯仿)。
实施例174类似于实施例165a)，经在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯1∶2)，从250mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基-乙酸乙酯三氟乙酸盐和104mg(S)乳酸乙酯得到160mg(S)-2-〔〔4-〔(S)-2-(4-乙氧基-羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-苯基〕-亚氨基-甲基氨基甲酰基氧基〕-丙酸甲酯，MS(ISP)528(M+H)+。
实施例175类似于实施例31，从380mg1-(8-氰基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并恶氮杂草-4-基乙酰基)-哌啶-4-基氧基乙酸甲酯开始，与乙酸铵反应后，浓缩反应溶液，用醚沉淀产品，得到130mg1-〔8-(氨基-亚氨基-甲基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并恶氮杂草-4-基乙酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸甲酯乙酸盐。MS(ISP)419(M+H)+。
原料可制备如下a)于0℃用2.06g二环己基碳化二亚胺处理1.63g4-氰基水杨酸和1.26gN-羟基琥珀酰亚胺在25ml二氯甲烷和25ml二甲基甲酰胺中的溶液，于0℃搅拌16小时。吸滤沉淀。1.4ml三乙胺和1.38gN-(2-羟基乙基)甘氨酸叔丁酯(EP288256)加到母液中，在室温下搅拌混合物1小时。浓缩反应液，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到475mg〔(4-氰基-2-羟基-苯甲酰基)-(2-羟基-乙基)-氨基〕-乙酸叔丁酯，MS(ISP)321(M+H)+。
b)5ml四氢呋喃中378mg偶氮二羧酸二乙酯于0℃逐滴加到464mg〔(4-氰基-2-羟基-苯甲酰基)-(2-羟基-乙基)-氨基〕-乙酸叔丁酯和570mg三苯基膦在10ml四氢呋喃中的溶液中，在室温下搅拌混合物1小时。浓缩溶液，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯2∶1)，得到300mg8-氰基-5-氧代-2，3，4，5-四氢，-1，4-苯并噁氮杂草-4-基乙酸叔丁酯，MS(EI)246(M-56)。
c)在室温下在4ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸中断裂300mg上步产品中的酯基。浓缩溶液，用醚吸滤残余物，溶于二甲基甲酰胺中，用292mg4-甲基吗啉，597mg六氟磷酸O-苯并三唑-1-基N，N，N′，N′-四甲基脲和330mg4-哌啶子基氧基乙酸甲酯盐酸盐处理。在室温搅拌6小时后，浓缩溶液，残余物溶于乙酸乙酯，用1MKHSO4溶液和饱和NaCl溶液洗有机相，干燥，浓缩。在硅胶上层析残余物(乙酸乙酯)得到400mg1-(8-氰基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并恶氮杂草-4-基乙酰基)-哌啶-4-基氧基乙酸甲酯，MS(ISP)402(M+H)+。
实施例176A)用硫化氢，碘甲烷和乙酸铵处理350mg(S)-〔1-〔2-(8-氰基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噁氮杂草-4-基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，在甲基硅烷基化硅胶RP18上层析后，得到163mg(S)-〔1-〔2-(8-(氨基-亚氨基-甲基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并恶氮杂草-4-基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸盐，MS(ISP)447(M+H)+。
B)29mg氯代甲酸乙基加到135mg(S)-〔1-〔2-〔8-(氨基-亚氨基-甲基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并恶氮杂草-4-基〕-丙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸盐在3ml二氯甲烷和3ml饱和碳酸氢钠溶液的悬浮液中，混合物随后在室温下搅拌5分钟。用二氯甲烷萃取水相，用水洗二氯甲烷相，干燥，浓缩。在硅胶上层析残余(乙酸乙酯)后，得到86mg(S)-〔1-〔2-〔8-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噁氮杂草-4-基〕-丙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)519(M+H)+。
原料可制备如下a)于0℃用1.93g三氟甲磺酸酐处理1gD-乳酸叔丁酯和0.95ml三乙胺在10ml二氯甲烷中的溶液，于0℃搅拌1小时，再用0.95ml三乙胺和用1.43gO-叔丁基-二甲基甲硅烷在-氨基乙醇处理。在室温搅拌2小时后，浓缩反应混合物，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯2∶1)，得到990mg(S)-2-〔2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨基)-丙酸叔丁酯，MS(EI)246(M-57)。
b)类似于实施例175a)，5g4-氰基水杨酸与4.36g上步产品反应，在硅胶上层析蒸发的残余物(己烷/叔丁基甲基醚2∶1)，得到1.19g(S)-2-〔2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基〕-(4-氰基-2-羟基-苯甲酰基)-氨基〕-丙酸叔丁酯，MS(EI)449(M+H)+。
c)用2.7ml氟化四丁基铵(1M，在四氢呋喃中)处理1.19g上步产品在25ml醚中的溶液，在室温下搅拌16小时，用1MH3PO4溶液和饱和NaCl溶液洗，干燥，浓缩。在硅胶上层析残余物(乙酸乙酯)，得到704mg(S)-2-〔(4-氰基-2-羟基-苯甲酰基)-(2-羟基-乙基)-氨基〕-丙酸叔丁酯，MS(ISP)335(M+H)+。
d)类似于实施例175b)，669mg上步产品反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯2∶1)后，得到345mg(S)-2-(8-氰基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并恶氮杂草-4-氨基)-丙酸叔丁酯，MS(EI)260(M-56)。
e)类似于实施例175c)，340mg上步产品与243mg4-哌啶子基氧基乙酸乙酯反应，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯1∶3)后，得到365mg(S)-〔1-〔2-(8-氰基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并恶氮杂草-4-基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，〔α〕20D＝-18.8°(c＝0.6，氯仿)。
实施例177按照实施例176B)，80mg(R，S)-4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-2-甲氧基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯氢碘酸盐与22mg氯代甲酸乙酯反应，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯1∶3)后，得到58mg无色油(R，S)-〔4-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-2-甲氧基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)560(M+H)+。
原料可制备如下a)于0℃用2.43g二环己基碳化二亚胺处理1.92g4-氰基水杨酸和1.49gN-羟基琥珀酰亚胺在30ml二氯甲烷和30ml二甲基甲酰胺中的溶液，于-14℃到15℃搅拌16小时。吸滤沉淀，含4-氰基水杨酸羟基琥珀酰亚胺酯的母液直接用于下步。
b)于0℃在40ml二氯甲烷中用1.75ml三甲基甲硅烷基碘裂解4.1g(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯中的BOC基，加入8ml二恶烷中的4NHCl后，浓缩反应液，残余物溶于40ml四氢呋喃，和2.6ml4-甲基吗啉一起加入上步得到的，含有4-氰基杨酸羟基琥珀酰亚胺酯的母液。室温下搅拌16小时后，浓缩混合物，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到2.98g(S)-〔4-〔2-(4-氰基-2-羟基苯甲酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)397(M+H)+。
c)在室温下在830mg碳酸钾存在下在20ml二甲基甲酰胺中用0.19ml碘甲烷烷基化792mg上步产品2小时，浓缩溶液后，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到580mg(R，S)-〔4-〔2-(4-氰基-2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)411(M+H)+。
d)类似于实施例31，290mg上步产品与硫化氢，碘甲烷和乙酸铵反应，反应溶液缩到一半，加入醚沉淀产品，得到183mg(R，S)-〔4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-2-甲氧基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯氢碘酸盐，MS(ISP)428(M+H)+。
实施例178类似于实施例31，1.4g(R，S)-〔4-〔2-(4-氰基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯与硫化氢，碘甲烷和乙酸铵反应，在甲硅烷基化硅胶RP18上层析蒸发残余物(水/四氢呋喃，梯度洗脱)后，得到410mg(R，S)-〔4-〔2-〔4-(氨基-亚氨基-甲基)-基基〕-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯氢碘酸盐，MS(ISP)398(M+H)+。
原料可制备如下a)10.92g4-溴代苯基腈在80ml四氢呋喃中的溶液于-78℃滴加到37.5ml1.6N正丁基锂中。所得悬浮液于-78℃搅拌30分钟，同温下加到80ml四氢呋喃中的4.65g(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺中，于-78℃搅拌1小时。红色反应液倒入1MH3PO4中。用醚萃取，用饱和NaCl溶液洗有机相，干燥，浓缩溶液，得到残余物，在硅胶上层析后，得到3.68g(S)-2-(4-氰基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝-57°(c＝1，氯仿)。
b)类似于实施例177b)，裂解1.92g上步产品中的BOC基。所得胺盐酸盐于0℃加到20ml吡啶中的1.89g4-叔丁基-二甲基-硅烷基氧基-苯甲酰氯中，混合物在室温下搅拌16小时。浓缩反应溶液，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯2∶1)，得到1.84g(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-N-〔2-(4-氰基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基〕-苯甲酰胺，〔α〕20D＝+45.9°(c＝0.7，氯仿)。
c)1.81g上步产品脱保护，产出1.4g(R，S)-N-〔2-(4-氰基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基-4-羟基-苯甲酰胺，MS(ISP)293(M+H)+。
d)在二甲基甲酰胺中在K2CO3存在下于室温下用0.65ml溴代乙酸乙酯烷基化1.4g上步产品2小时，除去溶剂和在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯1∶1)后，得到1.23g(R，S)-〔4-〔2-(4-氰基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)381(M+H)+。
实施例17950mg(R，S)-〔4-〔2-〔4-(氨基-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基亚氨基)-甲基〕-苯基〕-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯在1ml醚中的溶液与0.1ml氟化四丁基铵(1M，在四氢呋喃中)一起于0℃搅拌1小时，浓缩，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到11mg(R，S)-〔4-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-1-甲基-2-氧代-乙基-氨基甲酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)414(M+H)+。
原料可制备如下类似于实施例31，0.6g(R，S)-〔4-〔2-(4-氰基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯与硫化氢和碘甲烷反应。在6ml四氢呋喃中在室温下147mgO-叔丁基-二甲基-甲硅烷基-羟基胺与所得的甲基硫代亚胺一起搅拌2小时。在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯3∶2)，得到50mg(R，S)-〔4-〔2-〔4-〔氨基-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基亚胺基)-甲基〕-苯基〕-1-甲基-2-氧代-乙基-氨基甲酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)414(M-113)。
实施例180从20ml乙醇和20ml丙烯腈中的743mg(S)-4-(2-哌啶-4-基氧基乙酰基氨基-丙酰〕-苯氧基-乙酸乙酯盐酸盐开始，在80℃搅拌5天后，在硅胶上层析蒸发残余物(二氯甲烷/5%甲醇)，得到250mg(S)-〔4-〔2-〔1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)446(M+H)+。
于0℃用128mg间氯过苯甲酸处理250mg(S)-〔4-〔2-〔1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯在10ml二氯甲烷中的溶液，于0℃搅拌1小时。用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗反应溶液，干燥，浓缩。在硅胶上层析残余物，得到140mg(S)-〔4-〔2-(1-羟基-哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)409(M+H)+。
实施例181285mg(S)-4-(2-哌啶-4-基氧基-乙酰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯，0.11ml4-甲基吗啉和217mg乙酸4-硝基-苯氧基羰基氧基甲基酯的溶液于室温下搅拌5小时，浓缩，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到205mg(S)-4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基-氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸乙酸氧基甲基酯，〔α〕20D＝+23.7°(c＝0.35，氯仿)。
实施例182在60ml二氯甲烷和30ml三氟乙酸中裂解3.45g(S)-4-〔1-叔丁氧基甲基-2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯中的BOC保护基，浓缩溶剂，在甲硅烷基化硅胶RP18上层析残余物(水/四氢呋喃，梯度洗脱)，得到1.9g(S)-〔4-〔3-羟基-2-(2-哌啶-4-基氧基-乙酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸盐，MS(ISP)409(M+H)+。
原料可制备如下a)类似于实施例177b)，裂解3.5g(S)-4-〔3-叔丁氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯(实施例7b)中的BOC保护基，在60ml二氯甲烷中在2.95gTPTU和1.82ml4-甲基吗啉存在下所得胺与2.57g1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基乙酸一起在室温下搅拌16小时。除去溶剂，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到黄色油3，5g(S)-4-〔1-叔丁氧基甲基-2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS(ISP)565(M+H)+。
实施例183类似于实施例181，480mg(S)-〔4-〔3-羟基-2-(2-哌啶-4-基氧基-乙酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯与367mg乙酸4-硝基-苯氧基羰基氧基甲基酯反应，在硅胶上层析残余物(乙酸乙酯)，得到无色油161mg(S)-〔4-〔2-〔(1-乙酰氧基甲氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-乙酰基氨基〕-3-羟基-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯。MS(ISP)525(M+H)+。
实施例184800mg(S)-〔〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基〕-甲基氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯在10ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸中的溶液于室温下搅拌1小时，浓缩。在甲硅烷基化硅胶RP18上层析残余物(水/四氢呋喃，梯度洗脱)，得到509mg(S)-4-〔2-〔甲基-(哌啶-4-基氧基-乙酰基)-氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸盐，MS(ISP)407(M+H)+。
原料可制备如下a)在10ml二氯甲烷中在8.77gTPTU和5.96ml4-甲基吗啉存在下5g(S)-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-2-氨基-丙酸与2.88gN，O-二甲基羟基胺盐酸盐偶合反应，在室温下搅拌16小时后，浓缩反应溶液，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯2∶1)，得到4.43g(S)-〔1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙基〕-甲基氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝-62.3°(c＝1，氯仿)。
b)类似于实施例3a)，4.1g上步产品与对-溴-叔丁基-二甲基甲硅烷基苯酚反应后，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯95∶5)，得到2.82g无色油(S)-〔2-(4-叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基〕-1-甲基-2-氧代-乙基〕-甲基氨基甲酸叔丁酯，〔a〕20D＝-127.0°(c＝0.5，氯仿)。
c)类似于实施例3b)，2.2g上步产品脱保护，得到1.41g(S)-〔2-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基〕-甲基氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝-179.4°(c＝0.7，氯仿)。
d)类似于实施例3c)，615mg上步产品烷基化，在硅胶上层析蒸发的残余物(己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到674mg(S)-〔4-〔2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，〔α〕20D＝-135.0°(c＝0.5，氯仿)。
e)类似于实施例177b)，于-78℃裂解810mg上步产品中的BOC保护基。在30ml二氯甲烷中在570mgTPTU和0.39ml4-甲基吗啉存在下所得胺与498mg1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基乙酸一起于室温搅拌20小时。除去溶剂后，在硅胶上层析残余物，得到890mg无色油(S)-4-〔〔2-(4-乙氧基-羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基〕-甲基-氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，MS(ISPP)507(M+H)+。
实施例185850mg(S)-4-〔2-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基-氨基甲酰基〕-乙基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯在5ml二氯甲烷和2.5ml三氟乙酸中的溶液在室温下搅拌1小时，浓缩，得到760mg无色油(S)-〔4-〔2-(3-哌啶-4-基-丙酰氨基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸盐，MS(ISP)391(M+H)+。
原料可制备如下类似于实施例177b)，裂解740mg(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯中的BOC保护基，在10ml二氯甲烷中在570mgTPTU和0.46ml4-甲基吗啉存在下所得胺与500mg1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基-丙酸一起于室温下搅拌16小时。除去溶剂及在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯2∶3)后，得到890mg黄色油(S)-4-〔2-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-乙基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS(ISP)491(M+H)+。
实施例186类似于实施例181，从300mg(S)-〔4-〔2-(3-哌啶-4-基丙酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸盐起始，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯1∶2)后，得到140mg(S)-4-〔2-〔3-(1-乙酰氧基甲氧基羰基-哌啶-4-基)-丙酰氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)507(M+H)+。
实施例187100mg(R)-3-〔(S)-1-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-吡啶烷-1-羧酸叔丁酯在2ml二氯甲烷和1ml三氟乙酸的溶液在室温下搅拌2小时，浓缩，在甲硅烷基化硅胶RP18上层析残余物(水/四氢呋喃，梯度洗脱)，得到70mg〕4-〔(S)-2-〔(R)-2-吡咯烷-3-基氧基-乙酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸盐，MS(ISP)379(M+H)+。
原料可制备如下在50ml甲苯和50ml50%NaOH中在500mg硫酸氢四丁基铵存在下4.1g(R)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯与3.85ml溴代乙酸叔丁酯的相转移反应需1小时完成，用饱和NaCl溶液洗有机相，干燥，浓缩，得到残余物，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯3∶1)后，得到4.98g(R)-3-叔丁氧基羰基甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS(ISP302(M+H)+。
b)4.95g上步产品在50ml二氯甲烷和25ml三氟乙酸中的溶液在室温下搅拌3小时，浓缩。残余物溶于40ml二噁烷和40ml1NNaOH，在室温下用40ml二噁烷中的4.3g二碳酸二叔丁酯处理，搅拌1.5小时。用醚稀释反应混合物，用1NNaOH洗有机相，用3NHCl酸化水相。用醚萃取水相，洗涤，干燥，浓缩醚相，得到0.72g(R)-3-羧基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在15ml二氯甲烷中在446mgTPTU和0.33ml4-甲基吗啉存在下360mg该物质按照实施例177b)脱保护，即与(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基-乙酸乙酯反应。浓缩反应溶液，层析残余物，得到100mg(R)-3-〔(S)-1-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS(ISP)479(M+H)+。
实施例188290mg(S)-6-〔2-(4-乙氧基-羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-羧酸叔丁酯在4ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸中的溶液在室温下搅拌1小时，浓缩，在甲硅烷基化硅胶RP18上层析残余物(水/四氢呋喃，梯度洗脱)，得到174mg(S)-〔4-〔2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基羰基氨基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸盐，〔α〕20D＝+51.7°(c＝0.6，DMSO)。
原料可制备如下a)10ml二噁烷中的1.38g二碳酸二叔丁酯和10ml1NNaOH于0℃同时加入1.46g6-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉氢溴酸盐在10ml二噁烷和2ml1NNaOH的溶液中，在室温下搅拌3小时后，用1NHCl调节反应混合物的pH为5，用醚萃取，用饱和NaCl溶液洗醚相，干燥，浓缩。在硅胶上层析残余物，得到1.07g6-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-羧酸叔丁酯，MS(EI)192(M-57)。
b)于-15℃用1.2ml三乙胺，随后用0.7ml三氟甲磺酸酐处理918mg上步产品在10ml二氯甲烷中的溶液，在室温下搅拌2小时，吸滤沉淀，浓缩沉淀物，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯7∶1)，得到1.02g6-三氟甲基磺基氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-羧酸叔丁酯，MS(EI)324(M-57)。
c)在4mlDMSO和2.6ml甲醇中在17mg乙酸钯，32mg1，3-双-(二苯基膦基)-丙烷和0.4ml三乙胺存在下950mg上步产品于80℃与CO反应，用饱和NaCl溶液稀释反应溶液，用醚萃取，用饱和NaCl溶液洗醚相，干燥，浓缩。在硅胶上层析残余物，得到443mg1，2，3，4-四氢-异喹啉-2，6-二羧酸2-叔丁基6-甲基酯，MS(ISP)292(M+H)+。
d)在9ml甲醇和1ml水中用213mgNaOH在室温下皂化387mg上步产品6小时。浓缩反应液，用水稀释，用醚萃取水相，用1NHCl调节pH到5，吸滤沉淀。用水洗结晶，干燥，得到274mg1，2，3，4-四氢-异喹啉-2，6-二羧酸2-叔丁基酯，MS(EI)220(M-57)。
e)类似于实施例177b)，裂解313mg(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯中的BOC保护基，得到胺。在10ml二氯甲烷中该胺与247mg上步产品，264mgTPTU和0.2ml4-甲基吗啉在室温下搅拌1小时。在硅胶上层析蒸发的残余物(己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到(S)-6-〔2-(4-乙氧基羰基-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-羧酸叔丁酯，〔α〕20D＝+51.3°(c＝0.4，氯仿)。
实施例189106mg1-〔8-(氨基-亚氨基-甲基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噁氮杂 -4-基乙酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸甲酯乙酸盐(实施例175)18mg氢氧化锂在5ml甲醇和0.5ml水中的溶液在室温下搅拌16小时，用1NHCl调节到pH3，浓缩。在甲硅烷基化硅胶RP18上层析残余物(水/四氢呋喃，梯度洗脱)，得到60mg白色结晶1-〔8-(氨基-亚氨基-甲基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噁氮杂 -4-基乙酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸，MS(ISP)405(M+H)+。
实施例190200mg(R)-3-〔(S)-1-(4-叔丁氧基羰基甲氧基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在2ml二氯甲烷和1ml三氟乙酸中的溶液于室温搅拌4小时，浓缩，在甲硅烷基化硅胶RP18上层析残余物(水/四氢呋喃，梯度洗脱)，得到113mg〔4-〔(S)-2-〔(R)-2吡咯烷-3-基氧基-乙酰基-氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸三氟乙酸盐，MS(ISP)317(M+H)+。
原料可制备如下在15ml二氯甲烷中在446mgTPTU和0.33ml4-甲基吗啉存在下360mg(R)-3-羧基甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(实施例187b)与569mg(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基-乙酸叔丁酯偶合反应，按照实施例177b)脱保护，浓缩反应液后，在硅胶上层析残余物(己烷/乙酸乙酯1∶3)，得到200mg(R)-3-〔(S)-1-(4-叔丁氧基羰基甲氧基甲酰基)-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS(ISP)507(M+H)+。
实施例191类似于实施例185，231mg(S)-4-〔〔2-(4-叔丁氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基〕-甲基-氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯脱保护，在甲硅烷基化硅胶RP18上层析(水/四氢呋喃，梯度洗脱)，得到113mg(S)-4-〔2-〔甲基-(哌啶-4-基-氧基-乙酰基)-氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸三氟乙酸盐，MS(ISP)379(M+H)+。
原料可制备如下a)类似于实施例3c)，723mg(S)-〔2-(4-羟基苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基〕-甲基氨基甲酸叔丁酯烷基化，在硅胶上层析蒸发的残余物(己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到990mg(S)-〔4-〔2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸叔丁酯，〔α〕20D＝-124.5°(c＝0.4，氯仿)。
b)类似于实施例177b)，于-78℃裂解394mg上步产品中BCO保护基，在45ml二氯甲烷中在356mgTPTU和222mg4-甲基吗啉存在下所得胺与311mg1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基乙酸一起在室温下搅拌20小时，除去溶剂，在硅胶上层析残余物(叔丁基甲基醚/己烷4∶1)，得到179mg浅黄色油(S)-4-〔〔2-(4-叔丁氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基〕-甲基-氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，〔α〕20D＝-120.7°(c＝0.3，氯仿)。
实施例A式Ⅰ的化合物可以本身已知的方法用作生产下面组成的片剂的活性物质每片片剂活性物质200mg微晶纤维素155mg玉米淀粉25mg滑石粉25mg羟基丙基甲基纤维素20mg425mg实施例B式Ⅰ的化合物可以本身已知的方法用作生产具有下面组成胶囊的活性物质每粒胶囊活性物质100.0mg玉米淀粉20.0mg乳糖95.0mg
滑石粉4.5mg硬脂酸镁0.5mg220.0mg
权利要求
1.式Ⅰ的乙酸衍生物以及它们的水合物或溶剂化合物和生理上可用盐 其中L是式L1到L5的基团 其中存在于L基中和或在L和M基之间未键合成酰胺的羰基也可作为肟存在，A是式A1到A4的基团 E1和E2为H，低级烷基，OH，低能烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，羧基-低级烷基，P(O)(O-低级烷基)2，C(O)OR1，CO(O)R1，OC(O)OR1或C(O)SR1，条件是至少E1和E2之一为H，或者E1和E2和与它们相连的N原子一起是(5，5-二甲基或5-氧代)-4，5-二氢-1，2，4-恶二唑-3-基，R1是低级烷氧基-低级烷基，低级烷基，被OH，COOH，低级烷氧基羰基，低级烷酰基氧基，低级烯酰基氧基，被任选取代的苯甲酰基氧基或被低级烷基-CONH取代的低级烷基，或任选取代的和任选通过低级亚烷基键合的苯基，或任选被O断续的环烷基，X和Y之一是CH，其它的是CH，C-低级烷基，C-低级烷氧基或N，D是(CH2)s或(CH2)tO基，s是1到4，m和n为0到5t为0到3，但是m+n为1到5且m+t和n+t每个至少为1p和q为0到5，但p+q为2到5，W1为CH2，烷基-CH，低级烷基-OC(O)CH，NH，低级烷基-N或低级烷氧基-低级烷基-N，W2为O，NH，酰基-N或低级烷基-OC(O)-N，G为H或α-氨基羧酸的特征基团，M为通过N原子键合到酮基上的1，4-亚哌啶基或任选被低级烷基，低级烷氧基，OCH2COOH或OCH2COO-低级烷基取代的1，4-亚苯基，Q为O，CH2，NH2，酰基-N或低级烷基-OC(O)N，T为NH2，NH-低级烷基，NH-低级烷基(COOH或COO-低级烷基)，低级烷氧基或被低级烷基，COOH低级烷基-COO或低级烷基-OCOO取代的低级-链烯基氧基，或OT′基，T′为H，低级烷基，苯基或任选通过低级亚烷基键合的吡啶基，或任选通过低级亚烷基键合的和任选被O，NH或NCOO-低级烷基断续的环烷基，条件是a)T1不同于H，低级烷基和苯基-低级烷基，其中L为式L1的基团 A为式A1的基团 E1和E2之一为氢，另外的为氢，叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基，X和Y之一为CH，另外的是CH或N，且W1为NH，低级烷基-N或低级烷氧基-低级烷基-NG具有上述意义，M为通过N原子键合到酮基上的1，4-亚哌啶基，且Q为Q，和b)T1不同于H，低级烷基，苯基和苯基-低级烷基，其中L为式L11，L31或L41的基团 A为式A1的基团 E1和E2之一为氢，其它的为氢，叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基，X和Y之一为CH，其它的为CH，G-低级烷基，C-低级烷氧基或N，RO和GO为H或低级烷基，W4为C=O或C=NOH，M为任选被低级烷基，低级烷氧基，OCH2COOH或OCH2COO-低级烷基取代的1，4-亚苯基，且Q为O，CH2或NH。
2.按照权利要求1的化合物及其生理上可用盐，其L为式L1的基团 A为基团，A1，A2，或A30 E1和E2之一为H，其它的为H，低级烷基，OH，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，羧基-低级烷基，PO(O-低级烷基)2，C(O)OR1或OC(O)OR1，R1为低级烷氧基-低级烷基，低级烷基，被OH，COOH或低级烷酰基氧基取代的低级烷基，或任选被取代和任选通过低级亚烷基结合的苯基，或任选被O间断的环烷基，X和Y之一为CH，其它的为CH或Nm和n是0到5且t为0到3，但m+n为1到5且m+t和n+t每个至少为1，W1为CH2，低级烷基-OCOCH，NH，低级烷基-N或低级烷氧基-低级烷基-N，G为H或α-氨基酸的特征基团，M具有前面给定意义，Q为氧，T为OT″基，且T″为H，低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，或任选通过低级亚烷基结合的和任选被O间断的环烷基，条件是a)T″不同于H，低级烷基，和苯基-低级烷基其中A为式A1的基团 E1和E2为氢，叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，X，Y，Q具有上面意义，W1为NH，低级烷基-N或低级烷氧基-低级烷基-N，且M为通过N原子结合到酮基上的1，4-亚哌啶基，和b)T″不同于H，低级烷基，苯基和苯基-低级烷基，其中L为式L11的基团 A为A1的基团 E1和E2为氢，叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，X，Y和Q具有上面意义，R0和G0为H或低级烷基，且M为任选被低级烷基，低级烷氧基，OCH2COOH或OCH2COO-低级烷基取代的1，4-亚苯基。
3.按照权利要求1的乙酸衍生物，其中L为基团L1，其中A为基团A1，即为式1-A 其中E1，E2，X，Y，W1，G，M和T与权利要求1中的具有相同的意义。
4.按照权利要求-1或3的乙酸衍生物，其中E1和E2之一为H，其它的为H，OH，C(O)OR1或OC(O)OR1。
5.按照权利要求4的乙酸衍生物，其中R1为低级烷基如乙基，丁基或异丁基，低级烷氧基-低级烷基如甲氧基乙基，被苯甲酰基氧基或低级烷酰基氧基取代的低级烷基如苯甲酰基氧基甲基，乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基或新戊酰氧基甲基，或苯基。
6.按照权利要求1，3，4或5的乙酸衍生物，其中X和Y之-为CH且其它的为CH或N和/或其中W1为NH或CH2和/或其中Q为O或CH2。
7.按照权利要求1和3到6的任一个的乙酸衍生物，其中G为H，低级烷基如甲基或乙基，或低级烷氧基羰基氨基-低级烷基如乙氧基羰基氨基丙基。
8.按照权利要求1和3到7的任一个的乙酸衍生物，其中M为通过N原子结合到酮基上的1，4-亚哌啶基，1，4-亚苯基或被OCH2COO-低级烷基取代的1，4-亚苯基，如甲氧基羰基甲氧基。
9.按照权利要求1和3到8的任一个的乙酸衍生物，其中T为低级烷氧基如甲氧基，乙氧基，异丙氧基，异丁氧基，叔丁氧基或己基氧基，低级烷氧基-低级烷氧基如甲氧基乙氧基，被COO-低级烷基取代的低级链烯基氧基如2-异丁氧基羰基-2-戊烯基氧基，被低级烷基-COO取代的低级烷氧基和新戊酰基氧基甲氧基，被低级烷基-OCOO取代的低级烷基如1-异丙氧基羰基氧基-2氧基，任选被O间断的环烷氧基如四氢吡喃基氧基，通过低级亚烷基氧基结合的吡啶基如3-或4-吡啶基甲氧基，或通过低级亚烷基氧基结合的和任选被NCOO-低级烷基间断的环烷基，如1-叔丁氧基羰基-3或4-哌啶基甲氧基。
10.从下组中选出的按照权利要求1到9中任一个的乙酸衍生物(S)-4-〔2-〔4-〔亚氨基-2-(甲氧基-乙氧基羰基氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(Z)-(R，S)-4-(2-〔4-〔氨基-羟基亚氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(S)-4-〔2-〔4-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸四氢吡喃-4-基酯，(Z)-(R，S)-4-〔2-〔4-〔氨基-乙氧基羰基肟基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(S)-4-〔2-〔4-〔亚氨基-苯氧基羰基氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧乙酸乙酯，(S)-4-〔2-〔4-〔亚氨基-(2-甲氧基-乙氧基-羰基氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯，(Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸异丙酯，(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸异丙酯，〔1-〔4-〔4-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸异丙酯，(RS)-〔1-〔4-〔4-(异丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸异丙酯，尤其是(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸乙酯。
11.从下一组中选出的按照权利要求1和3到9的任一个的乙酸衍生物(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(R/S)-1-异丙氧基羰基氧基-乙基酯，(R)-(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸哌啶-3-基甲基酯，(R)-(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸哌啶-4-基甲基酯，(E)-或(Z)-(RS)-3-(1-〔(R)-4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，(R)-〔1-〔4-〔4-(苯甲酰基氧基甲氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯.(R)-〔1-〔4-〔4-(亚氨基-新戊酰基氧基甲氧基羰基-氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，(E)-或(Z)-(R)-4-(1-〔4-〔4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基-乙酰氧〕-甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，(S)-〔4-〔2-〔4-〔(2-乙酰氧基-乙氧基-羰基亚氨基)-氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，和(S)-4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酰乙酰氧基甲基酯。
12.按照权利要求1的乙酸衍生物，其中L为基团L1，其中A为基团A3，即为式Ⅰ-B 其中E1，m，n，D，W1，G，M，Q和T与权利要求1中的具有相同的意义。
13.按照权利要求1或12的乙酸衍生物，其中E1为H，OH或C(O)OR1，m和n为Z和/或D和Q为O和/或W1为NH和/或G为低级烷基如甲基，和/或M为1，4-亚苯基和/或T为低级烷氧基如乙氧基。
14.按照权利要求13的乙酸衍生物，其中E1为低级烷酰基氧基-低级烷氧基羰基如乙酰氧基甲氧基羰基。
15.按照权利要求12，13或14的化合物，(S)-4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸乙酰氧基甲基酯。
16.按照权利要求1的乙酸衍生物，其中L为L1基团，其中A为基团A2，即为式Ⅰ-C 其中E1，X，Y，W1，G，M，Q和T与权利要求1中的具有相同的意义，尤其是其中Q为O，T为OH或低级烷氧基。
17.按照权利要求1的乙酸衍生物，其中L为基团L1，其中A为基团A4，即为式Ⅰ-D 其中E1，P，Q，W1，G，M，Q和T与权利要求1中的具有相同意义，尤其是其中M为1，4-亚苯基，Q为O，T为低级烷氧基。
18.按照权利要求1的乙酸衍生物，其中L为基团L2，其中A为基团A1，即为式Ⅰ-E 其中E1，E2，X，Y，W2，G，M，Q和T与权利要求1中的具有相同意义，尤其是其中M为通过N原子结合到酮基上的1，4-亚哌啶基，Q为O，T为低级烷氧基。
19.按照权利要求1的乙酸衍生物，其中L为基团L3，其中A为A1，即为式Ⅰ-F 其中E1，E2，X，Y，G，M，Q和T与权利要求1中的具有相同意义，尤其是其中M为通过N原子结合到酮基上的1，4-亚哌啶基，Q为O，T为低级烷氧基。
20.按照权利要求1的乙酸衍生物，其中L为基团L4，其中A为基团A1，即为式Ⅰ-G 其中E1，E2，X，Y，G，M，Q和T与权利要求1中的具有相同意义，尤其是其中M为1，4-亚苯基，Q为O，T为低级烷氧基。
21.按照权利要求1的乙酸衍生物，其中L为基团L5，即为式Ⅰ-H 其中E1，E2，G，M，Q和T与权利要求1中的具有相同意义，尤其是其中M为通过N原子结合到酮基上的1，4-亚哌啶基，Q为O，T为低级烷氧基。
22.按照权利要求21中任一个用作药理活性物质的乙酸衍生物。
23.生产权利要求1化合物的方法，该方法包括a)裂解式Ⅱ化合物中的保护氨基或脒基 其中L0为式L10到L50中的一个基团 其中A0为含保护氨基或脒基的基团A，A，W1，W2，G，M，Q和T具有上面意义，A01为保护脒基，或b)将式Ⅲ化合物或其盐中的游离脒基转变成被E1或E2基取代的脒基 其中L100为式L101到L501中的一个基团 其中A100为含游离脒基的基团，A，且A，W1，W2，G，M，Q和T具有在上面意义，或c)将式Ⅳ化合中L11中存在的氰基转变成任选被E1或E2取代的脒基 其中L11为式L111到L115的一个基团 其中X，Y，W1，W2，G，M，Q和T具有上述意义，或d)式Ⅴ的胺与酸A-COOH或其功能衍生物反应 其中R2为H，低级烷基或低级烷氧基-低级烷基，G，M，Q和T具有上述意义，或e)如果需要，官能度改性存在于式Ⅰ化合物中的活性基团，和f)如果需要，将式Ⅰ的化合物转变成生理相容盐或将式Ⅰ化合物的盐转变成游离酸或碱。
24.含有按照权利要求1到21中任一项的化合物作为活性物质，尤其是用于预防或治疗由粘连蛋白结合到血小板上和由血小板聚集及细胞与细胞粘连引起的疾病的药物制剂。
25.按照权利要求1到21中任一个化合物用于生产预防或治疗由粘连蛋白结合到血小板上和由血小板聚集及细胞与细胞粘连引起的疾病，尤其是预防或治疗血小板血栓，血栓形成，中风，心肌梗塞，炎症，动脉硬化或骨质疏松症的药剂或作为抗癌药剂或作为伤口愈合药剂的应用。
全文摘要
式I的乙酸衍生物，其中L，M，T和Q具有说明书给定意义，可用于预防或治疗由粘连蛋白结合到血小板上和由血小板聚集及细胞与细胞粘连引起的疾病。它们可通过在相应被保护化合物中分裂保护基或通过在相应腈中将氰基转变成脒基来生产。
文档编号C07C259/18GK1112104SQ9411284
公开日1995年11月22日 申请日期1994年12月2日 优先权日1993年12月3日
发明者L·奥尔格, P·哈德瓦里, M·赫泽勒·莫勒, M·莫勒, B·斯坦纳, T·韦勒 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司