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1-(d-核糖胺基)-3,4-二甲基苯直接生产法的制作方法

时间:2022-02-17 阅读: 作者:专利查询

专利名称:1-(d-核糖胺基)-3,4-二甲基苯直接生产法的制作方法
技术领域
本发明是关于一种在有4-硝基邻二甲苯或3,4-二甲基苯胺的条件下,D-核糖接触氢化生产1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯的方法。
1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯是化学合成生产核黄素(维生素B2)的重要中间体。通常的1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯是使用4-硝基邻二甲苯或3,4-二甲基苯胺与D-核糖还原氨基化得到。
H2和Raney Ni存在的条件下,结晶的D-核糖与3,4-二甲基苯胺反应制取1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯的方法在美国专利US2477560中得到了记载。而美国专利US2429244及欧洲专利EP46495则提供了利用D-核糖溶液参与反应的方法,在这些方法中,水溶液或水溶性有机溶剂溶液以及大量的硼酸是必要的,同时需具备1~10MPa的氢压。上述专利中,较高的氢压和大量的硼酸使得工业生产的工艺复杂化。
西德专利DE2923266提供了一种利用钼(VI)化合物对D-阿拉伯糖进行差向异构,并对其进行粗分离得到含有D-核糖的差向异构体的混合物来生产1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯的方法。由于本方法是利用差向异构体的混合物参与反应,因此反应中的副反应较多。为了避免较多的副反应影响正常反应的收率,反应条件就被限定的较为苛刻。
在日本专利昭62-263148中又提出了一种使用较低的氢压,具有较高收率又尽量简单的制取1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯的方法。该方法中,水溶液或水-有机溶液或水溶性有机溶剂溶液、少量的以Raney Ni作为氢化触媒的硼酸化合物、40~80℃的反应温度以及0.1~2MPa的氢压被作为反应条件提了出来。在此条件下,产物的收率达到了87~90%。然而,由于反应中所需要的纯净D-核糖的制备和提纯较为困难,使得原材料成本费用依然很高。
尽管作为主要反应物之一的D-核糖可以由多种化学方法合成,但是也存在著利用生物发酵制取D-核糖的方法,如日本专利昭51-7753提出了下面的方案把细菌(芽孢杆菌)接入以D-葡萄糖为碳源的发酵培养基中,在35℃条件下发酵72小时左右,将D-葡萄糖转化为D-核糖。发酵液经净化、浓缩等一系列步骤处理后,加入大量的有机溶剂;冷却得到了纯净的D-核糖结晶。但是上述方案仍然存在着提取工艺繁杂、成本相对较高的问题。
本发明的目的就是找出一种将含有D-核糖的发酵液处理后能够直接生产1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯的方法。
经实验后发现,含有一定量D-核糖的发酵液经过物理的、化学的、生物的净化方法处理后得到的含杂质相对较少的D-核糖发酵液与4-硝基邻二甲苯或3,4-二甲基苯胺反应,冷却反应液后可以得到纯净的结晶1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯。
净化方法中所采用的物理的、化学的、生物的方法是指板框过滤、离心、膜过滤、离子交换层析、活性炭脱色、酸(碱)调节pH值、乙醇沉淀蛋白质、发酵液中培养面包酵母等方法。
净化的目的是除去发酵液中的阳离子、阴离子、蛋白质、色素、葡萄糖以及其它的杂质,使发酵液得以净化。在处理发酵液的过程中,既可以只采用一种净化方法,也可以采用两种或两种以上的净化方法。采用的净化方法不同,发酵液的净化程度也不同,从而对1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯的合成反应也会造成不同的影响。
如上所述,净化的D-核糖发酵液可以直接与4-硝基邻二甲苯或3,4-二甲基苯胺反应制取1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯。反应应具备的条件是在相当于1.0mol的D-核糖中加入1.0~1.2mol的4-硝基邻二甲苯或3,4-二甲基苯胺;同时使用1.0~2.0mol的Raney Ni作为氢化触媒,在3.5~6.0MPa的氢压和40~80℃温度下进行反应。在使用3,4-二甲基苯胺时,还需要加入0.4~1.0mol的HaB03和2.0~4.0mol的乙醇溶液。
反应的具体操作过程是以净化的D-核糖发酵液和4-硝基邻二甲苯制取1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯时,将净化的D-核糖发酵液减压浓缩至一定体积,用95%的乙醇稀释1倍,随后与4-硝基邻二甲苯和触媒Raney Ni一起加入高压釜内。排出釜内氧气后,开动搅拌并升温,通氢并将釜内氢气压力调整至3.5~6.0MPa。待温度升至40~80℃时,维持一恒定的温度直到釜内不再吸氢时为止,停止搅拌,放料过滤。滤液冷却后即可得到鱼鳞片状的1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯结晶。
以净化的D-核糖发酵液和3,4-二甲基苯胺制取1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯时,在净化的D-核糖发酵液中加入H3BO3,用液碱调节pH值至4.5~5.5,接着与3,4-二甲基苯胺的乙醇溶液一起倒入高压釜内,开动搅拌、升温。待温度达到20~30℃时,保温1小时左右;随后加入触媒Raney Ni,排出釜内氧气后,升温、通氢气并调整氢气压力在3.5~6.0MPa。待温度达到40~80℃时,维持一恒定的温度直到釜内不再吸氢,停止搅拌,放料过滤。滤液冷却后即可得到鱼鳞片状的1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯结晶。
采用以上方法,以55~90%的收率得到了1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯。
用以上述方法合成的1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯生产的核黄素(VB2)质量达到了中华人民共和国药典(1990年版)所规定的标准。
由于本发明采用了廉价的原料,且生产方法简单,收率较高,从而使1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯的生产成本大幅度下降,经济效益十分显著。
实施例1取400ml含有4.80%的D-核糖发酵液,用草酸调节pH值至1.5~2.0后,加入10g活性炭脱色30min,抽滤,得到了365ml含D-核糖4.65%的净化发酵液。
将上述净化发酵液100ml减压浓缩至20ml,用95%的乙醇稀释1倍,随后与4.65g的4-硝基邻二甲苯和7.50g的氢化触媒Raney Ni一起加入高压釜内。排出高压釜内氧气后,开动搅拌、升温,将釜内的氢气压力调至4.5MPa,待釜内温度达到60℃,维持此温度直至氢气压力不再下降,随后压滤反应液,滤液冷却后得到了鱼鳞片状的1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯结晶,经干燥称重为4.78g。
实施例2取例1的净化发酵液100ml,加入1.00gH3BO3,并用液碱调节pH值至5.0,随后与3.95g的3,4-二甲基苯胺和10.0ml乙醇组成的混合液一起加入高压釜内,25℃时保温45min。将Raney Ni 7.85g加入釜内,45℃、4.0MPa条件下进行加氢反应,得到了1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯结晶干品4.53g。
实施例3取400ml含有5.15%的D-核糖发酵液,用草酸调节其pH值至1.5~2.0后,以4000r/min的转速离心45min,将上层清液依次通过活性炭柱、732阳离子交换树脂柱和717阴离子交换树脂柱,得到了350ml含D-核糖5.00%的净化发酵液。
将100ml的上述净化发酵液减压浓缩至20ml左右,用95%的乙醇稀释1倍并过滤,滤液与5.50g的4-硝基邻二甲苯和8.00g的Raney Ni一起加入高压釜内,在55℃、5.0MPa的条件下进行加氢反应,得到了1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯干品6.62g。
实施例4取例3的净化发酵液100ml,加入1.06g的H3BO3,并用液碱调节其pH值至4.8,随后与4.30g的3,4-二甲基苯胺和8.0ml乙醇组成的混合液一起加入高压釜内,23℃时保温40min。将Raney Ni 8.50g加入釜内,45℃、3.7MPa的条件下进行加氢反应,得到了1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯干品6.14g。
实施例5取450ml含有4.45%的D-核糖发酵液,用草酸调节其pH值至1.5~2.0,加入15g的活性炭脱色30min,抽滤得到了含D-核糖4.40%的滤液415ml。将滤液减压浓缩至50ml左右,用pH6.0的磷酸缓冲液稀释至150ml,随后加入5.0g的面包酵母,37℃下培养2hr,离心后得到上层清液140ml,在清液中加入280ml的乙醇,放置4hr后过滤,滤液经减压浓缩后通过732阳离子交换树脂柱和717阴离子交换树脂柱,共收集到含D-核糖11.85%的净化发酵液125ml。
将60ml上述净化发酵液用95%的乙醇稀释1倍,与7.20g的4-硝基邻二甲苯和Raney Ni 10.86g一起加入高压釜内,58℃、6.0MPa的条件下进行加氢反应,得到了1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯干品10.30g。
权利要求
1.以Raney Ni作为氢化触媒、在有4-硝基邻二甲苯或3,4-二甲基苯胺的条件下,通过D-核糖的接触氢化生产1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯的方法,其特征是使用的D-核糖是指含有一定量D-核糖的发酵液经过物理的、化学的、生物的净化方法中的一种或几种处理后得到的含杂质相对较少的D-核糖发酵液。
2.如权利要求1所述的1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯直接生产法,其特征是上述物理的、化学的、生物的净化方法是指板框过滤、离心、膜过滤、离子交换层析、活性炭脱色、酸(碱)调节pH值、乙醇沉淀蛋白质、发酵液中培养面包酵母。
全文摘要
一种利用净化的D-核糖发酵液直接生产1-(D-核糖胺基)-3,4-二甲基苯的方法,其中的D-核糖发酵液的净化是采用离心、膜过滤、离子交换层析、活性炭脱色、酸(碱)调节pH值,培养面包酵母等物理、化学或生物的方法。
文档编号C07H5/06GK1115763SQ9410882
公开日1996年1月31日 申请日期1994年7月26日 优先权日1994年7月26日
发明者谢红, 孙文敬, 蒋明珠 申请人:山西省生物研究所
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