专利名称：γ-巯基羧酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种由γ-内酯以及产生的β-取代γ-硫代内酯作为中间体制备γ-巯基羧酸衍生物的方法。
γ-巯基羧酸及其衍生物如酯和酰胺是合成转白剂-拮抗试剂(Leukotrien-Antagonisten)的中间产物(EP-A0480717)。
γ-巯基羧酸衍生物的已知制备方法有例如可以以相应的γ-卤代羧酸衍生物为原料，其中的卤原子通过用无机硫化物或硫化氢亲核取代转换为巯基。可以加入相应的γ-羟基羧酸的磺酸酯，例如甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯取代卤代物，其中的甲磺酸和对甲苯磺酸基可以用有机硫化合物，例如硫代羧酸及其盐转化成巯基化合物。
所有这些方法的缺点在于，开始必须引进一个辅助取代基(卤化物，磺酸基)，随后又被分离并最终作为废物丢弃。
本发明的目的在于提供一种既可以以易得化合物为原料又产生较少废弃物而制备γ-巯基羧酸及其衍生物的方法。
这个任务可通过依照本发明的权利要求1所述的方法加以解决。
通式为Ⅱ的易得γ-内酯和通式为Ⅲ的硫代羧酸盐反应生成通式为Ⅳ的硫代内酯，硫内酯和通式为Ⅴ的亲核试剂或其盐继续反应生成所需的通式为Ⅰ的γ-巯基羧酸或相应的酯，酰胺或盐。其中R1和

R2或者分别为氢原子，C1-C6烷基，芳烷基或者合为-(CH2)n-基团(n＝2到5);R3分别为羟基，C1-C6烷氧基，环烷氧基，芳氧基，芳烷氧基或NR4R5;R4和R5或者分别为氢原子，C1-C6烷基，环烷基，芳基，或芳烷基或者合为-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)2O-(CH2)2-链。R6是一个C1-C6烷基或一个芳基;M+为碱金属离子，上述的C1-C6烷基不仅包括直链伯烷基，如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基，而且也包括所有异构的仲，叔或支链的具有6个碳原子以内的烷基，如异丙基，仲丁基，叔丁基，异丁基或异戊基。相应的也适用于C1-C6烷氧基中烷基部分，环烷基特别是指3元至6元环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基或环己基;芳基既可以是未取代也可以是取代芳基，如苯基，萘基，氯代苯基，甲苯基，二甲苯基或甲氧苯基及所有可取代位置异构体;芳烷基是芳基取代的C1-C6烷基，特别是指苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或3-苯基丙基。
通式为Ⅱ的γ-内酯或者可以买到(γ-丁内酯R1＝R2＝H)或者可按已知方法制备(例如β，β-二甲基-γ-丁内酯，EP-A 172371;一般的制备具有光学活性的β-烷基-γ-丁内酯的方法可参见S，SCanan koch und A.R.Chamberlin，J.Org.Chem.1993，58，2725-2737)。
单硫代脂肪酸的碱金属盐(C1-C6)和硫代苯甲酸碱金属盐可用作硫代羧酸盐(Ⅲ)，一般主要使用其钾盐，因为钾盐比相应的钠盐在有机溶剂中溶解性更好。硫代乙酸钾特别适合于用作硫代羧酸盐(Ⅲ)。
内酯和硫代羧酸盐反应主要在非质子极性有机溶剂中进行，例如二甲亚砜，N-甲基吡咯酮，环丁砜，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或四烷基脲如，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢嘧啶酮(DM-PU)，N，N-二甲基乙酰胺是这反应最好的溶剂。
这反应在较高温度，最好是在120-170℃之间进行较合适。
按常规方法在反应混合物中加入水后，用非极性溶剂如二氯甲烷萃取，使硫代内酯(Ⅳ)与反应混合物中的盐相分离，蒸去溶剂，分馏提纯产物(Ⅳ)。
随后硫代内酯(Ⅳ)与亲核试剂(Ⅴ)反应，打开内酯环，根据使用的亲核试剂分别产生γ-巯基羧酸(IR3＝OH)或其酯和酰胺。
根据上述R3的定义适合于非亲核试剂(Ⅴ)的有水，强碱如碱金属或碱土金属氢氧化物中的氢氧根离子，所用的氢氧化物有Li-OH，NaOH，KOH，Ca(OH)2，Ba(OH)2或氢氧化季胺盐。最好使用碱金属氢氧化物。硫代内酯和强碱反应生成γ-巯基羧酸盐。γ-巯基羧酸盐可以分离得到，或者通过加入强酸转化为游离的γ-巯基羧酸。如加入过量强碱，可以形成γ-巯基羧酸的二负离子(失质子巯基)。
用作亲核试剂(Ⅴ)的还有脂肪醇(R3＝C1-C6烷氧基)和脂环醇(R3＝环烷氧基)，例如甲醇，乙醇，丙醇，正丁醇，正戊醇，正己醇，异丙醇，仲丁醇，叔丁醇，异丁醇，异戊醇，环戊醇或环己醇，最好使用C1-C6脂肪醇或共醇盐。酚(R3＝芳氧基)同样也可用作亲核试剂，这样的酚有苯酚，萘酚，氯代苯酚，甲基苯酚，二甲苯酚。适合于作亲核试剂的还有芳基脂肪醇(R3＝芳烷氧基)，如苯甲醇、苯乙醇，或3-苯基-丙醇。
本发明中使用的还有一类亲核试剂(Ⅴ)是含氮碱和氨(R3＝NH2)，伯胺(R3＝NHR4)和仲胺(R3＝NR4R5)。
用作伯胺的既有脂肪胺(R4＝C1-C6-烷基)，如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺或异丙胺;还有环烷基胺(R4＝环烷基)如环己基胺;芳香胺(R4＝芳基)，如苯胺或苯基环上取代的苯胺;芳烷基胺，如苄胺或苯乙基胺。
用作仲胺的有用上述伯胺中列举的氮原子上取代基任意组合形成的仲胺，如二烷基胺，二环烷基胺，芳基-烷基胺，二芳基胺和环胺如吡咯啉(R4，R5＝-(CH2)4-，哌啶(R4，R5＝-(CH2)5-或吗啉(R4，R5＝-(CH2)2-O-(CH2)2-。优先使用的含氮碱是氨和伯胺，如C1-C6烷基胺，环烷基胺，芳基胺或芳烷基胺。
反应可以在碱性条件下进行，这时使用的是亲核试剂的负离子，如氢氧离子，烷氧离子或胺离子起作用。例如在相应的醇中与碱金属醇盐(如甲醇溶液中的甲醇钠)反应产生相应的酯。
在酸催化下也可以与水或醇反应。例如，在甲醇中用BF3作催化剂得到甲基酯。
下列的实施例进一步对本发明中方法的操作和按照本发明方法制备硫代内酯作解释。
实施例15-硫代螺〔2，4〕庚烷-6-酮(Ⅳ，R1，R2＝-(CH2)2-)在一个装有机械搅拌器，空气冷凝管的温度计的500ml4颈烧瓶中，在保护气氛下加入41.23g5-氧代螺〔2，4〕庚烷-6-酮(Ⅱ，R1，R2＝-(CH2)2-;按EP 480 717，“方法N”制备)，0.40g对苯二酚和190.0gN，N-二甲基乙酰胺，将烧瓶加热至155℃后加入50.4g硫代乙酸钾(含量＞99%)。将此混合物在155±1℃温度下搅拌5小时，5小时后此反应实际上已是定量进行的(根据GC分析)。将反应混合物冷却至室温，然后先加入2.3g浓乙酸，再加入185ml水。
混合物在室温下搅拌15分钟以除去盐，随后在分液漏斗中分相，水相用二氯甲烷萃取二次，每次用95ml。
合并的有机相用无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发器中蒸去二氯甲烷，残留物在5.1毫巴真空下，用一根30cm长的填充分馏柱分馏，先蒸出N，N-二甲乙酰胺，随后在76-78℃间蒸馏出产物，其纯度为99.8%(GC分析法)。
产率93.0%1H-NMR(CDCl3，300MHZ)δ0.76(m，4H)，2.49(s，2H)，3.22(s，2H)1R(薄片cm1) 3001(C-H);1709(ss，C＝O);1036实施例2〔1-(巯基甲基)环丙基〕乙酸(Ⅰ，R1，R2＝-(CH2)2-，R3＝OH)在室温和保护气氛下将9.0g(0.07mol)5-硫代螺〔2，4〕庚烷2-酮(Ⅳ，R1，R2＝-(CH2)2-;按照实例1制备)分批加入由3.7g(91mmol)NaOH和55ml水组成的溶液中，反应混合物加热回流2.5小时，随后冷却至10℃以下，在此温度下5分钟内滴加15ml6.07n盐酸，这时有白色固体沉淀下来。加入18ml甲基-叔丁基醚后，白色固体被它溶解。
分相后，水相用甲基-叔丁基萃取二次，每次用36ml，合并后有机相通过共沸蒸馏脱水，蒸馏过程中再加入10ml醚。
充分蒸发后，在7.5毫巴真空度和62℃温度下除去残留的醚和水。
冷却后，用惰性气体解除真空。
得到的γ-巯基羧酸是无色结晶固体，由于巯基羧酸的氧化敏感性，必须将其保存在惰性气体下。
产量9.8g，产率95%。
凝固点42.5-43.8℃1H-NMR(CDCl3，300MHZ)δ0.55-0.68(m，4H)，1.38(t，1H)，2.54(s，2H)，2.65(d，2H)1R(NaCl薄片cm-13077.4，3037.6(C-H);1705.5(ss，C＝O);2570(m，s-H);
为了进一步作鉴定制备相应的二硫化物〔1-(1-羧基甲基环丙基甲基二巯基甲基)环丙基〕乙酸 类似于上述步骤，将4.6g(34.4mmol)5-硫代螺〔2，4〕庚烷-6-酮(95.5%)用1.8g(44.7mmol)氢氧化钠水解。将此反应混合物冷却至20-25℃，然后分小批量加入由6.0g碘化钾，4.4g碘和20ml水组成的溶液，接近加完时，此悬浮液还呈浅棕色。加完后在室温下搅拌约半小时，然后用几滴焦亚硫酸钠水溶液脱色。反应混合物用200ml乙醚萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发器浓缩。残留的白色固体在60℃下用水泵减压干燥，用乙酸乙酯重结晶。
凝固点135.5-136.2℃1H-NMR(DMSO-d6400 MHz)δ0.6(m，8H)，2.3(s，4H)，2.9(s，4H)，12.05(br，s，2H)实施例34，4-二甲基二氢噻吩-2-酮(Ⅳ，R1＝R2＝CH3)
用类似于实施例1的方法在160℃时，在5.0gN，N二甲基乙酰胺中，于22mg对苯二酚存在下将2.6g4，4-二甲基二氢-2(3H)-呋喃酮(Ⅱ，R1＝R2＝CH3)与3.1g硫代乙酸钾进行转化反应。反应7小时后，转化率为98.5%(GC)。
按照类似于实施例1的方法进行后处理和分馏后，硫代内酯的产率为88.3%，纯度为96.7%(GC)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(s，6H)，2.40(s，2H)，3.19(s，2H)实施例43，3-二甲基-4-巯基丁酸甲酯(1，R1＝R2＝CH3，R3＝OCH3)4.0g4，4-二甲基二氢噻吩-2-酮(96.7%，按照实施例3的方法制备)溶解于5ml甲醇，在无水条件下与6.5g25%甲醇钠/甲醇溶液反应，然后加热回流2.5小时。减压下用旋转蒸发器蒸去甲醇，残留物与2ml水和1.8g乙酸混合，得到的混合物用10ml二氯甲烷萃取，萃取物用无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷后得到的粗产物含有83.4%标题产物和6.7%离析物(GC)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(s，6H)，1.45(t，1H)，2.46(s，2H)2.59(d，2H)3.68(s，3H)实施例5〔1-(巯基甲基)环丙烷〕乙酸，锂盐将0.63g单水合氢氧化锂溶于8.5ml水和4.1g甲醇混合物中并加入1.9g(15mmol)5-硫代螺〔2，4〕庚烷-6-酮(由按照实施例1方法制备)。将此混合物加热回流3小时后，开始时的二相混合物成为接近均相的溶液。当用GC法检不出残余的反应物后，将此反应混合物在70℃下水泵减压浓缩，并将此白色固体残留物在此温度下真空干燥。干燥后产物悬浮在10ml二氯甲烷中使之净化，室温下搅拌30分钟，进行过滤，在40℃温度下真空干燥得到白色晶状粉末。
产量1.9g，产率量85%1H-NMR(D2O，标准3-(三甲基硅烷基)丙酸-d4，钠盐)δ0.48-0.59(m，4H)，2.32(s，2H)，2.59(s，2H)13H-NMR(D2O)δ15.42，22.92，35.62，45.24，184.44元素分析(1cp)Gef.Li5.22%Ber.Li4.56%实施例6N-苄基-〔1-(巯基甲基)环丙基〕乙酰胺(1，R1，R2＝-(CH2)2-，R3＝NHCH2C6H5)在2.5g二噁烷中加入0.64g(5mmol)5-硫代螺〔2，4〕庚烷-6-酮(按照实施例1的方法制备)，用等摩尔量的苄胺，于保护气氛下加热回流22.5小时。接着减压蒸去二噁烷，加入少许石油醚后，残留的无色粘性油在4℃时慢慢变成细的针状结晶。
产量1.1g，相当于产率91%1H-NMR(CDCl3)δ0.52-0.68(m，4H)，1.40(t，1H)，2.37(s，2H)，2.59(d，2H)，4.45(d，2H)，6.18(br，s，1H)，7.23-7.41(m，5H)实施例7〔1-(巯甲基)环丙基〕乙酰胺(1，R1，R2＝-(CH2)2-R3＝NH2)在50-52℃温度下向5g(39mmol)5-硫代螺〔2，4〕庚烷-6-酮(按照由实施例1的方法制备)和50mlN，N-二甲基乙酰胺组成的溶液中慢慢地通入氨时间为15小时，减压下蒸去黄色反应混合物中的溶剂，这时结晶出产物。用乙腈重结晶提纯，得到几乎无色结晶。
凝固点130-133.2℃。
1H-NMR(CDCl3)δ0.42-0.58(m，4H)，2.18(s，2H)，2.16(t，1H)，6.76(br，s，2H)
实施例8〔1-(巯甲基)环丙基〕乙酸甲酯(1，R1，R2＝-(CH2)2-，R3＝OCH3)1.2g5-硫代螺〔2，4〕庚烷-6-酮(按照由实施例1的方法制备)溶于5ml甲醇，然后加入10滴1.3m三氟化硼乙醚溶液。
在无水条件下，混合物在密封管中加热22小时，在室温下放置过夜，用GC法分析测定转化率为94.2%，产物不用分离，而是在反应混合物中用1-NMR检定。
1H-NMR(CDCl3)δ0.49-0.65(m，4H)，1.38(t，1H)，2.50(s，2h)，2.64(d，2H)，3.68(s，3H)。
权利要求
1.一种通式为Ⅰ的γ-巯基羧酸衍生物及其盐的制备方法，其特征在于通式为Ⅱ的γ-内酯和 通式为Ⅲ的硫代羧酸盐在极性溶剂中反应生成通式为Ⅳ的硫内酯，随后硫内酯和通式为Ⅴ的亲核试剂或其相应的负离子反应合成目标化合物Ⅰ或其相应的盐；其中R1和R2或者分别是氢原子，C1-C6烷基或芳烷基或者合为-(CH2)n-基团(n=2至5)；R3为羟基，C1-C6烷氧基，环烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基或-NR4R5；R4和R5或者分别是氢原子，C1-C6烷基，环烷基，芳基或芳烷基或R4和R5合为-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)2-O-(CH2)2-基团；R6为C1-C6烷基，M为碱金属。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于下列的非质子极性溶剂之一可用作γ-内酯与硫代羧酸盐反应的极性溶剂，它们是二甲亚砜，环丁砜，N-甲基吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于N，N-二甲基乙酰胺用作γ-内酯与硫代羧酸盐反应的极性溶剂，且反应在120℃-170℃之间进行。
4.按权利要求1至3所述的方法，其特征在于硫代乙酸钾盐用作硫代羧酸盐。
5.如权利要1至4所述的方法，其特征在于在三氟化硼存在下(作为催化剂)C1-C6烷醇作为亲核试剂R3H。
6.如权利要求1至4所述的方法，其特征在于碱金属氢氧化物的氢氧离子作为亲核试剂(R3)-。
7.如权利要求1至4所述的方法，其特征在于C1-C6烷醇的烷氧离子用作亲核试剂(R3)-。
8.如权利要求1至4所述的方法，其特征在于氨用作亲核试剂R3H。
9.如权利要求1至4所述的方法，其特征在于下列一组胺之一用作亲核试剂R3H，它们是C1-C6烷基胺，环烷基胺，芳胺或芳烷基胺。
10.分子式Ⅳ′的硫内酯，其中R1和R2与权利要求1所述的 相同，但需说明的是R1和R2两者不能同时为氢原子。
11.分子式为如下的5-硫代螺〔2，4〕庚烷-6-酮。
全文摘要
γ-巯基羧酸及其衍生物，特别是酯和酰胺是由γ-丁内酯经相应的硫代内酯制备，巯代内酯是由内酯和硫代羧酸盐在极性溶剂中反应得到，并通过亲核试剂，如碱金属醇盐进行开环反应转化为γ-巯基羧酸衍生物。它们是合成转白剂——拮抗试剂的中间体。
文档编号C07D333/38GK1108256SQ9410929
公开日1995年9月13日 申请日期1994年8月31日 优先权日1993年9月3日
发明者W·奎特曼, J·姆克加里蒂 申请人:瑞士隆萨股份公司