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1,2,3,9-四氢-9-甲基-3[(2-甲基-1h-咪唑-1-基)甲基]-4h-咔唑-4-酮及其盐的制备方法

时间:2022-02-17 阅读: 作者:专利查询

专利名称:1,2,3,9-四氢-9-甲基-3[(2-甲基-1h-咪唑-1-基)甲基]-4h-咔唑-4-酮及其盐的制备方法
技术领域
本发明与一种杂环医药化合物的制备技术有关。
CN85105643专利公布的1.2.3.9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮化合物(Ⅰ)的一种制备方法,
是用一种如N-甲基四氢唑酮(Ⅱ)与甲醛在醇溶剂中反应获得化合物(Ⅳ),化合物(Ⅳ)再与适合卤化剂或酰化剂反应获得通式(Ⅴ)的化合物。
尔后通式(Ⅴ)的化合物再与2-甲基咪唑(Ⅲ)反应生成式(Ⅰ)的化合物,并与浓盐酸反应制取它的盐酸化物(Ⅵ)
由此可以看出CN85105643提供的方法,需经过几步反应制得式(Ⅵ)或(Ⅰ)式的化合物。
本发明的目的在提供一种制备1.2.3.9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮及其盐酸化物的新途径。
本发明是根据Mannich反应原理由N-甲基四氢咔唑酮(Ⅱ)和2-甲基咪唑(Ⅲ)的盐反应制成(Ⅵ)式化合物。本发明制备(Ⅵ)式化合物的工艺是首先在不加入其他溶剂的情况下,将2-甲基咪唑盐预先加热后,再与N-甲基四氢咔唑酮及多聚甲醛混合反应,得到如(Ⅵ)式表示的1、2、3、4-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮盐化物,其反应式如下
上述反应的温度为80-180℃,最优选的温度为130-137℃。
本发明在纯化处理反应生成物,以获得可用作医药的(Ⅵ)式化合物或(Ⅰ)化合物的处理工艺方面,取得了新的进展。本发明用甲醇溶解反应生成物,以硅胶H柱作柱层析,并以二氯甲烷和甲醇的混合溶液作为洗脱液进行洗脱,二氯甲烷和甲醇的最优混合比为10∶1。收集含(Ⅵ)式所示盐化物的洗脱液组分后,再经过进一步纯化处理获得纯净的(Ⅵ)式或(Ⅰ)式化合物。
把上述柱层析过程中收集的洗脱液,经水洗后蒸干。固体物再加水溶解,并用二氯甲烷洗涤溶液。然后再浓缩水溶液,结晶得到纯净的(Ⅵ)式盐化物。进一步用碱处理,即可获得纯净的(Ⅰ)式化合物。
亦可以通过以下处理步骤制取纯净的(Ⅰ)式化合物。把上述柱层析中收集的洗脱液蒸干后,用水溶解、过滤。滤液用碱调节pH至8.5-9.5。所用的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾或氨水。此时有大量沉淀析出,过滤分离沉淀物,并用水洗涤沉淀物,最后用甲醇重结晶得到纯净的(Ⅰ)式化合物。
Mannich反应一般在水、醇和醋酸等溶剂中进行反应,且所用的胺一般为脂肪仲胺。而本发明的一个重要特点是在反应中不加其它溶剂,用芳香仲胺一步合成了(Ⅵ)式化合物。这样本发明既拓宽了Mannich反应的应用范围,而且简化了(Ⅵ)式化合物的合成工艺,提供了一种制备(Ⅵ)式化合物的简便方法。
下面再用两个实际例子对本发明作进一步说明。
实例一1.2.3.9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮盐酸化物的制备。
将100克2-甲基咪唑盐酸盐置入反应器中。加热至熔融状态,再加入30克N-甲基四氢咔唑酮及45克多聚甲醛升温至135℃,保持此温度至反应完全,反应生成了(Ⅵ)式化合物。把反应产物冷却到室温,加甲醇250毫升,热迥流1小时后,放置。将此溶液经硅胶H柱层析,并用二氯甲烷∶甲醇=10∶1的混合溶液为洗脱液进行洗脱,收集单一的标题化合物组分,经水洗后蒸除溶剂,用蒸馏水溶解固体物过滤,滤液经二氯甲烷洗涤后,浓缩并重结晶得到纯净的标题化合物29.5克。熔点178-179℃。
实例2,1.2.3.9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮的制备。
将100克2-甲基咪唑盐酸盐置入反应器中加热至熔融状态,再加入30克N-甲基四氢咔唑酮及45克多聚甲醛,升温至135℃,保持此温度至反应完全,反应生成了(Ⅵ)式化合物。把反应生成物冷却到室温,加水1000毫升,再加热使其溶解,过滤分离,弃去残渣。滤液冷却后用氨水调节pH至9。此时有大量沉淀析出,室温放置6小时后,抽滤分离,水洗固体物至pH为6-7之后,干燥。所得固体物再用硅胶H柱纯化,以二氯甲烷∶甲醇=20∶1的混合液为洗脱液,收集单一的标题化合物组分。蒸除溶剂,用甲醇重结晶,得到纯净的标题化合物23克。熔点为231-232℃。
权利要求
1.一种制备化合物(Ⅰ)及其盐的方法,
是以N-甲基四氢叶唑酮(Ⅱ)和2-甲基咪唑(Ⅲ)为原料来制取,
其特征在于1-1、不加入其他溶剂,将2-甲基咪唑盐预先加热后与N-甲基四氢咔唑酮、聚甲醛混合反应,反应温度为80-180℃;1-2、用甲醇溶解反应生成物,以硅胶H柱层析,收集含(Ⅵ)式所示盐化物的洗脱液组分后,再经过纯化获得纯净的(Ⅰ)式或(Ⅵ)式化合物。
2.按照权利要求1所述的制备方法,其特征在于操作步骤1-2中收集的洗脱液,经过以下处理步骤,可以获得纯净的(Ⅵ)式盐化物2-1、洗脱液经水洗后蒸干;2-2、固体物加水溶解,并用二氯甲烷洗涤溶液;2-3、浓缩溶液,结晶得到纯净的(Ⅵ)式盐化物。
3.按照权利要求1所述的制备方法,其特征在于操作步骤1-2中收集的洗脱液,经碱化处理,可以获得纯净的(Ⅰ)式化合物,其处理步骤3-1、洗脱液蒸干后,用水溶解、过滤;3-2、滤液用碱调节pH为8.5-9.5;3-3、分离沉淀物,并用水洗涤沉淀物;3-4、以甲醇重结晶,得到纯净的(Ⅰ)式化合物。
4.按照权利要求1所述的制备方法,其特征在于操作步骤1-1中的反应温度为130-137℃。
全文摘要
本发明是有关制备结构式(1)化合物及其盐酸化物的方法,在不加入其他溶剂的条件下,将2-甲基咪唑盐预热后,再与N-甲基四氢咔唑酮、聚甲醛混合反应,一步合成(I)式化合物的一种盐化物,反应温度为80—180℃。反应生成物用甲醇溶解,以硅胶H柱层析,收集含(I)式盐化物组分。洗脱液经水洗后蒸干,加水溶解固体物,再经二氯甲烷洗涤、浓缩、结晶,可得到纯净的(I)式盐化合物;加水溶解的固体物,调pH至8.5—9.5,可以获得纯净的(I)式化合物。
文档编号C07D403/04GK1113913SQ94110609
公开日1995年12月27日 申请日期1994年5月27日 优先权日1994年4月21日
发明者张岳斌, 王安民, 祁云亮, 宋艳奇 申请人:齐鲁制药厂
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