专利名称：丙烯酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作药物的丙烯酸衍生物或其药学上可接受的盐。更具体地说，本发明涉及具有腺苷拮抗作用的丙烯酸衍生物或其药学上可接受的盐。
具有少尿，无尿，尿毒症等主征的综合症被称为急性肾衰竭，由于其发作于从伦敦大空袭外伤休克中恢复的病人中，该综合症在二战期间开始引起注意，并且达到了目前的状况。
尽管急性肾衰竭的病因很多，但可以肯定这种疾病主要的病因为由损伤，外科手术，主动脉破裂等引起的出血;由严重的肠炎，沙门菌或霍乱传染等引起的腹泻;因烧伤，持续呕吐，中暑等引起的水和/或电解质损失;因不相容的血液转输，血红蛋白尿等引起的溶血;血管病如肾动脉血栓;传染性疾病如肺炎，脓毒症，急性肝炎，肾盂肾炎或念珠菌病;变态反应，过敏反应;制癌剂如顺氯氨铂的影响，由前列腺肥大或恶性肿瘤引起的尿道或输尿管阻塞;尿阻塞如尿道结石;等等。
进一步讲，肾单位数值不可逆减少的症状被称作慢性肾衰竭，患有这种衰竭的病人不可避免地要作利于症状改善的透析，忍受物质和精神上巨大的痛苦。另外，慢性肾衰竭病人的透析的周期通常很长，因此其费用也很大。进一步讲，从日本拥有的透析器的数量与必需作透析病人的数量的比率可显然看出透析器正在被无间歇地使用着。因而，慢性肾衰竭患者之外，患严重的急性肾衰竭而必需及时作透析的病人便成为相当严重的问题。
在这种情况下，防止肾衰竭症状恶化到必需作透析的地步已成为一个重大课题。然而到目前为止尚未发现任何可有效地防止慢性肾衰竭症状恶化到这种地步的方法，与此同时，通过使用利尿剂调整因少尿或无尿失去平衡的体液作为唯一的保守疗法来用于急性肾衰竭患者，以保证其必需的热量。
现有技术中已使用环状利尿剂如速尿或利尿酸治疗急性肾衰竭。但是，这样的利尿剂可导致如失聪，糖尿病或高尿酸血恶化的不良反应，因此，在其使用中需给予足够的注意。另外，不用说这些药不能有效地，确实地保护肾脏以使其降低的功能恢复正常，因为这类药仅作为利尿剂而作用。
因此，渴望找到一种既能防止衰竭恶化，又能调节体液而使肾脏功能恢复的药物。
在这种情况下，本发明的发明者开始了他们以治疗肾衰竭为目的的研究。
作为研究结果，他们已将他们的注意力放在存在于肾脏中的腺苷A1受体，并已发现上述目的可通过利用对A1受体的拮抗作用实现。另外，他们细致地研究了一种具有这种拮抗作用的化合物并已发现上述目的可由将在下面描述的丙烯酸衍生物实现。本发明已在这个发现的基础上被完成。
就是说，本发明涉及到一种由下面通式(Ⅰ)表示的丙烯酸衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种治疗肾衰竭的药物，其中包括使用上述衍生物作为活性组份。
其中A表示一个芳环;
X，Y和Z各自表示氧，硫，氮或碳;
R1表示任意取代的芳基或任意取代的杂芳基;
R2，R3和R4彼此可相同或不同，各自表示氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基或由式-W-Q表示的基团(其中W表示由低级烷基衍生的基团而Q表示任意取代的芳基，任意取代的杂芳基，环烷基，氰基，羟基，低级烷氧基，酰基氧基，羧基或由式-NR9R10表示的基团(其中R9和R10彼此可相同或不同，各自表示氢，低级烷基，酰基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基，或者选择性地R9和R10可和与其键合的氮原子一起表示环状基团);
R5和R6彼此可相同或不同，各自表示氢或低级烷基;
B表示氧或硫;
而R7和R8彼此可相同或不同，各自表示氢，低级烷基，低级烷氧基，任意取代的芳基，任意取代的芳基烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基烷基，任意保护的羧基烷基，由下面通式表示的基团
(其中R″表示氢，低级烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基烷基或任意取代的杂芳基;R12表示氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，任意保护的羧基，任意取代的氨基，任意取代的芳基，任意取代的杂芳基，任意取代的芳基烷基或任意取代的杂芳基烷基;而R13表示氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，任意取代的芳基或任意取代的杂芳基)，或由式-V-E表示的基团〔其中V表示由式-CO-表示的基团，由式-(CH2)-表示的基团或由下式表示的基团 (其中R14表示任意取代的芳基或任意取代的杂芳基;而m为0或1的整数);而E表示任意取代的芳基或任意取代的杂芳基〕，或选择性地，R7和R8可和与其键合的氮原子一起表示一个环基，该环基可被取代;
条件是(1)当X，Y和Z中的一到三个为氮原子，并且该氮原子之一或全部通过双键与其一个相邻的原子键合，或者(2)当X，Y或Z之一为氮而另一个为氧或硫时，相应的X，Y和/或Z没有它们各自的取代基R2，R3和/或R4，并且X，Y和Z中至少有一个未被取代。
本发明通过腺苷拮抗显效的疾病的患者或可能的患者使用药学上有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐，提供了一种预防或治疗该病的方法，并提供了该化合物或其药学上可接受的盐制备预防或治疗腺苷拮抗显效的疾病的药剂的用途。
在通式(Ⅰ)中，由R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13和W表示的低级烷基涉及具有1到6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔-戊基，2-甲丁基，3-甲丁基，己基，异己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲丁基，2，2-二甲丁基，2，3-二甲丁基，3，3-二甲丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲丙基，1-乙基-1-甲丙基和2-乙基-3-甲丙基，其中甲基和乙基是优选的。
上述低级烷基可为被卤素取代的低级烷基，例如，三氟甲基。
由R2，R3和R4表示的低级链烯基涉及从上述低级烷基衍生出的低级链烯基。
由R2，R3和R4表示的低级炔基涉及从上述低级烷基衍生出的低级炔基。
由R7，R8，R12，R13和Q表示低级烷氧基涉及从上述低级烷基衍生出的低级烷氧基。
由R1，R7，R8，R11，R12，R13，R14，E和Q表示的任意取代的芳基的芳基部分涉及苯基，萘基等。
由R1，R2，R3，R4，R7，R8，R11，R12，R13，R14，E和Q表示的任意取代的杂芳基的杂芳基部分包括单环基团如吡啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，三唑基，噁唑基，吡唑基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，和异噁唑基;以及稠杂环基如苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基和苯并噻唑基，其中吡啶基，噻吩基，呋喃基，喹啉基，和苯并咪唑基是优选的。
由R7，R8，R11和R12表示的任意取代的芳基烷基的芳基部分按上述任意取代的芳基的定义限定。其烷基部按上述低级烷基的定义限定。
由R7，R8和R12表示的任意取代的杂芳基烷基的杂芳基部分按上述任意取代的杂芳基的定义限定。其烷基部分按上述低级烷基的定义限定。
由R9和R10表示的酰基涉及由羧酸衍生的酰基，例如由脂肪饱和羧酸衍生的酰基，如甲酰基，乙酰基和丙酰基;由脂肪族不饱和羧酸衍生的酰基，如丙烯酰基，丙炔酰基和马来酰基;由碳环羧酸衍生的酰基，如苯甲酰基，肉桂酰基和甲苯酰基;以及由杂环羧酸衍生的酰基，如呋喃甲酰基，烟酰基和异烟酰基，其中甲酰基和乙酰基是优选的。
由R9和R10表示的烷基氨基甲酰基涉及与低级烷基键合的氨基甲酰基。
由Q表示的酰基氧基涉及从上述酰基衍生的酰氧基。
由Q表示的环烷基涉及具有3到8个碳原子的，优选5或6个碳原子的环烷基。
由R12表示的任意保护的羧基包括游离的羧基和被低级烷基如甲基和乙基;卤代烷基如2，2，2-三氯乙基，2-碘乙基和三氯甲基;低级烷酰基氧基烷基如新戊酰氧甲基，1-乙酰氧乙基和2-乙酰氧乙基;以及杂环基如3-苯并呋喃酮基保护的羧基。另外，它还包括各种酰胺。总之，被保护的羧基可以是任何能通过体内任何方式裂解成羧基的基团。
由R7和R8表示的任意保护的羧基烷基的任意保护的羧基部分按前述任意保护的羧基的定义限定。
本发明中的药学上可接受的盐包括无机盐如盐酸盐，硫酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐和磷酸盐;和有机酸盐如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。
某些盐形成水合物，显然本发明包括这些水合物。
根据化学结构，本发明化合物可以异构体形式存在，包括几何异构体如顺式或反式异构体和旋光异构体如d-和l-异构体。显然，本发明包括所有这些异构体。
下面将描述本发明化合物的典型制法。
制备方法1在通式(Ⅰ)所示化合物中，由下列通式所示的化合物 (其中R1，R5，R6，R7和R8各如前述)可通过如下方法制备
其中R1，R5，R6，R7和R8各如前述;而R14表示羧基保护基。
(步骤1)在这个步骤中，通过通式(Ⅴ)所示酮类化合物与氨基脲盐酸盐按常规方式反应制备通式(Ⅵ)所示化合物。
该反应中所用溶剂优选合适量醇的含水溶剂，而反应温度优选从室温到溶剂回流的温度范围。
(步骤2)在这个步骤中，由步骤1制备的化合物(Ⅵ)以常规方式进行闭环反应。
确切地，将至少两当量的磷酰氯滴入二甲基甲酰胺并与化合物(Ⅵ)反应。反应温度优选在从室温到回流温度的范围。
(步骤3)
在这个步骤中，通过Wittig反应由步骤2制备的化合物(Ⅶ)被转化成通式(Ⅷ)所示的咪唑衍生物。
确切地，咪唑衍生物(Ⅷ)可通过在有机溶剂中用碱处理Wittig-Horner-Emmons试剂并将所得试剂与醛(Ⅶ)反应而制得。有机溶剂可以是任何对反应惰性的溶剂，其实例包括醚类如四氢呋喃和二噁烷;及烃类如苯。所用的碱优选碱金属氢化物如氢化钠，醇盐如叔-丁醇钾，或氨化物如氨基钠或二异丙氨基锂。
该反应的温度范围为从0℃到溶剂回流温度。
(步骤4)在这个步骤中，步骤3制备的丙烯酸衍生物(Ⅷ)以常规方法从羧基保护基中游离出来。
这个去保护反应可通过碱性或酸性条件下衍生物(Ⅷ)的水解而进行。
当在碱性条件下进行去保护时，优选使用氢氧化钠或氢氧化钾，而当在酸性条件下进行去保护时，优选使用盐酸或硫酸。去保护所用溶剂优选含水有机溶剂，而有机溶剂可为对反应惰性的任何有机溶剂。
反应的温度范围为从0℃到溶剂回流温度。
(步骤5)在这个步骤中，步骤4制备的丙烯酸衍生物(Ⅸ)与胺(Ⅹ)缩合。
该反应所用溶剂可以是任何对反应惰性的溶剂，其实例包括四氢呋喃，二噁烷，乙酸乙酯，苯，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，氯仿和乙腈。
该缩合反应可按任何常规方法进行。方法的实例包括1，3-二环己基碳二亚胺(下文缩写为“DCC”)法，DCC-〔1-羟基苯并三唑(下文缩写为“HOBT”)法，DCC-〔N-羟基琥珀酰亚胺(下文缩写为“HONSu”)〕法，以及这些方法的改进方法，如〔1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺(下文缩写为“EDCI”)〕-HOBt法。
选择性地，化合物(Ⅸ)可在与胺缩合前转变成其常规的反应衍生物。
常规的反应衍生物的实例包括用磷酰氯或亚硫酰氯处理化合物(Ⅸ)制备的酰卤;用氯甲酸异丁酯(IBCF)，1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)或氯甲酸乙酯处理化合物(Ⅸ)制备的混合酸酐;以及通过使用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)由化合物(Ⅸ)制备的酰基叠氮。另外，化合物(Ⅸ)也可被转化为活性酯，如P-硝基苯基苯基(-ONP)酯或N-羟基琥珀酰亚胺(-ONSu)酯。目的化合物(Ⅺ)可通过这样的反应衍生物在有机溶剂中与胺(Ⅹ)的反应而被制备。
反应温度的范围为从0℃到溶剂的回流温度。
制备方法2在通式(Ⅰ)所示化合物中，由通式(Ⅻ)或(ⅩⅢ)所示的化合物可按下列方法制备
其中R1，R5，R6，R7和R8各如前述;R2a和R3a各表示由式-W-Q所示的基团(其中W和Q各如前述);而L表示离去基团如卤或P-甲苯磺酰基。
确切地，通式(Ⅻ)或(ⅩⅢ)所示的目的咪唑衍生物由通式(ⅩⅣ)所示咪唑化合物在碱存在下与通式(ⅩⅤ)所示化合物反应而被制备。
尽管化合物(Ⅻ)和(ⅩⅢ)通常以二者的混合物形式得到，但通过将此混合物进行柱层析可分得每个化合物。
在化合物(ⅩⅤ)中，L表示离去基团如卤素或P-甲苯磺酰基。
该反应中所用的溶剂可以是对反应惰性的任何有机溶剂，而且优选实例包括二甲基甲酰胺，甲苯，二噁烷和四氢呋喃。所用碱优选碱金属氢化物如氢化钠，碱金属醇盐如叔-丁醇钾或甲醇钠，或二异丙氨基锂。
反应的温度范围为从大约-50℃到溶剂的回流温度。
制备方法3在通式(Ⅰ)所示的化合物中，由通式(ⅩⅥ) (其中R1，R2a，R5，R6，R7和R8各如前述)或由通式(ⅩⅦ) (其中R1，R5，R6，R7和R8各如前述;而R4a表示由式-W-Q所示的基团，其中W和Q各如前述)所示的化合物可按下列方法制备
其中R1，R2a，R4a，R5，R6，R7和R8各如前述。
确切地，目的化合物(ⅩⅥ)或(ⅩⅦ)由通式(ⅩⅧ)所示的化合物在碱的存在下与化合物(ⅩⅨ)反应而被制得。
该反应所用溶剂可为对反应惰性的任何有机溶剂，其实例包括醚类如四氢呋喃和二噁烷;烃类如甲苯;二甲基甲酰胺和丙酮。
所用碱的优选实例包括碱金属氢化物如氢化钠;碱金属醇盐如叔丁醇钾和甲醇钠;以及二异丙基氨基锂。
反应温度的优选范围为从大约-50℃到溶剂回流温度。
制备方法4其中B为硫的通式(Ⅰ)化合物可按下列方法制备
其中R1，R5，R6，R7，R8，X，Y和Z各如前述。
确切地，目的化合物(ⅩⅪ)由通式(ⅩⅩ)所示酮类化合物按常规方法转化成相应的硫酮化合物而被制备。
该转化所用的试剂为任何常规转化试剂，其实例包括Lawson试剂和五硫化二磷。
该反应所用溶剂可为任何对反应惰性的有机溶剂，其实例包括烃类如甲苯和苯;醚类如二噁烷和四氢呋喃;以及氯仿。
反应温度的优选范围是从室温到溶剂的回流温度。
制备方法5在通式(Ⅰ)所示的化合物中，由通式(ⅩⅧ)表示的化合物 (其中R1、R5、R6、R7和R8各如前述)也可按下列方法制备
Knoevenagel反应，等。
其中R1，R5，R6，R7和R8各如前述;而R21表示羧基保护基。
(步骤1)在这个步骤中，通式(ⅩⅩⅢ)表示的丙烯酸衍生物通过Wittig反应由通式(ⅩⅫ)表示的咪唑基醛制备。丙烯酸衍生物(ⅩⅩⅢ)是通过用碱处理Wittig试剂或Wittig-Horner-Emmons试剂并用所得试剂与醛反应而被制备的。
溶剂可为对反应惰性的任何有机试剂，其实例包括醚类如四氢呋喃和二噁烷;及烃类如苯。
碱可以是任何常规碱，其优选实例包括碱金属氢化物如氢化钠;碱金属醇盐如叔丁醇钾;及氨化物如氨基钠和二异丙基氨基锂。
(步骤2)在这个步骤中，由步骤1制备的丙烯酸衍生物(ⅩⅩⅢ)以常规方式被水解以除去羧基保护基。
该水解反应在酸性条件下用盐酸或硫酸进行，或在碱性条件下用氢氧化钠或氢氧化钾进行。
溶剂可用任何对反应惰性的溶剂。
反应温度的范围为从0℃到溶剂回流温度。
选择性地，通式(ⅩⅩⅣ)所示丙烯酸衍生物也可不经步骤2，而由咪唑基醛直接制备。例如，化合物(ⅩⅩⅣ)可通过化合物(ⅩⅫ)经Knoevenagel缩合而制备。该缩合是在催化量的胺的存在下进行的，其优选的实例包括铵盐和伯胺及仲胺。
上述缩合反应所用溶剂可以是对缩合反应惰性的任何有机溶剂，其实例包括烃类如苯和甲苯。
反应温度的优选范围为从室温到溶剂回流温度。
(步骤3)在这个步骤中，目的化合物(ⅩⅩⅤ)是通过上述步骤2中制备的丙烯酸衍生物(ⅩⅩⅣ)与通式(Ⅹ)所示胺的缩合而被制备的。该反应所用的溶剂可为对反应惰性的任何有机溶剂，其实例包括醚类如四氢呋喃和二噁烷;烃类如苯;二氯甲烷，氯仿，乙腈和二甲基甲酰胺。
所有常规缩合方法都可用于这个步骤，而其实例包括DCC法;DCC加成法如DCC-HOBT法和DCC-HONSu法;以及根据这些方法而改进的方法，如EDCI-HOBT法。
选择性地，目的化合物(ⅩⅩⅤ)也可由化合物(ⅩⅩⅣ)的活性衍生物制备。
确切地，化合物(ⅩⅩⅤ)也可通过用亚硫酰氯或磷酰氯处理将化合物(ⅩⅩⅣ)转化成酰卤，使用氯甲酸异丁酯(IBCF)，1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二羟基喹啉(EEDQ)或氯代叠氮化物(DPPA)将化合物(ⅩⅩⅣ)转化成酰基叠氮，或者将化合物(ⅩⅩⅣ)转化成活性酯如P-硝基苯基苯基(-ONP)酯或N-羟基琥珀酰亚胺(-ONSu)酯，并在上述有机溶剂中使制得的活性衍生物与胺(Ⅹ)反应而制备。
前后两个反应都可在从0℃到溶剂回流温度的温度范围内进行。
下面将描述上述制备方法中使用的典型原料的制法。
制备方法A当制备方法1中使用的胺(Ⅹ)为由式(ⅩⅩⅥ)表示的胺时 (其中R22和R23各表示由式-V-E表示的基团，其中V和E各如前述)，该胺可按下列方法制备。

其中R22和R23各如前述。
(步骤1)在这个步骤中，由通式(ⅩⅩⅨ)表示的醇通过α-甲基吡啶衍生物(ⅩⅩⅦ)与通式(ⅩⅩⅧ)所示的醛或碱的存在下的反应而制备。
所用的碱优选如正丁基锂的强碱。
反应温度优选低温，更优选的是从-78到-20℃。
(步骤2)在这个步骤中，通式(ⅩⅩⅩ)所示的苯邻二甲酰亚胺衍生物通过步骤1制备的醇(ⅩⅩⅨ)的Mitsunobu反应而制备。
该反应所用的溶剂可为对反应惰性的任何有机溶剂，其优选实例包括四氢呋喃，二噁烷，氯仿和苯。该反应通过将醇(ⅩⅩⅨ)溶于这样的有机溶剂中并在所得溶液中加入三苯基膦，苯邻二甲酰亚胺和偶氮二甲酸二乙酯而进行的。这些化合物加入溶剂的次序可作适当的变化。
反应温度的范围为从-50到60℃，优选从-30℃到室温。
(步骤3)在这个步骤中，目的胺(ⅩⅩⅥ)通过步骤2所制备的苯邻二甲酰亚胺(ⅩⅩⅩ)与肼在醇的反应而制备。
该反应的温度范围为从室温到回流温度。
制备方法B在用于制备方法1的胺(Ⅹ)中，由式H2N-NR24-CH2-R25表示的化合物(ⅩⅩⅩⅢ)也可按下列方法制备。
其中R24和R25彼此可相同或不同，各自表示任意取代的芳基或任意取代的杂芳基;而L表示离去基团如卤素或P-甲苯磺酰基。
确切地，目的化合物(ⅩⅩⅩⅢ)是通过通式(ⅩⅩⅪ)所示化合物与通式(ⅩⅩⅩⅡ)所示化合物在有机溶剂中反应而制备的。
该有机溶剂可以为任何对反应惰性的有机溶剂，其优选实例包括醇类如甲醇，乙醇和异丙醇;醚类如二噁烷和四氢呋喃;烃类如甲苯，以及二甲基甲酰胺。
反应温度可任意选自从室温到溶剂回流温度的范围内。
制备方法C在用于制备方法1的胺(Ⅹ)中，由通式H2N-CHR26-CH2-R27(其中R26和R27可彼此相同或不同，各自为任意取代的芳基或任意取代的杂芳基)所示的化合物(ⅩⅩⅩⅦ)可按下列方法制备
其中R26和R27各如前述;U表示卤素。
确切地，醇(ⅩⅩⅩⅤ)是通过通式(ⅩⅩⅩⅣ)所示卤化物与合适的金属反应形成活性衍生物并将此活性衍生物与醛反应而制备的。
特别地，常规方法可用于上述反应，其实例包括Barbier反应和Grignard反应。
按照Barbier反应，醇(ⅩⅩⅩⅤ)可通过化合物(ⅩⅩⅩⅣ)在反应惰性溶剂中与锂反应，然后将所得产物与醛反应而制备。优选的溶剂包括醚如四氢呋喃和二噁烷;及烃类如甲苯。另外，在制备活性衍生物的步骤中通过使用超声波辐射可获得满意结果。
按照Grignard反应，醇(ⅩⅩⅩⅤ)通过化合物(ⅩⅩⅩⅣ)在有机溶剂中与镁反应得到活性衍生物并将此活性衍生物与醛反应而制备。
反应温度可优选自-50℃到溶剂沸点之间。
制备方法D在制备方法A中制备的化合物中，手性化合物(ⅩⅩⅩⅩ)可按下列方法制备(1)
目的化合物旋光活性胺(ⅩⅩⅩⅩ)通过制备方法A制备的外消旋化合物(ⅩⅩⅥ)与手性羧酸或磺酸或其衍生物缩合形成非对映体混合物(ⅩⅩⅩⅧ)，将此非对映体混合物(ⅩⅩⅩⅧ)通过常规柱层析分离成手性化合物(ⅩⅩⅩⅨ)并在酸性条件下水解各个化合物(ⅩⅩⅩⅨ)而制备。
化合物(ⅩⅩⅥ)缩合成化合物(ⅩⅩⅩⅧ)可按常规方法进行。该法的实例包括DCC法，DCC-HOBT法，DCC-HONSu法，及这些方法的改进方法，如EDCI-HOBt法。该缩合中所使用的溶剂为对反应惰性的任何有机溶剂，其实例包括四氢呋喃，二噁烷，乙酸乙酯，苯，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，氯仿和乙腈。
上述活性衍生物包括酰卤，酸酐，酰基叠氮和活性酯。
手性酸及其衍生物包括(+)-扁桃酸，(-)-扁桃酸，手性氨基酸衍生物，(+)-洒石酸，(+)-樟脑磺酸，(+)-苯基乙磺酸，(-)-苯乙磺酸，及其衍生物。
化合物(ⅩⅩⅩⅨ)生成化合物(ⅩⅩⅩⅩ)的水解通常在室温到回流的温度下，在盐酸或硫酸的强酸性条件下，在水性介质中进行。
(2)选择性地，旋光活性化合物也可通过摩擦性结晶由外消旋化合物(ⅩⅩⅥ)直接制备。
确切地，手性胺可通过化合物(ⅩⅩⅥ)与手性羧酸或磺酸反应生成盐混合物，将此混合物反复进行摩擦性重结晶以纯化，并将所得纯盐转化成胺而制备。
用作拆分剂的手性羧酸或磺酸可选自以上第(1)段中所述的那些。
在摩擦性重结晶中适用的溶剂的实例包括丙酮，甲醇，乙醇，异丙醇，水，和它们中两者或两者以上的混合物。
反应温度优选自从-20℃到溶剂回流温度。
下面将描述药理学实验实施例，以更详细地说明本发明化合物的用途。
〔药理实验实施例〕在这个实施例中，使用本发明化合物的典型实例(+)-(E)-N-｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝-3-｛3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酰胺作为试验化合物。
1.对甘油-诱导肾病模型的活性(ⅰ)实验方法使用前将8周龄重200到230g的Fisher 344雄性大鼠禁水18小时。此后，以0.3mg/5ml/kg的剂量对试验组大鼠强行口服使用试验化合物，同时以5ml/kg的量，对对照组大鼠使用溶剂〔2%Tween80溶液〕。使用试验化合物或溶剂60分钟后，以每kg10ml的量，通过左右两股主动肌对每只大鼠肌肉注射50%甘油的生理盐水溶液。肌肉注射完成后，给大鼠喂水。大约24小时后，大鼠被醚麻醉并对每只大鼠采血样。将如此制得的每份血样离心以收集血清，对其作脲氮和肌酸酐分析。
(ⅱ)实验结果实验结果列于表1〔表1〕
＊P＜0.05(对对照组未配对的t-试验)2.对顺氯氨铂-诱导的胃病模型的活性以6mg/5ml/kg的剂量给7周龄重170到200g的Fisher 344雄性大鼠皮下注射顺氯氨铂。注射后立刻以1mg/5ml/kg的剂量对试验组大鼠强行口服使用试验化合物，同时以5ml/kg的剂量对对照组使用溶剂(2%Tween80溶液)。六小时后，以与上述相同的方式分别对试验组和对照组使用试验化合物和溶剂。此后，以相同的方式在第二天重复使用两次，在第三和第四天重复各一次。第五天，大鼠被醚麻醉并对每只大鼠采血样。将如此制得的血样作血清脲氮和肌酸酐分析。
(ⅱ)实验结果结果列于表2〔表2〕
＊P＜0.05(对对照组未配对的t-试验)3.利尿活性(ⅰ)实验方法使用前将8周龄重190到210g的Fisher雄性大鼠禁食18小时。以1mg/25ml/kg的剂量对试验组大鼠强行口服使用分散于0.4%Tween80的生理盐水中的试验化合物，同时以与试验组相同的量对对照组大鼠使用0.4%Tween80的生理盐水溶液。喂药后，立刻将大鼠放入单个的代谢笼中分别收集每只鼠2小时内的尿样。测定每只大鼠的尿的体积，然后测量尿酸浓度以计算被排出的尿酸的量。对照组由六只大鼠组成，而试验组由三只大鼠组成。对由每组大鼠排出的尿酸的量求平均值以根据此平均值判断尿酸排出的增量。
(ⅱ)实验结果当对照组的尿体积和排出尿酸的量各被定为100%时，试验组的尿体积为605%，而排出尿酸的量为166%。
4.腺苷拮抗作用(ⅰ)实验方法将重250到400g的Hartley雄性豚鼠去死。立刻将心脏从每只豚鼠体内摘出并放入由含95%氧和5%二氧化碳的混合气体饱和的Krebs-Heuseleit溶液。此后，将右心房从心脏中摘出。如此制备的样品各被垂直地悬入装有37℃营养液的Magms试管内(容积6ml)，并将前后用过的混合气体通入试管。
在大约0.5g的重量下的张力的变化被等比测定，并利用该变化的信号作为触发脉冲用的心率计测定并记录自发心率。
样品稳定后，在每只Magnus试管内加入10-5mol潘生丁。此后将溶于DMSO试验化合物直接加入各个试验组的Magnus试管中，同时，以与加入各试验组Magnus试管相同的量在各对照组Magnus试管中加入溶剂(DMSO)。将处理过的Magnus试管放置20分钟。此后，将10-8到10-2mol肌苷渐增地加入每只Magnus试管，直到自发性心脏跳动停止。
计算有关肌苷的心率降低效的EC50值，并用PA2值(-logM)表示肌苷拮抗作用。
(ⅱ)实验结果PA2值＝10.41根据上述，本发明化合物具肌苷拮抗作用并可有效预防和治疗这种拮抗有效的疾病。
这种疾病的特例包括水肿如肝，肾和心脏水肿;高血压;和急性和慢性肾衰竭。特别地，根据上面药理实验实施例，通过预先使用本发明化合物可抑制突发性肾衰竭。也就是说，本发明化合物显然也可有效预防上述疾病。
另外，本发明化合物毒性低，安全性高，因而也有这方面的价值。
作为预防和治疗上述疾病的药剂，本发明化合物可被口服或胃肠外使用。剂量根据病人的症状及其程度;病人的年龄，性别，体重和药物敏感性;用药的方法，时间选择和间隔;药剂的种类和性质;另外使用的药物的种类等因素而改变，并无特别限制。例如，当口服使用本发明化合物时，成人口剂量通常为大约0.1到1000mg，优选0.5到500mg，更优选1到10mg，它可分一到数份使用，优选每天分一或两份。当其作为注射剂使用时，剂量为0.1到100μg/kg。
本发明药物剂型通过使用常规载体按常规方法而被制备。更确切地，本发明固体口服药剂是通过在活性组分中加入填充剂，如果需要，粘合剂，崩解剂，润滑剂，着色剂和/或矫味剂并将所得混合物形成片剂，包衣片，粒剂，粉末或胶囊而制备的。
填充剂的实例包括乳糖，玉米淀粉，蔗糖，葡萄糖，山梨糖醇，结晶纤维素和二氧化硅;粘合剂的实例包括聚乙烯醇，聚乙烯醚，乙基纤维素，甲基纤维素，阿拉伯胶，西黄芪胶，明胶，虫胶，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，柠檬酸钙，糊精和果胶;润滑剂的实例包括硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅胶和硬化植物油;着色剂的实例包括允许作为药物添加剂的;矫味剂的实例包括可可粉，薄荷醇，芳香粉，薄荷油，冰片和粉末状桂皮。当然，如果需要，片剂和颗粒剂可用糖，明胶等适当地包衣。本发明的注射剂可通过将pH调节剂，缓冲剂，稳定剂和/或增溶剂在需要时加入活性组分并将此混合物按常规方法配制成用于皮下，肌内或静脉内的注射液而制得。
〔实施例〕下面将描述实施例以利于理解本发明，不用说本发明并不限于这些实施例。此外，将首先描述制备用于本发明化合物制备的原料化合物的制备实施例。
制备实施例13-氟乙酰苯缩氨基脲 将66.9g乙酸钠和49.9g氨基脲盐酸盐的500ml水溶液加入51.2g3-氟乙酰苯的50ml乙醇溶液中。将所得混合物加热回流3小时，将沉淀出的结晶过滤回收。产量72.3g
·m.p.205-207℃·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.16(3H，s)6.58(2H，br-s)7.12(1H，dt，J＝8Hz，1Hz)7.37(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)7.61(1H，d，J＝8Hz)7.50(1H，dt，J＝8Hz，1Hz)9.39(1H，s)制备实施例2和3按与制备实施例1相同的方法制备下列化合物制备实施例22-乙酰基-5-甲基噻吩缩氨基脲 ·m.p.215-218℃·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.15(3H，s)6.24(2H，br-s)6.73(1H，d，J＝3Hz)7.15(1H，d，J＝3Hz)9.35(1H，s)制备实施例32-乙酰基-5-氯噻吩缩氨基脲
·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.16(3H，s)6.32(2H，br-s)7.04(1H，d，J＝4Hz)7.21(1H，d，J＝4Hz)9.49(1H，s)制备实施例43-(3-氟苯基)-1H-4-吡唑甲醛 标题化合物是按照J.Heterocyclic Chem.，7，25(1970)所述的方法用制备实施例1制得的3-氟乙酰苯缩氨基脲合成的，并用乙醇/水将得到的粗产物重结晶。产量48.5g·m.p.132-134℃·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.25-7.32(1H，m)7.42-7.52(m，3H)8.18(1H，s)10.00(1H，s)制备实施例5和6按与制备实施例4相同的方法制备下列化合物实施例53-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-4-吡唑甲醛
按与制备实施例4相同的方法制备标题化合物。
·m.p.97-99℃·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.54(3H，s)6.81(1H，d，J＝4Hz)7.54(1H，d，J＝4Hz)8.13(1H，s)10.06(1H，s)制备实施例63-(5-氯噻吩-2-基)-1H-4-吡唑甲醛 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.95(1H，d，J＝4Hz)7.74(1H，d，J＝4Hz)8.17(1H，s)10.03(1H，s)制备实施例7(E)-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯酸乙酯 将49.3g二乙膦酰基乙酸乙酯于四氢呋喃中的180ml溶液在冰冷却下滴入8.8g60%氢化钠于四氢呋喃中的30ml悬浮液中。在冰冷却下将所得混合物搅拌30分钟，接着加入34.4g3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛于四氢呋喃中的250ml溶液。室温下将所得混合物搅拌12小时，用氯化铵水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩有机相。用异丙醚/正己烷将残留物重结晶。产量36.3g·m.p.91-94℃·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.31(3H，t，J＝7Hz)4.23(2H，q，J＝7Hz)6.26(1H，d，J＝16Hz)7.43-7.55(5H，m)7.67(1H，d，J＝7Hz)7.85(1H，s)制备实施例8到11按与制备实施例7相同的方法分别制备下列化合物。
制备实施例8(E)-｛3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酸乙酯 ·m.p.106-108℃·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.32(3H，t，J＝7Hz)4.24(2H，q，J＝7Hz)6.27(1H，d，J＝16Hz)7.15(1H，m)7.11-7.32(2H，m)7.45(1H，m)7.66(1H，d，J＝16Hz)7.88(1H，s)
制备实施例9(E)-｛3-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-｝-2-丙烯酸乙酯 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.32(3H，t，J＝7Hz)2.53(3H，s)4.25(2H，d，J＝7Hz)6.26(1H，d，J＝16Hz)6.79(1H，d，J＝4Hz)7.08(1H，d，J＝4Hz)7.80(1H，d，J＝16Hz)7.85(1H，s)制备实施例10(4)-2-甲基-｛3-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酸乙酯 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.36(3H，t，J＝7Hz)2.14(3H，s)2.39(3H，s)4.27(2H，q，J＝7Hz)6.13(1H，d，J＝3Hz)6.59(1H，d，J＝3Hz)7.27(1H，s)7.83(1H，s)
制备实施例11(E)-3-｛3-(5-氯噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酸乙酯 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.33(3H，t，J＝7Hz)4.26(2H，q，J＝7Hz)6.28(1H，d，J＝15Hz)6.96(1H，d，J＝4Hz)7.07(1H，d，J＝4Hz)7.73(1H，d，J＝15Hz)7.87(1H，s)制备实施例12(E)-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯酸 将200ml乙醇和180ml氢氧化钠水溶液加入35.7g由制备实施例7制备的(E)-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯酸乙酯中。将所得混合物加热回流1.5小时并浓缩至大约原体积的三分之二。用3N盐酸中的浓缩液，过滤回收沉淀出的结晶。产量31.3g。
·m.p.263℃(分解)·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.32(1H，d，J＝16Hz)7.46-7.58(5H，m)7.49(1H，d，J＝16Hz)8.26(1H，bs)制备实施例13到16按与制备实施例12相同的方法分别制备下列化合物。
制备实施例13(E)-｛3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酸 ·m.p.281℃(近似值.分解.)·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.33(1H，d，J＝16Hz)7.26-7.39(3H，m)7.49(1H，d，J＝16Hz)7.59(1H，m)8.33(1H，br-s)该化合物也可按下列方法制备。
室温下将50ml烧瓶中的含3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(2g，10.5mmol)，二乙基膦酰基乙酸乙酯(3.25g，14.5mmol)，甲醇钠的甲醇溶液(28%，2.6g，12.0mmol)和四氢呋喃(20ml)的液体混合物搅拌24小时以使完全反应。在反应混合物中加入50ml1N苛性苏打水溶液。将所得混合物搅拌36小时并用1N盐酸水溶液中和。在所得混合物中加水(50ml)，将沉淀过滤收集，用水洗涤，充分干燥，并加入丙酮(15ml)。将所得混合物搅拌一小时后，加入异丙醚(15ml)。过滤收集沉淀出的结晶。得到1.89g标题化合物(产率79%)。
制备实施例14(E)-｛3-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酸 ·m.p.228℃(近似值.分解.)·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.50(3H，s)6.33(1H，d，J＝16Hz)6.90(1H，br-s)7.12(1H，br-s)7.64(1H，d，J＝16Hz)8.27(1H，br-s)制备实施例15(E)-2-甲基-｛3-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酸
·m.p.215-218℃·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.02(3H，s)2.35(3H，s)6.26(1H，d，J＝3Hz)6.57(1H，d，J＝3Hz)7.79(1H，s)8.01(1H，br-s)制备实施例16(E)-3-｛3-(5-氯噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酸 ·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.37(1H，d，J＝16Hz)7.18(1H，d，J＝4Hz)7.21(1H，d，J＝4Hz)7.60(1H，d，J＝16Hz)8.39(1H，s)制备实施例17｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙醇
将21.1gα-甲基吡啶溶于500ml四氢呋喃并将所得溶液冷却至-60到-55℃。在主体温度不超过-55℃的条件下，99.6ml正丁基锂在己烷中的2.5M溶液滴入所得溶液中，滴完后，搅拌所得的混合物20分钟。在主体温度不超过-55℃条件下，将32.0g4-氯-2-吡啶甲醛的四氢呋喃溶液滴入所得混合物中。移去冰浴，将混合物搅拌20分钟，接着加入水。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发除去溶剂。通过硅胶柱层析(用乙酸乙酯/己烷(2∶1)混合物洗脱)纯化残留物得到21.9g油状标题化合物。
·NMR(CDCl3)δ(ppm)3.13(1H，dd，J＝9Hz 15Hz)3.39(1H，dd，J＝3Hz，15Hz)5.20(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)6.34(1H，br-s)7.15-7.21(3H，m)8.44(1H，d，J＝6Hz)8.52(1H，ddd，J＝1，2，5Hz)制备实施例181-(3-氯苯基)-2-(1-三苯基甲基咪唑-2-基)乙醇
按与制备实施例17相同的方法制备标题化合物。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.20(1H，dd，J＝3Hz，16Hz)2.28(1H，dd，J＝10Hz，16Hz)4.20(1H，dd，J＝3Hz，10Hz)6.73(1H，d，J＝2Hz)6.82-6.85(2H，m)6.98(1H，d，J＝2Hz)7.06-7.10(8H，m)7.30-7.35(9H，m)制备实施例191-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙醇 将5.58g2-甲基吡啶于四氢呋喃中的50ml溶液冷却至-65℃，接着滴入26.4ml2.5M正丁基锂的己烷溶液。在主体温度为-50到-30℃的温度下，将所得混合物搅拌30分钟，接着在-50℃滴入50ml8.85g3-氯苯甲醛的四氢呋喃溶液。将所得混合物的温度升至0℃。将所得混合物冷却，用氯化铵水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩(产量13.5g)。浓缩液无需纯化而用于下一步骤。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.11(3H，d，J＝6Hz)5.15(2H，t，J＝6Hz)7.11(1H，d，J＝8Hz)7.17-7.33(m，4H)7.44(1H，d，J＝2Hz)7.64(1H，m)8.54(1H，d，J＝5Hz)制备实施例201-(6-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙醇 将50.2g2-甲基吡啶溶于1363ml四氢呋喃中并在-50℃氮气流中将237.2ml 2.5M的正丁基锂己烷溶液加入前面得到的溶液中。在上述温度下将所得混合物搅拌50分钟，接着在-50℃下加入76.2g6-氯-2-吡啶甲醛于1363ml四氢呋喃中的溶液。将所得混合物在上述温度下搅拌30分钟并在室温下使其温度达到0℃。在所得混合物中加入水以使反应中止。在所得混合物中加入水和乙酸乙酯进行萃取。将乙酸乙酯相同普通盐饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶层析(用己烷/乙酸乙酯(2∶1)混合物)纯化残留物得到38.7g标题化合物。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.12(1H，dd，J＝9Hz，15Hz)3.40(1H，dd，J＝3Hz，15Hz)5.19(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)6.37(1H，br-s)7.15-7.20(3H，m)7.51-7.66(3H，m)8.50(1H，ddd，J＝1Hz，2Hz，5Hz)制备实施例21N-〔｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙基苯邻二甲酰亚胺 将21.9g｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙醇，27.1g三苯基膦和15.2g苯二甲酰亚胺溶于200ml四氢呋喃。将所得溶液冷却至-20℃，接着滴入18.0g偶氮二羧酸二乙酯的四氢呋喃溶液。滴加完成后，使混合物达到室温并搅拌20分钟。
在所得混合物中加入盐酸水溶液并将所得混合物用乙酸乙酯洗涤，接着用碳酸氢钠中和水溶性盐酸。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将有机相用硫酸钠干燥并加热蒸除溶剂。通过硅胶层析(用己烷/乙酸乙酯(3∶1到1∶1)混合物)纯化残留物得到结晶状标题化合物23.4g(产率68.8%)。
制备实施例22
N-｛1-(3-氯苯基)-2-吡啶-2-基)乙基｝苯邻二甲酰亚胺 将16.5g三苯基膦于四氢呋喃中的70ml溶液冷却到-50℃，接着逐步滴加11.0g偶氮二羧酸二乙酯在四氢呋喃中的40ml溶液。将所得混合物在-30℃搅拌30分钟，接着滴入13.4g制备实施例19制备的1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙醇的四氢呋喃溶液50ml。将所得混合物在上述温度下搅拌，接着加入9.28g苯邻二甲酰亚胺。将所得混合物在室温下搅拌30分钟并用乙酸乙酯萃取。将有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残留物进行柱层析，用甲苯/乙酸乙酯混合物洗脱。产量12.9g。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.64(1H，dd，J＝6Hz，14Hz)4.14(1H，dd，J＝11Hz，14Hz)5.95(1H，dd，J＝6Hz，11Hz)7.05(1H，m)7.14(1H，d，J＝8Hz)7.22-7.29(2H，m)7.47-7.53(2H，m)7.60(1H，d，J=2Hz)7.63-7.68(2H，m)7.73-7.78(2H，m)8.48(1H，d，J＝5Hz)
制备实施例23N-｛1-(6-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝苯邻二甲酰亚胺 将38.6g由制备实施例20制备的1-(6-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙醇，47.8g三苯基膦和26.8g苯邻二甲酰亚胺溶于500ml四氢呋喃，接着加入31.7g偶氮二羧酸二乙酯。将所得混合物在室温搅拌过夜并浓缩，接着加入乙醚。滤集所得混合物中不溶物并通过硅胶层析(用己烷/乙酸乙酯(2∶1)混合物)纯化滤液得到77.1g纯化的标题化合物。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.92(1H，dd，J＝6Hz，14Hz)4.00(1H，dd，J＝11Hz，14Hz)6.04(1H，dd，J＝6Hz，11Hz)7.04(1H，ddd，J＝1，5，6Hz)7.22(1H，d，J＝8Hz)7.33(1H，d，J＝8Hz)7.44-7.80(7H，m)8.41(1H，ddd，J＝1，2，5Hz)制备实施例241-(6-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙胺
将1l甲醇与77g由制备实施例23制备的粗品N-｛1-(6-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝苯邻二甲酰亚胺及16.5g肼单水合物混合。将所得混合物加热回流2小时以进行反应。反应混合物在室温下放置以后，滤除沉淀出的结晶并浓缩滤液。在浓缩液中加水和乙酸乙酯以进行萃取。将有机相用普通盐的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶层析(用甲醇/二氯甲烷(5∶95混合物)纯化残留物得到22.38g标题化合物。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.09(1H，dd，J＝9Hz，14Hz)3.26(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)4.48(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)7.09(1H，d，JK＝8Hz)7.13(1H，ddd，J＝1Hz，5Hz，8Hz)7.19(1H，t，J＝8Hz)7.20(1H，t，J＝8Hz)7.56(1H，t，J＝8Hz)7.57(1H，td，J＝8，2Hz)8.56(1H，ddd，J＝1，2，5Hz)制备实施例251-(3-氯苯基)-2-(1-三苯甲基咪唑-2-基)乙胺
按与制备实施例24相同的方法制备标题化合物。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.19(2H，d，J＝7Hz)3.94(1H，t，J＝7Hz)6.75(1H，d，J＝2Hz)6.83-6.86(1H，m)6.90-6.93(1H，m)6.99(1H，d，J＝2Hz)7.03-7.13(8H，m)7.25-7.36(9H，m)制备实施例26｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙胺 将99g由制备实施例21制备的N-〔｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙基〕苯邻二甲酰亚胺溶于1l乙醇，接着加入41ml肼单水合物。将所得混合物回流一小时。滤出沉淀出的固体并将滤液进行真空萃取。将残留物过滤以除去不溶物。通过硅胶层析(用氯仿/甲醇(20∶1)混合物纯化滤液得到油状标题化合物38.6g。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.26(2H，br-s)3.07(1H，dd，J＝9，14Hz)3.28(1H，dd，J＝5，14Hz)4.50(1H，dd，J＝5，9Hz)7.08(1H，d，J＝8Hz)7.14(1H，ddd，J＝1，5，8Hz)7.17(1H，dd，J＝2，5Hz)7.34(1H，d，J＝2Hz)7.57(1H，td，J＝8，2Hz)8.47(1H，d，J＝6Hz)8.57(1H，ddd，J＝1，2，5Hz)制备实施例27｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙胺 将2.5g(15.5mmol)1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷在6ml四氢呋喃中的溶液冷却至-20℃。在不超过-15℃的温度下，在3分钟的时间里，在所得溶液中加入9.4ml(15.5mmol)1.65M正丁基锂正己烷溶液。将所得混合物在-20℃搅拌15分钟。在不超过-15℃的温度下，在3分钟的时间里，在所得混合物中滴加2.0g(14.1mmol)4-氯-2-吡啶甲醛在6ml四氢呋喃中的溶液。将混合物的温度升至-10℃。将所得混合物搅拌15分钟得到2-(甲基-N-三甲基硅烷基亚氨基)-4-氯吡啶。
(2)将1.6g(17.2mmol)α-甲基吡啶在60ml四氢呋喃中的溶液冷却至-65℃。在不超过-55℃的温度下，在3分钟的时间里，在该溶液中滴加10.3ml(17.0mmol)1.65M正丁基锂的正己烷溶液。将所得溶液在-65℃搅拌45分钟。
在不超过-60℃的温度下，在二分钟的时间里，在所得溶液中滴加步骤(1)中制备的2-(甲基-N-三甲基硅烷基亚氨基)-4-氯吡啶。将所得混合物在-65℃搅拌15分钟，用100ml氯化铵和水溶液稀释，并两次用100ml乙酸乙酯萃取。将合并后的有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发至干，得到粗品标题化合物。通过硅胶柱层析(用甲醇/二氯甲烷系统)纯化该粗品，得到绿色油状标题化合物。
制备实施例281-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙胺 将5.25g肼水合物的150ml甲醇溶液加入12.7g由制备实施例22制备的N-｛1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝苯邻二甲酰亚胺。将所得混合物加热回流2小时。滤出沉淀出的结晶并浓缩滤液，接着加入乙酸乙酯。滤出沉淀出的不纯物，浓缩滤液得到标题化合物。产量7.9g。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.01(1H，dd，J＝9Hz，14Hz)3.11(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)4.48(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)7.05(1H，d，J＝8Hz)7.15(1H，ddd，J＝2Hz，5Hz，8Hz)7.18-7.27(3H，m)7.41(1H，d，J＝2Hz)7.58(1H，td，J＝2Hz，8Hz)8.58(1H，d，J＝5Hz)制备实施例29(-)-N-｛1-(2，5-二氟苯基)-2-(吡啶-2-基)｝乙胺将含有36g｛1-(2，5-二氟苯基)-2-(吡啶-2-基)｝乙胺，25.73gR-(-)-扁桃酸，32.43g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，22.86g1-羟基苯并三唑，23.57mg三乙胺和500ml四氢呋喃的混合物加热回流45分钟并放置冷却，接着加入碳酸氢钠饱和水溶液，再加入水。用氯仿萃取所得混合物。将有机相用无水硫酸镁干燥并真空蒸发除去溶剂。将残留物进行硅胶层析，用氯仿/异丙醇(100∶1(V/V))的混合物梯度洗脱，得到首先洗脱下来的非对映体，将其用乙酸乙酯/己烷重结晶得到24.3g纯结晶。将此结晶加入6N盐酸并将所得混合物加热回流2小时，用1N氢氧化钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空除去溶剂。最后得到13.1g标题化合物。
·〔α〕D20＝-55.9(C＝1，甲醇)·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.03(1H，dd，J＝14，9Hz)3.20(1H，dd，J＝14，5Hz)
4.72(1H，dd，J＝9，5Hz)6.85-6.91(1H，m)6.94-7.00(1H，m)7.09(1H，d，J＝8Hz)7.13-7.21(2H，m)7.58(1H，dt，J＝8，2Hz)8.57(1H，ddd，J＝5，2，1Hz)(+)-N-｛1-(2，5-二氟苯基)-2-(吡啶-2-基)｝乙胺·〔α〕D20＝+55.9(C＝1，甲醇)制备实施例30(-)-1-(6-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙胺 将四氢呋喃(1000ml)与22.4g(+)-1-(6-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙胺，14.6g(R)-(-)-扁桃酸，20.3g1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，16.1g1-羟基苯并三唑和16.6ml三乙胺混合。将所得混合物加热回流一小时并将反应混合物浓缩，用水和普通盐的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶层析(用异丙醇/氯仿(1∶99)混合物)纯化。15.2g目的胺的非对映体作为洗脱的第一份而得到。将300ml6N盐酸加入该非对映体(15.2g)。将所得混合物加热回流1.5小时以进行水解。放置冷却反应混合物，用氢氧化钠稀水溶液将PH值调到PH13，用乙酸乙酯萃取。将有机相用普通盐的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到8.9g标题化合物。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.09(1H，dd，J＝9Hz，14Hz)3.26(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)4.48(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)7.09(1H，d，J＝8Hz)7.13(1H，ddd，J＝1Hz，5Hz，8Hz)7.19(1H，t，J＝8Hz)7.20(1H，t，J＝8Hz)7.56(1H，t，J＝8Hz)7.57(1H，td，J＝2Hz，8Hz)8.56(1H，ddd，J＝1Hz，2Hz，5Hz)制备实施例31(-)-1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙胺 在90℃将35.9g由制备实施例28制备的1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙胺和23.2gD-洒石酸溶于含500ml乙醇和100ml水的混合物中。使所得溶液的温度降到室温并过滤回收沉淀出的结晶。将得到的湿的结晶在90℃溶于含300ml乙醇和60ml水的混合物并将得到的溶液冷却至室温。过滤收集沉淀出的结晶并将其悬浮于氢氧化钠水溶液中。用甲苯萃取所得悬浮液。将甲苯相用硫酸镁干燥并将其真空蒸发除去溶剂，得到7.7g浅黄色油状标题化合物。该产物旋光纯度由高效液相层析来测定(用己烷/异丙醇(8∶1)混合物含0.1%二乙胺)(＞97%ee)。
·〔α〕D20＝-78.9°(C＝0.598，甲醇)·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.01(1H，dd，J＝9Hz，14Hz)3.12(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)4.49(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)7.15(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)7.19-7.28(3H，m)7.41(1H，s)7.58(1H，td，J＝2Hz，8Hz)7.60(1H，d，J＝8Hz)8.59(1H，d，J＝5Hz)制备实施例32(-)-｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙胺 按与制备实施例30相同的方法制备标题化合物。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.07(1H，dd，J＝9Hz，14Hz)3.28(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)4.50(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)7.08(1H，d，J＝8Hz)7.14(1H，dd，J＝5Hz，5Hz)7.17(1H，d，J＝5Hz)7.34(1H，s)7.57(1H，dd，J＝5Hz，5Hz)8.47(1Hz，d，J＝8Hz)8.57(1H，J＝5Hz)
·〔α〕D20＝-55.4(C＝0.386，甲醇)(+)-｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙胺·〔α〕D20＝+55.4°(C＝0.386，甲醇)制备实施例334-苯基-1H-咪唑-5-甲醛 将1，4-二噁烷(10ml)与1g(4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲醇和3g活性二氧化锰混合。将所得混合物在80℃处理30分钟以便反应。使反应混合物通过热过滤器并用丙酮洗涤滤饼。将洗液和滤液合并，浓缩得到0.7g标题化合物。
·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.42-7.52(3H，m)7.81-7.84(2H，m)8.03(1H，S)9.87(1H，S)制备实施例34(E)-3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-2-丙烯酸盐酸盐
将17.7g55%氢化钠的油性分散系悬浮在500ml四氢呋喃中，接着逐步加入95g二乙基膦酰基乙酸乙酯在200ml四氢呋喃中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，接着加入63.6g4-苯基-1H-咪唑-5-甲醛在500ml四氢呋喃中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜并浓缩，在浓缩液中加入水和乙酸乙酯进行萃取。将有机相用普通盐的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶层析纯化残留物。通过用甲醇/二氯甲烷(2∶98)混合物洗脱分离到两个主要产物。两个产物中，首先被洗脱出来的是目的化合物的乙基酯。得到21.5g该酯粗品。
将该粗产物溶于含200ml甲醇或2N氢氧化钠水溶液的混合物中。将所得溶液加热回流一小时以进行水解。浓缩反应混合物，在浓缩液中加入水和二氯甲烷进行萃取。将水相用二氯甲烷洗涤并用盐酸将pH值调节为PH2到3。过滤回收沉淀出的结晶，用水洗涤，并干燥得到13.5g标题化合物。
·MS m/z215(MH+)·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.15(1H，d，J＝13Hz)6.97(1H，d，J＝13Hz)7.53-7.67(5H，m)9.13(1H，s)制备实施例35(Z)-3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-2-丙烯酸盐酸盐
实施例29进行的硅胶层析的另一部分得到76.5g(Z)-3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-2-丙烯酸乙酯。将该酯溶于含500ml甲醇和2N氢氧化钠水溶液的混合物中。将所得溶液加热回流一小时以进行水解。浓缩反应混合物，在浓缩液中加入水和二氯甲烷进行萃取。用二氯甲烷洗涤水相，并用盐酸将其PH值调节至PH4。过滤回收沉淀出的结晶，用水洗涤，并干燥，得到51.3g标题化合物。
·MS m/z215(MH+)·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.90(1H，d，J＝16Hz)7.40(1H，d，J＝16Hz)7.54-7.65(6H，m)9.40(1H，s)制备实施例36｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙酮 将1g(11mmol)甲基吡啶的四氢呋喃(20ml)溶液冷却至-78℃。在保持该混合物的温度在-60℃或更低的状况下，将6.4ml(11mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液滴入该溶液。滴完后，将所得混合物在上述温度下搅拌30分钟，接着加入被冷却到-40℃的1.84g(11mmol)4-氯-吡啶甲酸甲酯在40ml四氢呋喃中的溶液。将所得混合物在上述的温度下搅拌30分钟并使其温度达到室温，接着加入200ml乙酸乙酯和200ml水。用碳酸氢钠水溶液中和所得混合物。回收乙酸乙酯相，用水和普通盐的饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得到标题化合物。
·1H-NMR(CDCl3) 酮形式∶醇形式＝1∶10酮形式δ(ppm)4.70(10H，s)7.17-7.34(10H，m)7.48(10H，d，J＝6Hz)8.06(10H，s)8.51-8.60(10H，m)醇形式δ(ppm)6.81(10H，s)7.61(10H，dd，J＝5，6Hz)7.20(10H，d，J＝6Hz)7.27(10H，d，J＝5Hz)7.67(10H，dd，J＝5，6Hz)7.98(10H，s)8.35(1H，d，J＝5Hz)8.51(1H，d，J＝5Hz)·MS m/z233(MH+)制备实施例37｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙酮肟
将1.4g(22mmol)羟胺盐酸盐和1.8g(22mmol)碳酸氢钠的50ml甲醇溶液加入实施例31制备的1-(4-氯-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)乙酮中。将所得混合物在室温下搅拌18小时并且进行真空浓缩。接着加入300ml乙酸乙酯和200ml水。将所得水相调节PH值为PH7以回收有机相。将有机相用水和普通盐的水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残留物加入丙酮(20ml)，过滤回收沉淀出的结晶，得到1.77g标题化合物。产率67%。
·m.p.162-3℃·MS m/z248(MH+)·元素分析按 C12H10ClN3OC HN计算值 58.194.0716.97%实测值 58.294.1016.83%·1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)4.70(2H，s)7.17-7.24(2H，m)7.35(1H，d，J＝6Hz)7.66(1H，dd，J＝6，6Hz)8.00(1H，s)8.34(1H，d，J＝5Hz)8.42(1H，d，J＝5Hz)制备实施例38｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙胺乙胺，2.76g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，1.94g1-羟基苯并三唑和2.01ml三乙胺悬浮于四氢呋喃中。将所得悬浮液在60℃搅拌一小时，接着加入水。用乙酸乙酯萃取所得混合物并用硫酸镁干燥有机相。过滤以从硫酸游离所得混合物，真空蒸发除去溶剂。通过硅胶层析(用二氯甲烷/乙醇(20∶1)混合物)纯化残留物得到5.32g浅黄色无定形物质状标题化合物。
·〔α〕D20＝+76.6°(C＝0.483，甲醇)·1H-NMR(CDCl3)&(ppm)3.18(1H，dd，J＝8Hz，14Hz)3.32(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)5.42(1H，m)6.28(1H，d，J＝16Hz)7.06(1H，d，J＝8Hz)7.10-7.24(5H，m)7.36-7.50(3H，m)7.44-7.50(2H，m)7.55(1H，d，J＝16Hz)7.58(1H，td，J＝2Hz，8Hz)7.80(1H，s)8.20(1H，d，J＝8Hz)8.45(1H，d，J＝5Hz)实施例2(+)-(E)-N-｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝-3-｛3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酰胺
将15g(60.6mmol)实施例32制备的1-(4-氯-2-吡啶基)-2-(2-吡啶基)乙酮肟溶于120ml三氟乙酸，接着分几份加入22g粉末状锌。加完后，冰冷却下将反应混合物加入含900ml2N氢氧化钠水溶液和500ml二氯甲烷的混合物中。回收有机相，用水和普通盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩得到13.47g标题化合物。产率96%。
实施例1(+)-(E)-N-｛1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝-3-(3-1H-苯基吡唑-4-基)-2-丙烯酰胺 将2.93g(E)-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯酸，3.18g(-)-1-(3-氯苯基)-2-吡啶-2-基)
将7.1g(E)-｛3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酸，6.5g(-)-1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙胺，5.9g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，4.1g1-羟基苯并三唑和4.3ml三乙胺悬浮在四氢呋喃中。将所得悬浮液在60℃下搅拌一小时，接着加入水。用乙酸乙酯萃取所得混合物。用硫酸镁干燥有机相，滤除硫酸镁。真空蒸发滤液以除去溶剂，并通过硅胶层析(用二氯甲烷/乙醇(20∶1到10∶1)的混合物)纯化残留物。真空蒸发洗脱液除去其溶剂，得到一种固体。将二氯甲烷加到固体上形成一种胶状物，将其过滤回收固体。二氯甲烷加到该固体上形成一种胶。过滤这种胶得到5.22g白色固体状标题化合物。
·〔α〕D20＝+52.5°(C＝0.594，甲醇)·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.34-3.46(2H，m)5.55(1H，m)6.30(1H，d，J＝16Hz)7.04-7.20(5H，m)7.20-7.30(2H，m)7.38(1H，dt，J＝6Hz，9Hz) 7.56(1H，d，J＝16Hz)7.57(1H，dt，J＝2Hz，8Hz)7.83(1H，s)8.01(1H，d，J＝8Hz)8.41(1Hz，d，J＝5Hz)8.46(1H，d，J＝5Hz)实施例3到16按与实施例1或2相同的方法制备各自的标题化合物。
实施例3(E)-N-(1，2-二苯乙基)-3-(3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-基｝-腐-丙烯酰胺
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.08-3.22(2H，m)5.40(1H，td，J＝8Hz，8Hz)6.14(1H，d，J＝16Hz)6.76(1H，d，J＝8Hz)6.86(1H，dd，J＝3Hz，5Hz)7.04-7.28(12H，m)7.47(1H，s)7.61(1H，d，J＝16Hz)实施例4(+)-(E)-N-｛1-(4-氮吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙基-3-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯酰胺
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.37(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)3.41(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)5.53-5.58(1H，m)6.33(1H，d，J＝16Hz)7.10-7.14(3H，m)7.20(1H，d，J＝2Hz)7.37-7.42(3H，m)7.48-7.50(2H，m)7.56(1H，dt，J＝2Hz，8Hz)7.59(1H，d，J＝16Hz)7.82(1H，s)8.13(1H，br)8.38(1H，d，J＝5Hz)8.44(1H，ddd，J＝1Hz，2Hz，5Hz)实施例5(+)-(E)-N-｛1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)｝乙基-3-｛3-(2-氯噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酰胺 ·〔α〕D20＝+73.4°·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.18(1H，dd，J＝9Hz，14Hz)3.33(1H，dd，J＝4Hz，14Hz)5.45(1H，m)6.26(1H，d，J＝16Hz)6.79(1H，d，J＝4Hz)6.96(1H，d，J＝4Hz)7.12-7.26(6H，m)7.55-7.63(2H，m)7.68(1H，s)8.44(1H，d，J＝7Hz)8.49(1H，ddd，J＝1Hz，2Hz，5Hz)实施例6(+)-(E)-N-｛1-(2，5-二氟苯基)-2-(吡啶-2-基)｝乙基-3-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯酰胺 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.22(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)3.35(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)5.62-5.67(1H，m)6.35(1H，d，J＝16Hz)6.95-7.02(2H，m)7.17(1H，ddd，J＝1Hz，5Hz，8Hz)7.40-7.61(7H，m)7.91(1H，s)8.02(1H，br-s)8.50(1H，m)实施例7(E)-｛3-(2-氯噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基｝-N-｛1-(吡啶-2-基)-2-苯基｝乙基-2-丙烯酰胺盐酸盐 ·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.24(2H，m)5.50(1H，m)6.51(1H，d，J＝16Hz)7.13(1H，d，J＝4Hz)7.17(1H，d，J＝4Hz)7.20-7.37(5H，m)7.41(1H，d，J＝16Hz)7.91(1H，m)8.03(1H，d，J＝8Hz)8.17(1H，s)8.52(1H，m)8.84(1H，d，J＝6Hz)9.23(1H，m)实施例8(E)-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-｛1，2-二(吡啶-2-基)乙基-2-丙烯酰胺
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.37(1H，dd，J＝6Hz，14Hz)3.43(1H，dd，J＝8Hz，14Hz)5.60(1H，m)6.33(1H，d，J＝15Hz)7.09-7.14(3H，m)7.17(1H，d，J＝8Hz)7.36-7.60(8H，m)7.82(1H，s)8.09(1H，d，J＝8Hz)8.44(1H，dd，J＝2Hz，5Hz)8.48(1H，ddd，J＝1Hz，2Hz，5Hz)实施例9(+)-(E)-N-｛1-(6-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙基-3-｛3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酰胺 ·〔α〕D20＝+104.3°·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.37(1H，dd，J＝6Hz，14Hz)3.42(1H，dd，J＝8Hz，14Hz)5.56(1H，m)6.29(1H，d，J＝16Hz)7.02-7.37(8H，m)7.49-7.58(2H，m)7.77(1H，s)8.01(1H，d，J＝8Hz)8.46(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)实施例10(E)-3-｛3-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基｝-N-｛1-(3-甲氧苯基)-2-(吡啶-2-基)｝乙基-2-丙烯酰胺 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.25(3H，s)2.26(3H，s)3.20(1H，dd，J＝8Hz，14Hz)3.34(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)3.73(3H，s)5.42(1H，m)6.01(1H，s)6.22(1H，d，J＝16Hz)6.50-6.78(2H，m)6.83(1H，d，J＝8Hz)7.05(1H，d，J＝8Hz)7.12-7.20(2H，m)7.40(1H，d，J＝16Hz)7.56(1H，td，J＝2Hz，8Hz)7.75(1H，d，J＝7Hz)7.81(1H，s)8.50(1H，d，J＝5Hz)实施例11(E)-3-｛3-(2-氯噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基｝-N-｛1-(呋喃-2-基)-2-苯基｝乙基-2-丙烯酰胺
·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.02(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)3.13(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)5.23(1H，m)6.23(1H，d，J＝3Hz)6.32-6.44(2H，m)7.04-7.26(8H，m)7.38(1H，d，J＝16Hz)7.57(1H，s)8.16(1H，bs)8.52(1H，d，J＝9Hz)实施例12(E)-N-(1-甲基-2-苯基)乙基-3-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯酰胺 ·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.04(3H，d，J＝6Hz)2.63(1H，dd，J＝7Hz，13Hz)2.79(1H，dd，J＝7Hz，13Hz)4.05(1H，m)6.35(1H，d，J＝16Hz)7.14-7.36(6H，m)7.40-7.60(5H，m)7.94(1H，d，J＝8Hz)实施例13(E)-3-｛3-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基｝-N-｛1-(3-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡啶-6-基)乙基｝-2-丙烯酰胺 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.23(3H，s)2.24(3H，s)2.51(3H，s)3.13(1H，dd，J＝8Hz，14Hz)3.28(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)3.73(3H，s)5.39(1H，m)6.01(1H，d，J＝2Hz)6.23(1H，d，J＝16Hz)6.72(1H，dd，J＝3Hz，8Hz)6.78(1H，t，J＝2Hz)6.83(1H，d，J＝8Hz)6.88(1H，d，J＝8Hz)7.00(1H，d，J＝8Hz)7.17(1H，t，J＝8Hz)7.41(1H，d，J＝16Hz)7.46(1H，t，J＝8Hz)7.80(1H，s)8.04(1H，d，J＝7Hz)
实施例14(E)-N-｛1-(3-氯苯基)-2-(1-三苯甲基咪唑-2-基)｝乙基-3-｛3-(2-氯噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酰胺 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.32(1H，dd，J＝4Hz，16Hz)2.68(1H，dd，J＝8Hz，16Hz)4.32-4.40(1H，m)6.10(1H，d，J＝16Hz)6.73(1H，s)6.80(1H，d，J＝4Hz)6.88-7.14(11H，m)7.25-7.35(9H，m)7.53(1H，d，J＝15Hz)7.67(1H，s)8.82(1H，d，J＝8Hz)实施例15(E)-N-(1，2-二苯乙基)-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-2-丙烯酰胺
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.04(2H，d，J＝8Hz)5.28(1H，dd，J＝7Hz，15Hz)6.40(1H，br-s)6.98-7.30(16H，m)7.56(1H，d，J＝15Hz)实施例16(Z)-N-(1，2-二苯乙基)-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-2-丙烯酰胺 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.15(2H，d，J＝8Hz)5.32(1H，dd，J＝8Hz，15Hz)5.51(1H，d，J＝13Hz)6.46(1H，d，J＝8Hz)6.82(1H，d，J＝13Hz)7.07-7.61(16H，br-s)实施例17
(E)-N-｛1-(3-氯苯基)-2-(1H-咪唑-2-基)｝乙基-3-〔｛3-(2-氯噻吩-5-基)｝-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酰胺 将三氟乙酸(0.5ml)加入0.25g实施例14制备的(E)-N-｛1-(3-氯苯基)-2-(1-三苯甲基咪唑-2-基)｝乙基-3-｛3-(2-氯噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基｝-2-丙烯酰胺的10ml二氯甲烷溶液中，并在室温下将所得的混合物搅拌过夜。
将三氟乙酸(0.5ml)加入反应混合物。将所得的混合物搅拌6小时，真空蒸发除去大部分三氟乙酸。将残留物进行硅胶柱层析，用二氯甲烷/甲醇(80∶1到70∶1(V/V))混合物梯度洗脱，得到0.126g标题化合物。
·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.05-3.16(2H，m)5.37(1H，q，J＝8Hz)6.47(1H，d，J＝16Hz)6.91(2H，s)7.15-7.34(6H，m)7.44(1H，d，J＝16Hz)8.21(1H，br-s)8.80(1H，d，J＝8Hz)13.4(1H，br-s)
实施例18(E)-3-｛(2-氯噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基｝-N2-苯基-N2-苄基-2-丙烯酰肼 将1.0g(E)-3-｛3-(2-氯噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基｝丙烯酸溶于二氯甲烷，接着1.4ml草酰氯和催化量的二甲基甲酰胺。将所得混合物在室温下搅拌5小时，真空蒸发除去溶剂及过量草酰氯。残留物溶于四氢呋喃，接着加入1.6ml三乙胺和940mg1-苯基-1-苄-肼。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入水。用乙酸乙酯萃取所得混合物，用硫酸镁干燥有机相，真空蒸除溶剂。通过硅胶柱层析纯化残留物，得到620mg浅黄色无定形固体状标题化合物。
·1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.72(2H，s)6.46(1H，d，J＝16Hz)6.70-6.81(3H，m)7.10-7.46(10H，m)7.54(1H，d，J＝16Hz)实施例19(+)-(E)-N-｛1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝-3-(1-氰甲基-3-苯基吡唑-4-基)-2-丙烯酰胺 将19.1g(-)-(E)-N-｛1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝-3-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-丙烯酰胺溶于150ml二甲基甲酰胺，然后在冰冷却和搅拌下分批加入2.73g60%的氢化钠。将所得混合物搅拌45分钟，接着滴加4.76ml溴乙腈。30分钟后，在所得混合物中加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机相，随后将硫酸镁滤出。真空蒸除滤液中的溶剂，通过硅胶层析(用乙酸乙酯/正己烷系统)纯化残留物。首先洗脱出的是(+)-(E)-N-｛1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝-3-(2-氰甲基-3-苯基吡唑-4-基)-2-丙烯酰胺，将其用乙酸乙酯/乙醚结晶，得到3.34g浅黄色固体。第二个被洗脱出的是标题化合物，将其用乙醇/异丙醚结晶，得到11.7g白色结晶。
·〔α〕D20＝+44.5°·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.13(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)3.33(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)5.13(2H，s)5.38(1H，m)6.27(1H，d，J＝16Hz)6.95(1H，d，J＝8Hz)7.06(1H，m)7.12-7.20(4H，m)7.37-7.46(3H，m)7.30-7.60(4H，m)7.86(1H，s)8.01(1H，d，J＝7Hz)8.50(1H，d，J＝5Hz)实施例20到26按与实施例19相同的方法分别制备下列化合物。
实施例20(+)-(E)-3-(1-氰甲基-3-苯基吡唑-4-基)-N-｛1-(2，5-二氟苯基)-2-(吡啶-2-基)乙基-2-丙烯酰胺 ·m.p.175-176℃·MS m/z470(MH+)·元素分析 (按C27H21F2N5O)计算值C 69.08 H 4.51N 14.92%实测值C 69.10 H 4.56N 14.88%
·[α]D20＝+20.3°·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.19(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)3.33(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)5.12(2H，s)5.63(1H，dd，J＝5Hz，7Hz)6.29(1H，d，J＝16Hz)6.63-6.67(1H，m)6.79-6.85(1H，m)6.94-7.00(2H，m)7.15(ddd，J＝1Hz，5Hz，5Hz)7.36-7.58(6H，m)7.87(1H，s)8.05(1H，d，J＝7Hz)8.49(1H，ddd，J＝1Hz，2Hz，5Hz)实施例21(+)-(E)-N-｛1-(2-氯吡啶-6-基)-2-(吡啶-2-基)乙基｝-3-｛1-氰甲基-3-(3-氟苯基)吡唑-2-丙烯酰胺 ·[α]D20＝+75.3°·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.31(1H，dd，J＝6Hz，14Hz)3.43(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)5.13(2H，s)5.51(1H，dd，J＝7Hz，13Hz)6.30(1H，d，J＝16Hz)7.00-7.16(5H，m)7.26-7.56(6H，m)7.71(1H，d，J＝7Hz)7.86(1H，s)8.47(1H，m)实施例22(+)-(E)-N-｛1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙基-3-(1-氰甲基)-3-苯基吡唑-4-基)｝-2-丙烯酰胺 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.33(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)3.43(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)5.12(2H，s)5.51(1H，dd，J＝5Hz，7Hz)6.30(1H，d，J＝16Hz)7.03(1H，d，J＝7Hz)7.10-7.15(3H，m)7.40-7.59(6H，m)7.84(1H，d，J＝7Hz)7.86(1H，s)7.84(1H，d，J＝7Hz)7.86(1H，s)8.41(1H，d，J＝5Hz)8.47(1H，ddd，J＝1Hz，2Hz，5Hz)实施例23
(E)-3-｛1-氰甲基-3-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-吡唑-4-基｝-N-｛1-(3-甲氧基苯基)-2-(2-甲基吡啶-6-基｝-2-丙烯酰胺 ·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.26(3H，s)2.29(3H，s)2.53(3H，s)3.11(1H，dd，J＝8Hz，14Hz)3.29(1H，dd，J＝4Hz，14Hz)3.73(3H，s)5.35(1H，m)6.06(1H，s)6.18(1H，d，J＝16Hz)6.70-6.74(2H，m)6.77-6.82(2H，m)7.00(1H，d，J＝8Hz)7.16(1H，m)7.42(1H，d，J＝16Hz)7.43(1H，t，J＝8Hz)7.74(1H，s)7.94(1H，d，J＝7Hz)实施例24(E)-3-｛1-氰甲基-3-(2，5-二甲基呋喃-3-基)吡唑-4-基｝-N-｛1-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)｝乙基-2-丙烯酰胺
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.27(3H，s)2.30(3H，s)3.17(1H，dd，J＝8Hz，14Hz)3.33(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)3.72(3H，s)5.05(2H，s)5.39(1H，m)6.06(1H，s)6.20(1H，d，J＝16Hz)6.70-6.76(2H，m)6.79(1H，d，J＝8Hz)7.00(1H，d，J＝8Hz)7.12-7.20(2H，m)7.40(1H，d，J＝16Hz)7.55(1H，td，J＝2Hz，8Hz)7.76(1H，s)7.78(1H，d，J＝8Hz)8.51(1H，d，J＝5Hz)实施例25(E)-(1-氰甲基-3-(2，5-二甲基呋喃-3-基)吡唑-4-基)-N-｛1-(2-甲基吡啶-6-基)-2-(吡啶-2-基)｝乙基-2-丙烯酰胺
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.27(3H，s)2.31(3H，s)2.52(3H，s)3.28(1H，dd，J＝6Hz，14Hz)3.42(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)5.08(2H，s)5.49(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)6.07(1H，s)6.25(1H，d，J＝16Hz)6.81(1H，d，J＝8Hz)6.83(1H，d，J＝8Hz)7.05(1H，d，J＝8Hz)7.11(1H，m)7.40(1H，m)7.42(1H，d，J＝16Hz)7.53(1H，td，J＝2Hz，8Hz)7.67(1H，d，J＝7Hz)7.79(1H，s)8.48(1H，m)实施例26(+)-(E)-N-｛1-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)｝乙基-3-｛1-氰甲基-3-(2-氯噻吩-5-基)吡啶-4-基｝-2-丙烯酰胺
·[α]D20＝+54.9°·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.14(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)3.35(1H，dd，J＝5Hz，14Hz)5.08(2H，s)5.39(1H，m)6.32(1H，d，J＝16Hz)6.88(1H，d，J＝4Hz)6.95(1H，d，J＝8Hz)7.05-7.20(6H，m)7.54-7.60(2H，m)7.82(1H，s)8.13(1H，d，J＝6Hz) 8.55(1H，m)实施例27(E)-3-｛1-氰甲基-3-(噻吩-2-基)吡唑-4-基｝-N-(1，2-二苯乙基)-2-丙烯硫酰胺
将720mg(E)-3-｛1-氰甲基-3-(噻吩-2-基)吡唑-4-基｝-N-(1，2-二苯乙基)-2-丙烯酰胺和2.2gLawson′s试剂悬浮在甲苯中。将所得的悬浮液回流40分钟，并使其达到室温。滤出沉淀出的固体，并将滤液真空蒸发以除溶剂。通过硅胶层析纯化残留物，得到180mg浅黄色无定形固态标题化合物。
·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.25(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)3.42(1H，dd，J＝6Hz，14Hz)6.04(1H，td，J＝7Hz，7Hz)6.57(1H，d，J＝16Hz)7.08-7.45(14H，m)7.73(1H，s)7.84(1H，d，J＝16Hz)实施例28按下列方法选择性地得到实施例2化合物。
氮气存在下将4.0g制备实施例32的(-)-〔1-(4-氯-吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)〕-乙胺溶于四氢呋喃，然后将4.2g(E)-〔3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基〕-2-丙烯酸和3.6g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐加入该溶液。将其在24℃搅拌19小时。用120ml水稀释反应混合物，并用240ml15%乙酸乙酯的甲醇溶液，和40ml乙酸乙酯萃取之。两种萃取液相互合并，并将它用80ml1%乙酸水溶液，80ml碳酸氢钠饱和溶液和80ml饱和盐水溶液分别依次洗涤。将其浓缩并减压蒸干，得到具98.1%HPLC纯度的上述标题化合物粗品。将此产物溶于120ml1N盐酸，用80ml二氯甲烷洗涤两次并用碳酸氢钠中和。滤集沉淀，用水充分洗涤并在50℃空气中干燥5小时，得到17.25g具有98.6%HPLC纯度，产率95%淡黄色粉末状上述标题化合物。
·〔α〕D20＝+52.5°(C＝0.594，甲醇)·1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.34-3.46(2H，m)5.55(1H，m)6.30(1H，d，J＝16Hz)7.04-7.20(5H，m)7.20-7.30(2H，m)7.38(1H，dt，J＝6Hz，9Hz)7.56(1H，d，J＝16Hz)7.58(1H，dt，J＝2Hz，8Hz)7.83(1H，s)8.01(1H，d，J＝8Hz)8.41(1Hz，d，J＝5Hz)8.46(1H，d，J＝5Hz)实施例29实施例2化合物的单富马酸酯单水合物将38.0g实施例2得到的化合物溶于480ml乙醇和160ml水中，加热，滤出不溶物。将此液体加冰搅拌并放入晶种。20分钟后，滤集沉淀出的结晶并在80℃的空气中干燥2天，得到39.0g标题的单富马酸酯单水合物，其熔点为153.5-156℃。
·〔α〕D20＝+44.8°(C＝1，甲醇)·NMR(DMSO-α6，δ)3.18(1H，dd，J＝14Hz，9Hz)3.32(1H，dd，J＝14Hz，5Hz)5.43-5.50(1H，m)6.44(1H，d，J＝16Hz)6.63(2H，s)7.17-7.35(6H，m)7.40-7.44(2H，m)7.52-7.59(1H，m)7.66(1H，ddd，J＝8Hz，8Hz，2Hz)8.07(1H，bs)8.48(1H，ddd，J＝5Hz，2Hz，1Hz)8.52(1H，dd，J＝5Hz，1Hz)8.63(1H，d，J＝8Hz)
权利要求
1.一种由下面通式(Ⅰ)表示的丙烯酸衍生物或其药学上可接受的盐 其中A表示一个芳环；X，Y和Z各自表示氧，硫，氮或碳；R1表示任意取代的芳基或任意取代的杂芳基；R2，R3和R4彼此可相同或不同，各自表示氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基或由式-W-Q表示的基团(其中W表示由低级烷基衍生的基团；而Q表示任意取代的芳基，任意取代的杂芳基，环烷基，氰基，羟基，低级烷氧基，酰基氧基，羧基或由式-NR9R10表示的基团(其中R9和R10彼此可相同或不同，各自表示氢，低级烷基，酰基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基，或者选择性地R9和R10可和与其键合的氮原子一起表示环状基团)；R5和R6彼此可相同或不同，各自表示氢或低级烷基；B表示氧或硫；而R7和R8彼此可相同或不同，各自表示氢，低级烷基，低级烷氧基，任意取代的芳基，任意取代的芳基烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基烷基，任意保护的羧基烷基，由下面通式表示的基团 (其中R11表示氢，低级烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基烷基或任意取代的杂芳基；R12表示氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，任意保护的羧基，任意取代的氨基，任意取代的芳基，任意取代的杂芳基，任意取代的芳基烷基或任意取代的杂芳基烷基；而R13表示氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，任意取代的芳基或任意取代的杂芳基)，或由式-V-E表示的基团[其中V表示由式-CO-表示的基团，由式-(CH2)-表示的基团或由下式表示的基团 (其中R14表示任意取代的芳基或任意取代的杂芳基；而m为0或1的整数)；而E表示任意取代的芳基或任意取代的杂芳基]，或选择性地，R7和R8可和与其键合的氮原子一起表示一个环基，该环基可被取代；条件是(1)当X，Y和Z中的一到三个为氮原子，并且该氮原子之一或全部通过双键与其一个相邻的原子键合，或者(2)当X，Y和Z之一为氮而另外的一个为氧或硫时，相应的X，Y和/或Z没有它们各自的取代基R2，R3和/或R4，并且X，Y和Z中至少有一个未被取代。
2.一种权利要求1提出的下面通式表示的丙烯酸衍生物或其药学上可接受的盐 其中R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8和B各如前述。
3.一种权利要求1提出的，下面通式表示的丙烯酸衍生物或其药学上可接受的盐 其中R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8和B各如前述。
4.一种权利要求1提出的，下面通式表示的丙烯酸衍生物或其药学可接受的盐 其中R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8和B各如前述。
5.一种由下面通式(Ⅱ)表示的丙烯酸衍生物或其药学上可接受的盐 其中R15的定义如R1;而R16的定义如R3。
6.一种由下面通式(Ⅲ)表示的丙烯酸衍生物或其药学上可接受的盐 其中R17的定义如R1;而R18的定义如R3。
7.一种由下面通式(Ⅳ)表示的胺 其中R19和R20可彼此相同或不同，各表示任意取代的芳基，任意取代的芳基烷基，任意取代的杂芳基或任意取代的杂芳基烷基。
8.一种由下式表示的胺
9.一种通过对疾病患者或可能的患者使用药学上有效量的，权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，预防或治疗腺苷拮抗显效的疾病的方法。
10.根据权利要求9的方法，其中腺苷拮抗为腺苷A1受体的拮抗。
11.根据权利要求9的方法，其中的疾病为肾衰竭。
全文摘要
一种显示腺苷A1拮抗作用的，由通式(I)表示的，新的丙烯酸衍生物或其药学上可接受的盐(其中A表示芳环；R
文档编号C07D401/00GK1111622SQ9410756
公开日1995年11月15日 申请日期1994年6月24日 优先权日1993年6月24日
发明者松仓正幸, 佐藤圭三, 米田直树, 戒能真人, 三宅一俊, 大工嘉治, 岸直也, 吉田房代, 野本研一, 小川利明, 高村忠伸, 野濑浩一, 富松干夫, 水野正则, 根木茂人, 左右田茂 申请人:卫材株式会社