专利名称：杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有杀线虫，杀昆虫，杀螨和杀真菌活性的新苯并噁唑和苯并噻唑衍生物，其制备方法，含有它们的组合物，以及用它们杀灭或防治线虫，昆虫和螨虫的方法，和用它们抗真菌的方法。
英国专利1413519一般性地公开了2-取代的苯并噁唑和苯并噻唑，在其苯并环上带有很特定的异硫氰基取代基。没有特定的2-卤代烯硫基的例子被公开，这些化合物在农药杀线虫活性的前后文中没有被提到。英国专利4328219公开了2-取代的苯并噁唑和苯并噻唑作为各种普通杀虫剂的增效剂。而且也没有公开杀线虫活性。美国专利3780050公开了两个特定化合物2-(3，4，4-三氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑和2-(3，4，4-三氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑的抗Meloidogyne spp.活性。本发明涉及新的2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-取代的苯并噁唑和苯并噻唑和其氧化衍生物，它们显示出显著改善的杀线虫活性，覆盖广谱的线虫，及杀昆虫活性(包括内吸活性)和杀真菌活性。
本发明提供式(Ⅰ)化合物，其中X为氧或硫;
n为0，1或2;
R1，R2，R3，和R4独立地选自氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，可被取代的芳基，可被取代的芳烷基，可被取代的芳氧基，可被取代的芳烷氧基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，羟基烷基，烷氧烷基，烷硫基，烯硫基，炔硫基，卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基，卤代烷氧基，卤代烯氧基，卤代炔氧基，卤代烷硫基，卤代烯硫基，卤代炔硫基，卤原子，羟基，氰基，硝基，-NR5R6，-NR7COR8，-NR9SO2R10，-N(SO2-R11)(SO2-R12)，-COR13，-CONR14R15，-COOR16，-OCOR17，-OSO2R18，-SO2NR19R20，-SO2R21，-SOR22，-CSNR23R24，-SiR25R26R27，-OCH2CO2R28，-OCH2CH2CO2R29，-CONR30SO2R31和-SO2Z;或R1，R2，R3和R4的相邻一对一起形成稠合的5-或6-员碳环或杂环;
R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，R29，R30和R31独立地选自氢，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基，可被取代的芳基和可被取代的芳烷基;而Z为卤原子。
当R1至R31中的任一个为烷基时，它可以是直链或支链的，优选地为C1-6烷基，尤其是C1-4烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基。
当R1至R31中的任一个为烯基或炔基时，它可以是直链或支链的，优选地为C2-6烯基或C2-6炔基，例如乙烯基，烯丙基，丁-3-烯基，3-甲基-丁-3-烯基，乙炔基或炔丙基。
当R1至R4中的任一个为环烷基或烷基环烷基时，优选地为C3-6环烷基或C4-7烷基环烷基，例如，环丙基，环戊基，环己基或甲基环丙基。
当R1至R31中的任一个为可被取代的芳基或可被取代的芳烷基时，优选地为可被取代的苯基或可被取代的苯基-C1-2烷基，其中优选的可有可无的取代基为一个或多个选自如下的取代基卤原子如氯，氟或溴，C1-4烷基如甲基或乙基，C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，C1-4卤代烷基如氯甲基，氟甲基，三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，C1-4卤代烷氧基如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，羟基，氰基和硝基;例如苯基，苄基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-硝基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，4-氯苄基，4-氟苄基，3-三氟甲基苄基，4-三氟甲基苄基，4-硝基苄基或4-甲基苄基。
当R1至R4中的任一个为可取代的芳氧基或可取代的芳烷氧基时，优选地为可取代的苯氧基或可取代的苯基-C1-2烷氧基，其中优选的可有可无的取代基为一个或多个取代基选自卤素如氯，氟或溴，C1-4烷基如甲基或乙基，C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，C1-4卤代烷基如氯甲基，氟甲基，三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，C1-4卤代烷氧基如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，羟基，氰基和硝基;例如苯氧基，苄氧基，4-甲基苯氧基，4-氯苯氧基，4-氟苯氧基，4-硝基苯氧基，3-三氟甲基苯氧基，4-三氟甲基苯氧基，4-氯苄氧基，4-氟苄氧基，3-三氟甲基苄氧基，4-三氟甲基苄氧基，4-硝基苄氧基或4-甲基苄氧基。
当R1至R31中的任一个为卤代烷基，卤代烯基或卤代炔基时，可含有一个或多个选自氯，氟或溴的卤原子，而烷基，烯基或炔基部分可以是直链或支链的，优选地为C1-6烷基，尤其是C1-4烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，例如，氟代甲基，二氟代甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，2，2-二氟乙烯基，3，3-二氯丙-2-烯基，2-氯丙-2-烯基，3，4，4-三氟丁-3-烯基，4-氟丁-3-烯基，4，4-二氟丁-3-烯基或3-甲基-4，4-二氟丁-3-烯基。
当R1至R4中的任一个为烷氧基，烯氧基，炔氧基，羟基烷基或烷氧烷基时，可以是直链或支链的，优选地为C1-6烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基，C2-6烯氧基，例如乙烯氧基，烯丙氧基，丁-3-烯氧基或3-甲基丁-3-烯氧基，C2-6炔氧基，例如炔丙氧基，羟基-C1-6烷基，例如羟甲基，2-羟乙基或3-羟丙基，C2-6烷氧烷基，例如甲氧甲基，甲氧乙基或乙氧甲基，或C3-6二烷氧基烷基，例如二甲氧基甲基或二乙氧基甲基。
当R1至R4中的任一个为卤代烷氧基，卤代烯氧基或卤代炔氧基时，可含有一个或多个选自氯，氟或溴的卤原子，而烷氧基，烯氧基或炔氧基部分为直链或支链的，并优选地为C1-6烷氧基，C2-6烯氧基或C2-6炔氧基，例如，三氯甲氧基，氟代甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2-二氟乙烯氧基，3，4，4-三氟丁-3-烯氧基，4-氟丁-3-烯氧基，4，4-二氟丁-3-烯氧基，3-甲基-4，4-二氟丁-3-烯氧基，2-氯丙-2-烯氧基或3，3-二氯丙-2-烯氧基。
当R1至R4中的任一个为烷硫基，烯硫基或炔硫基时，烷基，烯基或炔基部分优选地为C1-6烷基，尤其是C1-4烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，例如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，烯丙硫基，丁-3-烯硫基，3-甲基丁-3-烯硫基或炔丙硫基。
当R1至R4中的任一个为卤代烷硫基，卤代烯硫基或卤代炔硫基时，可含有一个或多个选自氯，氟或溴的卤原子，而烷基，烯基或炔基部分优选地为C1-6烷基，尤其是C1-4烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，例如氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，三氯甲硫基，2-氟乙硫基，2，2，2-三氟乙硫基，3-氟-正丙硫基，五氟乙硫基，2-氯丙-2-烯硫基，3，3-二氯丙-2-烯硫基，3，4，4-三氟丁-3-烯硫基，4-氟丁-3-烯硫基，4，4-二氟丁-3-烯硫基或3-甲基-4，4-二氟丁-3-烯硫基。
当R1至R4中的任一个为卤原子时，优选地为氟，氯，溴或碘。
当R1至R4的任一个为-NR5R6时，优选地为-NH2，C1-6烷基氨基，例如甲氨基或乙氨基，或二(C1-6烷基)氨基，例如二甲氨基或二乙氨基。
当R1或R4的任一个为基团-NR7COR8时，优选地为-NHCHO，C2-6酰氨基或可被取代的苯甲酰氨基，例如-NHCOCH3，-NHCOC2H5，苯甲酰氨基或可被一个或多个选自卤素如氯，氟或溴，C1-4烷基如甲基或乙基，C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，C1-4卤代烷基如氯甲基，氟甲基，三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，C1-4卤代烷氧基如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，羟基，氰基和硝基的取代基取代的苯甲酰氨基。
当R1至R4中的任一个为基团-NR9SO2R10时，优选地为C1-6烷磺酰氨基，例如-NHSO2CH3或-NHSO2C2H5。
当R1至R4的任一个为基团-N(SO2R11)(SO2R12)时，优选地为二(C1-6烷磺酰)氨基，例如-N(SOCH3)2或-N(SO2C2H5)2。
当R1至R4的任一个为基团-COR13时，优选地为甲酰基，C2-6酰基或可被取代的苯甲酰基，例如乙酰基，丙酰基，正丁酰基，苯甲酰基或可被一个或多个选自卤原子如氯，氟或溴，C1-4烷基如甲基或乙基，C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，C1-4卤代烷基如氯代甲基，氟甲基，三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，C1-4卤代烷氧基如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，羟基，氰基和硝基的取代基取代的苯甲酰基，例如4-氯苯甲酰基，4-氟苯甲酰基，4-溴苯甲酰基，4-甲基苯甲酰基或4-三氟甲基苯甲酰基。
当R1至R4的任一个为基团-CONR14R15时，优选地为-CONH2，N(C1-6烷基)氨甲酰基，例如-CONHCH3，-CONHC2H5或-CONHCH2CH2CH3，或N，N-二(C1-6烷基)氨甲酰基，例如-CON(CH3)2，-CON(CH3)(C2H5)或-CON(C2H5)2。
当R1至R4的任一个为基团-COOR16时，优选地为-COOH，C1-6烷氧羰基，例如甲氧羰基或乙氧羰基，C1-6卤代烷氧羰基，例如2-氟乙氧羰基，或C2-6卤代烯氧羰基，例如3，4，4-三氟丁-3-烯氧羰基，4-氟丁-3-烯氧羰基，4，4-二氟丁-3-烯氧羰基或3-甲基-4，4-二氟丁-3-烯氧羰基。
当R1至R4的任一个为基团-OCOR17时，优选地为C2-6酰氧基或可取代的苯甲酰氧基，例如-OCOCH3，-OCOC2H5，苯甲酰氧基或被一个或多个选自卤原子如氯，氟或溴，C1-4烷基如甲基或乙基，C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，C1-4卤代烷基如氯甲基，氟甲基，三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，C1-4卤代烷氧基如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，羟基，氰基和硝基的取代基取代的苯甲酰氧基。
当R1至R4的任一个为基团-OSO2R18时，优选地为C1-6烷磺酰氧基或可取代的苯磺酰氧基，例如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，苯磺酰氧基或可被一个或多个选自卤原子如氯，氟或溴，C1-4烷基如甲基或乙基，C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，C1-4卤代烷基如氯甲基，氟甲基，三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，C1-4卤代烷氧基如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，，羟基，氰基和硝基的取代基取代的苯磺酰氧基，例如4-甲基苯磺酰氧基。
当R1至R4的任一个为基团-SO2NR19R20时，优选地为-SO2NH2，C1-6烷基氨基磺酰基，例如-SO2NHCH3或-SO2NHC2H5，或二(C1-6烷基)氨基磺酰基，例如-SO2N(CH3)2或-SO2N(C2H5)2。
当R1至R4的任一个为基团-SO2R21时，优选地为C1-6烷磺酰基，C1-6卤代烷磺酰基或可取代的苯磺酰基，例如甲磺酰基，乙磺酰基，三氟甲磺酰基，苯磺酰基或可被一个或多个选自卤素如氯，氟或溴，C1-4烷基如甲基或乙基，C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，C1-4卤代烷基如氯甲基，氟甲基，三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，C1-4卤代烷氧基如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，羟基，氰基和硝基的取代基取代的苯磺酰基，例如4-甲苯磺酰基。
当R1至R4的任一个为基团-SOR22，优选地为C1-6烷亚磺基，例如甲亚磺酰基或乙亚磺酰基，或C1-6卤代烷亚磺酰基，例如三氟甲亚磺酰基。
当R1至R4的任一个为基团-CSNR23R24时，优选地为-CSNH2，-CSNHCH3或-CSN(CH3)2。
当R1至R4的任一个为-SiR25R26R27基团时，优选地为三(C1-6烷基)甲硅烷基，例如，三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基。
当R1至R4的任一个为基团-OCH2CO2R28时，优选地为C1-6烷氧羰基甲氧基，例如甲氧羰基甲氧基或乙氧羰基甲氧基。
当R1至R4的任一个为基团-OCH2CH2CO2R29时，优选地为C1-6烷氧羰基乙氧基，例如甲氧羰基乙氧基或乙氧羰基乙氧基。
当R1至R4的任一个为基团-CONR30SO2R31时，优选地为N(C1-6烷磺酰基)氨甲酰基或N(C1-6烷基)-N-(C1-6烷磺酰基)氨甲酰基，例如N-(甲磺酰基)氨甲酰基或N-甲基-N-(甲磺酰基)氨甲酰基。
当R1至R4的任一个为基团-SO2Z时，优选地为-SO2F，-SO2Cl或-SO2Br。
当R1，R2，R3和R4的相邻的一对一起形式稠合的5-或6-员碳环或杂环，取代基对一起优选地为-(CH2)3-，-(CH2)4-，-CH＝CH-CH＝CH-，可被一个或两个卤原子取代的-O-CH2-O-，例如-O-CHF-O-或-O-CF2-O-，-O-CH(CH3)-O-，-O-C(CH3)2-O-或-O-(CH2)2-O-，这样形成的稠环优选地为含有两个氧原子的5-或6-员杂环并可被一个或多个卤原子或甲基取代，或5-或6-员碳环。
本发明进一步提供式(Ⅰ)化合物其中
X为氧或硫;
n为0，1或2;
R1，R2，R3和R4独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C4-7烷基环烷基，可被卤原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，羟基，氰基或硝基取代的苯基，可被卤原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，羟基，氰基或硝基取代的苯基-C1-2烷基，可被卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，羟基，氰基或硝基取代的苯氧基，可被卤原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，羟基，氰基或硝基取代的苯基-C1-2烷氧基，C1-6烷氧基，C2-6烯氧基，C2-6炔氧基，羟基-C1-6烷基，C2-6烷氧烷基，C3-6二烷氧烷基，C1-6烷硫基，C2-6烯硫基，C2-6炔硫基，C1-6卤代烷基，C2-6卤代烯基，C2-6卤代炔基，C1-6卤代烷氧基，C2-6卤代烯氧基，C2-6卤代炔氧基，C1-6卤代烷硫基，C2-6卤代烯硫基，C2-6卤代炔硫基，卤素，羟基，氰基，硝基，-NR5R6，-NR7COR8，-NR9SO2R10，-N(SO2-R11)-(SO2-R12)，-COR13，-CONR14R15，-COOR16，-OCOR17，-OSO2R18，-SO2NR19R20，-SO2R21，-SOR22，-CSNR23R24，-SiR25R26R27，-OCH2CO2R28，-OCH2CH2CO2R29，-CONR30SO2R31和-SO2Z;或R1，R2，R3和R4的相邻一对一起形成含有两个氧原子的5-或6-员杂环并可被一个或多个卤原子或甲基取代，或5-或6-员碳环;R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，R29，R30和R31独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C2-6卤代烯基，C2-6卤代炔基，可被卤原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，羟基，氰基或硝基取代的苯基，可被卤原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，羟基，氰基或硝基取代的苄基;而Z为氟，氯或溴。
特别重要的本发明深一层的化合物为式(Ⅰ)化合物其中X为氧或硫;n为0，1或2;
R1，R2，R3和R4独立地选自氢，C1-4烷基如甲基或乙基，C2-6烯基如烯丙基，丁-3-烯基或3-甲基丁-3-烯基，C2-6炔基如乙炔基或炔丙基，C3-6环烷基如环丙基，C4-7烷基环烷基如1-甲基环丙基，可被氯，氟，甲基，乙基，甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基或硝基取代的苯基如苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，4-甲基苯基或4-硝基苯基，可被氯，氟，甲基，乙基，甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基或硝基取代的苄基，如苄基，4-氯苄基，4-氟苄基，3-三氟甲基苄基，4-三氟甲基苄基，4-甲苄基或4-硝基苄基，可被氯，氟，甲基，三氟甲基或硝基取代的苯氧基，如苯氧基，4-氯苯氧基，4-氟苯氧基，3-三氟甲基苯氧基，4-三氟甲基苯氧基，4-甲苯氧基或4-硝基苯氧基，可被氯，氟，甲基，三氟甲基或硝基取代的苄氧基，如苄氧基，4-氯苄氧基，4-氟苄氧基，3-三氟甲基苄氧基，4-三氟甲基苄氧基，4-甲基苄氧基或4-硝基苄氧基，C1-4烷氧基如甲氧基，乙氧基，异丙氧基，正丙氧基或仲丁氧基，C2-6烯氧基如烯丙氧基，丁-3-烯氧基或3-甲基丁-3-烯氧基，C2-4炔氧基如炔丙氧基，羟基-C1-4烷基如羟甲基，2-羟乙基或3-羟丙基，C2-4烷氧烷基如甲氧甲基，乙氧甲基，甲氧乙基，C3-6二烷氧烷基如二甲氧甲基，C1-4烷硫基如甲硫基或乙硫基，C2-6烯硫基如烯丙硫基，丁-3-烯硫基或3-甲基丁-3-烯硫基，C2-4炔硫基如炔丙硫基，C1-4氟代烷基如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基或2-氟乙基，C1-4氯烷基如氯甲基，二氯甲基或三氯甲基，C2-6氟代烯基如2，2-二氟乙烯基，3，4，4-三氟丁-3-烯基，4，4-二氟丁-3-烯基或4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯基，C2-4氯代烯基如3，3-二氯丙-2-烯基或2-氯丙-2-烯基，C1-4氟代烷氧基如氟代甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，C1-4氯烷氧基如三氯甲氧基，C2-6氟代烯氧基如3，4，4-三氟丁-3-烯氧基，4，4-二氟丁-3-烯氧基或4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯氧基，C2-4氯代烯氧基如2-氯丙-2-烯氧基或3，3-二氯丙-2-烯氧基，C1-4氟代烷硫基如氟代甲硫基，二氟代甲硫基，三氟代甲硫基或2-氟代乙硫基，C1-4氯代烷硫基如三氯甲硫基，C2-6氟代烯硫基如3，4，4-三氟丁-3-烯硫基，4，4-二氟丁-3-烯硫基或4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯硫基，C2-4氯代烯硫基如2-氯丙-2-烯硫基或3，3-二氯丙-2-烯硫基，氯，氟，溴，碘，羟基，氰基，硝基，氨基，-NHR5其中R5为C1-4烷基，如甲氨基或乙胺基，-NR5R6其中R5和R6为C1-4烷基，如二甲氨基或二乙氨基，-NR7COR8其中R7为氢而R8为氢或C1-4烷基，如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基或苯甲酰氨基，-NR9SO2R10其中R9为氢而R10为C1-4烷基，如甲磺酰氨基或乙磺酰氨基，-N(SO2-R11)(SO2-R12)其中R11和R12为C1-4烷基如N，N-二(甲磺酰基)氨基或N，N-二(乙磺酰基)氨基，-COR13其中R13为氢或C1-4烷基如甲酰基，乙酰基或丙酰基，-CONR14R15其中R14和R15为氢或C1-4烷基如氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，N-甲基-N-乙基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N-(正丙基)氨基甲酰基，-COOR16其中R16为氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基或C2-6氟代烯基，如-COOH，甲氧羰基，乙氧羰基，2-氟代乙氧羰基，3，4，4-三氟丁-3-烯氧羰基，3-甲基-4，4-二氟丁-3-烯氧羰基或4，4-二氟丁-3-烯氧羰基，-OCOR17其中R17为C1-4烷基，如甲氧羰氧基或乙氧羰氧基，-OSO2R18其中R18为C1-4烷基，如甲磺酰氧基或乙磺酰氧基，-SO2NR19R20其中R19和R20为氢或C1-4烷基如-SO2NH2，N，N-二甲氨基磺酰基或N，N-二乙基氨基磺酰基，-SO2R21其中R21为C1-4烷基或C1-4卤代烷基，如甲磺酰基，乙磺酰基或三氟甲磺酰基，-SOR22其中R22为C1-4烷基或C1-4卤代烷基如甲亚磺酰基，乙亚磺酰基或三氟甲亚磺酰基，-CSNR23R24其中R23和R24为氢或C1-4烷基如-CSNH2，-CSNH(CH3)或-CSN(CH3)2，-SiR25R26R27其中R25，R26和R27为C1-4烷基，如三甲基甲硅烷基，-OCH2CO2R28其中R28为C1-4烷基，如-OCH2CO2CH3或-OCH2CO2C2H5，-CONR30SO2R31其中R30为氢而R31为C1-4烷基，如N-(甲磺酰基)氨甲酰基和-SO2F;其中R1和R2一起，R1和R3一起或R2和R4一起为-(CH2)3-，-(CH2)4-，-CH＝CH-CH＝CH-，可被一个或两个卤原子取代的-O-CH2-O-，例如-O-CHF-O-或-O-CF2-O-，-O-CH(CH3)-O-，-O-C(CH3)2-O-或-O-(CH2)2-O-。
本发明特别重要的更深一层的化合物是式(Ⅰ)化合物其中X为氧或硫;
n为0，1或2;
R1，R2，R3和R4独立地选自氢，C1-4烷基如甲基或乙基，C1-4烷氧基如甲氧基，乙氧基，异丙氧基或仲丁氧基，C1-4烷硫基如甲硫基或乙硫基，C1-4氟代烷基如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1-4氟代烷氧基如氟代甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，C2-6氟代烯氧基如3，4，4-三氟丁-3-烯氧基，4，4-二氟丁-3-烯氧基或4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯氧基，C1-4氟代烷硫基如三氟甲硫基，C2-6氟代烯硫基如3，4，4-三氟丁-3-烯硫基，4，4-二氟丁-3-烯硫基或4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯硫基，氯，氟，溴，碘，羟基，氰基，硝基，-COOR16其中R16为氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基或C2-6氟代烯基，如-COOH，甲氧羰基，乙氧羰基，2-氟乙氧羰基，3，4，4-三氟丁-3-烯氧羰基，3-甲基-4，4-二氟代丁-3-烯氧羰基或4，4-二氟丁-3-烯氧羰基，-SO2R21其中R21为C1-4烷基或C1-4卤代烷基，如甲磺酰基或三氟甲磺酰基，-SOR22其中R22为C1-4烷基或C1-4卤代烷基，如甲亚磺酰基，三氟甲亚磺酰基和-CSNH2;或其中R1和R2一起为-O-(CH2)2-O-。
特别重要的本发明更深一层的化合物为式(Ⅰ)的化合物其中R1，R2，R3，R4，Z，X和n具有权利要求1中给出的任何意思，条件是R1，R2，R3和R4中的至少两个为氢。
特别重要的本发明更深一层化合物为式(Ⅰ)化合物其中X和n具有权利要求1中给出的任何意义，而各个R1，R2，R3和R4为氢。
特别重要的本发明化合物为其中X，R1至R4和Z具有上面给出的任何意义而n为O的式(Ⅰ)化合物。
其中n为1的那些式(Ⅰ)化合物在氧化的硫原子上存在立体异构。本发明的范围应理解为包括所有任何本发明化合物的单个异构体，所有异构体混合物，包括外消旋体。
本发明式(Ⅰ)化合物的例子列于表Ⅰ中。
表ⅠNO. R1R2R3R4X n1 H H H H S 02 H H H H O 03 H F H H O 04 H H F H S 25 NO2H H H O 06 NH2H H H O 07 CH3H H H S 08 H F F H O 09 H H H H O 110 CO2CH3H H H O 011 NHCOCH3H H H S 012 H H H H S 113 COOH H H H S 014 H H H H O 215 F H H H S 016 H H H CH3S 017 H H CH3H O 018 H H CH2CH=CH2H O 019 H HcC3H5H O 020 H H Cl H O 021 H H CN H S 022 H CH3H H S 023 H CH2CH=CH2H H O 024 HcC3H5H H O 025 H Cl H H S 126 H C6H5H H O 027 CH3CH3H H O 028 Cl Cl H H S 029 F Cl H H O 030 OCH3H NHCOCH3H O 031 OCH3H OCH3H O 032 OCH3OCH3H H O 033 1-CH3-cC3H5H H H S 0
表I(续)NO. R1R2R3R4X n34 OH F H H O 035 OH H Cl H S 036 H H CO2CH3H O 037 OCH2CF3H H H S 038 OCH2CF3H H H O 239 OCH2CH3H H H S 140 H H CH2OCH3H S 041 H CH3H H O 042 H H CN H O 043 -CH=CH-CH=CH- H H S 044 -CH=CH-CH=CH- H H O 045 Cl H H H O 046 Cl H H H S 047 F H H H O 048 CH3H H H O 049 NHCOCH3H H H O 050 NHCOC2H5H H H S 051 NHSO2CH3H H H S 052 NO2H H H S 053 N(SO2CH3)2H H H O 054 OH H H H O 055 OCOCH3H H H O 056 OCH2CH3H H H S 057 OCH3H H H O 058 OCH3H H H S 059 OCH3H H Cl S 060 OSO2CH3H H H O 061 H Br H H S 062 H CF3H H S 063 H Cl H H S 064 H CO2CH2CH2CH=CF2H H S 065 H CONH2H H S 066 H CONHCH2CH2CH3H H S 0
表I(续)NO. R1R2R3R4X n67 H CON(CH3)2H H S 068 H COOH H H S 069 H F H H S 070 H NHCOC6H5H H S 071 H OCH3H H S 072 H SCH3H H S 073 H SO2C2H5H H O 074 H SO2CH3H H S 075 H SO2N(C2H5)2H H O 076 H SO2N(CH3)2H H S 077 H H Cl H S 078 H H F H O 079 H H H CH3O 080 H H H NH2O 081 H H H NO2O 082 H H H OH O 083 H H H OCH2CH2F O 084 COOH H H H O 085 NHCHO H H H O 086 SCH3H H H S 087 H Br H H S 188 H Br H H S 289 H Cl H H O 090 H CN H H O 091 H CN H H S 092 H CO2CH2CH2CH=CF2H H S 193 H CO2CH2CH2CH=CF2H H S 294 H COOH H H O 095 H F H H S 196 H OCF3H H S 097 H H H COOH O 098 H H H NHCOC2H5O 0
表I(续)NO. R1R2R3R4X n99 H H H NHSO2CH3O 0100 H H H OCOC2H5O 0101 H H H OCH2CH2CH=CF2O 0102 H H H OCH3O 0103 H NH2H H O 0104 OCH2CCl=CH2H H H O 0105 OCH2CH=CCl2H H H O 0106 OCH2CO2C2H5H H H O 0107 CN H H H O 0108 CONH2H H H O 0109 CON(CH3)C2H5H H H O 0110 OCH2CH2F H H H O 0111 OCH2CH2CH3H H H O 0112 OCH(CH3)C2H5H H H O 0113 H SCH3H H O 0114 H H NO2H O 0115 H NO2NO2H O 0116 H CF3H H O 0117 H NO2H H S 1118 H CO2CH2CH2CH=CF2H H O 0119 H H H NHCOCF3O 0120 SO2NH2H H H S 0121 H SOCH3H H S 0122 H CONHCH3H H S 0123 H SO2NHCH3H H S 0124 H SO2C2H5H H S 0125 H CSNH2H H S 0126 H NO2H H S 0127 H H NO2H S 0128 --O--CH2--O-- H H S 0129 SO2F H H H S 0130 H H H OCH3S 0131 OCH3OCH3H H S 0
表I(续)NO. R1R2R3R4X n132 H C≡CH H H S 0133 H SO2CF3H H S 0134 NHCOC6H5H H H S 0135 H H H Cl S 0136 H H Br H S 0137 H SCF3H H S 0138 H SOCF3H H S 0139 H COCH3H H S 0140 H SCH2CH2CH3H H S 0141 H I H H S 0142 H * H * O 0**表示稠合的 -CH=CH-CH=CH-键143 H NO2H H O 0144 H H H CONHCH2C6H5O 0145 H CONH2H H O 0146 H CO2CH3H H O 0147 OCH2CH=CH2H H H O 0148 NH2H H H S 0149 H OH H H O 0150 H SCF3H H S 1151 H SCF3H H S 2152 H H H CO2CH3O 0153 H CO2CH2CH2F H H O 0154 I H H H S 0155 C≡CH H H H S 0156 H OCH3H H O 0157 H F H H S 2158 H CONHCH2C6H5H H O 0159 OCH2CH2CH=CF2H H H O 0160 NO2H H H S 1161 NO2H H H S 2162 --O--CH2--O-- H H O 0163 -CH=CH-CH=CH- H H O 1
表I(续)NO. R1R2R3R4X n164 -CH=CH-CH=CH- H H S 1165 1-CH3-cC3H5H H H O 0166 Br H H H O 0167 Br H H H S 0168 C≡CH H H H O 0169 C6H5H H H O 0170 C6H5H H H S 0171cC3H5H H H O 0172cC3H5H H H S 0173 CF2H2H H H O 0174 CF2H2H H H S 0175 CF3H H H O 0176 CF3H H H S 0177 CH2CH=CH2H H H O 0178 CH2CH=CH2H H H S 0179 CH2CH2F H H H O 0180 CH2CH2F H H H S 0181 CH2CH3H H H O 0182 CH2CH3H H H S 0183 CH2OH H H H O 0184 CH2OH H H H S 0185 CH3CH3H H S 0186 CH3H H H O 1187 CH3H H H O 2188 CH3H H H S 1189 CH3H H H S 2190 Cl Cl H H O 0191 Cl H H H O 1192 Cl H H H S 1193 CN H H H S 0194 CO2CH2CH2CH=CF2H H H O 0195 CO2CH2CH2CH=CF2H H H O 1196 CO2CH2CH2CH=CF2H H H O 2
表I(续)NO. R1R2R3R4X n197 CO2CH2CH2CH=CF2H H H S 0198 CO2CH2CH2CH=CF2H H H S 1199 CO2CH2CH2CH=CF2H H H S 2200 CO2CH2CH2F H H H O 0201 CO2CH2CH2F H H H S 0202 CO2CH3H H H O 1203 CO2CH3H H H O 2204 CO2CH3H H H S 0205 CO2CH3H H H S 1206 CO2CH3H H H S 2207 COCH3H H H O 0208 COCH3H H H S 0209 CON(CH3)2H H H O 0210 CON(CH3)2H H H S 0211 CON(CH3)C2H5H H H S 0212 CONH2H H H S 0213 CONHCH2C6H5H H H O 0214 CONHCH2C6H5H H H S 0215 CONHCH2CH2CH=CF2H H H O 0216 CONHCH2CH2CH=CF2H H H S 0217 CONHCH2CH2CH3H H H O 0218 CONHCH2CH2CH3H H H S 0219 CONHCH3H H H O 0220 CONHCH3H H H S 0221 CONHSO2CH3H H H O 0222 CONHSO2CH3H H H S 0223 COSCH2CH2CH=CF2H H H O 0224 COSCH2CH2CH=CF2H H H S 0225 CSNH2H H H O 0226 CSNH2H H H S 0227 F Cl H H S 0228 I H H H O 0229 I H H H O 0
表I(续)NO. R1R2R3R4X n230 I H H H S 0231 N(SO2CH3)2H H H S 0232 NHCHO H H H S 0233 NHCOC2H5H H H O 0234 NHCOC6H5H H H O 0235 NHSO2CH3H H H O 0236 NO2H H H O 1237 NO2H H H O 2238 OCF2CF2H H H H O 0239 OCF2CF2H H H H S 0240 OCF2H H H H O 0241 OCF2H H H H O 1242 OCF2H H H H O 2243 OCF2H H H H S 0244 OCF2H H H H S 1245 OCF2H H H H S 2246 OCF3H H H O 0247 OCF3H H H S 0248 OCH(CH3)C2H5H H H S 0249 OCH2CCl=CH2H H H S 0250 OCH2CF3H H H O 0251 OCH2CF3H H H S 2252 OCH2CH=CCl2H H H S 0253 OCH2CH=CH2H H H S 0254 OCH2CH2CH=CF2H H H S 0255 OCH2CH2CH3H H H S 0256 OCH2CH2F H H H S 0257 OCH2CH3H H H O 0258 OCH2CH3H H H O 1259 OCH2CO2C2H5H H H S 0260 OCH3H H Cl O 0261 OCH3H NHCOCH3H S 0262 OCH3H OCH3H S 0
表I(续)NO. R1R2R3R4X n263 OCOCH3H H H S 0264 OH F H H S 0265 OH H Cl H O 0266 OH H H H S 0267 OSO2CH3H H H S 0268 SCF3H H H O 0269 SCF3H H H S 0270 SCH2CH2CH3H H H O 0271 SCH2CH2CH3H H H S 0272 SCH3H H H O 0273 SO2C2H5H H H O 0274 SO2C2H5H H H S 0275 SO2CF3H H H O 0276 SO2CF3H H H S 0277 SO2CH3H H H O 0278 SO2CH3H H H S 0279 SO2F H H H O 0280 SO2N(C2H5)2H H H O 0281 SO2N(C2H5)2H H H S 0282 SO2N(CH3)2H H H O 0283 SO2N(CH3)2H H H S 0284 SO2NH2H H H O 0285 SO2NHCH3H H H O 0286 SO2NHCH3H H H S 0287 SOCF3H H H O 0288 SOCF3H H H S 0289 SOCH3H H H O 0290 SOCH3H H H S 0291 H * H * S 0**表示稠合的 -CH=CH-CH=CH-键292 H 1-CH3-cC3H5H H O 0293 H 1-CH3-cC3H5H H S 0294 H Br H H O 0
表I(续)NO. R1R2R3R4X n295 H Br H H O 1296 H Br H H O 2297 H C≡CH H H O 0298 H C6H5H H S 0299 HcC3H5H H S 0300 H CF2H2H H O 0301 H CF2H2H H S 0302 H CH2CH=CH2H H S 0303 H CH2CH2F H H O 0304 H CH2CH2F H H S 0305 H CH2CH3H H O 0306 H CH2CH3H H S 0307 H CH2OH H H O 0308 H CH2OH H H S 0309 H CHO H H O 0310 H CHO H H S 0311 H Cl H H O 1312 H CO2CH2CH2CH=CF2H H O 1313 H CO2CH2CH2CH=CF2H H O 2314 H CO2CH2CH2F H H S 0315 H CO2CH2CH3H H O 0316 H CO2CH2CH3H H S 0317 H CO2CH3H H S 0318 H COCH3H H O 0319 H CON(CH3)2H H O 0320 H CON(CH3)C2H5H H O 0321 H CON(CH3)C2H5H H S 0322 H CONHCH2C6H5H H S 0323 H CONHCH2CH2CH=CF2H H O 0324 H CONHCH2CH2CH=CF2H H S 0325 H CONHCH2CH2CH3H H O 0326 H CONHCH3H H O 0327 H CONHSO2CH3H H O 0
表I(续)NO. R1R2R3R4X n328 H CONHSO2CH3H H S 0329 H COSCH2CH2CH=CF2H H O 0330 H COSCH2CH2CH=CF2H H S 0331 H CSNH2H H O 0332 H F H H O 1333 H F H H O 2334 H F F H S 0335 H I H H O 0336 H N(SO2CH3)2H H O 0337 H N(SO2CH3)2H H S 0338 H NH2H H S 0339 H NHCHO H H O 0340 H NHCHO H H S 0341 H NHCOC2H5H H O 0342 H NHCOC2H5H H S 0343 H NHCOC6H5H H O 0344 H NHCOCH3H H O 0345 H NHCOCH3H H S 0346 H NHSO2CH3H H O 0347 H NHSO2CH3H H S 0348 H NO2H H O 1349 H NO2NO2H S 0350 H OCF2CF2H H H O 0351 H OCF2CF2H H H S 0352 H OCF2H H H O 0353 H OCF2H H H O 1354 H OCF2H H H O 2355 H OCF2H H H S 0356 H OCF2H H H S 1357 H OCF2H H H S 2358 H OCF3H H O 0359 H OCH(CH3)C2H5H H O 0360 H OCH(CH3)C2H5H H S 0
表I(续)NO. R1R2R3R4X n361 H OCH2CCl=CH2H H O 0362 H OCH2CCl=CH2H H S 0363 H OCH2CF3H H O 0364 H OCH2CF3H H S 0365 H OCH2CH=CCl2H H O 0366 H OCH2CH=CCl2H H S 0367 H OCH2CH=CH2H H O 0368 H OCH2CH=CH2H H S 0369 H OCH2CH2CH=CF2H H O 0370 H OCH2CH2CH=CF2H H S 0371 H OCH2CH2CH3H H O 0372 H OCH2CH2CH3H H S 0373 H OCH2CH2F H H O 0374 H OCH2CH2F H H S 0375 H OCH2CH3H H O 0376 H OCH2CH3H H O 0377 H OCH2CH3H H S 0378 H OCH2CH3H H S 0379 H OCH2CO2C2H5H H O 0380 H OCH2CO2C2H5H H S 0381 H OCH3H H O 1382 H OCH3H H O 2383 H OCH3H H S 1384 H OCH3H H S 2385 H OCOCH3H H O 0386 H OCOCH3H H S 0387 H OH H H S 0388 H OSO2CH3H H O 0389 H OSO2CH3H H S 0390 H SCF3H H O 0391 H SCF3H H O 1392 H SCF3H H O 2393 H SCH2CH2CH3H H O 0
表I(续)NO. R1R2R3R4X n394 H SO2CF3H H O 0395 H SO2CH3H H O 0396 H SO2F H H O 0397 H SO2F H H S 0398 H SO2N(C2H5)2H H S 0399 H SO2N(CH3)2H H O 0400 H SO2NH2H H O 0401 H SO2NH2H H S 0402 H SO2NHCH3H H O 0403 H SOCF3H H O 0404 H SOCH3H H O 0405 H H H Cl O 0406 H H H CO2CH3S 0407 H H H CONHCH2C6H5S 0408 H H H COOH S 0409 H H H NH2S 0410 H H H NHCOC2H5S 0411 H H H NHCOCF3S 0412 H H H NHSO2CH3S 0413 H H H NO2S 0414 H H H OCH2CH2CH=CF2S 0415 H H H OCH2CH2F S 0416 H H H OCOC2H5S 0417 H H H OH S 0418 H H Br H O 0419 H H CH2OCH3H O 0420 H H COOH H O 0421 H H OCH3H O 0422 H H OH H O 0423 H H CN H O 1424 H H OCH3H O 1425 H H F H O 2426 H H OCH3H O 2
表I(续)NO. R1R2R3R4X n427 H HcC3H5H S 0428 H H CH2CH=CH2H S 0429 H H CH3H S 0430 H H CO2CH3H S 0431 H H COOH H S 0432 H H F H S 0433 H H OCH3H S 0434 H H OH H S 0435 H H CN H S 1436 H H OCH3H S 1437 H H H H S 2438 H H OCH3H S 2439 CH=CH2H H H S 0440 CH=CH2H H H O 0441 H CH=CH2H H O 0442 H CH=CH2H H S 0c表示环状取代基其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有前面给出的任何意义而n为O的式(Ⅰ)化合物可通过相应的式(Ⅲ)化合物脱溴化氢而制备，例如用碱如碱金属氢氧化物，如氢氧化钾或氢氧化钠，或三级胺，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，在惰性溶剂，如二甲基甲酰胺存在下处理式(Ⅲ)化合物。式(Ⅲ)化合物可由相应的式(Ⅱ)巯基(硫醇)化合物通过式(Ⅱ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应而制备，其中L为易于取代的离去基如碘，甲磺酰氧基而尤其是对甲苯磺酰氧基，反应条件为本领域公知用于这类取代反应的，例如在弱碱如碱金属碳酸盐，如碳酸钾或碳酸钠存在下，在惰性溶剂中，在范围为40℃至100℃的温度，最好在其沸点在此范围的适当惰性溶剂如丙酮的回流温度下。式(Ⅳ)化合物可由下面的系列反应制备。丙烯酸(CH2＝CHCOOH，市售)与二溴二氟甲烷(CF2Br2)在由Rong和Keese在Tetrahedron Letters，1990，P5615中描述的条件下，在乙腈，水，连二亚硫酸钠(Na2S2O4)和碳酸氢钠存在下反应，给出式(Ⅴ)化合物。式(Ⅵ)化合物然后通过在本领域已知用于酸基还原为伯醇的条件下，如用氢化铝锂在惰性溶剂如四氢呋喃存在下还原式(Ⅴ)化合物而制备。式(Ⅳ)化合物然后由式(Ⅵ)化合物通过将一级羟基转变为可取代的离去基团的标准方法制备。当式(Ⅵ)化合物中L为甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基时，式(Ⅵ)化合物与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应。当式(Ⅳ)化合物中L为磺时，式(Ⅵ)化合物与碱金属碘化物，如碘化钠或碘化钾，在酸性条件下反应。
制备其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有前面给出的任何意义而n为0的式(Ⅰ)化合物的优选方法为式(Ⅱ)化合物与式(Ⅶ)化合物反应，其中Ra为C1-4烷基，尤其是甲基，或可被C1-4烷基取代的苯基，尤其是对甲苯基，反应条件为本领域公知用于这类取代反应的，例如在弱碱如碱金属碳酸盐，如碳酸钾或碳酸钠存在下，在惰性溶剂中，在40℃至100℃的温度，最好在其沸点在此范围的适当溶剂如丙酮的回流温度。式(Ⅶ)化合物可由下面系列反应制备。溴化氢与商品式(Ⅷ)化合物在标准的加成反应条件，如将溴化氢气体通过在惰性溶剂中的式(Ⅷ)化合物反应给出式(Ⅸ)化合物。式(Ⅸ)化合物然后与其中Ra具有上面给出的定义的式RaSO3H磺酸的银盐，如对甲苯磺酸的银盐(对甲苯磺酸银)，优选地在惰性溶剂中避光反应，给出对应的式(Ⅹ)化合物。式(Ⅹ)化合物例如通过与锌，优选地在合适催化剂如碘的存在下脱溴氟，给出式(Ⅶ)化合物，其中Ra定义如前。
制备其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有前面给出的意义而n为0的式(Ⅰ)化合物的另一方法为式(Ⅱ)化合物与式(Ⅸ)化合物例如在碱如碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾存在下，在惰性溶剂中反应，给出其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有上面给出的定义的相应式(Ⅺ)化合物。式(Ⅺ)化合物然后通过如前述用于由相应的式(Ⅹ)化合物制备式(Ⅶ)化合物的脱溴氟反应转化为相应的式(Ⅰ)化合物。
制备其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有如前给出的意义而n为0的式(Ⅰ)化合物的另一方法类似于Hayashi et al，Chemistry Letters，1979，P983-986的方法，该文献揭示了醛与适当的卤代甲烷在锌粉和三苯膦存在下于二甲基乙酰胺存在下反应给出乙烯基卤化物。第一步包括相应的式(Ⅱ)的取代的苯并噁唑或苯并噻唑与2-(2-溴代乙基)-1，3-二氧戊环在碱如碳酸盐如碳酸钾、和惰性溶剂如丙酮存在下反应形成相应的二氧戊环。第二步包括用酸水溶液，如盐酸，在有或无惰性共溶剂如四氢呋喃存在下处理二氧杂环戊烷，形成相应的氧代丙硫基苯并噁唑或苯并噻唑。最后，氧代丙硫基苯并噁唑或苯并噻唑与二溴二氟甲烷在惰性溶剂，如二甲基乙酰胺中，在膦试剂如三苯膦和锌粉存在下反应。式(Ⅱ)化合物，2-(2-溴代乙基)-1，3-二氧戊环和二溴二氟甲烷都可通过此处所述的普通方法或商品得到。
进一步地，本发明提供制备其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有前面给出的任何意义而n为0的式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括相应的式(Ⅱ)化合物与其中L为易取代的离去基的式(Ⅳ)化合物反应给出式(Ⅲ)化合物，接着式(Ⅲ)化合物在碱存在下脱溴化氢。
本发明进一步提供制备其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有前面给出的任何意义而n为0的式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括式(Ⅱ)化合物与式(Ⅶ)化合物反应，其中Ra为C1-4烷基或可被C1-4烷基取代的苯基。
本发明进一步提供制备其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有前面给出的任何意义而n为0的式(Ⅰ)化合物的方法，包括式(Ⅱ)化合物与式(Ⅸ)化合物反应给出式(Ⅺ)化合物，接着将式(Ⅺ)化合物去溴氟。
本文描述的许多式(Ⅰ)化合物也可由其它式(Ⅰ)化合物通过用标准化学方法转变适当的R1，R2，R3和R4取代基而制备。一些这类操作描述于实验实施例中，并经常通用于类似转变中，因而类推地提供制备适当的式(Ⅰ)化合物的方法。
本专业技术人员应该懂得在等同的2-巯基和2-硫酮形式之间存在互变平衡。为了方便，化合物除非另外说明在此表示为其2-巯基形式。式(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅶ)，(Ⅹ)和(Ⅺ)化合物未被报道过。因而，第五个方面，本发明提供其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有前面给出的任何意义的式(Ⅲ)化合物;其中L为易取代的离去基团的式(Ⅳ)化合物;其中Ra为C1-4烷基或可被C1-4烷基取代的苯基的式(Ⅶ)化合物;其中Ra为C1-4烷基或可被C1-4烷基取代的苯基的式(Ⅹ)化合物;和其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有前面给出的意义的式(Ⅺ)化合物。
式(Ⅱ)化合物为商品或由商品前体通过本专业公知的标准方法制备。适于制备许多式(Ⅱ)相关化合物和其前体的典型方法可在下列标准文献中找到Comprehensive Heterocyclic Chemistry(Published by Pergamon，Edited by Katritzky and Rees)，1984，e.g.pages 177-331;Journal of Organic Chemistry，19，758-766(1954);Heterocyclic Compounds(Published by Wiley，Edited by Elderfield)，Volume 5;Organic Compounds of Sulphur，Selenium and Tellurium(Published by The Chemical Society，Specialist Reports)，Volumes 3，4 and 5;Warburton et al，Chemical Reviews，57，1011-1020(1957)。作为例子，许多其中X为氧的式(Ⅱ)化合物可通过相应的取代的2-氨基苯酚或其盐与硫光气或二硫化碳，在惰性溶剂如乙醚或氯仿中，在有或无碱，如碳酸钾或三乙胺，和/或水存在下反应而制备。同样作为例子，许多其中X为硫的式(Ⅱ)化合物可由Herz反应(Warburton等，Chemical Reviews，57，1011-1020(1957))制备，其中合适的取代的苯胺依次与二氯化二硫和氢氧化钠水溶液反应产生相应的2-巯基苯胺衍生物，然后与二硫化碳反应产生式(Ⅱ)的2-巯基苯并噻唑。式(Ⅱ)的苯并噻唑也可由适当的取代的N-苯基硫脲通过氧化(如在分子溴存在下)并通过与碱和二硫化碳反应或重氮化，与卤化物反应并用NaSH或硫脲取代2-卤基使所得2-氨基苯并噻唑的氨基被2-巯基取代来制备。N-苯基硫脲可通过相应的苯胺与硫氰酸铵反应得到。式(Ⅱ)化合物也可通过相应的取代的2-卤代硝基苯与硫化钠，硫(S8)，二硫化碳反应，或通过相应的取代的异硫氰酸苯基酯与硫(S8)反应产生相应的苯并噻唑来制备。所有这些反应已在化学文献中充分公开。适当方法的选择将依赖于所需的特定的核取代类型并属于普通专业技能。
制备式(Ⅱ)化合物的这些和许多其它方法的例子在实验例子中提供。对于这里描述的任何给出的式(Ⅰ)化合物，适当的原料可由这些方法或直接相近的方法制备。实验例中也描述了用于制备其它原料的合适方法和本文所述几种方法的中间体，提供直接或类推得到不能方便地买到的原料或中间体。
其中R1，R2，R3，R4和X具有前面定义的意义而n为1或2的式(Ⅰ)化合物通过用常规方法，例如用合适氧化剂在惰性溶剂中处理，氧化其中n为0的相应式(Ⅰ)取代的化合物而制备。一般地，用一当量合适氧化剂氧化式(Ⅰ)化合物产生其中n为1的相应化合物，用两当量氧化剂氧化产生n为2的相应化合物。合适的氧化剂包括有机和无机过氧化物如过氧化羧酸或其盐，例如，间氯过氧苯甲酸，过氧苯甲酸，一过氧苯二甲酸镁，过氧一硫酸钾或高碘酸钠。
因而，本发明的另一方面提供制备其中n为1或2而R1，R2，R3，R4，X和Z具有前面定义的式(Ⅰ)化合物的方法，包括氧化其中n为0的相应式(Ⅰ)取代的化合物。
式(Ⅰ)化合物是杀线虫的并可用于防治作物的线虫。本发明另一方面提供杀灭或防治线虫的方法，该方法包括在害虫出现的地方或易受害虫侵害的植物施用有效量本文所定义的式(Ⅰ)化合物。
术语“防治”引伸为非致死效果，结果为预防对寄主植物的伤害并限制线虫虫口增加。这些效果是化学品引起的定向力障碍，固定，或孵化的预防或诱导。化学处理也对线虫的发育或繁殖具有毒害效果。
本发明化合物可以用于抗植物寄生线虫和自由生活于土壤中的线虫。植物寄生线虫的例子有外寄生虫，例如Xiphinema spp.，Longidorus spp.和Trichodorous spp.;半内寄生虫，例如，Tylenchulus spp.，迁移性内寄生虫，例如，Pratylenchus spp.，Radopholus spp.和Scutellonema spp.;静止的内寄生虫，例如，Heterodera spp.，Globodera spp.和Meloidogyne spp.;和茎和叶内寄生虫，例如，Ditylenchus spp.，Aphelenchoides spp.和Hirshmaniella spp.。
式(Ⅰ)化合物表现出抗不同类型线虫包括胞线虫的杀线虫活性。
式(Ⅰ)化合物也可用于抵抗和防治昆虫害虫如Lepidoptera，Diptera，Homoptera和Coleoptera(包括Diabrotica即谷根蛆)和其它无脊椎害虫，如螨类害虫的侵害。通过使用本发明的化合物可以抵抗和防治的昆虫和螨虫包括与农业(该词包括提供粮食和纤维产品的作物的生长)、园艺和畜牧业，林业，植物性产品如水果，谷类和木材的储存有关的害虫，也包括那些与人和动物疾病的传染有关的害虫。可被本发明的式(Ⅰ)化合物防治的昆虫和螨虫类型的例子包括Myzus persicae(蚜虫)Aphis gossypii(蚜虫)Aphis fabae(蚜虫)Migoura viceae(蚜虫)Aedes aegypti(蚊)Anopheles spp.(蚊)Culex spp(蚊)Dysdercus fasciatus(盲椿象)Musca domestica(家蝇)Pieris brassicae(白蝴蝶)Plutella maculipennis(小菜蛾)Phaedon cochleariae(萝卜蠢)Aonidiella spp.(蚧)Trialeuroides spp.(椰粉虱)Bemisia tabaci(椰粉虱)Blattella germanica(
蠊)Periplaneta americana(
蠊)Blatta orientalis(
蠊)Spodoptera littoralis(棉叶波纹夜蛾)Heliothis virescens(烟青虫)Chortiocetes terminifera(蝗虫)Diabrotica spp.(根蛆)Agrotis spp.(糖蛾)
Chilo partellus(玉米禾螟)Nilaparvata lugens(飞虱)Nephotettix cincticeps(叶蝉)Panonychus ulmi(苹果金爪螨)Panonychus citri(柑桔金爪螨)Tetranychus urticae(二点叶螨)Tetranychus cinnabarinus(朱砂叶螨)Phyllcoptruta oleivora(桔锈螨)Polyphagotarsonemus latus(茶黄螨)Brevipalpus spp.(螨虫)为了将化合物施用于线虫昆虫或螨虫出没地，或易受线虫，昆虫或螨虫侵害的植物，化合物通常被配制成组合物，该组合物包括加入式(Ⅰ)化合物中的合适惰性稀释剂或载体物质，和/或表面活性剂。这样本发明的另一方面提供含有有效量的本文定义的式(Ⅰ)化合物和惰性稀释剂或载体物质及可有可无表面活性剂的杀线虫、杀昆虫或杀螨虫组合物。
一般用于防治线虫的组合物的量给出每公顷0.01至10Kg活性成分的比率，优选地每公顷0.1至6Kg。
组合物可用于土壤，植物或种子，害虫出没地，或害虫栖息地，形式为粉剂，可湿性粉剂，粒剂(慢或快释放)，乳化或悬浮浓缩物，液剂，乳剂，选种剂，雾/烟剂或受控释放组合物，如微胶囊化粒剂或悬浮剂。
粉剂通过将活性成分与一种或多种细粉固体载体和/或稀释剂，例如天然粘土，高岭土，叶蜡石，膨润土，矾土，蒙脱石，硅藻土，白垩，硅藻土，磷酸钙，碳酸钙和碳酸镁，硫，石灰，面粉，滑石和其它有机和无机固体载体混合。
粒剂的形成既可将活性成分吸收于多孔粒状物如浮石，活性白土，漂白土，硅藻土，碎玉米棒，等，或硬芯材料如砂子，硅石，碳酸盐，硫酸盐，磷酸盐矿、等上面。常用于增加在固体载体上的浸渗，粘着或覆盖能力的助剂包括脂族和芳香石油溶剂，醇类，聚乙烯基乙酸酯，聚乙烯基醇，醚，酮，酯，糊精，糖类和植物油。也可包括其它添加剂，如乳化剂，湿润剂或分散剂。
微胶囊化的制剂(微胶囊悬浮剂CS)或其它受控释放制剂也被用于特别是在一定时间缓慢释放，和用于种子处理。
另外，组合物可以流体制剂的形式用作浸液，灌溉添加剂或喷雾剂，它们一般为活性成份在一种多种已知湿润剂，分散剂或乳化剂(表面活性剂)存在下的水分散剂或乳化剂。将以水分散剂或乳化剂形式使用的组合物一般以含有高比例活性成分的乳油(EC)或悬浮剂浓缩物(SC)应用。EC为均相液体组合物，通常含有溶于基本上无挥发性的有机溶剂中的活性成分。SC为固体活性成分在水中的细粉分散体。为了施用浓缩剂，将其用水稀释并通常用喷雾的手段施用于待处理地区。为用于农业或园艺，含有0.0001%至0.1%重量活性成分(约相当于5-2000g/ha)的含水制剂特别有用。
用于EC的合适液体溶剂包括甲基酮，甲基异丁基酮，环己酮，二甲苯，甲苯，氯苯，石蜡油，煤油，轻油，醇类，(例如，丁醇)，甲基萘，三甲基苯，三氯乙烯，N-甲基-2-吡咯烷酮和四氢呋喃甲基醇(THFA)。
湿润剂，分散剂和乳化剂可以是阳离子，阴离子或非离子型。合适的阳离子型包括，例如，季铵化合物，例如溴化十六烷基三甲基铵。合适的阴离子型包括，例如，皂，硫酸脂肪单酯的盐，例如月桂基硫酸钠，磺酸芳香化合物盐，例如十二烷基苯磺酸钠，木素磺酸钠，钙或铵，或丁基萘磺酸盐，和二异丙基和三异丙基萘磺酸钠盐的混合物。合适的非离子型包括，例如，环氧乙烷与脂肪醇如油醇或十六烷醇、或与烷基苯酚如辛基苯酚，壬基苯酚和辛基甲苯酚的缩合产物。其它非离子型为由长链脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯，所说的部分酯与环氧乙烷的缩合产物，和卵磷脂。
这些浓缩剂经常需要经受长期储存，并且在储存后，可用水稀释形成含水制剂，含水制剂保持均相足够的时间使其能用普通喷雾器施洒。浓缩剂可含有1-85%重量的活性成分。当稀释形成含水制剂时，这类制剂可根据所用的目的含有不同量的活性成分。
式(Ⅰ)化合物也可配成粉剂(干种处理DS或水分散性粉剂WS)或液剂(流动性浓缩剂FS，液体种子处理LS)，或微胶囊悬浮剂CS用于种子处理。制剂可通过标准技术和通过普通种子处理器施用于种子。在应用时，组合物通过任何已知的施用杀虫组合物的方式，例如，撒粉，喷雾或掺混颗粒，施用于线虫，线虫出没地，线虫栖息地，易被线虫侵害的生长植物。
本发明的化合物可以是组合物的唯一活性成分，或它们与一种或多种适当的另外的活性成分如杀线虫剂或改变线虫行为如孵化因素的药剂，杀昆虫剂，增效剂，除莠剂，杀真菌剂或植物生长调节剂等混合。
合适的与本发明化合物混合的附加活性成分为可使本发明化合物的活性谱变宽或增加其在害虫场所存留时间的化合物。它们可增加本发明化合物的活性或例如通过增加生效速度或克服抗药性补充活性。这类附加多成分混合物将有助于克服或防止对单个成分的抗药性的发展。
所包括的特定的附加活性成分将取决于混合物所要的用途和所需补充作用的类型。合适的杀昆虫剂的例子包括如下a)合成除虫菊酯类如二氯苯醚菊酯，esfenvalerate，deltamethrin，cyhalothrin尤其是lambda-cyhalothrin，biphenthrin，fenpropathrin，cyfluthrin，tefluthrin，对鱼安全的除虫菊酯类例如ethofenprox，天然除虫菊酯，tetramethrin，S-右旋反丙烯菊酯，fenfluthrin，prallethrin和5-苄基-3-呋喃甲基-(E)-(1R，3S)-2，2-二甲基-3-(2-氧代硫杂戊环-3-亚基甲基)环丙烷羧酸酯;
b)有机磷酸酯如profenofos，sulprofos，甲基对硫磷，甲基谷硫磷，甲基内吸磷，heptenophos，thiometon，fenamiphos，monocrotophos，profenophos，triazophos，methamidophos，dimethoate，phosphamidon，malathion，chloropyrifos，phosalone，terbufos，fensulphothion，fonofos，phorate，phoxim，pyrimiphos-methyl，pyrimiphos-ethyl，fenitrothion或diazinon;
c)氨基甲酸酯(包括芳基氨基甲酸酯)如pirimicarb，cloethocarb，carbofuran，furathiocarb，ethiofencarb，aldicarb，thiofurox，carbosulphan，bendiocarb，fenobucarb，propoxur或oxamyl;
d)苯甲酰基脲如triflumuron，或chlorofluazuron;
e)有机锡化合物如cyhexatin，fenbutatin oxide，azocyclotin;
f)大环内酯类如avermectins或milbemycins，例如abamectin，avermectin和milbemycin之类;
g)激素和外激素;
h)有机氯化物如六氯化苯，DDT，硫丹，氯丹或狄氏剂;
i)脒类，如杀虫脒或amitraz;
j)熏蒸剂;
k)硝基亚甲基类如imidacloprid。
除了上面列出的主要类型的杀虫剂外，如果适合混合物的用途，也可用具有特定目标的杀虫剂。例如对特定作物的选择性杀昆虫剂，例如用于水稻蛀茎虫特定的杀昆虫剂如巴丹或buprofezin可以应用。另外，专用于特定昆虫种类/场所的杀昆虫剂例如杀卵-幼虫剂如chlofentezine，flubenzimine，hexythiazox和tetradifon，motilicide如开乐散或克螨特，杀螨剂如溴螨酯，乙酯杀螨醇，或植物生长调节剂如hydramethylon，cyromazin，methoprene，chlorfluazuron和diflubenzuron也可包括在组合物中。
用于组合物中合适的增效剂的例子包括增效醚，增效菊，增效散和十二烷基咪唑。
包含在组合物中的合适除莠剂，杀真菌剂和植物生长调节剂取决于预定的目标和所需效果。
可被包括的稻田选择性除莠剂的例子为敌稗，用于棉花的植物生长调节剂的例子为“Pix”，用于水稻的杀真菌剂的例子包括灭瘟素如灭瘟素。组合物中本发明化合物与其它活性成分的比率取决于许多因素包括目标类型，由混合物所需的效果等。然而一般地，组合物的附加活性成分将以大约常用的比例，或有协同作用时稍低的比例施用。
本发明的式(Ⅰ)化合物也显示杀真菌活性并可用于防治一种或多种植物病原体。因而本发明的另一方面包括抗真菌的方法，包括向植物，植物种子或植物或种子所在地施用杀真菌有效量的如本文定义的化合物或含有它们的组合物。本发明进一步包括含有杀真菌有效量的如本文定义的化合物和杀真菌可接受的载体或稀释剂的杀真菌组合物。
本发明化合物或杀真菌组合物可防治的植物病原体的例子，抗真菌的方法和合适组合物的形式包括可接受的载体和稀释剂，辅助剂如湿润剂，分散剂，乳化剂和悬浮剂，和其它成分，如肥料和其它生物活性物质，例如在国际专利WO93/08180中描述，其内容在此引作参考。
本发明由下列实施例举例说明，其中百分数为重量百分数，并使用如下缩写gc＝气相色谱;nmr＝核磁共振;s＝单峰;d＝双重峰;t＝三重峰;q＝四重峰;m＝多重峰;dd＝双双峰;ddt＝双双三重峰;dtd＝双重峰的双三重峰;b或br＝宽;g＝克;mg＝毫克;CDCl3＝氘代氯仿;DMSO＝d6-二甲亚砜;化学位移(δ)以从四甲基甲硅烷每百万为单位测定。除非另有说明，CDCl3用作溶剂。M+＝由质谱测定的分子离子;ir＝红外光谱;tlc＝薄层色谱;(dec)＝熔化时分解。
实施例1A制备2-巯基苯并噻唑类(基于相应的2-卤代硝基苯)的一般方法用下述制备2-巯基苯并噻唑-5-基甲砜(Ref.J.Am.Chem.Soc.(1944)66，835)的方法说明。
在75-80℃，氨气氛中，将九水硫化钠(17.8g)溶于含硫(4.8g)水(16cm3)的溶液搅拌0.5小时得黄色溶液。向此溶液中分批加入4-氟-3-硝基苯甲砜(Fairfield Chemical Co，5.6g)。混合物的温度逐渐升到100℃，混合物冷至60℃时完成加料。在60℃，通过冷凝器向反应混合物中加入二硫化碳(5cm3)，将混合物加热回流2小时，其后初始的橙色混合物产生黄色沉淀。冷却反应混合物，以水稀释(400cm3)，滤出溶液中的不溶物，滤液以乙酸酸化。滤出沉淀物，以水洗涤，抽吸干燥。固体以乙酸乙酯(600cm3)提取，用水洗涤溶液，干燥(硫酸镁)，减压蒸发得到标题产物黄色固体。m.p.242-244℃;ir3246，1328，1158。cm-1。
用实施例1A的方法制得下列化合物。
(ⅰ)2-巯基-5-甲氧基苯并噻唑黄色固体，mp 198-200℃(用4-甲氧基-2-硝基氯苯制得)(ⅱ)2-巯基-5-氟苯并噻唑黄色固体，mp 125℃(分解)(用1，4-二氟-2-硝基苯制得)(ⅲ)2-巯基-7-氯苯并噻唑该黄褐色固体mp 250-251℃(分解)(由1，2-二氯-3-硝基苯制备)(ⅳ)5-溴-2-巯基苯并噻唑黄色固体mp 186℃;M+＝245(由1，4-二溴-2-硝基苯制备)
(ⅴ)2-巯基-5-三氟甲氧基苯并噻唑无色固体mp 144℃;M+＝251(由2-硝基-4-三氟甲氧基氟苯制备)(ⅵ)2-巯基-5-三氟甲硫基苯并噻唑无色固体mp138-140℃;M+＝267(见实施例7(ⅰ)起始原料的制备)(ⅶ)2-巯基-5-三氟甲亚磺酰基苯并噻唑(M+＝283)和2-巯基-5-三氟甲磺酰基苯并噻唑(M+＝299)，由2-硝基-4-三氟甲亚磺酰基溴苯和2-硝基-4-三氟甲磺酰基溴苯制得;(见实施例7(ⅲ)起始原料的制备)(ⅷ)2-巯基-5-甲基苯并噻唑黄色晶体mp 173-175℃(由4-氯-3-硝基甲苯制备)(ⅸ)2-巯基-5-(N，N-二甲磺酰氨基)苯并噻唑mp220℃(见实施例7(ⅱ)起始原料的制备)实施例1B制备2-巯基苯并噻唑类化合物(由相应的2-氨基苯并噻唑类化合物)的一般方法由下列制备6-氟-2-巯基苯并噻唑(Ref.J.Het.Chem.(1980)17，1325)的方法说明。
将2-氨基-6-氟苯并噻唑(10.0g)的含氢氧化钠(50.0g)的水(100cm3)溶液搅拌加热回流18小时，冷至室温过滤。向滤液中加入二硫化碳(17.5cm3)，此化合物加热回流4小时，以水稀释，用乙酸中和。过滤从溶液中析出的淡黄褐色固体，以水洗涤，抽吸干燥得标题产物，mp＞260℃，M+＝185。
用实施例1B的方法制得下列化合物。
(ⅰ)2-巯基-4-甲基苯并噻唑mp＞260℃;M+＝181;黄色固体(ⅱ)2-巯基-6-甲基苯并噻唑mp248℃;M+＝181;黄色固体。
实施例1C由对应的2-巯基苯胺制备2-巯基苯并噻唑类化合物的一般方法(“Herz法”，以及由对应的苯胺制备2-巯基苯胺的方法)，由下列制备6-氯-2-巯基苯并噻唑的方法说明。
向搅拌下的4-氯苯胺(2.55g)的乙酸(5cm3)溶液中加入一氯化硫(10cm3)，形成稠的红色浆状物。反应于60℃下加热4小时，得到绿色固体和绿色溶液的混合物。混合物以己烷稀释，滤出绿色固体。将固体置于水中，加入2M NaOH，所得混合物于100℃加热4小时，然后经硅藻土过滤得到红色滤液。将二硫化碳(2cm3)加到滤液中，反应加热回流15小时。此混合物冷却酸化到PH1，产生稠的黄色沉淀。过滤，从乙醇/丙酮/水中重结晶得6-氯-2-巯基苯并噻唑白色固体。1H NMR(DMSO)d 7.97(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.41(1H，d)。Mp251-253°(分解)。
用相应的原料化合物，以实施例1C的方法制得下列化合物。
(ⅰ)2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑。黄褐色固体;1H nmr(DMSO)d13.0(1H，bs)，7.21(1H，d)，6.95(1H，bs)，6.88(1H，dd)，3.89(3H，s).Mp199-200℃。
(ⅱ)2-巯基-5-三氟甲基苯并噻唑。黄色固体;1H nmr(CDCl3，DMSO滴)d13.50(1H，bs)，7.40-7.60(3H，m，与芳香信号重叠)。Mp218-219℃(分解)，M+＝235。
实施例1D本实施例说明2-巯基苯并噻唑不同的制备方法。
(ⅰ)2-巯基苯并噻唑-5-羧酸在1小时内向搅拌下的4-氯-3-硝基苯甲酸(20g)的DMF(1cm3)和二氯甲烷(100cm3)悬浮液中加入含草酰氯(13g)的二氯甲烷(50cm3)。反应于30℃搅拌5小时，其后，反应成均相，在室温下搅拌18小时。减压下蒸发得到白色固体，将其以己烷研制及干燥得4-氯-3-硝基苯甲酰氯白色固体(21.82g)。1H nmr(CDCl3)d8.61(1H，d)，8.26(1H，dd)，7.78(1H，d)。Mpt49-51℃。
在15分钟内，向搅拌下的4-氯-3-硝基苯甲酰氯(20.5g)的乙酸乙酯(80cm3)溶液中加入三乙胺(10.1g)和异丙醇(6g)的乙酸乙酯(40cm3)溶液，产生轻微的放热。反应于室温下进一步搅拌3.5小时，然后倾入水中。分离各层，水溶液层以乙酸乙酯提取，合并的乙酸乙酯层以10%HCl，盐水洗涤，硫酸钠干燥。过滤蒸发得4-氯-3-硝基苯甲酸异丙酯黄色固体(22.5g)。1H nmr(CDCl3)d8.49(1H，d)，8.17(1H，dd)，7.64(1H，d)，5.29(1H，septet)，1.40(6H，d)。Mpt61-62℃。
将4-氯-3-硝基苯甲酸异丙酯(15.84g)和九水硫化钠(47g)于水(110cm3)中的混合物加热回流17小时，得到均一的红色溶液。加入二硫化碳(6cm3)，反应回流加热4小时。冷却后，以浓盐酸酸化混合物至PH1，产生黄褐色沉淀。滤出固体，以乙醇/丙酮/水重结晶得到标题产物黄褐色固体(8.85g)。1H nmr d7.54(1H，d)，7.40(1H，d)，7.21(1H，dd)。Mpt＞300℃。
(ⅱ)3步制备2-巯基-5，6-亚甲二氧基苯并噻唑。
步骤12-氨基-5，6-亚甲二氧基苯并噻唑。
将氯仿(6cm3)中的3，4-亚甲二氧基苯基硫脲(1.96g;Lancaster Chemical Co)在室温下搅拌，分批加入溴(0.37cm3)的氯仿(3cm3)溶液。混合物用水浴冷却，1小时后，将其保存64小时，以水(100cm3)稀释，以2M氢氧化钠水溶液碱化，以乙酸乙酯(2×150cm3)提取。合并的有机相以水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压蒸发溶液得到所需的产物，为浅红色固体;mp 200℃;1H NMR(CDCl3)δ7.06(1H，s);7.02(1H，s);5.98(2H，s);5.0(宽信号，2H)。
步骤22-氯-5，6-亚甲二氧基苯并噻唑步骤1的产物(1.7g)不完全地溶于干燥的乙腈(50cm3)，在60℃，将其分批加入到搅拌下的氯化铜(Ⅱ)(1.41g)和亚硝酸叔丁酯(1.56cm3)的干燥乙腈(150cm3)的悬浮液中。所得混合物加热1小时，冷到室温，倾之于水/乙醚中，以2M盐酸水溶液酸化。分离出水溶液部分，以乙醚(3×100cm3)提取，合并的有机部分以水洗涤(3×50cm3)，干燥(硫酸镁)。减压蒸发溶液得棕色固体。固体经吸收到硅胶上，以己烷/乙酸乙酯(50∶1体积)洗脱分开得所需的无色固体产物，M+＝213;1H NMR(CDCl3)δ7.36(1H，s);6.08(2H，s);mp 131-2℃。
步骤32-巯基-5，6-亚甲二氧基苯并噻唑。
将步骤2的产物(0.67g)和硫脲(0.26g)于乙醇(20cm3)中混合，在氨气氛中加热回流搅拌18小时。在室温下从溶液中滤出沉淀出的浅黄色固体，以乙醇洗涤，抽吸干燥得所要的产物。1H NMR(DMSO)δ7.26(1H，s);6.80(1H，s);6.02(2H，s);mp265℃(分解);M+＝211。
实施例2A用下述制备2-巯基-5-甲基苯并噁唑的方法来说明制备2-巯基苯并噁唑类(由相应的2-氨基苯酚制得)的一般方法。
向室温搅拌下的2-氨基-5-甲基苯酚(5g)的2M NaOH(80cm3)棕色溶液中加入二硫化碳，反应混合物搅拌5天。此溶液通过向其中加入浓盐酸而酸化至PH4，生成米色沉淀。过滤沉淀，抽吸干燥得到标题产物，为自由流动状的米色粉末(4.06g)。1H NMR(DMSO)δ13.9(1H，br s);7.5(1H，d);7.18(1H，d);7.15(1H，s);2.49(3H，s)ppm。
用实施例2A的方法制得下列化合物(ⅰ)2-巯基-4-甲基苯并噁唑-米色粉末。1H NMR(DMSO)δ7.27(1H，d);6.98-7.18(2H，m)。
(ⅱ)4-羟基-2-巯基苯并噁唑-米色粉末。1H NMR(DMSO)δ7.00(1H，t);6.9(1H，d);6.7(1H，d)。
(ⅲ)4-氨基-2-巯基苯并噁唑-姜黄色固体。1H NMR(DMSO)δ12.45(2H，br s);10.00(1H，br s);7.0(1H，t);6.6-6.75(2H，2xd)。
(ⅳ)2-巯基苯并噁唑-4-羧酸-米色固体。1H NMR(DMSO)δ7.65-7.85(2H，2xd);7.30(1H，t)。
(ⅴ)5-氯-2-巯基苯并噁唑-灰色固体。1H NMR(DMSO)δ7.60(1H，d);7.30-7.40(2H，m)。
(ⅵ)2-巯基苯并噁唑-5-羧酸-米色固体。1H NMR(DMSO)δ7.95(1H，d);7.78(1H，d);7.65(1H，d)。
(ⅶ)4，5-苯并-2-巯基苯并噁唑。1H NMR(DMSO)δ8.35(1H，d);8.20(1H，d);8.00(1H，d);7.88(1H，d);7.81(1H，t);7.71(1H，t)。
实施例2B本实施例给出由相应的2-氨基苯酚或其盐制备2-巯基苯并噁唑类的一般方法，以制备2-巯基-7-硝基苯并噁唑的方法加以说明。
将二硫化碳(0.6cm3)加到氢氧化钾(0.652g)于甲醇(16.5cm3)和水(3cm3)的溶液中。将含甲基黄原酸钾的所得溶液加到2-氨基-6-硝基苯酚(1.4g)中，此混合物加热，搅拌回流18小时。将所得的溶液冷却，以浓盐酸酸化至PH3，过滤收集析出的深橙色固体，抽吸干燥。由此得到2-巯基-7-硝基苯并噁唑(1.25g)。M+＝196;1H NMR(DMSO)δ7.6(1H，t);7.75(1H，d);8.1(1H，d)。
用实施例2B的方法制得下列中间体。
(ⅰ)2-巯基-6-硝基苯并噁唑-黄色/橙色固体。M+＝196;1H NMR(DMSO)δ7.55(1H，d);8.35(1H，dd);8.55(1H，d)。
(ⅱ)2-巯基-6-甲基苯并噁唑-奶油色固体。1H NMR(CDCl3)δ2.45(3H，s);7.1(2H，s);7.2(1H，s)。
(ⅲ)2-巯基苯并噁唑-6-羧酸甲酯-橙色固体。1H NMR(CDCl3)δ3.9(3H，s);7.2(1H，d);7.9-8.05(2H，m)。
(ⅳ)5-(乙磺酰基)-2-巯基苯并噁唑-灰色/棕色固体。M+＝243;1H NMR(DMSO)δ1.15(3H，t);3.35-3.45(2H，q);7.7(1H，s);7.8-7.9(2H，m)。
(ⅴ)5-氰基-2-巯基苯并噁唑。M+＝176;1H NMR(CDCl3)δ6.9(1H，br s);7.2-7.5(2H，m)。
(ⅵ)5-氨基-2-巯基苯并噁唑-灰色固体。M+＝166;1H NMR(DMSO)δ5.2-5.5(1H，br s);6.5-6.6(2H，m);7.25(1H，d)。
(ⅶ)2-巯基-7-甲基苯并噁唑-棕色固体。M+＝165;1H NMR(DMSO)δ2.45(3H，s);7.1-7.35(3H，m)。
(ⅷ)6-羟基-2-巯基苯并噁唑-棕色固体。1H NMR(DMSO)13.7-13.8(1H，bs);9.75-10.0(1H，bs);7.15-7.20(1H，d);7.0-7.05(1H，d);6.8-6.9(1H，dd)。
实施例2C用下述制备2-巯基-4-硝基苯并噁唑的方法说明制备2-巯基苯并噁唑类(由相应的2-氨基苯酚制得)的一般方法。
将氢氧化钠(1.2g)加到水(3cm3)中，在加入二噁烷(45cm3)和2-氨基-3-硝基苯酚(4.5g)之前让其溶解。将深红色的溶液冷到0℃，加入硫光气(4.5g于二噁烷(15cm3)中)，反应于室温下搅拌18小时。向混合物中加入水，过滤产生的橄榄绿色固体，真空干燥得标题产物(1.15g)。1H nmr(CDCl3)d 8.0(1H，d)，7.88(1H，d)，7.4(1H，t)。
用实施例2C的方法，以2-氨基-4-硝基苯酚也制得了下列化合物。
(ⅰ)2-巯基-5-硝基苯并噁唑1H nmr(CDCl3)d 8.32(1H，dd)，8.08(1H，bs)，7.85(1H，d)。
实施例3A本实施例说明1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷的制备。
在0℃，将4-溴-1，1，2-三氟丁-1-烯(2.5g)的干燥二氯甲烷(25cm3)溶液以HBr气体处理45分钟。反应混合物然后于0℃搅拌1小时。以5%NaHCO3溶液调节反应混合物为碱性，以二氯甲烷提取两次。合并的二氯甲烷提取液干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩得浅黄色液体(2.84g)。gc分析此物质的纯度大于99%。1H NMR(CDCl3)δ4.75-5.07(1H，m);3.42-3.69(2H，m);2.59-2.15(2H，m)。
实施例3B本实施例描述两步法制备对甲苯磺酸4，4-二氟丁-3-烯酯。
步骤14-溴-3，4，4-三氟丁基对甲苯磺酸酯室温下，向避光的搅拌下的甲苯磺酸银(1.03g)的乙腈(10cm3)悬浮液中滴加1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(1g)。然后反应加热回流24小时，其后，gc分析表明原料消耗完毕。反应混合物冷至室温，滤出沉淀，乙酸乙酯洗涤。将滤液和乙酸乙酯洗涤液合并，以水洗，水层以乙酸乙酯提取。合并的乙酸乙酯层以水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发得棕色油(1.21g)。GC分析显示所得物纯度＞99%。1H NMR(CDCl3)δ7.8(2H，d);7.38(2H，d);4.74(1H，m);4.19(2H，m);2.46(3H，s);2.20(2H，m)。
步骤2对甲苯磺酸4，4-二氟丁-3-烯酯向搅拌下的粉末状锌(1.41g)和碘(1粒)的甲醇(3cm3)悬浮液中加入对甲苯磺酸4-溴-3，4，4-三氟丁酯(710mg)的甲醇(2cm3)溶液。反应混合物回流2 1/2 小时，其后，gc分析显示原料消耗完毕。有机相从含锌的悬浮液中分出。锌粉以3份的乙酸乙酯洗涤。合并的乙酸乙酯部分用2M盐酸洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发得棕色液体(470mg)。GC分析表明此物的纯度＞99%。1H NMR(CDCl3)δ7.79(2H，d);7.38(2H，d);4.15(1H，m);4.01(2H，m);2.46(3H，s);2.35(2H，m)。
实施例3C本实施例说明三步制备甲磺酸4-溴-4，4-二氟丁酯步骤14-溴-4，4-二氟丁酸向搅拌下的丙烯酸(1.44g)和乙腈(80cm3)的溶液中加入连二亚硫酸钠(4.18g)，碳酸氢钠(2.01g)，水(20cm3)以及最后加入二溴二氟甲烷(5cm3)。双相混合物于室温下搅拌，无机盐逐渐溶解。4小时后GC分析表明丙烯酸消耗完毕。水溶液相以固体氯化钠饱和。分出有机相，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发得浅黄色油，含有少量白色固体。将此混合物置入于乙酸乙酯，过滤，减压蒸发得浅黄色油(2.54g)。1H NMR(DMSO)δ2.65(2H，m);2.45(2H，t)。
步骤24-溴-4，4-二氟丁醇氮气保护下，将氢化铝锂的乙醚溶液(5cm3，5mM)冷到0℃。保持此温度，向其中搅拌下滴加溶于干燥乙醚(5cm3)中的4-溴-4，4-二氟丁酸(1g，4.9mM)。1小时后，于0℃下，通过加入2M盐酸小心使反应混合物停止反应。分离有机相，以饱和氢氧化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发得无色油(570mg)。1H NMR(CDCl3)δ3.74(2H，t);2.40-2.60(2H，m);1.82-1.96(2H，M)。
步骤3甲磺酸4-溴-4，4-二氟丁酯将搅拌下的4-溴-4，4-二氟丁醇(570mg，3mM)的干燥乙醚(5cm3)溶液冷到0℃。保持此温度，加入三乙胺(1.7cm3，12.2mM)。10分钟后，加入甲磺酰氯(0.3cm3，3.9mM)，混合物于0℃下再搅拌1小时。将反应混合物倾到2M盐酸(2cm3)和乙醚(20cm3)中。分离有机相，以饱和盐水洗涤，然后使其经硅胶垫，以乙醚进一步洗脱。减压蒸发乙醚部分得浅黄色油(705mg)。1H NMR(CDCl3)δ4.32(2H，t);3.04(3H，s);2.46-2.64(2H，m);2.04-2.18(2H，m)。
实施例4A通过制备6-羟基-2-(4，4-二氟丁-3-烯基)苯并噁唑(化合物No.54)说明由相应的2-巯基-取代的杂环与1，4-二溴-3，4，4-三氟丁烷(见实施例3A)反应，然后将所得的产物脱卤两步制备2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)取代的苯并噁唑和苯并噻唑类的一般方法。
步骤16-羟基-2-(4-溴-3，4，4-三氟丁硫基)苯并噁唑。
将6-羟基-2-巯基苯并噁唑(实施例2B(ⅷ)，6.0g，22.2mmol)，丙酮(60cm3)，碳酸钾(3.87g，28.0mmol)和6-羟基-2-巯基苯并噁唑(5.08g，30.4mmol)于室温搅拌48小时。反应混合物通过加入1.4M盐酸而中止，以乙醚提取。有机相以饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下浓缩得红色液体。硅胶色谱纯化，用8∶2的己烷∶乙酸乙酯作洗脱剂洗脱得白色固体(6.51g)。1H NMR(CDCl3)δ7.45(1H，d);7.0(1H，d);6.8(1H，dd);5.65(1H，s);4.7-5.0(1H，m);3.25-3.6(2H，m);2.3-2.6(2H，m).M+＝355.m.p.64.6-67.6℃。
步骤26-羟基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.54)。
步骤1产物(5.27g，14.7mmol)，甲醇(50cm3)，锌粉(9.66g，147mmol)，碘化锌(催化量)，和碘(催化量)的混合物回流18小时。反应混合物过滤，滤液于乙醚和1.4M盐酸中分配。有机相以水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下浓缩得棕色油。经硅胶色谱法纯化，用8∶2的己烷∶乙酸乙酯作洗脱剂得白色固体产物(2.13g)。1H NMR(CDCl3)δ7.45(1H，d);6.95(1H，d);6.8(1H，dd);6.1(1H，s);4.2-4.4(1H，m);3.3(2H，t);2.5(2H，m).M+＝257。m.p.73.6-75.4℃。
本发明的下列化合物以及对应的中间体化合物根据实施例4A的两步法制得。其中2-巯基苯并噁唑和苯并噻唑是不易买到的，它们用实施例1A-1D和2A-2C的方法，或由其类似的方法制备。
(ⅰ)N，N-二乙基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-磺酰胺(化合物No.75)mp 71-72℃;M+＝376;1H NMR(CDCl3)δ1.15(t 6H);2.6(m 2H);3.2-3.3(q 4H);3.35(t 2H);4.25-4.4(m 1H);7.55(d 1H);7.75(dd 1H);8.05(d 1H)。
由N，N-二乙基-2-(4-溴-3，4，4-三氟丁硫基)苯并噁唑-5-磺酰胺制得。mp 86.6-87.6℃;M+＝476和474(溴同位素);1H NMR(CDCl3)δ1.15(t 6H);2.4-2.65(m 2H);3.25(q 4H);3.35-3.7(m 2H);4.75-5.0(m 1H);7.55(d，1H);7.8(dd 1H);8.1(d 1H)。
(ⅱ)7-氟-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.78)。M+＝259;1H NMR(CDCl3)δ2.58(m 2H);3.33(t 2H);4.2-4.4(m 1H);7.00(t 1H);7.22(m 1H);7.40(d 1H)。
由7-氟-2-(4-溴-3，4，4-三氟丁硫基)苯并噁唑制得。
实施例4B通过下列制备2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-4-硝基苯并噁唑(化合物No.81)说明以相应的2-巯基杂环与4，4-二氟丁-3-烯基对甲苯磺酸酯(见实施例3B)反应制备2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-取代苯并噁唑和苯并噻唑的一般方法。
向搅拌下的2-巯基-4-硝基苯并噁唑(实施例2C，550mg)和碳酸钾(375mg)的丙酮(15cm3)棕色悬浮液中加入对甲苯磺酸4，4-二氟丁-3-烯酯(700mg)，混合物加热回流21小时。加入水使反应停止，以乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)。过滤，减压蒸发得棕色固体(806mg)。从乙酸乙酯和己烷中重结晶得2-[4，4-二氟丁-3-烯硫基]-4-硝基苯并噁唑棕色晶状固体(396mg)。GC分析表明产物纯度＞99%。1H NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d);7.75(1H，d);7.39(1H，t);4.34(1H，m);3.48(2H，t);2.61(2H，m)。
下列化合物用实施例4B的方法，由相应的2-巯基苯并噁唑或2-巯基苯并噻唑制备。其中的2-巯基苯并噁唑和苯并噻唑不易买到，它们用实施例1A-1D和2A-2C的方法或其类似方法制得。
(ⅰ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-4-甲基苯并噁唑(化合物No.79)。1H NMR(CDCl3)δ7.28(1H，m);7.11(2H，m);4.32(1H，m);3.32(2H，t);2.55(2H，m);(油)。
(ⅱ)4，5-苯并-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.142)。1H NMR(CDCl3)δ8.45(1H，d);7.96(1H，d);7.74(1H，d);7.64(2H，m);7.52(1H，t);4.38(1H，m);3.41(2H，t);2.62(2H，q);(油)。
(ⅲ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-4-羟基苯并噁唑(化合物No.82)。1H NMR(CDCl3)δ7.15(1H，t);7.02(1H，d);6.83(1H，d);6.66(1H，s);4.29(1H，m);3.31(2H，t);2.55(2H，q);(油)。
(ⅳ)4-氨基(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物80)。1H NMR(CDCl3)δ7.05(1H，t);6.85(1H，d);6.58(1H，d);4.31(1H，m);3.31(2H，t);2.43(2H，q);(油)。
(ⅴ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-甲基苯并噁唑(化合物No.41)。1H NMR(CDCl3)δ7.38(1H，s);7.30(1H，d);7.03(1H，d);4.30(1H，m);3.32(2H，t);2.69(2H，q);2.45(3H，s);(油)。
(ⅵ)5-氯-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.89)。1H NMR(CDCl3)δ7.58(1H，dd);7.36(1H，d);7.22(1H，dd);4.31(1H，m);3.33(2H，t);2.56(q);(油)。
(ⅶ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-硝基苯并噁唑(化合物No.143)。1H NMR(CDCl3)δ8.48(1H，d);8.23(1H，dd);7.54(1H d);4.31(1H m);3.38(2H，t);2.59(2H，q);(黄色固体)。
(ⅷ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.2)。M+＝241;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m 2H)，3.3-3.4(t 2H)，4.2-4.4(m 1H)，7.2-7.35(m 2H)，7.45(dd 1H)，7.6(dd 1H)。
(ⅸ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-6-羧酸甲酯(化合物No.10)。M+＝299;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m 2H)，3.35(t 2H)，3.95(s 3H)，4.2-4.4(m 1H)，7.65(d 1H)，8.05(dd 1H)，8.15(d 1H);(油)。
(ⅹ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-甲基苯并噁唑(化合物No.48)。M+＝255;1H NMR(CDCl3)δ2.45(s 3H)，2.5-2.6(m 2H)，3.25-3.35(t 2H)，4.2-4.5(m 1H)，7.1(br d 1H)，7.25(d 1H)，7.5(d 1H);(油)。
(xi)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-硝基苯并噁唑(化合物No.5)。M+＝286;1H NMR(CDCl3)δ2.55-2.65(m 2H)，3.35-3.45(t 2H)，4.25-4.40(m 1H)，7.65(d 1H)，8.25(dd 1H)，8.35(d 1H);(油)。
(xii)5-氰基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.90)。mp 72-74℃;M+＝266;1H NMR(CDCl3)δ2.55-2.65(m 2H)，3.3-3.4(t 2H)，4.2-4.4(m 1H)，7.5-7.6(m 2H)，7.9(br s 1H)。
(xiii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-苯基苯并噁唑(化合物No.26)。mp 41-42.4℃;M+＝317;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.65(m 2H)，3.3-3.4(t 2H)，4.25-4.45(m 1H)，7.3-7.5(m 5H)，7.6(d 2H)，7.8(s 1H)。
(xiv)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-基乙基砜(化合物No 73)。M+＝333;1H NMR(CDCl3)δ1.25(t 3H)，2.55-2.65(m 2H)，3.1-3.2(q 2H)，3.35-3.45(t 2H)，4.25-4.45(m 1H)，7.6(d 1H)，7.85(dd 1H)，8.15(d 1H);(油)。
(xv)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-基甲砜(化合物No 74)。ir 1760cm-1;M+＝335;1H NMR(CDCl3)δ2.58(m，2H);3.12(s，3H);3.45(t，2H);4.3(m，1H);7.86(dd，1H);7.95(d，1H);8.42(d，2H)。
(xvi)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-氟苯并噻唑(化合物No 15)。ir 1750cm-1;M+＝275;1H NMR(CDCl3)δ2.50(m 2H);3.35(t 2H);4.25(m 1H);7.10(m 1H);7.40(dd 1H);7.75(dd，1H);(油)。
(xvii)5-溴-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 61)。ir 1750cm-1;M+＝337;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m 2H);3.40(t 2H);4.30(m 1H);7.42(dd 1H);7.60(d 1H);8.02(dd 1H);(油)。
(xviii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-4-甲基苯并噻唑(化合物No 16);M+＝271;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m 2H);2.68(s 3H);3.40(t 2H);4.32(m 1H);7.2(m 2H);7.60(dd 1H);(油)。
(xix)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-甲基苯并噻唑(化合物No 7)。M+＝271;1H NMR(CDCl3)δ2.48(s 3H);2.55(m 2H);3.35(t 2H);4.3(double tripletof doublets 1H);7.20(dd 1H);7.55(s 1H);7.75(d 1H);(油)。
(xx)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-甲氧基苯并噻唑(化合物No 71)。ir(膜)1752cm-1;M+＝287;1H NMR(CDCl3)δ2.54(m 2H);3.38(t 2H);3.88(s 3H);4.32(double triplet of doublets 1H);6.95(dd 1H);7.40(d 1H);7.60(d 1H);(油)。
(xxi)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-氟苯并噻唑(化合物No 69)。ir(膜)1750cm-1;M+＝275;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m 2H);3.40(t 2H);4.3(double triplet of doublets 1H);7.08(triplet of doublets 1H);7.56(dd 1H);7.68(dd 1H);(油)。
(xxii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-7-氯苯并噻唑(化合物No 77)。ir(膜)1750cm-1;M+＝291;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m 2H);3.40(t 2H);4.3(double triplet of doublets 1H);7.28(d 1H);7.36(t 1H);7.77(d 1H)。
(xxiii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-N，N-二甲基磺酰氨基苯并噻唑(化合物No 76)。mp 60℃;M+＝364;1H NMR(CDCl3)δ2.65(m 2H);2.8(bs 6H);3.50(t 2H);4.4(double triplet of doublets 1H);7.75(dd 1H);8.00(d 1H)。
(xxiv)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-三氟甲硫基苯并噻唑(化合物No 137);M+＝357;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m 2H);3.4(t 2H);4.3(double triplet of doublets 1H);7.75(dd 1H);7.80(d 1H);8.15(d 1H);(油)。
(xxv)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-乙氧基苯并噻唑(化合物No.56)。1H NMR(CDCl3)δ7.74(1H，d);7.24(1H，d);7.00(1H，dd);4.30(1H，dtd);4.08(2H，q);3.36(2H，t);2.53(2H，bq);(油)。
(xxvi)5-氯-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No.63)。1H NMR(CDCl3)δ7.87(1H，d);7.66(1H，d);7.28(1H，dd);4.32(1H，dtd);3.40(2H，t);2.55(bq);(油)。
(xxvii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-甲基苯并噻唑(化合物No.22)。1H NMR(CDCl3)δ7.68(1H，d);7.62(1H，d);7.14(1H，bd);4.32(1H，dtd);3.38(2H，t);2.54(2H，bq);2.48(3H，s);(油)。
(xxviii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-硝基苯并噻唑(化合物No.52)。1H NMR(CDCl3)δ8.69(1H，d);8.33(1H，dd);7.92(1H，d);4.33(1H，dtd);3.47(2H，t);2.59(2H，bq)。
(xxix)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-三氟甲基苯并噻唑(化合物No.62)。1H NMR(CDCl3)δ8.12(1H bs);7.86(1H，d);7.55(1H，dd);4.33(1H，dtd);3.43(2H，t);2.57(2H，bq);(油)。
(xxx)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-甲氧基苯并噻唑(化合物No.58)。1H NMR(CDCl3)δ7.75(1H，d);7.23(1H，d);7.02(1H，dd);4.32(1H，dtd);3.88(3H，s);3.38(2H，t);2.52(2H，bq);(油)(xxxi)6-氯-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No.46)。1H NMR(CDCl3)δ7.78(1H，d);7.75(1H，d);7.38(1H，dd);4.32(1H，dtd);3.41(2H，t);2.56(2H，bq);(油)。
(xxxii)6-氟-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.47)。1H NMR(CDCl3)δ7.53(1H，m);7.18(1H，m);7.05(1H，m);4.23-4.44(1H，m);3.33(2H，t);2.58(2H，m);M+＝259。
(xxxiii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5，6-亚甲二氧基苯并噻唑(化合物No 128)，无色固体;mp 74-5℃;M+301;1H NMR(CDCl3)δ7.30(1H，s);7.12(1H，s);6.04(2H，s);4.3(1H，dtd);3.44(2H，t);2.52(2H，m)。
(xxxiv)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-三氟甲磺酰基苯并噻唑(化合物No.133);1H NMR(CDCl3)δ8.50(1H，d);8.02(1H，d);7.90(1H，dd);4.3(1H，dtd);3.45(2H，t);2.58(2H，m);M+＝389。
(xxxv)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-三氟甲亚磺酰基苯并噻唑(化合物No.138);1H NMR(CDCl3)δ8.26(1H，s);8.00(1H，d);7.72(1H，d);4.3(1H，dtd);3.45(2H，t);2.58(2H，m)。
(xxxvi)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-5-三氟甲氧基苯并噻唑(化合物No.96);1H NMR(CDCl3)δ7.75(2H，m);7.20(1H，dd);4.3(1H，dtd);3.40(2H，t);2.55(2H，m);M+＝341。
(xxxvii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-7-甲基苯并噁唑(化合物17)。M+＝255;1H NMR(CDCl3)δ2.4-2.65(5H，m);3.3-3.4(2H，t);4.15-4.4(1H，m);7.0-7.1(1H，d);7.15-7.25(1H，t);7.45(1H，d);(油)。
(xxxviii)5-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.103)。M+＝256。
(xxxix)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-7-硝基苯并噁唑(化合物No.114)。M+＝286;1H NMR(CDCl3)δ2.55-2.65(2H，m);3.35-3.45(2H，t);4.25-4.45(1H，m);7.4(1H，t);7.9(1H，d);8.1(1H，d)实施例4C通过下述两步法制备6-甲氧基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.57)说明以2-巯基取代的杂环与甲磺酸4-溴-4，4-二氟丁酯(见实施例3C)反应，然后将所得的2-(4-溴-3，4-二氟丁硫基)-取代的中间体脱溴化氢而制备本发明化合物。
步骤16-甲氧基-2-(4-溴-4，4-二氟丁硫基)苯并噁唑。将6-甲氧基-2-巯基苯并噁唑(1.77g，9.8mmol)，甲磺酸4-溴-4，4-二氟丁酯(2.4g，9mmol)，碳酸钾(5g，36.2mmol)和丙酮(60cm3)的混合物于室温搅拌18小时。过滤除去形成的沉淀，减压蒸发滤液得棕色油，将其经硅胶色谱纯化，以1∶4的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱，得标题中间体产物，为淡黄色油。1H NMR(CDCl3)δ7.48(d，1H);7.00(d，1H);6.90(dd，1H);3.85(s，3H);3.38(t，2H);2.50-2.68(m，2H)。
步骤26-甲氧基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.57)。在60℃，向搅拌下的步骤1的产物(1g，2.84mmol)的干燥甲苯的溶液中加入1，8-二氨杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，0.45cm3，3mmol)。4小时后，再加入DBU(0.45cm3，3mmol)，再继续加热3小时。然后让反应混合物冷却，保持17小时。混合物以2M盐酸(20cm3)洗涤，分离有机相。水相以乙酸乙酯(25cm3)提取。合并的有机相以水(20cm3)和盐水(20cm3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发得标题产物棕色油，将其于硅胶色谱柱上纯化，以1∶4的乙酸乙酯和己烷洗脱得浅黄色油。M+＝271。1H NMR(CDCl3)δ2.48-2.6(m，2H);3.32(t，2H);3.84(s，3H);4.22-4.38(m，3H);688(dd，1H);6.98(d，1H);7.46(d，1H)。
化合物No 57也可根据实施例4B的方法，以6-甲氧基-2-巯基苯并噁唑和对甲苯磺酸4，4-二氟丁-3-烯酯反应制得。
实施例4D通过下述3-步制备2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 1)来说明通过在三苯膦存在下，以2-(3-氧代丙硫基)-取代的苯并噁唑或苯并噻唑与二溴二氟甲烷进行wittig缩合制备本发明化合物。
步骤1制备2-(2-(1，3-二氧戊环-2-基)苯并噻唑。
室温下，向搅拌下的2-巯基苯并噻唑(4.6g)的丙酮(50cm3)溶液中加入碳酸钾(3.8g)。向混合物中加入2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环(5g)，然后将反应加热回流3小时。
将反应混合物倾入于水中，以乙醚提取。有机相以硫酸镁干燥，减压蒸发得棕色油。粗产物使用硅胶柱色谱纯化，以己烷中的乙酸乙酯(15%体积)作洗脱剂得2-(2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙硫基)苯并噻唑，为透明黄色油。1H NMR(CDCl3)δ7.78(2H，d);7.75(2H，d);7.41(1H，t);7.29(1H，t);5.08(1H，t);4.00(2H，m);3.90(2H，m);3.47(2H，t);2.24(2H，m);M+＝267，100。
步骤2制备2-(3-氧代丙硫基)苯并噻唑。
将10%盐酸(50cm3)加到2-(2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙硫基)苯并噻唑(5.3g)的四氢呋喃(50cm3)溶液中。室温搅拌6小时后，反应混合物放置48小时，其间，形成白色沉淀。过滤收集固体，一部分(2g)溶于2M的氢氧化钠溶液，以乙醚提取。有机相以硫酸镁干燥，减压蒸发得粗的2-(3-氧丙硫基)苯并噻唑粘性黄色固体。此物用于步骤3而不用进一步纯化。1H NMR(CDCl3)δ9.85(1H，s);7.86(2H，d);7.78(2H，d);3.62(2H，t);3.12(2H，t)。
在δ11.73和δ7.50-7.00处发现额外信号，没有归属。
步骤3制备2-(4，4-二氟-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 1)。
将干燥的反应烧瓶用氮气清洗，向其中加入粗的2-(3-氧代丙硫基)苯并噻唑(0.5g)和二溴二氟甲烷(0.941g)的干燥二甲基乙酰胺(15cm3)溶液。冷到0℃后，向搅拌的溶液中加入三苯膦(1.1g)，在热至室温前，将反应混合物于0℃下搅拌30分钟。向其中分批加入锌粉(0.291g)，反应热至90℃2小时，然后冷至室温保持4天。
用High-Flo过滤反应混合物，残留物和助滤剂用乙酸乙酯清洗。滤液和洗液合并，用水洗。干燥，蒸发有机相得油状固体残存物。
反应混合物粗品经硅胶柱色谱纯化，用己烷中的叔丁基甲醚(10%体积)作洗脱剂。含所需产物的部分合并，减压蒸发，残留物经硅胶色谱纯化，以己烷中的乙酸乙酯(2%体积)作洗脱剂得标题产物，为无色透明液体。1H NMR(CDCl3)δ7.88(1H，d);7.78(1H，d);7.44(1H，t);7.31(1H，t);4.34(1H，m);3.40(2H，t);2.56(2H，q)。M+＝257，167。
实施例4E用下列制备2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-羧酸(化合物No 94)的方法说明适宜于制备在苯并噁唑或苯并噻唑环带有-COOH取代基的本发明化合物的方法。
在室温下，向搅拌下的2-巯基苯并噁唑-5-羧酸(525mg)和对甲苯磺酸4，4-二氟丁-3-烯酯(703mg)于四氢呋喃(15cm3)的溶液中加入三乙胺(539mg)。混合物加热回流2.5小时，在室温放置18小时，然后在回流温度下再加热5小时。将混合物倾倒入乙酸乙酯和水中，分离各相。水相用乙酸乙酯提取两次，合并的有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发溶剂得含一些固体物质的棕色油。经硅胶色谱法纯化，以1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱得标题产物，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ8.61(1H，bs);8.07(1H，dd);7.85(1H，d);4.32(1H，m);3.43(2H，t);2.58(2H，bq)。
用实施例4E的方法，从相应的起始原料2-巯基-取代杂环羧酸制备下列化合物。
(ⅰ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-4-羧酸(化合物No 97)。1H NMR(DMSO)δ8.10(1H，d);7.69(1H，d);7.42(1H，t);4.32(1H，m);3.40(2H，t);2.60(2H，bq)。
(ⅱ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-羧酸(化合物No 68)。1H NMR(DMSO)δ8.61(1H，bs);8.07(1H，dd);7.85(1H，d);4.32(1H，m);3.43(2H，t);2.58(2H，bq)。
实施例4F用下列3-步法制备6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 6)说明适宜的制备氨基取代的本发明化合物的方法。
步骤1制备2-(3-溴-3，4，4-三氟丁硫基)-6-硝基苯并噁唑。2-巯基-6-硝基苯并噁唑(J.Org.Chem.19，758-66(1954))(5.44g)加到1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(6g)的含碳酸钾(4.6g)的丙酮(60cm3)溶液中，混合物于室温搅拌48小时，然后在回流温度下搅拌6小时。用High-Flo助滤剂的垫过滤除去冷却反应物中的无机固体，将其以另外的丙酮洗涤。合并的滤液减压下浓缩得9.63g黑色油。将其以二氯甲烷研制，弃去不溶部分。可溶于二氯甲烷的物质(7.44g)经硅胶柱色谱纯化，以含10%乙酸乙酯的己烷洗脱。由此得到5.43g黄色油，放置固化得mp 53.8-55.2℃的固体。M+＝386和384(溴同位素);1H NMR(CDCl3)δ2.4～2.8(M，2H);3.35～3.75(m，2H);4.75～5.05(m，1H);7.7(d，1H);8.3(dd，1H);8.4(d，1H)。
步骤2制备6-氨基-2-(3-溴-3，4，4-三氟丁硫基)苯并噁唑。将步骤1的产物(3.65g)悬浮于异丙醇(60cm3)和水(30cm3)中。加入浓盐酸(3滴)，混合物以气动搅拌器(air-driven Stirrer)搅拌，直到大部分原料溶解，其后加入铁粉(7.3g)，整个混合物热至80℃，继续搅拌9.5小时，直到gc分析显示所有的原料反应完毕。反应混合物冷却，经过High-Flo助滤剂的垫过滤以去掉无机物。向其中加入乙酸乙酯和水，产物被萃取到乙酸乙酯中。此层分出，用另外的水洗，然后再用饱和盐水洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩得棕色油(3.18g)，将其经硅胶色谱，以含20%乙酸乙酯的己烷洗脱。由此得到2.74g橙色油M+＝354;1H NMR(CDCl3)δ3.25-2.65(m，2H);3.25-3.65(m，2H);3.85(bs，2H);4.75-5.05(m，1H);6.6-6.65(dd，1H);6.8(d，1H);7.4(d，1H)。
步骤3制备6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 6)。将步骤2产物(2.5g)溶于四氢呋喃，将锌粉(4.5g)，碘化锌(催化量)和碘(催化量)加入其中。混合物回流12小时，其间gc分析显示原料几乎没有消耗。另外的锌(0.5g)和催化剂加入，继续加热5小时。在此过程中，gc显示约30%转化为产物。继续再加热16小时，此时gc表明所有的原料都已消耗殆尽。冷却反应混合物，通过High-Flo助滤剂垫过滤以去掉无机物质。固体用乙醚洗涤，合并的滤液用1.4M盐酸和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩得1.25g的橙色油。将其经硅胶色谱法纯化，以含20%乙酸乙酯的己烷洗脱得浅橙色油(977mg)，放置固体。mp47.6-49.8℃;M+＝256;1H NMR(CDCl3)δ2.45-2.55(m，2H);3.2-3.3(t，2H);3.7-3.85(bs，2H);4.2-4.4(m，1H);6.65(dd，1H);6.75(d，1H);7.35(d，1H)。
实施例5下列方法说明适合于制备本发明化合物的方法，其中相应于非氧化化合物的苯并噁唑或苯并噻唑环(用实施例4A-4F和6的方法制备)2-位取代基上的硫原子被氧化成亚砜(亚磺酰基)或砜(磺酰基)。通常，使用1当量的氧化主要得到相应的亚砜产物，2当量则形成砜。然而通常得到氧化产物的混合物，它们可以用标准技术如柱色谱分离。
(ⅰ)制备2-(4，4-二氟丁-3-烯亚磺酰基)苯并噁唑(化合物No 9)和2-(4，4-二氟丁-3-烯磺酰基)苯并噁唑(化合物No 14)叔丁醇(20cm3)和水(12cm3)中的2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 2，实施例4B(ⅷ)，800mg)用六水含单过氧邻苯二甲酸镁(1.64g)处理，混合物于室温搅拌16小时。GC显示还残存一些原料物质，另加入350mg氧化剂，混合物保持60小时。通过加入饱和碳酸钠水溶液使反应停止。产物萃取入乙酸乙酯。有机层以水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂得流动的黄色油(737mg)，将其置于硅胶色谱，以含20%乙酸乙酯的己烷洗脱，得亚砜(化合物A，457mg)和相应的砜(化合物B，93mg)。
A2-(4，4-二氟丁-3-烯亚磺酰基)苯并噁唑，黄色油，化学稳定性差。1H NMR(CDCl3)δ2.45-2.75(m，2H);3.35-3.55(m，2H);4.2-4.4(m，1H);7.4-7.55(m，2H);7.65(dd，1H);7.85(dd，1H)。
B2-(4，4-二氟丁-3-烯基磺酰基)苯并噁唑，黄色油;1H NMR(CDCl3)δ2.55-2.75(m，2H);3.55-3.65(t，2H);4.2-4.4(m，1H);7.5-7.65(m，2H);7.7(d，1H);7.95(d，1H)。
(ⅱ)制备2-(4，4-二氟丁-3-烯基亚磺酰基)苯并噻唑(化合物No 12)。
在0℃下，搅拌二氯甲烷(3cm3)中的2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 1，实施例4D，0.30g)，以间氯过氧苯甲酸(0.336g，50%试剂)处理，室温保持18小时。反应混合物以乙醚稀释，以稀的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压蒸发溶剂得一固体，将其于硅胶床上，以2∶1体积的己烷/乙酸乙酯洗脱得到所需产物，为无色固体，mp 67-68℃;M+＝274;ir 1750，1228cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.45(m，1H);2.68(m，1H);3.30(m，2H);4.3(dtd，1H);7.55(m，2H);8.03(d，1H);8.08(d，1H)。
根据实施例5(ⅱ)的一般方法制备下列化合物。如果获得的产物是混合物，用柱色谱法分离。
(ⅲ)由2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-羧酸4，4-二氟丁-3-烯基酯(化合物No 64，实施例6(xxiv))制得2-(4，4-二氟丁-3-烯亚磺酰基)苯并噻唑-5-羧酸4，4-二氟丁-3-烯酯(A)(化合物No 92)和2-(4，4-二氟丁-3-烯磺酰基)苯并噻唑-5-羧酸4，4-二氟丁-3-烯酯(B)(化合物No 93)。
(A)无色固体，mp 68-70℃(分解);M+＝407;1H NMR(CDCl3)δ2.50(m，2H);2.80(m 4H);3.30(m 2H);4.20-4.35(m，4H);8.08(d 1H);8.17(dd 1H);8.74(d 1H)。
(B)无色固体 mp69-70℃;M+＝423;1H NMR(CDCl3)δ2.50(m 2H);2.65(m 2H);3.63(t 2H);4.2-4.4(m 2H);4.40(t 2H);8.10(d 1H);8.28(dd 1H);8.88(d 1H)。
(ⅳ)由5-溴-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 61，实施例4B(xviii)制备的5-溴-2-(4，4-二氟丁-3-烯亚磺酰基)苯并噻唑(A)(化合物No87)和5-溴-2-(4，4-二氟丁-3-烯磺酰基)苯并噻唑(B)(化合物No 88)A无色固体mp107℃;M+＝351;1H NMR(CDCl3)δ2.45(m 1H);2.70(m 1H);3.3(m 2H);4.3(dtd 1H);7.6(d 1H);7.90(d 1H);8.25(d 1H)。
B无色固体mp118℃;M+＝367;1H NMR(CDCl3)δ2.60(m，2H);3.6(t，2H);4.3(dtd，1H);7.7(dd，1H);7.90(d，1H);8.40(d，1H)。
(ⅴ)由5-氟-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 69，实施例4B(xxi))制备5-氟-2-(4，4-二氟丁-3-烯基亚磺酰基)苯并噻唑(化合物No 95);
无色固体mp84℃;M+291;1H NMR(CDCl3)δ2.40(m，1H);2.70(m，1H);3.3(m，2H);4.3(dtd，1H);7.3(m，1H);7.75(dd，1H);7.95(dd，1H)。
(ⅵ)由5-(三氟甲硫基)-2-(1，1-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 137，实施例4B(xxiv)制备5-(三氟甲硫基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯亚磺酰基)苯并噻唑(A)化合物No 150)和5-(三氟甲硫基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯磺酰基)苯并噻唑(B)(化合物No 151)。
A无色固体mp91-93℃;M+＝373;1H NMR(CDCl3)δ2.40(m，1H);2.70(m，1H);3.3(m，2H);4.3(dtd，1H);3.75(d，1H);8.08(d，1H);8.40(s，1H)。
B无色固体mp102-104℃;M+＝389;1H NMR(CDCl3)δ2.65(m，2H);3.6(t，2H);4.3(dtd，1H);7.85(d，1H);8.10(d，1H);8.52(s，1H)。
(ⅶ)由6-硝基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 52，实施例4B(xxviii))制得6-硝基-2-(4，4-二氟丁-3-烯亚磺酰基)苯并噻唑(化合物No 160);1H NMR(CDCl3)δ9.00(1H，d);8.45(1H，dd);8.20(1H，d);4.3(1H，dtd);3.35(2H，m);2.7(1H，m);2.42(1H，m)。
(ⅷ)由6-硝基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 52，实施例4B(xxviii))制得6-硝基-2-(4，4-二氟丁-3-烯磺酰基)苯并噻唑(化合物No 161);1H NMR(CDCl3)δ9.00(1H，d);8.50(1H，dd);8.35(1H，d);4.3(1H，dtd);3.65(2H，t);2.6(2H，m)。
实施例6下列化合物的制备说明由其它本发明化合物的转变或其取代基的进一步反应而制备本发明化合物的适宜方法(ⅰ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-4-甲氧基苯并噁唑(化合物No.102)。
向搅拌下的2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-4-羟基苯并噁唑(化合物No.82，实施例4B(ⅲ)，504mg)的丙酮(10cm3)溶液中加入碘甲烷(278mg)和碳酸钾(270mg)。反应混合物于室温搅拌5 1/2 小时，然后于室温放置18小时。gc分析显示原料完全消耗。将反应混合物倾倒入乙酸乙酯和水中，分离各层，水相以乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层以水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发得黄色油。经硅胶色谱法纯化，用含5%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂得2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-4-甲氧基苯并噁唑，为无色油(290mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.19(1H，t);7.08(1H，d);6.78(1H，d);4.30(1H，ddt);3.39(1H，t);2.55(q)。
下列三个化合物用实施例6(ⅰ)的方法制备，不过它们需加热回流以保证完全反应。
(ⅱ)4-(4，4-二氟丁-3-烯氧基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.101)。1H NMR(CDCl3)δ7.16(1H，t);7.09(1H，d);6.78(1H，d);4.40(2H，m);4.33(2H，t);3.35(2H，t);2.54(4H，m);(油)。
(ⅲ)4-(2-氟乙氧基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.83)。1H NMR(CDCl3)δ7.15(2H，m);6.83(1H，d);4.84(2H，td);4.63(2H，d);4.32(1H，ddt);3.35(2H，t);2.56(2H，q);(油)。
(ⅳ)4-(1-氧代丙氧基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.100)。1H NMR(CDCl3)δ7.34(1H，d);7.23(1H，t);7.04(1H，d);4.30(1H，ddt);3.31(2H，t);2.62(2H，q);2.55(2H，q);1.32(2H，t);(油)。
(ⅴ)制备4-(1-氧代丙氨基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.98)。
室温下，向搅拌下的4-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 80，实施例4B(ⅳ)，255mg)的二氯甲烷(2cm3)和丙酰氯(102mg)的溶液中滴加入三乙胺(120mg)，反应搅拌3 1/2 小时。其后，gc分析显示原料物质全部耗光。反应混合物倾入乙酸乙酯和水中，分离各相。水溶液层以乙酸乙酯提取两次，合并的有机层以水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。过滤以及减压蒸发得棕色油。经硅胶柱色谱纯化，用含30%叔丁基甲醚的己烷作为洗脱剂得4-(1-氧代丙氨基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑，为浅黄色油(124mg)。1H NMR(DMSO)δ8.28(1H，d);7.97(1H，b);7.24(1H，t);7.16(1H，d);4.32(H，ddt);3.33(2H，t);2.55(4H，m);1.29(3H，t)。
(ⅵ)4-(甲磺酰氨基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No.99)。
于室温，向搅拌下的4-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 80，实施例4B(ⅳ)，259mg)和吡啶(80mg)的干燥甲苯(5cm3)溶液中加入甲磺酰氯(122mg)。反应搅拌6小时，放置18小时，其后，gc分析表明反应完全。将反应混合物倾入乙酸乙酯和2M盐酸中，分离各层。乙酸乙酯层以2M盐酸、水洗涤，干燥(MgSO4)。过滤，减压蒸发得棕色液体。经硅胶色谱纯化得4-(甲磺酰氨基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑，为棕色固体(133mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.44(1H，d);7.24(2H，m);7.14(1H，bs);4.32(1H，ddt);3.32(2H，t);2.56(1H，q)。
(ⅶ)N-苄基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-4-甲酰胺(化合物No.144)。
于室温下，将对甲苯磺酰氯(267mg)，吡啶(111mg)和2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-4-羧酸(化合物No 97)，实施例4E(ⅰ)，400mg)的二氯甲烷(2cm3)溶液搅拌4小时，放置18小时。向其中加入苄胺(150mg)，反应加热回流1小时。将反应物倾入乙醚和水中，分离各相，水层以乙醚萃取两次。干燥乙醚层得棕色油，用硅胶色谱纯化，以含20%乙酸乙酯的己烷作洗脱剂得黄色固体(151mg)。1H NMR(CDCl3)δ9.23(1H，bt);8.19(1H，d);7.57(1H，d);7.28-7.45(6H，m);4.74(1H，d);4.08(1H，ddt);3.18(2H，t);2.39(2H，bq)。
(ⅷ)N-苄基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-甲酰胺(化合物No.158)根据实施例6(ⅶ)的方法，以2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-4-羧酸(化合物No.94，实施例4E)制得。1H NMR(CDCl3)δ8.00(1H，d);7.77(1H，dd);7.47(1H，d);7.30-7.40(5H，m);6.42(1H，bt);4.78(1H，d);4.31(1H，ddt);3.32(2H，t);2.57(2H，bq)。
(ⅸ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-羧酸甲酯(化合物No.146)的制备向搅拌下的2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-羧酸(400mg)的二甲基甲酰胺(5cm3)溶液中加入碳酸氢钠(224mg)和碘甲烷(284mg)。反应混合物室温搅拌1小时。反应混合物通过High-Flo过滤除去固体物质，蒸发滤液得黄色油。将此油置于乙醚中，以水洗。干燥乙醚(MgSO4)，蒸发得黄色油，放置结晶。从己烷中重结晶得2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-羧酸甲酯白色固体(31mg)。1H NMR(CDCl3)δ8.29(1H，d);8.03(1H，dd);7.48(1H，d);4.32(1H，ddt);3.94(3H，s);3.36(2H，t);2.58(2H，bq)。
(ⅹ)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-羧酸4，4-二氟丁-3-烯酯(化合物No.118)的制备。
向室温搅拌下的对甲苯磺酸4，4-二氟丁-3-烯酯(870mg)的乙腈(10cm3)溶液中加入碘化钾(550mg)，反应混合物80℃加热1/2小时，其间形成沉淀。向反应混合物中加入2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-羧酸(301mg)和乙基二异丙基胺(567mg)的乙腈(5cm3)溶液，继续于80℃加热4小时，其后，gc分析显示原料耗尽。反应混合物冷却，然后倾入乙酸乙酯和水中。分离各相，水溶液层以乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层以水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。过滤和减压蒸发得棕色油。通过硅胶色谱纯化，用含4%乙酸乙酯的己烷作洗脱剂，得浅黄色油(134mg)。1H NMR(CDCl3)δ8.29(1H，d);8.01(1H，dd);7.48(1H，d);4.35(2H，t);4.30(2H，m);3.37(2H，t);2.58(2H，q);2.48(2H，q)。
(xi)6-乙酰氧基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 55)的制备。
将2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-羟基苯并噁唑(化合物No 54，实施例4A，600mg)加到乙酐(4cm3)中，混合物于50℃加热4.5小时。反应冷却过夜。减压蒸发除去过量的乙酐，残存的油以水研制。过滤收集结晶的固体，以水洗涤。此粗产物进一步以硅胶色谱纯化，以含10%乙酸乙酯的己烷洗脱。所得的无色油放置固化得白色固体(570mg)mp48.6-50.4℃;M+＝299;1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H);2.5-2.6(m，2H);3.3(t，2H);4.2-4.4(m，1H);7.0(dd，1H);7.25(d，1H);7.60(d，1H)。
(xii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-甲磺酰氧基苯并噁唑(化合物No 60)的制备将2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-羟基苯并噁唑(化合物No 54，实施例4A，600mg)溶解于干燥的二氯甲烷(6cm3)中，置之于氮气中。混合物于冰-水浴中冷却，加入三乙胺(354mg)和甲磺酰氯(334mg)。冷的混合物搅拌45分钟，然后热至室温4小时。加入1.4M盐酸和另外的二氯甲烷，将产物萃取入二氯甲烷。有机层以饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩得白色固体(760mg);mp87-89℃;M+＝335;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m，2H)，3.15(s，3H)，3.3-3.4(t，2H)，4.25-4.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.6(d，1H)。
(xiii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-(丙-2-烯氧基)苯并噁唑(化合物No 147)的制备。
将2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-羟基苯并噁唑(化合物No 54，实施例4A，300mg)溶于二甲基甲酰胺(DMF，7cm3)，加入碳酸钾(241mg)和烯丙基溴(197mg)。混合物于50℃加热4小时，tlc显示反应完全。反应于室温下放置70小时，然后通过加入过量盐酸处理，将其萃取入乙醚。乙醚层以水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸发浓缩得橙色油(315mg);M+＝297;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m，2H);3.3(t，2H);4.2-4.4(m，1H);4.55(d，2H);5.3(d，1H);5.4-5.45(d，1H);6.0-6.15(m，1H);6.9(dd，1H);7.0(d，1H);7.45(d，1H)。
下面两个化合物由2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-羟基苯并噁唑通过类似于实施例6(xiii)的方法，烷基化制得(xiv)6-(3，3-二氯丙-2-烯氧基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 105)。M+＝365;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m，1H);3.3(t，2H);4.2-4.4(m，2H);4.65(d，2H);6.15(t，1H);6.85(dd，1H);7.0(d，1H);7.5(d，1H);(油)。
(xv)6-(2-氯丙-2-烯氧基)-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 104)。M+＝331;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m，2H);3.3(t，2H);4.2-4.4(m，1H);4.6(s，2H);5.45(s，1H);5.55(s，1H);6.95(dd，1H);7.05(d，1H);7.5(d，1H);(油)。
(xvi)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-6-羧酸(化合物No 84)的制备。
将2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-6-羧酸甲酯(化合物No 10，实施例4B(ⅸ)，600mg)溶于四氢呋喃(4cm3)和水(4cm3)中，以一水合氢氧化锂(88mg)处理。混合物于室温搅拌6小时。Tlc显示仍然存在一些原料物质，所以加入额外量的一水合氢氧化锂(88mg)，继续搅拌16小时。反应混合物以水稀释，以乙醚提取。弃去提取液。水溶液以1.4M盐酸酸化到PH4，产物用乙醚提取。醚层用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩得奶油色固体(820mg)。此物在二氯甲烷中研制，弃去不溶物。减压蒸发二氯甲烷溶液得产物(317mg)奶油色固体;mp115.8-118.4℃;M+＝285;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.65(m，2H)，3.3-3.4(t，2H)，4.2-4.4(m，1H)，2.5(br，1H)，7.65(d，1H)，8.1-8.15(dd，1H)，8.2(d，1H)。
(xvii)N-乙基-N-甲基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-6-甲酰胺(化合物No 109)的制备。
将甲基乙基胺(503mg)溶于1，2-二氯乙烷(15cm3)，加入三甲基铝(4.26cm3的2M己烷溶液)。初始的浑浊溶液于室温下搅拌45分钟，其时则变成清澈。向此溶液中加入2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-6-羧酸甲酯(化合物No 10，实施例4B(ⅸ)，425mg)的1，2-二氯乙烷(7.5cm3)溶液，所得混合物于50℃加热18小时。过量的铝试剂加入水水解掉，用二氯甲烷萃取产物。有机层以饱和的盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂得棕色油(361mg)，将其经硅胶柱色谱纯化，以含35%乙酸乙酯的己烷洗脱得无色油状产物(205mg)。M+＝326;1H NMR(CDCl3)δ1.1-1.3(m，3H);2.5-2.65(m，2H);2.9-3.1(m，3H);3.35(t，2H);3.4-3.65(m，2H);4.2-4.4(m，.1H);7.3-7.4(dd，1H);7.5(d，1H);7.6(d，1H)。
(xviii)6-氰基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 107)和2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-6-甲酰胺(化合物No 108)的制备。
将氯化铵(389mg)悬浮于1，2-二氯乙烷(10cm3)中，加入三甲基铝(3.6cm3的2M己烷溶液)。初始的浑浊溶液于室温下搅拌50分钟，其间变成透明。向此溶液中加入2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-6-羧酸甲酯(化合物No 10，实施例4B(ⅸ)，363mg)的1，2-二氯乙烷(10cm3)溶液，混合物于50℃加热18小时。然后加入水水解过量的铝试剂，产物用二氯甲烷提取。有机层以饱和的氯化铵溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂得米色固体(306mg)，将其经硅胶色谱纯化，以含20%乙酸乙酯的己烷洗脱，然后再用纯的乙酸乙酯洗脱。从此柱上获得的含产物的苯并噁唑是6-氰基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 107，56mg)，无色油，M+＝266;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.65(m，2H)，3.3-3.4(t，2H)，4.2-4.4(m，1H)，7.6-7.7(m，2H)，7.75(s，1H);及2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-6-甲酰胺(化合物No 1时)mp126-128.4℃;M+＝284;1H-NMR(CDCl3)δ2.55-2.65(m，2H)，3.3-3.4(t，2H)，4.2-4.4(m，1H)，5.6-6.0(br s，2H)，7.6(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.95(d，1H)。
(xix)6-乙酰氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 49)的制备将6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 6，实施例4F，180mg)于乙酐(3.5cm3)中在50℃搅拌8小时。反应混合物冷却，保持16小时。减压蒸去过量的乙酐，其中包括与二氯甲烷共蒸以除去最后的痕量物。残留物(202mg)经硅胶色谱纯化，以含40%乙酸乙酯的己烷洗脱。得到奶油色固体;mp87.6-88.8℃;M+＝298;1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，2.65-2.75(m，2H)，3.4-3.5(t，2H)，4.4-4.55(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.55(br s，1H)，7.6-7.65(d，1H)，8.2(d，1H)。
(xx)N-[2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-6-基]甲酰胺(化合物No 85)将二氯甲烷(5cm3)中的6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 6，实施4F，213mg)以三甲基乙酸甲酸酐处理，室温搅拌4.5小时。减压蒸发溶剂和过量的混合酸酐得浅白色固体(315mg)。将其置于硅胶色谱，以含35%乙酸乙酯的己烷洗脱。得到白色固体产物(210mg);mp104.6-106℃;M+＝284;1H NMR(CDCl3)δ2.6-2.7(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，4.2-4.4(m，1H)，7.0-7.15(dd，1H)，7.2-7.6(m，2H)，8.1-8.4(m，1H)，8.65(m，1H)。
(xxi)6-[N，N-二(甲磺酰基)氨基]-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 53)的制备用三乙胺(106mg)和甲磺酰氯(100mg)处理二氯甲烷(3.5cm3)中的6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 6，实施例4F，180mg)，室温搅拌6小时。产物萃取入二氯甲烷，有机层以稀盐酸和水洗涤，之后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂和奶油色固体(280mg)。将此物经硅胶色谱纯化，以含20%乙酸乙酯的己烷洗脱。得到白色固体产物(230mg)。mp127.6-130.4℃;M+＝412;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.65(m，2H)，3.3-3.4(t，2H)，3.45(s，6H)，4.2-4.4(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.5(d，1H)，7.65(d，1H)。
(xxii)6-氯-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 45)的制备将氯化铜(126mg)溶于乙腈(6cm3)，橙色溶液在冰水浴中冷却。亚硝酸叔丁酯(161mg)加入，然后在五分钟之内滴加入6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑(化合物No 6，实施例4f，200mg)的乙腈(4cm3)溶液。混合物在冰浴中搅拌45分钟，然后热至室温，另外搅拌3.5小时。反应混合物倾入稀盐酸中，产物萃取入乙醚中。有机层以饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂得棕黑色泡胶(236mg)。将其置于硅胶色谱，以含5%乙酸乙酯的己烷洗脱。得浅黄色油状产物(87mg);M+＝275;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m，2H)，3.35(t，2H)，4.2-4.4(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.5(d，1H);
(xxiii)6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 148)的制备将2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-硝基苯并噻唑(化合物No 52，实施例4B(xxviii)，2.8g)溶于含水(12cm3)，浓盐酸(4滴)和还原铁粉(5.0g，Aldrich Chemical Co.)的丙-2-醇(50cm3)中。将混合物搅拌，加热回流1.5小时，经硅胶床过滤，冷到室温，以碳酸氢钠水溶液中和。减压蒸发溶液，以乙醚再溶，干燥(MgSO4)，蒸发得到想要的产物，为棕色油，冷却部分固化。
M+＝272;1H NMR(CDCl3)δ2.50(m，2H);3.32(t，2H);3.75(宽信号，2H);4.3(dtd，1H);6.75(dd，1H);7.00(d，1H);7.65(d，1H)。
(xxiv)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-羧酸4，4-二氟丁-3-烯酯(化合物No 64)的制备此化合物用实施例6(x)的方法，由2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-羧酸(化合物No 68，实施例4E(ⅱ)制备。1H NMR(CDCl3)δ2.55(m，4H);3.45(t，2H);4.2-4.4(m，4H);7.80(d，1H);7.98(dd，1H);8.50(d，1H)。
(xxv)N-[2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-6-基]苯甲酰胺(化合物No 134)的制备。
将含苯甲酰氯(0.17g)和三乙胺(0.12g)干燥二氯甲烷(2cm3)中的6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 148，实施例6(xxiii)，0.30g)搅拌3小时，以水稀释，乙酸乙酯提取(3×10cm3)。合并的有机相以盐水(3×20cm3)洗涤，干燥(硫酸镁)并减压蒸发。残留物经硅胶床用体积比4∶1到1∶1变化的己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱得所需的无色固体产物，mp124-125℃;M+＝376;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m，2H);3.4(t，2H);4.3(dtd，1H);7.40(dd，1H);7.50(m，3H);7.90(d，12H);7.95(宽倍，1H);8.15(d，1H);8.50(d，1H)。
(xxvi)N-[2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-6-基]丙酰胺(化合物No 50)的制备根据实施例6(xxv)的方法，用吡啶作为碱由化合物No 148，丙酰氯制得。无色固体mp100-101℃;M+＝328;1H NMR(CDCl3)δ1.20(m，3H);2.25-2.50(m，4H);3.3(t，2H);4.25(dtd，1H);7.20(s，1H);7.70(d，1H);8.3(宽信号，1H)。
(xxvii)N-[2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-6-基]甲磺酰胺(化合物No 51)的制备。
在室温下，将6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 148，实施例6(xxiii)，0.56g)于含干燥吡啶(0.16g)的干燥甲苯(5cm3)中搅拌，以甲苯(5cm3)中的甲磺酰氯(0.23g)处理。加完后将混合物搅拌3小时，放置18小时，以乙酸乙酯稀释，稀盐酸和水洗涤，干燥(MgSO4)有机相。减压脱去溶剂，所得的油通过硅胶柱，以体积比(2∶1)的己烷/乙酸乙酯洗脱得所要产物，为橙色固体，mp79.5-81.0℃;M+＝350;ir 3200，1756，1326cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.55(q，2H);3.05(s，3H);3.40(t，2H);4.30(dtd，1H);6.7(宽信号，1H);7.23(dd，1H);7.77(d，1H);7.83(d，1H)。
(xxviii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-甲酰胺(化合物No 65)的制备。
将0℃下的干燥二氯甲烷(15cm3)中的2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-羧酸(化合物No 68，实施例4E(ⅱ)，0.72g)搅拌，以干燥的三乙胺(0.35cm3)处理。滴加氯甲酸乙酯(0.25cm3)，混合物室温保持2小时。向溶液中鼓入氨气直到过量。反应混合物搅拌1小时，加入氨水。反应物以二氯甲烷(3×100cm3)提取，以水，稀盐酸，水洗涤，干燥(MgSO4)。减压蒸发溶剂，所得的固体经硅胶床，用己烷/乙酸乙酯(1∶1体积)洗脱得所要的化合物，无色固体，mp 119-120℃;M+＝300;ir 3322，3148，1750，1670，1546，1418cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m，2H);3.40(t，2H);4.3(dtd，1H);6.0(宽信号，2H);7.82(m，2H);8.25(s，1H)。
下面两个化合物以类似于实施例6(xxviii)的方法制得(xxix)N，N-二甲基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-甲酰胺(化合物No 67);无色油，M+＝328，ir 1754，1640cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m，2H);3.1(两个宽的信号，6H);3.43(t，2H);4.3(dtd，1H);7.38(dd，1H);7.80(d，1H);7.90(d，1H)。
(xxx)N-1-丙基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-甲酰胺(化合物No 66);无色固体mp 72-73℃;M+＝342;ir 3296，1752，1634cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.0(t，3H);1.68(q，2H);2.55(m，2H);3.45(m，4H);4.30(dtd，1H);7.78(m，2H);8.18(d，1H)。
(xxxi)5-氰基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 91)的制备。
将干燥二氯甲烷(13cm3)中的2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑-5-甲酰胺(化合物No 65，实施例6(xxviii)，0.32g)搅拌，室温下以吡啶(干燥，1cm3)和甲磺酰氯(0.25cm3)处理。混合物室温搅拌4天完成反应，以水稀释，萃取入二氯甲烷中，有机相以稀盐酸，水洗涤，干燥(MgSO4)。减压蒸发溶剂，得到的油用己烷/乙酸乙酯(20∶1，体积)通过硅胶床洗脱分离得所需产物，为无色固体，mp39.5-40.5℃;M+＝282;ir 2232，1750cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m，2H);3.45(t，2H);4.30(dtd，1H);7.55(dd，1H);7.85(d，1H);8.15(d，1H)。
(xxxii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-甲硫基苯并噻唑(化合物No 86)的制备将含二硫化二甲基(0.94g)的干燥二氯甲烷(10cm3)中的6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 148，实施例6(xxiii)，0.544g)在0℃以二氯甲烷(3cm3)中的亚硝酸叔丁酯(0.227g)滴加处理。让反应热到室温，保存2天使反应完全。在硅胶上减压蒸发反应溶液，加到硅胶床上，以己烷/乙酸乙酯(体积50∶1)洗脱得所需的产物，为无色油。M+＝303;ir 1750cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.55(m，5H);3.38(t，2H);4.30(dtd，1H);7.35(dd，1H);7.64(d，1H);7.75(d，1H)。
(xxxiii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(化合物No 152)的制备用实施例6(x)的方法，由2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-4-羧酸(化合物No 97，实施例4E(ⅰ))制得本化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.95(1H，d);7.63(1H，d);4.32(1H，ddt);4.00(3H，s);3.40(2H，t);2.59(2H，q)。
(xxxiv)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-羧酸2-氟乙酯的制备。
本化合物以实施例6(ⅸ)的方法，由2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噁唑-5-羧酸(化合物No 94，实施例4E)制得。1H NMR(CDCl3)δ8.34(1H，bs);8.06(1H，dd);7.49(1H，d);4.80-4.90(1H，m);4.60-4.70(2H，m);4.50-4.58(1H，m);4.32(1H，dtd);3.36(2H，t);2.59(2H，bq)。
(xxxv)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-碘苯并噻唑(化合物No 141)的制备将干燥乙腈(10cm3)中的6-氨基-2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)苯并噻唑(化合物No 148，实施例6(xxiii)，0.5g)滴加到搅拌下0℃氮气氛中的碘化亚铜(Ⅰ)(0.5g)和亚硝酸叔丁酯(1.85g)于干燥乙腈(10cm3)的混合物中。2小时后，混合物达到室温，再搅拌18小时，倾入到水中，以稀盐酸酸化，萃取入乙酸乙酯(3×20cm3)。合并的有机相以水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发。残存物通过硅胶柱，用己烷/乙酸乙酯(19∶1体积)洗脱得所要产物，为浅棕色油。M+＝383;1H NMR(CDCl3)δ8.10(1H，d);7.60(1H，d);7.65(1H，dd);4.3(1H，dtd);3.4(2H，t);2.55(2H，m)。
(xxxvi)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-乙炔基苯并噻唑(化合物No 155)。
将2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-碘苯并噻唑(化合物No 141，实施例6(xxxv)，0.1g)溶于含三甲基甲硅烷基乙炔(0.025g)，碘化亚铜(Ⅰ)(0.005g)，三乙胺(0.5g)和双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(0.009g)的N，N-二甲基甲酰胺(1cm3)中。混合物于氮气氛室温下搅拌2小时，放置18小时，倒入水中，以乙醚提取。有机相以水洗(5×30cm3)，干燥(MgSO4)，减压蒸发得含2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-(三甲基甲硅烷基乙炔基)苯并噻唑(M+＝353)的油。一部分油(0.021g)溶于四氢呋喃(1cm3)，搅拌的溶液在室温下以四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.06cm31.0M溶液，Aldrich Chemical Co.)处理。将反应搅拌2小时，以水稀释，乙酸乙酯提取，减压蒸发得一油，将其用制备性薄层色谱法(硅胶;己烷/乙酸乙酯9∶1，体积)得所需产物油。M+＝281;1H NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s);7.78(1H，d);7.52(1H，d);4.3(1H，dtd);3.40(2H，t);3.12(1H，s);2.56(2H，q)。
下列四个化合物以类似于实施例6(xiii)的方法，通过将2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-羟基苯并噁唑烷基化而制得。
(xxxvii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噁唑(化合物No.110)。M+＝303;1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.6(2H，m);3.25-3.35(2H，t);4.15-4.40(3H，m);4.7-4.9(2H，dt);6.9(1H，dd);7.0(1H，d);7.45(1H，d);(油)。
(xxxviii)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-丙氧基苯并噁唑(化合物No.111)。M+＝299;1H NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t);1.75-1.9(2H，m);2.5-2.6(2H，m);3.3(2H，t);4.2-4.4(2H，m);6.85(1H，dd);7.0(1H，d);7.45(1H，d);(油)。
(xxxix)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-(丁-2-基氧基)苯并噁唑(化合物No.112)。M+＝313;1H NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t);1.3(3H，d);1.6-1.85(2H，m);2.5-2.6(2H，m);3.3(2H，t);4.2-4.4(2H，m);6.85(1H，dd);7.0(1H，d);7.45(1H，d);(油)。
(xl)2-(4，4-二氟丁-3-烯硫基)-6-(乙氧羰基甲氧基)苯并噁唑(化合物No.106)。M+＝343;1H NMR(CDCl3)δ1.3(3H，t);2.5-2.6(2H，m);3.3(2H，t);4.2-4.4(3H，M);4.65(2H，s);6.9(1H，dd);7.0(1H，d);7.5(1H，d);(油)。
实施例7本实施例说明制备用于制备本发明化合物及其中间体的各种起始原料。
(ⅰ)4步制备4-三氟甲硫基-2-硝基氯苯(实施例1A(ⅵ)的起始原料)步骤14-三氟甲硫基-N-乙酰苯胺将乙酐(5.9cm3)滴加到4-氨基苯基三氟甲基硫化物(10.0g)的乙酸(18cm3)溶液中得到固体悬浮液。将混合物倾倒入冰/水中，过滤固体，以水和二氯甲烷洗涤，然后抽吸干燥得所要产物;mp188℃;M+＝235;1H NMR(CDCl3)δ2.15(s，3H);7.55(d，2H);7.70(d，2H);9.50(宽信号，1H)。
步骤22-硝基-4-三氟甲硫基-N-乙酰基苯胺将4-三氟甲硫基-N-乙酰基苯胺(12.2g)在二氯甲烷(200cm3)中搅拌，滴加发烟硝酸(10.5cm3)处理。溶液于室温搅拌2小时，放置18小时，倒入冰/水中，以碳酸氢钠水溶液中和。分离有机相，以水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发得所需的产物，为黄色固体;mp106℃;M+＝280;1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H);7.90(dd，1H);8.55(d，1H);8.95(d，1H)。
步骤32-硝基-4-三氟甲硫基苯胺将含氢氧化钾(2.2g)的乙醇(200cm3)中的2-硝基-4-三氟甲硫基-N-乙酰苯胺(10.5g)加热回流搅拌0.25小时，冷到室温，倾于水中。从溶液中过滤析出的固体，以水洗涤，抽干得所要的产物，mp 86℃;M+＝238;1H NMR(CDCl3)δ6.45(宽信号，2H);6.90(d，1H);7.60(dd，1H);8.50(d，1H)。
步骤44-三氟甲硫基-2-硝基氯苯的制备在0.5小时内，将干燥乙腈(3cm3)中的2-硝基-4-三氟甲硫基苯胺(0.5g)加到60℃含氯化铜(Ⅱ)(0.34g)和亚硝酸叔丁酯(0.32g)的干燥乙腈(5cm3)中。1小时后，反应冷到室温，倒入水中，以盐酸酸化，以乙酸乙酯提取。有机相以水洗涤(3×50cm3)，干燥(MgSO4)，减压蒸发得所要的产物油;M+＝257;1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H);7.80(dd，1H);8.20(d，1H)。
(ⅱ)N，N-二甲基-4-氯-3-硝基苯磺酸胺(实施例1A(ⅸ)的起始原料)的制备将甲苯(20cm3)中的4-氯-3-硝基苯磺酰氯(3.0g)用含二甲胺(1.1g)的水(10cm3)处理，搅拌2小时。将反应保持18小时，倾入到水中，乙酸乙酯提取(3×20cm3)，合并的有机相以盐水(3×20cm3)洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发得标题产物，黄色固体，mp 88℃;M+＝274;1H NMR(CDCl3)δ2.90(s，6H);7.90(d，1H);8.10(dd，1H);8.40(d，1H)。
(ⅲ)两步制备2-硝基-4-三氟甲基亚磺酰基溴苯(a)和2-硝基-4-三氟甲基磺酰基溴苯(b)(实施例1a(ⅶ)的起始原料)。
步骤14-溴三氟甲基亚磺酰基苯和4-溴三氟甲磺酰苯将二氯甲烷(50cm3)中的4-溴三氟甲硫基苯(5.0g)在0℃下搅拌，分批用间氯过氧苯甲酸(6.7g，50%试剂)处理，升至室温，保持18小时。混合物以氢氧化钠水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发得亚砜和砜的混合物(比例3∶1)，将其用于下一步骤步骤2室温下，将步骤1的混合物(5.4g)溶于浓硫酸(20cm3)，搅拌下的溶液以硝酸钾(2.02g)分批处理。将反应(物)搅拌3小时，倒入冰/水中，以乙酸乙酯提取，有机相以水洗，干燥(MgSO4)，减压蒸发。所得的残存物经硅胶柱以己烷/乙酸乙酯(9∶1体积)洗脱得所要产物的混合物。M+(A)(M-NO)＝287;(B)(M-NO)305。(B)的另一合成在J.Org.Chem.(1960)2560.中给出。
实施例8式(Ⅰ)化合物的活性由使用不同的害虫确定。害虫以含每百万份含500份重量(ppm)的化合物(除非另有说明)的液体组合物处理。将化合物溶于丙酮或含0.01%重量、以“SYNPERONIC”NX商品名出售的润湿剂的稀释水溶液直到液体组合物中含有所需浓度的化合物而制得组合物。“SYNPERONIC”是注册商标。
对每个害虫所用的试验方法基本上是同样的，包括载有害虫的介质，它们通常是寄主植物或害虫可食食物，以组合物处理介质和害虫之一或两者。害虫的死亡率通常在处理后一到三天变化范围内测定。
试验结果列于表Ⅱ，在第二列中是每个化合物的百万分比例。结果以死亡级别A，B或C表示，其中A表示小于50%死亡率，B表示50-79%死亡率以及C表示80-100%死亡率(字码表示试验MDb的击倒对比);一表示或者化合物未试验或得到的结果无意义。
有关试验的害虫种类，载体介质或食物，类型以及时间列于表Ⅱ。害虫种类以字母代码表示。
表Ⅱ化合物 应用浓度 种类TU MPa MDa MDb HV SE DB(ppm) (见表III)1 500 C A A A C A C2 500 C C A A A A A5 500 C C A A C B C6 500 C C A B A A C7 500 C C A A C B -10 500 C C A A B A -15 500 C C A B A A A16 500 C B A A A A -22 500 C C A B C C A47 500 C C A A B A B48 500 C C - A C A C49 500 C A - A A A B50 500 C C A A A A -51 500 C C - A A A C52 500 C C A A C A C53 500 C C - A C A C54 500 C C A A A A A55 500 C C A A A A B
表II(续)化合物 应用浓度 种类TU MPa MDa MDb HV SE DB(ppm) (见表III)56 500 C C A B C A A57 500 C C A A C A B58 500 C C A A A A A60 500 C C A A B C -61 500 C C A A C C -62 500 C C A B C B B63 500 C C A B C A C64 500 C C - A C A C67 500 C C - A C A C68 500 C C A A C B A69 500 C A A A C B C71 500 C C A A C C -73 500 C C A A B A -74 500 C C A A A A C75 500 A C A C A A A76 500 C C - A C A C77 500 C C A A A B C78 500 B C - - C A C79 500 C C A A A A A81 500 C C A A B B -82 500 C C A A A C -83 500 A C A A C B B86 500 C B - A C A C101 500 C C A A B C -
表III代码 试验种类 载体 试验 时间字母 介质/食物 类型 (天)TU Tetranychus urticae 法国豆叶 接触 3(棉红蜘蛛)MPa Myzus Persicae 大白菜叶 接触 3(桃蚜)MDa Musca domestica 棉花/ 击倒 15(家蝇-成虫) 糖 分钟MDb Musca domestica 棉花/ 接触 2(家蝇-成虫) 糖HV Heliothis virescens 大豆叶 残留 5(美洲夜蛾-幼虫)SE Spodoptera exigua 棉花叶 残留 5(甜菜夜蛾-幼虫)DB Diabrotica balteata 滤纸/ 残留 2(黄瓜条叶甲-幼虫) 玉米种“接触”试验指的害虫和介质都被处理，“残留”指在被害虫侵扰之前处理介质，“体外”指的是将害虫悬浮于含处理剂的含水介质中。
实施例9本实施例进一步说明本发明式(Ⅰ)化合物的杀虫活性。
在表Ⅳ中，给出了不同应用浓度下试验化合物对四种害虫的活性。试验方法和对TU(棉红蜘蛛，接触)，MPa(桃蚜，接触)和DB(黄瓜条叶甲，接触)的试验情况如实施例8和表Ⅲ描述。每个试验种类，其使用浓度列于表头。对MPb(桃蚜，内吸)的试验方法如下以10ppm的浓度通过对萝卜植物进行土壤浸泡2-3周来评价试验化合物对梨蚜虫Myzus persicae的向上内吸性。使用第一真叶约2×1cm的植物。子叶，生长点和1片真叶去掉。土壤以透明盖盖上。处理前一天，每个植物上加上12-18只成熟蚜虫。在处理的当天，每个钵置于带有聚四氟乙烯带的250ml塑料器皿中以防蚜虫逃跑。每个器皿以10ml化学溶液(于1%乙醇和丙酮(1∶1)和0.01%Synperonic NP8中制备-ICI Chemicals & Polymers)处理。每次处理平行测定三次。被处理的植物移到20℃，60%相对湿度和16小时光周期的恒定环境室中。处理后3天和5天测定死亡率。
表Ⅳ中的结果以观察到对比%表示。-表示或者化合物未试验或者得到无意义的结果。
表Ⅳ种类化合物 TU MPa DB MPbNO. (25ppm) (27ppm) (25ppm) (10ppm)1 89 - 97 362 - 94 - 335 - - 90 2415 - 65 - 1222 83 100 - 4626 - - - 945 - - - 2447 85 40 - 152 69 100 10 756 100 94 - 057 - 100 - 6758 78 95 - 2162 - 100 - 563 96 100 100 1064 - - - 10065 - - - 3669 - - 97 -74 - 100 70 -77 - - 70 -78 - 38 97 -85 - - - 2590 - - - 6891 - - - 3392 - - - 10093 - - - 100
实施例10本实施例说明本发明式(Ⅰ)化合物杀线虫性质。
进行了三个试验说明杀线虫效率。
试验A体外试验。
对根结线虫，Meloidogyne incognita的体外活性通过以M.incognita新孵(0-24小时)幼虫与含试验化学品试验浓度为1.65-0.02ppm液体组合物的悬浮液进行处理来评价。为制备组合物，将试验化学品在1%乙醇和丙酮(1∶1)和99%去离子水中稀释至所需浓度的两倍。在玻璃试管中，将0.5cm3的化学溶液加到0.5cm3的线虫悬浮液(δ200线虫/cm3)，每处理平行测定两次。将试管封口，于黑暗状态下，将其置于23℃的恒温室中放置72小时。在立体显微镜下计算(数)线虫的死亡和存活数目，死亡线虫的数目在表Ⅴ中以总的线虫数的百分数表示(%死亡)试验B土壤浸渍试验对根结线虫，Meloidogyne incognita的活性通过以候选杀线虫剂为浸渍溶液向2周时间的黄瓜植物(培养植物Telegraph)施药，用线虫对土壤掺拌。将试验化合物溶于含1%溶剂溶液(50∶50丙酮和乙醇)，0.05%SYNPEQONIC NP8(ICI Chemical & Polymers)的蒸馏水中，将此含试验化合物的10cm3溶液加到每个植物上，使最终的土壤浓度为2ppm。每次处理平行测定两次。在以2cm3、浓度为350只线虫/cm3的新孵育幼虫悬浮液处理后，将黄瓜植物培养48小时。试验于25℃下，16小时的光周期保持9天。每个植物的根以相对于未处理对照的根-结减少来评定，其结果记录于表Ⅴ中，以相对于对照的结减少百分数表示。
试验C叶部施用试验以1000ppm的化学品溶液对4-6″高的西红柿植物(培养植物Moneymaker)进行喷雾直到流下，由此评介试验化合物的向下内吸性。为防土壤污染，用塑料膜包裹土壤上方茎的根部四周。用手动喷雾器以15p.s.i.(103.4kPa)将化学溶液(以5%乙醇和丙酮(1∶1)和5%蔗糖稀释)喷洒到植物上(5cm3/植物)。每次处理平行测定三次。处理48小时，每个植物用700只新孵育(0-24小时)的Meloidogyne incognita(根结线虫)培养。植物于25℃的恒定环境中保持21天。从器皿的底部加水。相对于未处理对照的根结减少进行测定，其结果记录于表Ⅴ中，为相对于对照的结减少%。
表Ⅴ化合物 试验A 试验B 试验CNO (%死亡) (结减少) (结减少)1.65ppm 2.0ppm 1000ppm1 94.7 87.3 72.72 96.7 100 4.75 98.1 90.1 -6 92.5 0.3 -7 99 0 -10 93.5 - -12 94.1 - -15 93.5 99.6 -16 62.2 67.2 -22 100 95.5 51.926 94.3 - -45 97.3 0 -46 94.4 94.9 -47 97.2 100 27.848 96.6 64.2 -49 96 72.3 -50 95.6 77.5 -52 94.2 95.4 85.956 96.3 67.4 -57 93.3 98.9 54.558 93.1 84.3 -59 93 0.2 -60 96.3 81.7 -61 98 0 -62 91.4 95.2 -63 91.7 96 -64 94.8 99.7 -66 99 0 -68 9.3 73.7 -
表V(续)化合物 试验A 试验B 试验CNO (%死亡) (结减少) (结减少)1.65ppm 2.0ppm 1000ppm69 93.5 - -71 96.6 99.5 -73 70.9 98.3 -74 82.7 0 -76 91.3 0 -77 97.7 0.3 -78 95.3 0.3 -79 94.9 0 -80 94.3 0.3 -81 95.9 0 -82 83 083 95.6 0.3 -84 2.5 83.3 -85 98.6 - -86 94.9 57.2 -87 95.0 - -90 94.7 - -91 98.3 - -92 98.4 100 -93 6.9 99.6 -95 98.3 97.5 -96 96.3 - -98 90.2 0 -101 76.2 0 -107 94.7 100 -134 96.8 51.1 -137 99.4 - -143 92.5 100150 97.3 98.8 -
实施例11本发明式(Ⅰ)化合物的杀线虫活性谱在接触测定中得到研究。可见其最大的活性是抗寄生种类如根-结线虫Meloidogyne incognita，土豆胞囊线虫Globodera rostochiensis，甜菜胞囊线虫Heterodera schachtii和肾脏形线虫Rotylenchulus reniformis。其在小范围内，对移栖性种类如Aphelechoides spp和Ditylenchus spp.的活性是明显的。由此表明，本发明化合物对代表不同栖居地和噬食习性的线虫种类具有广谱性防治能力。
下面实施例说明适合于应用本发明化合物的制剂。成分的量以如示的重量份数或每升的克数表示。＊表示商标。
实施例12本实施例说明适合于土壤应用的颗粒剂。颗粒剂可用标准工艺如浸渍，涂布，挤压或附聚制备。
%W/W浸渍颗粒剂活性成分 5水蒸松香 2.5石膏颗粒 92.5(20-40目)涂布颗粒活性成分 0.5‘Solvesso’＊200 0.4碳酸钙颗粒 99.1(30-60目)
缓释颗粒剂活性成分 10聚乙烯乙酸酯/乙烯氯化物共聚胶乳 5活性白土颗粒(Attapulgus) 85实施例13本实施例说明用喷雾的制剂。化合物可被配制成可湿粉，水分散颗粒，可在水中稀释的悬浮浓缩液，乳油，乳剂或微胶囊悬浮剂。
g/L乳油活性成分 250十二烷基苯磺酸钙 50壬基苯基乙氧化物 50烷基苯溶剂 到1升%W/W可湿性粉剂液体活性成分 40木质素磺酸盐分散剂 5二氧化硅 25月桂基硫酸钠 3高岭土 27微胶囊悬浮液液体活性成分 250甲苯二异氰酸酯 10聚亚甲基聚苯异氰酸酯 20壬基苯酚乙氧化物 6
木质素磺酸盐分散剂 15黄原胶(xanthan gum) 1膨润土 10生物杀伤剂‘Proxel’＊0.1碳酸钠 5水 到1升微胶囊悬浮液可用作喷雾，土壤浸渍或作为制备应用于土壤的缓释颗粒剂的中间体。
g/L悬浮浓缩液固体活性成分 400木质素磺酸盐分散剂 50月桂基硫酸钠 30黄原胶(xanthan gum) 1生物杀伤剂‘Proxel’＊0.1膨润土 10水 到1升实施例14本实施例描述了适用于常规使用机器中种子处理的制剂。
%W/W干燥种子处理活性成分 20十二烷基苯 3Rubine Toner(染料) 2.7滑石 53.3硅石 到100%实施例5的悬浮浓缩液和微胶囊悬浮液可被用作种子处理的可流动的浓缩液。
实施例15本实施例描述了用于静电喷涂的化合物制剂。
g/L活性成分 200N-甲基吡咯烷酮 50豆油 120‘Solvesso’＊200 到1升实施例16本实施例说明了本发明式(Ⅰ)化合物的杀真菌活性。
试验化合物或者与水溶性Dispersol T进行颗粒研磨或在丙酮或丙酮/乙醇中成溶液而制剂。它们然后在水中稀释成100ppm，2.5cm3等分试样置于Petri碟中。将它们以Potato DextroseAgar进一步稀释到25ppm(活性成分)。
用孢子悬浮液或菌丝管，以表Ⅴ所列的霉菌病原体对上述碟子进行接种。然后将其于合适的温度(19-25℃)下培养，2天后，以对未处理对照介质上的疾病级别百分数来进行生长评估。其结果根据下面给出的公式算出的POCO(控制百分数)值表示于表Ⅵ中，以下列标准取其最接近的数值0，1，3，5，10，15，20，30，60，90。
POCO＝ (处理介质的疾病级别)/(未处理对照上的疾病级别)表Ⅴ 试验生物体缩写 拉丁名Ch Pseudocercosporella herpotrichoidesSn Septoria nodorumBc Botrytis cinereaPo Pyricularia oryzaeTc Thanatephorus cucumerisAu Aureobasidium pullulans
表VI化合物 Ch Sn Bc Po Tc AuNo1 90 90 90 3 90 902 3 50 3 3 50 5022 3 50 15 3 90 9046 0 50 50 3 50 5057 3 15 3 3 50 5058 3 50 15 3 90 15
化学式
化学式(在说明书中)
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物
其中X为氧或硫；n为0，1或2；R1，R2，R3，和R4独立地选自氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，可被取代的芳基，可被取代的芳烷基，可被取代的芳氧基，可被取代的芳烷氧基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，羟基烷基，烷氧烷基，烷硫基，烯硫基，炔硫基，卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基，卤代烷氧基，卤代烯氧基，卤代炔氧基，卤代烷硫基，卤代烯硫基，卤代炔硫基，卤原子，羟基，氰基，硝基，-NR5R6，-NR7COR8，-NR9SO2R10，-N(SO2-R11)(SO2-R12)，-COR13，-CONR14R15，-COOR16，-OCOR17，-OSO2R18，-SO2NR19R20，-SO2R21，-SOR22，-CSNR23R24，-SiR25R26R27，-OCH2CO2R28，-OCH2CH2CO2R29，-CONR30SO2R31和-SO2Z；或R1，R2，R3和R4的相邻一对一起形成稠合的5-或6-员碳环或杂环；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，R29，R30和R31独立地选自氢，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基，可被取代的芳基和可被取代的芳烷基；而Z为卤原子。
2.如权利要求1的化合物，其中X为氧或硫;n为0，1或2;R1，R2，R3和R4独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C4-7烷基环烷基，可被卤原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，羟基，氰基或硝基取代的苯基，可被卤原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，羟基，氰基或硝基取代的苯基-C1-2烷基，可被卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，羟基，氰基或硝基取代的苯氧基，可被卤原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，羟基，氰基或硝基取代的苯基-C1-2烷氧基，C1-6烷氧基，C2-6烯氧基，C2-6炔氧基，羟基-C1-6烷基，C2-6烷氧烷基，C3-6二烷氧烷基，C1-6烷硫基，C2-6烯硫基，C2-6炔硫基，C1-6卤代烷基，C2-6卤代烯基，C2-6卤代炔基，C1-6卤代烷氧基，C2-6卤代烯氧基，C2-6卤代炔氧基，C1-6卤代烷硫基，C2-6卤代烯硫基，C2-6卤代炔硫基，卤素，羟基，氰基，硝基，-NR5R6，-NR7COR8，-NR9SO2R10，-N(SO2-R11)(SO2-R12)，-COR13，-CONR14R15，-COOR16，-OCOR17，-OSO2R18，-SO2NR19R20，-SO2R21，-SOR22，-CSNR23R24，-SiR25R26R27，-OCH2CO2R28，-OCH2CH2CO2R29，-CONR30SO2R31和-SO2Z;或R1，R2，R3和R4的相邻一对一起形成含有两个氧原子的5-或6-员杂环并可被一个或多个卤原子或甲基取代，或5-或6-员碳环;R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，R29，R30和R31独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C2-6卤代烯基，C2-6卤代炔基，可被卤原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，羟基，氰基或硝基取代的苯基，可被卤原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，羟基，氰基或硝基取代的苄基;而Z为氟，氯或溴。
3.如权利要求1的化合物，其中X为氧或硫;n为0，1或2;R1，R2，R3和R4独立地选自氢，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C4-7烷基环烷基，可被氯，氟，甲基，乙基，甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基或硝基取代的苯基，可被氯，氟，甲基，乙基，甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基或硝基取代的苄基，可被氯，氟，甲基，三氟甲基或硝基取代的苯氧基，可被氯，氟，甲基，三氟甲基或硝基取代的苄氧基，4-硝基苄氧基，C1-4烷氧基，C2-6烯氧基，C2-4炔氧基，羟基-C1-4烷基，C2-4烷氧烷基，C3-6二烷氧烷基，C1-4烷硫基，C2-6烯硫基，C2-4炔硫基，C1-4氟代烷基，C1-4氯代烷基，C2-6氟代烯基，C2-4氯代烯基，C1-4氟代烷氧基，C1-4氯代烷氧基，C2-6氟代烯氧基，C2-4氯代烯氧基，C1-4氟代烷硫基，C1-4氯代烷硫基，C2-6氟代烯硫基，C2-4氯代烯硫基，氯，氟，溴，碘，羟基，氰基，硝基，氨基，其中R5为C1-4烷基的-NHR5，其中R5和R6为C1-4烷基的-NR5R6，其中R7为氢而R8为氢或C1-4烷基的-NR7COR8，其中R9为氢而R10为C1-4烷基的-NR9SO2R10，其中R11和R12为C1-4烷基的-N(SO2-R11)(SO2-R12)，其中R13为氢或C1-4烷基的-COR13，其中R14和R15为氢或C1-4烷基的-CONR14R15，其中R16为氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基或C2-6氟代烯基的-COOR16，其中R17为C1-4烷基的-OCOR17，其中其中R18为C1-4烷基的-OSO2R18，其中R19和R20为氢或C1-4烷基的-SO2NR19R20，其中R21为C1-4烷基或C1-4卤代烷基的-SO2R21，其中R22为C1-4烷基或C1-4卤代烷基的-SOR22，其中R23和R24为氢或C1-4烷基的-CSNR23R24，其中R25，R26和R27为C1-4烷基的-SiR25R26R27，其中R28为C1-4烷基的-OCH2CO2R28，其中R30为氢而R31为C1-4烷基的-CONR30SO2R31和-SO2F;或其中R1和R2一起，R1和R3一起或R2和R4一起为-(CH2)3-，-(CH2)4-，-CH＝CH-CH＝CH-，或可被一个或两个卤原子取代的-O-CH2-O-。
4.根据权利要求1的化合物，其中X为氧或硫;n为0，1或2;R1，R2，R3，和R4独立地选自氢，乙基，烯丙基，丁-3-烯基，3-甲基丁-3-烯基，乙炔基，炔丙基，环丙基，1-甲基环丙基，苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，3-三氟甲苯基，4-三氟甲基苯基，4-甲苯基，4-硝基苯基，苄基，4-氯苄基，4-氟苄基，3-三氟甲苄基，4-三氟甲苄基，4-甲苄基，4-硝基苄基，苯氧基，4-氯苯氧基，4-氟苯氧基，3-三氟甲苯氧基，4-三氟甲苯氧基，4-甲苯氧基，4-硝基苯氧基，苄氧基，4-氯苄氧基，4-氟苄氧基，3-三氟甲苄氧基，4-三氟甲基苄氧基，4-甲基苄氧基，4-硝基苄氧基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，正丙氧基，仲丁氧基，烯丙氧基，丁-3-烯氧基，3-甲基丁-3-烯氧基，炔丙氧基，羟甲基，2-羟乙基，3-羟丙基，甲氧甲基，乙氧甲基，甲氧乙基，二甲氧甲基，甲硫基，乙硫基，烯丙硫基，丁-3-烯硫基，3-甲基丁-3-烯硫基，炔丙硫基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2-氟乙基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，2，2-二氟乙烯基，3，4，4-三氟丁-3-烯基，4，4-二氟丁-3-烯基，4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯基，3，3-二氯丙-2-烯基，2-氯丙-2-烯基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，三氯甲氧基，3，4，4-三氟丁-3-烯氧基，4，4-二氟丁-3-烯氧基，4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯氧基，2-氯丙-2-烯氧基，3，3-二氯丙-2-烯氧基，氟代甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，2-氟乙硫基，三氯甲硫基，3，4，4-三氟丁-3-烯硫基，4，4-二氟丁-3-烯硫基，4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯硫基，2-氯丙-2-烯硫基，3，3-二氯丙-2-烯硫基，氯，氟，溴，碘，羟基，氰基，硝基，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基，甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，苯甲酰氨基，甲磺酰氨基，乙磺酰氨基，N，N-二(甲磺酰基)氨基，N，N-二(乙磺酰基)氨基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，N-甲基-N-乙基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N-(n-丙基)氨基甲酰基，-COOH，甲氧羰基，乙氧羰基，2-氟乙氧羰基，3，4，4-三氟丁-3-烯氧羰基，3-甲基-4，4-二氟丁-3-烯氧羰基，4，4-二氟丁-3-烯氧羰基，甲氧羰氧基，乙氧羰氧基，甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，-SO2NH2，N，N-二甲氨基磺酰基，N，N-二乙氨基磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，三氟甲磺酰基，甲亚磺酰基，乙亚磺酰基，三氟甲亚磺酰基，-CSNH2，-CSNH(CH3)，-CSN(CH3)2，三甲基甲硅烷基，-OCH2CO2CH3，-OCH2CO2CH2CH3，N-(甲磺酰基)氨基甲酰基和-SO2F;或R1和R2一起，R1和R3一起或R2和R4一起为-(CH2)3-，-(CH2)4-，-CH＝CH-CH＝CH-，-O-CH2-O-，-O-CHF-O-，-O-CF2-O-，-O-CH(CH3)-O-，-O-C(CH3)2-O-或-O-(CH2)2-O-。
5.如权利要求1的化合物其中X为氧或硫;n为0，1或2;R1，R2，R3，和R4独立地选自氢，C1-4烷基;C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4氟代烷基，C1-4氟代烷氧基，C2-6氟代烯氧基，C1-4氟代烷硫基，C2-6氟代烯硫基，氯，氟，溴，碘，羟基，氰基，硝基，-COOR16其中R16为氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基或C2-6氟代烯基，-SO2R21其中R21为C1-4烷基或C1-4卤代烷基，-SO2R22其中R22为C1-4烷基或C1-4卤代烷基，和-CSNH2;或R1和R2一起为-O-(CH2)2-O-。
6.如权利要求1的化合物其中X为氧或硫;n为0，1或2;R1，R2，R3，和R4独立地选自氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，仲丁氧基，甲硫基，乙硫基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟代甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，3，4，4-三氟丁-3-烯氧基，4，4-二氟丁-3-烯氧基，4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯氧基，三氟甲硫基，3，4，4-三氟丁-3-烯硫基，4，4-二氟丁-3-烯硫基，4，4-二氟-3-甲基丁-3-烯硫基，氯，氟，溴，碘，羟基，氰基，硝基，-COOH，甲氧羰基，乙氧羰基，2-氟乙氧羰基，3，4，4-三氟丁-3-烯氧羰基，3-甲基-4，4-二氟丁-3-烯氧羰基，4，4-二氟丁-3-烯氧羰基，甲磺酰基，三氟甲磺酰基，三氟甲亚磺酰基和-CSNH2;或R1和R2一起为-O-(CH2)2-O-。
7.如权利要求1的化合物其中R1，R2，R3，R4，Z，X和n具有权利要求1给出的任何意义，条件是R1，R2，R3和R4中至少两个为氢。
8.如权利要求1的化合物，其中X具有权利要求1给出的任何意义，R1，R2，R3和R4基团皆为氢。
9.根据权利要求1至8任一个的式(Ⅰ)化合物其中n为0。
10.制备式(Ⅰ)化合物的方法
其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有权利要求1给出的任何意义而n为0，该方法包括相应的式(Ⅱ)化合物
与其中L为易取代的离去基的式(Ⅳ)化合物反应给出式(Ⅲ)化合物
接着在碱存在下将式(Ⅲ)化合物脱溴化氢。
11.如权利要求10的方法，其中L为碘，甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
12.制备式(Ⅰ)化合物的方法
其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有权利要求1给出的任何意义，而n为0，该方法包括式(Ⅱ)化合物
与式(Ⅸ)化合物反应给出式(Ⅺ)化合物，
接着将式(Ⅺ)化合物脱溴氟。
13.制备式(Ⅰ)化合物的方法
其中n为1或2而R1，R2，R3，R4，X和Z具有权利要求1给出的定义，该方法包括氧化其中n为0的相应式(Ⅰ)化合物。
14.式(Ⅲ)化合物
其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有权利要求1给出的任何意义。
15.式(Ⅳ)化合物
其中L为易取代的离去基。
16.如权利要求15的化合物，其中L为碘，甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
17.式(Ⅺ)化合物
其中R1，R2，R3，R4，X和Z具有权利要求1给出的任何定义。
18.一种杀线虫，杀昆虫或杀螨虫组合物，包括杀线虫，杀昆虫或杀线虫有效量的如权利要求1至8中任一个定义的式(Ⅰ)化合物和惰性稀释剂或载体物质。
19.杀灭或防治线虫，昆虫或螨虫的方法，包括在害虫出没地或易受害虫侵害的植物或种子施用如权利要求18的组合物。
20.一种杀真菌组合物，包括杀真菌有效量的如权利要求1至8任一项中的化合物和杀真菌可接受的载体或稀释剂。
21.抗真菌的方法包括往植物，植物种子或植物或种子所在地施用杀真菌有效量的权利要求20的组合物。
全文摘要
本发明提供具有杀线虫，杀昆虫，杀螨虫和杀真菌性质的式(I)新化合物，含有它们的组合物和制备它们的方法和中间体其中X、n、R
文档编号C07C309/66GK1094400SQ9311909
公开日1994年11月2日 申请日期1993年9月10日 优先权日1992年9月16日
发明者S·费兹约翰, M·D·特恩布尔, R·沙门, M·P·罗宾逊, A·M·史密夫, R·泰勒 申请人:曾尼卡有限公司