专利名称：新的氨基酸衍生物及其制备方法和含有该化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式Ⅰ的新氨基酸衍生物及其药物可接受的盐，还涉及它的制备方法及含有该化合物的药物组合物;
其中B是-A2-NR2R3或R5基团。这种化合物是有价值的神经激肽(速激肽)拮抗物。
在欧洲专利申请EP-394989和EP-443132中描述了具有拮抗神经激肽作用的肽。本发明化合物与这些肽的区别主要在于节A2、R5和
在本说明书和权利要求中对所用氨基酸的缩写相当于例如在Europ.J.Biochem.，138，9(1984)中描述的通用三字母代码。下面说明其余缩写Boc＝叔丁氧基羰基Bzl＝苄基CDI＝羰基二咪唑Cha＝3-环己基丙氨酸DCCI＝二环己基碳化二胺
DCH＝二环己基脲HOBt＝1-羟苯基三唑Hpa＝高苯基丙氨酸Hyp＝(2S，4R)-羟基脯氨酸Pal＝3-(1-吡咯基)丙氨酸THF＝四氢呋喃TFA＝三氟乙酸Z＝苄氧基羰基Me＝甲基Ac＝乙酰基Et＝乙基DMF＝二甲基甲酰胺DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物PPA＝多磷酸RT＝室温术语氨基酸包括(如果在下文中对某些其它未明确的话)天然的和非天然的氨基酸，不仅D-型而且L-型，尤其α-氨基酸，以及其异构体。
当一种氨基酸未说明前缀时(例如Orn)，这说明代表氨基酸的L-型。D-型是明确说明的。
本发明涉及通式Ⅰ的新的氨基酸衍生物及其药物可接受的盐，
其中R1表示乙烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳乙烯基、杂芳基乙烯基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、未取代的或通过1-3甲基基团取代的双环庚基或双环庚基烷基、金刚烷基、金刚烷基烷基、萘烷、萘烷烷基、四氢化萘、四氢化萘烷基、二苯基烷基、二(芳烷基)-氨烷基或芳烷基氨烷基(其中芳基是苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基或萘基;苯基的取代基分别为卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基、羟基、硝基、烷羰基或氰基;杂芳基是吲哚基、在1位被烷基或苄基取代的吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基;而烷基或烷氧基含有1-3个碳原子);
A1表示D-或L-丙氨酸(Ala)、D-或L-缬氨酸(Val)、D-或L-亮氨酸(Leu)、D-或L-异亮氨酸(Ile)、D-或L-丝氨酸(Ser)、D-或L-苏氨酸(Thr)、D-或L-别苏氨酸、D-或L-半胱氨酸(Cys)、D-或L-甲硫氨酸(Met)、D-或L-苯基丙氨酸(Phe)、D-或L-色氨酸(Trp)、N-甲酰保护的Trp、D-或L-酪氨酸(Try)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二脱氢脯氨酸(△Pro)、如3，4-二脱氢脯氨酸(△(3，4)-Pro)、D-或L-羟基脯氨酸(Pro(OH))、如3-羟基脯氨酸(Pro(30H))和4-羟基脯氨酸(Pro(40H))、D-或L-氮杂环丁烷-2-羧酸(Azt)、D-或L-硫代脯氨酸(Tpr)、D-或L-氨基脯氨酸(Pro(NH2))、如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))和4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(PGlu)、D-或L-2-氨基异丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨基丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(ASP)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-赖氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-组氨酸(His)、D-或L-鸟氨酸(Orn)、D-或L-羟基哌啶羧酸、如5-羟基哌啶-2-羧酸、D-或L-巯基脯氨酸(Pro(SH))、如3-巯基脯氨酸(Pro(3SH))和4-巯基脯氨酸(Pro(4SH))、Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)及其几何异构体，其中所含的羟基和氨基可由一般保护基(例如酰基、氨基甲酰基或芳烷基，(尤其是苄基))保护;
B是-A2-NR2R3-或-R5;
A2是一种亲脂化的α-氨基酸，它含有一个苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基、杂芳基、环己基或环戊基、萘基或单一或二-C1-3烷氨基，并且这些环基或氨基可通过一1-8节链而与氨基酸的主链分开，(其中苯基的取代基分别是卤素、三卤代甲基、烷氧基、烷基、氰基或1-吡咯烷基，并且其中在1-8节链中链节可以是-CHR4、-C(O)-、-O-、-S-和/或-NR4-，这些链节可以是下述三种链型之一-(CHR4)1-8--(CHR4)O-P-G1-(CHR4)O-q--(CHR4)1-P-G2-(CHR4)O-q-其中G1是-C(O)o-或-C(O)-NR4-，G2是-O-、-S-、-NR4-C(O)-0-、-NR4-C(O)-、-NR4-C(O)-NR4-或-O-C(O)-NR4-，并且p和q是1-6的整数，该整数应选择而使链节的总数是1-8，而R4是氢、烷基、芳基或芳烷基，其中芳基是苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基或者萘基;苯基的取代基分别为卤素、三卤代甲基、烷氧基、烷基或氰基;并且烷基含有1-3个碳原子;(其中，当链含有一个以上CHR4基时，则只在一个这种CHR4基中，R4可以是烷基、芳基或芳烷基，并且当R2和R3是烷基或芳烷基及当
共同是
基时，并且m和n各是0、1、2或3，且其总数是2、3、4或5，则该链不是CH2，或者A2是Leu、Ile、Nle、Val、Met或下述基团之一
(其中x和y分别是1或2)，R2和R3分别表示烷基、芳烷基、杂芳基或羟基(其中芳基代表苯基、1-，2-或3-次被取代的苯基或萘基;苯基的取代基分别是卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基、烷硫基、羟基、硝基、三氟甲氧基、二烷基氨基或氰基或者苯基的2个相邻位置由-O-(CH2)1或2-O-连接;杂芳基是吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基;并且烷基或烷氧基含有1-3个碳原子或者
基是通式
的一个环，其中m和n各是0、1、2或3，并且其总数是2、3、4或5，S是2或3，W是
(CH2)0-2-芳基、CH(芳基)2、环戊基、(CH2)0-2-环己基、吡啶基或
(其中芳基是苯基、1-，2-或3-次被取代的苯基或萘基;苯基的取代基分别是卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基、氰基、羟基、硝基或烷硫基或者苯基的2个相邻位置由-O-(CH2)1-2-O-连接，并且烷基含有1-3个碳原子;
R5代表通式Ⅱ或Ⅲ的胺，
其中R6代表芳烷基、二芳烷基(在这些基团中芳基是苯基或萘基而烷基是(C1-C5)烷基)、杂芳基-(C1-C5)-烷基(其中杂芳基是2-、3-或4-吡啶基或者2-或3-噻吩基)、苯氨基-(C1-C5)-烷基、萘氨基-(C1-C5)-烷基或N-苯烷基哌啶基(其中引入的苯基是未被取代或者含有1，2或3个取代基，这些取代基分别是(C1-C5)烷基(优选的是甲基)，(C1-C5)烷氧基优选的是甲氧基)，二甲胺，卤素，三氟甲基、CN或OCF3);
R7代表氢或(C1-C5)烷基;
X代表O或H2;
y和z分别代表氢、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、苄氧基(其中苯基是未被取代的或者含有1，2或3个取代基，这些取代基分别是(C1-C5)-烷基(优选的是甲基)，(C1-C5)-烷氧基(优选的是甲氧基)，二甲胺，卤素，三氟甲基，-CN或OCF3)、OCF3、卤素、CF3、CN、CH2NH2、CONH2、N-(C1-C5-烷基)2、NH-(C1-C4)-烷基羰基、N-(C1-C5)-烷基-N-(C1-C4)-烷基羰基、NH2或NH-(C1-C5)-烷基，或者当Y和Z彼此处于相邻位时，则它们共同表示-OCH2O-、OCH2CH2O-或(CH)4;
t和u具有下述含义中的一种(a)t和u是0，(b)t是1和u是0，(c)t和u各是1，(d)t是2和u是0;
并且当t是1和u是0时，R5也是通式Ⅳ的胺，
其中R6、R7、Y和Z具有上述含义，以及R8代表氢，而R9代表羟基、(C1-C5)-烷氧基、苯基-(C1-C5)-烷氧基、萘基-(C1-C5)-烷氧基或(C1-C4)-烷基羰基，或者其中R8和R9共同代表氧或-OCH2CH2O-;
并且手征性C＃可以是R或S。
通式Ⅰ的化合物可以具有酸基团，主要是羧基，或者酚式羟基，和/或碱基团，例如像胍基或氨基官能团。因此通式Ⅰ的化合物或者可以作为内盐，作为具有药物可接受的无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸、磺酸)的盐或者有机酸(如马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸或乙酸)的盐，或者可以作为具有药物可接受的碱的盐如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物或者碳酸盐、或氢氧化锌或氢氧化铵或者有机铵，例如二乙胺、三乙胺、三乙醇胺及其他的盐的形式。
在新的氨基酸衍生物中手征性中心有时可以具有R-、S-或R，S-构型。
在A2的定义中，所含的“杂芳基”含意是一个单、双或三环芳族环状系，这种环状系含有1个或2个杂原子，即1个或2个氮原子或者1个氮原子和1个硫原子。如果需要时，这种基可以含有1或2个取代基(C1-3烷基)或1个氧基或1个烷氧基。
合适杂芳基的实例是
应注意的是，上述杂芳基地可以在其他位置作为所述的杂芳基而结合在链上。
如上所说明的，在A2中所含有的“1-8节链”是由1-8个节组成，对此理解为下述基-CHR4-、-C(O)-、-O-、-S-、-NR4-。这种链结合在氨基酸(A2)的α-碳原子上。
R4，如上所述，代表氢、烷基、芳基或芳烷基，优选的R4是氢、甲基或苯基。
所述链的实例是-(CH2)1-4--CH2-O-CH2-，-CH2-O--CH2-S-CH2-，-CH2-S--CH(CH3)-O-CH2-，-CH(CH3)-O--(CH2)1-2-C(O)-O-CH2-，-C(O)-NH--(CH2)4-NH-C(O)-O-CH2--CH2-C(O)-NH--CH2-C(O)-NH-CH2--CH2-C(O)-N(CH3)-CH2--CH2-C(O)-O--CH2-NH-C(O)-CH2--CH2-NH-C(O)-O--CH2-NH-C(O)-O-CH2--CH2-NH-C(O)-NH--(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2--(CH2)4-NH-C(O)-CH2--(CH2)3-NH-C(O)-O-CH2-优选的是含有1-5个节的链，特别是1-4个节。
式Ⅰ的本发明化合物中优选的是，其中R1是乙烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基乙烯基、杂芳基乙烯基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、二(芳烷基)氨烷基或芳烷基氨烷基(其中芳基是苯基、1-，2-或3-次被取代的苯基或萘基;这些苯基的取代基分别为卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基或氰基;杂芳基是吲哚基、在1位由烷基或芳基取代的吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基;并且烷基或烷氧基含有1-3个碳原子);
A1是D-或L-丙氨酸(Ala)、D-或L-缬氨酸(Val)、D-或L-亮氨酸(Leu)、D-或L-异亮氨酸(Ile)、D-或L-丝氨酸(Ser)、D-或L-苏氨酸(Thr)、D-或L-别苏氨酸、D-或L-半胱氨酸(Cys)、D-或L-甲硫氨酸(Met)、D-或L-苯基丙氨酸(Phe)、D-或L-色氨酸(Trp)、N-甲酰保护的Trp、D-或L-酪氨酸(Tyr)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二脱氢脯氨酸(△Pro)、如3，4-二脱氢脯氨酸(△(3，4)Pro)、D-或L-羟基脯氨酸(Pro(OH))、如3-羟基脯氨酸(Pro(30H))和4-羟基脯氨酸(Pro(40H))、D-或L-氮杂环丁烷-2-羧酸(Azt)、D-或L-硫代脯氨酸(Tpr)、D-或L-氨基脯氨酸(Pro(NH2))、如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))和4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(PGlu)、D-或L-2-氨基异丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨基丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(Asp)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-赖氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-组氨酸(His)、D-或L-鸟氨酸(Orn)、D-或L-羟基哌啶羧酸、如5-羟基哌啶-2-羧酸、D-或L-巯基脯氨酸(Pro(SH))、如3-巯基脯氨酸(Pro(3SH))和4-巯基脯氨酸(Pro(4SH))、Tpr(o)、Met(o)、Tpr(O2)或Met(O2)及其几何异构体，并且所含的羟基和氨基可以由一般保护基(如酰基、氨基甲酰基或芳烷基，(尤其是苄基))保护;
并且当B是-A2-NR2R3基团时，A2是一种亲脂化氨基酸，它含有一个苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基、杂芳基、环己基或环戊基或一个单一或二-C1-3-烷氨基，并且这种环基或氨基可通过一个1-8节链与氨基酸的主链分开(其中苯基的取代基分别是卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基、氰基或1-吡咯烷基，并且该链如在权利要求1中所定义的)，或者A2是Leu、Ile、Nle、Val、Met或下述基团中之一，
(其中x和y分别为1或2)R2和R3分别为烷基、芳烷基、杂芳基或羟基(其中芳基是苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基或萘基;这些苯基的取代基分别为卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基或氰基;杂芳基是吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基;并且烷基或烷氧基含有1-3个碳原子)，或者
基是通式
或
的一个环，其中m、n和s如在权利要求1中所定义，以及W是
-(CH2)0-2-芳基、CH(芳基)2、环戊基或(CH2)0-2环己基(其中芳基是苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基或萘基;苯基的取代基分别为卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基或氰基)。
式Ⅰa的本发明化合物中优选的是，其中，R1表示芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基烷基、芳烷基氧基、二(芳烷基)-氨烷基(其中芳基是苯基或者1-或2-次被取代的苯基;苯基的取代基分别是卤素或烷氧基;杂芳基是吲哚基、在1位上由烷基或苄基取代的吲哚基或吡啶基;并且烷基或烷氧基含有1-3个碳原子);尤其是
A1是一种氨基酸，该氨基酸在其支链中带有1或2个极性官能团，如OH、COOH、NH2、胍、CONH2、SH;优选的是其中在A1的支链中的官能基是OH和/或其中A1是Pro、4-羟基脯氨酸、3-羟基脯氨酸、Ser、Thr、Trp(For)或Tyr;优选的是具有2-S-构型的4-羟基脯氨酸，特别是
和/或其中的A2是一个非环状或环状氨基酸，如(O-苄基)Ser、(O-取代的苄基)Ser、(O-苄基)Thr、环己基丙氨酸、高苯基丙氨酸、3-(1-吡咯基)丙氨酸、3-(2，5-二甲基-1-吡咯基)丙氨酸、3-(1-吲哚丙氨酸、2-氨基-4(1-吡咯基)-1-丁酸、2-氨基-5-(1-吡咯基)戊酸、2-氨基-6-(1-吡咯基)己酸、Leu、Lys(z)、3-(2-噻吩基)丙氨酸、3-(3-苯并噻吩基)丙氨酸、3-(1-异二氢氮杂茚酮基)丙氨酸、(O-苄基)Asp、(O-苄基)Glu、Trp、(N-Me)Trp、His、3-(2-噻唑基)丙氨酸、或者3-二甲氨基丙氨酸、-(O-甲基)Try、2-萘基丙氨酸、
其中在氨基酸中所含的苯基可以是1-、2-或3-次被取代并且取代基分别是卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基或氰基，该烷基或烷氧基含有1-3个碳原子;
而且其中所述的氨基酸优选的是以S-构型存在;
特别值得强调的化合物是，其中A2是
和/或其中R2和R3分别是甲基、苄基、苯乙基(其中所含的苯基可由1个或2个甲氧基取代)或吡啶甲基;
优选的化合物中的R2是甲基及R3是苄基或烷氧基苄基，特别是其中R3是烷氧基苄基，最好是2-甲氧基苄基;
或者其中
是一个
环，其中m是1及n是1或2;
或者其中
是一个
环，其中S是2或3(优选的是2)及W如上面所定义的;
环己基、苯基或CH(苯基)2，其中苯基可以被取代;
其中当W是苯基时，该苯基优选地被下述基团单取代;卤素、烷氧基、烷基、氰基、羟基、硝基或烷硫基，特别是甲氧基、氯、甲基、乙基、氰基、羟基、硝基或甲硫基，优选的是甲氧基、氯、甲基、氰基或甲硫基，其中苯基的取代基最好是在2位，以及当W是-CH(苯基)2基团时，苯基各由一卤素取代，尤其是由氟取代，其中在-CH(苯基)2基中，两个苯基最好同样被取代，最好是在对位。
通式Ⅰb的本发明化合物，
其中优选的是R1表示芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、二(芳烷基)氨烷基(其中芳基是苯基或者1-或2-次被取代的苯基;苯基的取代基分别为卤素或烷氧基;杂芳基是吲哚基，在1位由烷基或苄基取代的吲哚基或吡啶基;并且烷基或烷氧基含有1-3个碳原子);特别是
和/或A1是一种氨基酸，在其支链上带有1或2个极性官能团，例如OH、COOH、NH2、胍基、CONH2、SH;优选的是在A1的支链中的官能基是OH和/或其中A1是Pro、4-羟基脯氨酸、3-羟基脯氨酸、Ser、Thr、Trp(For)或Tyr;尤其是具有2-S-构型的4-羟基脯氨酸，特别是
本发明化合物的优选的化合物，其中R5是通式Ⅱ
的基团，优选的是，其中t是1及u是0或者t是2及u是0或者t和u各是1，并且R6、R7、X、Y和Z如上面所定义的。
值得强调是这样的化合物，其中R6是苄基或甲氧基苄基和/或其中R7是氢和/或其中X是氧基和/或其中Y和Z分别是甲氧基、氢、CF3或叔丁基或共同是-(CH4)-。
所述的氨基酸优选的是以S-构型存在。
本发明化合物的试验结果已经在人的成淋巴细胞瘤细胞(IM-9)上用克隆NK1受体确定对NK1受体(物质P受体)的受体亲合性，其中用125I标记的物质P测定抑制。这样所得到的IC50值是化合物A60nM化合物B21nM化合物C90nM化合物D45nM化合物E6nM化合物F15nM化合物G1.7nM
本发明的化合物是很有价值的神经激肽(速激肽)拮抗剂，尤其是P-拮抗作用性的物质，或也具有拮抗性的神经激肽A或有拮抗性的神经激肽B。这些化合物可用于治疗和预防神经激肽引起的疾病，像呼吸道疾病，如哮喘、支气管炎、鼻炎、咳嗽或痰，及发炎性眼病，如结膜炎，发炎性皮肤病，如皮炎和荨麻疹，其他发炎性疾病，如多发性关节炎、骨关节炎以及痛症和呕吐。
因此本发明也涉及本发明化合物作为含有本发明化合物的药物和药物制剂的应用，优先的是用于人类。本发明化合物可以按静脉内、皮下、肌肉、腹膜内、鼻内、吸入、经皮而进行使用，如果需要或要求可经过离子电渗疗法或文献已知的增强剂，以及口服进行。
为了非胃肠使用，式Ⅰ的化合物或其生理上相容的盐，有时可以带有常用物质，如增溶剂、乳化剂或其他助剂，以制成液剂、悬浮剂或乳剂。作为溶剂可以考虑例如水、生理食盐水或醇，如乙醇、丙醇或丙三醇，糖液，如葡萄糖液或甘露糖醇液或者也可以是由不同溶剂组成的混合液。
此外，这些化合物可以通过例如由聚交酯、聚乙交酯或多羟基丁酸构成的埋入物进行使用或者通过鼻内用制剂进行使用。
通式Ⅰ或其盐的化合物可以使用通常公知的胺和肽化学的方法制备，通过将相应的氨基酸或肽衍生物部分顺序、羧酸和胺(按需要或按要求以活性衍生物或被护的衍生物形式)逐步进行缩合，并且将如此得到的化合物分离成游离酸或所要求的盐的形式。
式Ⅰa的本发明二肽衍生物可以由R1-COOH、H-A1-OH、H-A2-OH和HN(R3)R2组成，并且其中连接顺序可以从右向左、从左向右或通过R1-CO-A1-OH和H-A2-N(R3)R2单元(连接段片)连接而进行。
本发明的化合物可以按照普通公知的肽化学方法，例如在“Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Bd.15/2”中描述的方法或者按照固体肽合成法(例如R.C.Sheppard，Int.J.Pept.Prot.Res.，21，118)或者已知的同类方法制备。在此情况下，相应的氨基酸或氨基酸部分顺序逐步地进行缩合，并且将如此得到的肽离析成游离态或所希望的盐的形式。在“Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Bd.15/1”中描述这种盐可用作氨基保护基，并且在传统合成方法中优选的是苄氧基羰基(z)而在固相合成方法中优选的是芴基甲氧基羰基(Fmoc)。在传统合成法的情况下，精氨酸的侧链已通过质子化而保护，而在固相合成法情况下，使用Mtr基。在固相肽合成法中，例如也已经使用下述支链保护的氨基酸Lys(Boc)、His(Bum)、Ser(tBu)和Asp(tBu)。从下述例子可得知特殊的合成条件。
按照固相合成法合成通式Ⅰ的化合物，首先合成二肽羧酸，然后使二肽羧酸在溶液中转变成二肽酰胺。下述物质适合作为结合基团(Ankergruppe)1.苄酯(G.Barang，R.B.Merrifield，Peptides 2，1(1980)Eds.E.Gross，J.Meienhofer，Academic Press，New York);
2.PAM-结合剂(R.B.Merrifield，J.Am.Chem.Soc.95，2149(1966);
3.Wang-结合剂(s.-S.Wang，J.Am.Chem.Soc.95，1328(1973);
4.SASRIN-结合剂(M.Mergler，R.Tanner，J.Gostuli，P.Grogg，Tetrah.Lett.29，4005(1988)。
为了制备式Ⅰb的化合物，R1-C(O)-A1-R5Ⅰb将组分R1-COOH、氨基酸H-A1-OH和胺H-R5相互结合。可选择地先使羧酸R1-COOH与一种H-A1-OH的合适保护形式偶联，并且在保护基分离后与胺H-R5缩合，或者可以首先用H-R5使适合的保护的氨基酸H-A1-OH反应，并且在该产物脱保护后使其与R1-COOH偶联。
可以按照本身已知的方法制得本发明的H-R5胺基体
对于H-R5，其中t＝1、u＝0及R6、Y和Z如上面所定义的情况，按照已知方法，如A.L.Davis等人在J.Med.Chem.18，752(1975)或H.Merz的DE3823576(C.A.114(21)，207052m)中所述的方法进行制备。通过用NaH和BrR6进行反应而将基R6引入通式Ⅺ的化合物中。这种反应可以在环外N上不用或使用一种保护基(Sch)而进行。
这种制备可以概括为下述反应流程图
合适的保护基(Sch)是碱稳定的保护基，例如Boc基。
为了制备通式Ⅺ的化合物，基环化下还原通式Ⅹ的化合物而进行(例如类似于A.L.Davis等人(J.Med.Chem.9，826(1966)所述的借助于Pd-Mohr)。
化合物X可以由相应被取代的1-硝基苄醇(Ⅷ)经过中间步骤Ⅷ和Ⅸ(按照J.Med.Chem.9，828(1966)，通过例如用SOCl2进行卤化并接着用乙酰氨基丙二酸二乙酯进行反应来制备。
通式Ⅱb的胺H-R5，
其中t＝1、u＝o及R6、Y和Z如上面式Ⅱa中所定义，可以借助例如LiAlH4而通过还原相应的化合物Ⅱa来制备。
A.L.Davis等人在J.Med.Chem.16，1043(1973)中所述的方法适合于制备化合物Ⅱa，其中t＝u＝0及R6、Y和Z如上向所定义。因而从α-溴-O-硝苯基乙酸甲酯开始引入苯邻二甲酰亚胺基，并且在脱离该保护基和还原硝基之后环化而制成(取代的或未取代的)3-氨基-2-二氢吲哚酮
可以如上所述进行R6的引入和还原而进行类似的通式Ⅱb的化合物的制备。
具有t＝2、u＝0、其中R6、Y和Z如上面所定义的化合物Ⅱa的制备可以概括在下述反应流程图中
可以如上所述进行R6的引入和还原以制备类似的化合物Ⅱb。
在这种制备中按照类似上述方法可将相应取代的2-(2-硝苯基)-乙基溴化物(ⅩⅧ)，和乙酰氨基丙二酸二乙酯反应成化合物ⅩⅨ，然后转变成化合物ⅩⅩ。
例如可以借助氢，在钯黑(Pd-Moln)存在下，在由MeOH和水组成的溶液中，在压力下使化合物ⅩⅩ还原成化合物ⅩⅪ。制备化合物ⅩⅫ的环化作用可以在搅拌和加热下借助多磷酸来实现。
具有t＝u＝1、其中R6、Y和Z如上面所定义的化合物Ⅱa的制备可以按下述进行未取代的或取代的邻苯二甲酰-苯基丙氨酸用胺H2N-R6偶联并接着在Pictet-Spengler反应中用甲醛进行环化。最后例如通过用羟胺处理而脱离邻苯二甲酰基
可以如上所述进行还原以制备类似通式Ⅱb的化合物。
通式Ⅲa的胺HR5
其中R6、Y和Z如上面所定义其制备可以相应地按照G-Leclerc等人在J.Med.Chem.29，2427(1986)中所述方法进行。对此，首先将取代的或未取代的3-溴喹啉转为相应的N-氧化物，然后转化为喹啉-2-酮，并最后在压力下(在弹管中)用氨引入氨基
可以如上面关于化合物Ⅱa所述那样引入取代基R6。
通式Ⅳa化合物的HR5，
其中R6如上面所定义的，R8是羟基而R9是氢，其制备方法为按照R.Weichert 在Arkiv Kemi 25，231(1966)中所述进行。将乙酰氨基丙二酸乙酯与取代的或未取代的2-硝基苯醛反应，接着水解，还原硝基，最后进行环化
如上所述引入R6。
为了制备化合物Ⅳa，其中R9是(C1-C5)-烷氧基、萘基-(C1-C5)-烷氧基或-(C1-C4)-烷基羰基或者其中R8和R9共同是氧或-OCH2CH2O-，可以将上述化合物Ⅳa(其中R8是氢及R6是羟基)进行如下反应a)为了制备其中R9是烷氧基、苯基或萘基烷氧基的化合物Ⅳa，按照威廉逊法(Williamson)进行醚化;
b)为了制备其中R9是烷羰基的化合物Ⅳa，用相应的酸酐进行反应;
c)为了制备其中R8和R9共同是氧的化合物Ⅳa，例如可按照奥本诺尔(Oppenauer)法进行氧化;
d)为了制备其中R8和R9共同是-OCH2CH2O-的化合物Ⅳa，可按照(c)得到的酮化合物与1，2-亚乙基二醇反应而进行。
为了制备其中R7是烷基的通式H-R5的胺，使通式Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa和Ⅳa的化合物烷基化。这种烷基化可以这样进行，其中环外N首先要例如用三氟乙酰进行保护，例如用烷基溴进行烷基化，并且随后例如通过水解脱离保护基。
药物配制注射液200mg 活性物质*
注射液200mg 活性物质＊94mg 氯化钠或520mg 葡萄糖4mg 清蛋白适量 苛性钠溶液适量 盐酸 至 PH9约10ml用于注射的水冻干剂200mg 活性物质＊520mg 甘露醇(等渗物/成形剂)
4mg 清蛋白用于冻干剂的溶剂110ml 用于注射的水用于冻干剂的溶剂220mg 聚山梨酸酯R80＝TwenR80(表面活性剂)10ml 用于注射的水＃活性物质本发明的化合物，例如实施例1或201。用于67kg重人的剂量1-500mg实施例1
Z-Pal-OMe的制备将21.45g L-Z-(3-氨基)丙氨酸甲酯(74mmol)溶入590ml乙酸乙酸乙酯和590ml水中，与9.6ml2，5-二甲氧基四氢呋喃(74mMol)混合并在室温搅拌23小时。分离有机相，用饱和NaHCO3溶液洗涤2次并用10%NaCl溶液洗涤2次，然后干燥，并且在过滤后浓缩至干。将残渣收集在由乙醚和40/80汽油乙醚组成的1∶1混合物中，并在一个短硅胶柱上进行色谱分离。由洗脱液浓缩后得到12.5g无色油的Z-Pal-OMe。20D(MeOH)＝-26.8°。
Z-Pal-OH的制备将5.5gZ-Pal-OMe(18.2mmol)溶解在100ml乙腈中，与20ml IN NaOH混合并在室温搅拌3小时。加入20ml IN NaOH中和该混合物，在旋转蒸发器上除去大部分溶剂，并将固体残留物与冰冷却的水混合。在抽滤之后，用少量水洗涤，并在干燥器中干燥残留物，得到白色结晶状的Z-Pal-OH。
mp.(熔点)82℃;[α]20D(MeOH)＝-9.4°。
Z-Pal-N(Me)Bzl的制备将2.5g Z-Pal-OH(8.7mmol)溶解在50mlTHF中，与1.55gCDI(9.5mmol)混合，在室温搅拌45分钟，然后与1.12ml N-甲基苄胺(8.7mmol)混合，并在室温继续搅拌64小时。在旋转蒸发器上浓缩反应混合物，将残留物收集在乙酸乙酯中，用冷却的水提取1次和用10%NaCl溶液提取2次。过滤有机相，然后浓缩，并用乙醚作为淋洗液在硅胶柱上进行色谱分离。由洗脱液中得到呈无色油的Z-Pal-N(Me)Bzl。20D(MeOH)＝-0.3°。
H-Pal-N(Me)Bzl的制备将2.68g Z-Pal-N(Me)Bzl(6.85mmol)溶解在30mlMeOH中，并在加入0.3g披钯木炭后在室温和5巴下氢化5小时。然后过滤，滤液在旋转蒸发器上浓缩，将残留物溶入乙醚中，然后过滤并将滤液再次浓缩。得到呈淡绿色油的H-Pal-N(Me)Bzl。20D(MeOH)＝+38.8°H-Hyp-Pal-N(Me)Bzl的制备将1.52g H-Pal-N(Me)Bzl(5.9mmol)、1.37g Boc-(2S，4R)-羟基-脯氨酸(5.9mmol)和0.91g HOBt.H2O(5.9mmol)溶解在120ml THF中，然后冷却到3℃而与1.83g DCCI(8.9mMol)混合。在3℃搅拌2小时并在室温继续搅拌13小时，然后滤去析出的DCH，浓缩滤液，并将残留物收集在乙腈中。再进行过滤，浓缩滤液，然后收集在乙酸乙酯中，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤2次和用10%NaCl溶液洗涤3次。用MgSO4干燥后，在硅胶柱上用乙酸乙酯作为淋洗液进行色谱分离，得到呈白色固体泡沫状的Boc-Hyp-Pal-N(Me)Bzl。
将所得的Boc-Hyp-Pal-N(Me)Bzl溶解在40mlCH2Cl2中，并在冰冷却下与20ml TFA混合。在室温搅拌15分钟，在旋转蒸发器上浓缩，将残留物收集在乙酸乙酯中，并且用饱和NaHCO3溶液提取2次。水相相继用乙酸乙酯和CH2Cl2进行振荡萃取。合并所有的有机相，用MgSO4干燥，浓缩，残留物在硅胶柱上用乙腈/水/MeOH(4∶1∶1)进行色谱分离。得到0.39g呈高粘性的无色油的H-Hyp-Pal-N(Me)Bzl。20D(MeOH)＝-38.1°3-吲哚基羰基-Hyp-Pal-N(Me)Bzl的制备将0.32g H-Hyp-Pal-N(Me)Bzl(0.9mmol)溶解在30ml CH2Cl2中，在室温与0.52ml双(三甲硅烷基)乙酰胺(2.1mmol)混合，在室温搅拌40分钟，在0℃与0.19g 吲哚-3-碳酰氯(1mmol)混合，在0℃再搅拌2小时，最后在室温搅拌1小时。在旋转蒸发器上浓缩反应混合物，将残留物收集在25ml THF和7ml IN NaOH中，在搅拌1小时后，加入7ml IN HCl进行中和。在旋转蒸发器上蒸去THF，用乙酸乙酯二次萃取所得的水相，过滤合并的乙酸乙酯相，并浓缩滤液。在硅胶柱上用乙酸乙酯/MeOH(9∶1)作为淋洗剂进行色谱分离后，得到呈白色固体物质的3-吲哚基羰基-Hyp-Pal(Me)Bzl。
mp112～116℃[α]20D(MeOH)＝-124.4°。
在下列表中概括了其他化合物，这些化合物可以以类似的方法制备。
物理数据实施例1mp.112-110℃;[α]20D(MeOH)＝-124，4°.
实施例2mp.70-80℃;[α]20D(MeOH)＝-106，4°.
实施例3mp.98℃;[α]20D(MeOH)＝-137，9°.
实施例4mp.115℃;[α]20D(MeOH)＝-120，0°.
实施例5mp.104-113℃;[α]20D(MeOH)＝-143，4°.
实施例6mp.96-102℃;[α]20D(MeOH)＝-113，0°.
实施例7mp.100-106℃;[α]20D(MeOH)＝-130，8°.
实施例8mp.122-128℃;[α]20D(MeOH)＝-98，0°.
实施例10mp.95-103℃;[α]20D(MeOH)＝-110，2°.
实施例12mp.101-109℃;[α]20D(MeOH)＝-117，8°.
实施例14mp.153-159℃;[α]20D(MeOH)＝-74，4°.
实施例15mp.102-111℃;[α]20D(MeOH)＝-19，6°.
实施例20mp.91-103℃;[α]20D(MeOH)＝-120，6°.
实施例22mp.92-109℃;[α]20D(MeOH)＝-79，4°.
实施例23mp.73-83℃;[α]20D(MeOH)＝-95，8°.
实施例24mp.156-165℃;[α]20D(MeOH)＝-52，8°.
实施例28mp.171-186℃;[α]20D(MeOH)＝-121，6°.
实施例30mp.75-85℃;[α]20D(MeOH)＝-111，3°.
实施例31mp.80-90℃;[α]20D(MeOH)＝-111，7°.
实施例32mp.75-85℃;[α]20D(MeOH)＝-93，8°.
实施例33mp.105-115℃;[α]20D(MeOH)＝-88，7°.
实施例34mp.75-85℃;[α]20D(MeOH)＝-65，8°.
实施例35mp.45-55℃;[α]20D(MeOH)＝-107，0°.
实施例36mp.45-55℃;[α]20D(MeOH)＝-94，3°.
实施例37mp.85-95℃;[α]20D(MeOH)＝-75，9°.
实施例38mp.90-97℃;[α]20D(MeOH)＝-137，5°.
实施例39mp.80-95℃;[α]20D(MeOH)＝-98，0°.
实施例40mp.97-105℃;[α]20D(MeOH)＝-66，9°.
实施例41mp.100-112℃;[α]20D(MeOH)＝-88，6°.
实施例42mp.105-110℃;[α]20D(MeOH)＝-94，4°.
实施例43mp.107-115℃;[α]20D(MeOH)＝-108，1°.
实施例44mp.208-217℃;[α]20D(MeOH∶THF＝2∶1)＝-72，8°.
实施例45mp.ca.85°(Z.);[α]20D(MeOH)＝-84，8°.
实施例48mp.104-111℃(分解);[α]20D(MeOH)＝-103，1°.
实施例49mp.118-123℃;[α]20D(MeOH)＝-66，0°.
实施例51mp.123-128℃;[α]20D(MeOH)＝-111，0°.
实施例55mp.60-78℃;[α]20D(MeOH)＝-103，7°.
实施例57mp.61-64℃;[α]20D(MeOH)＝-107，6°.
实施例58mp.55-65℃;[α]20D(MeOH)＝-76，1°.
实施例59mp.85-89℃;[α]20D(MeOH)＝-118，6°.
实施例60mp.45-56℃;[α]20D(MeOH)＝-78，1°.
实施例61mp.68-72℃;[α]20D(MeOH)＝-108，2°.
实施例62mp.56-60℃;[α]20D(MeOH)＝-47，0°.
实施例68mp.-(玻璃态);[α]20D(MeOH)＝-58，1°.
实施例70mp.66-76℃;[α]20D(MeOH)＝-37.6°.
实施例71mp.-(膏状);[α]20D(MeOH)＝-50，2°.
实施例73FAB-MS(M+H)+640，2实施例74mp.93-95℃;FAB-MS(M+H)+638，4实施例75mp.67-70℃;FAB-MS(M+H)+640，4实施例76mp.大于 200℃;FAB-MS(M+H)+638，3实施例77mp.133-138℃;FAB-MS(M+H)+698，4
实施例78mp.大于 200℃;FAB-MS(M+H)+640，3实施例79mp.109-114℃;FAB-MS(M+H)+668，4实施例80mp.142-146℃;FAB-MS(M+H)+668，4实施例81mp.109-115℃;FAB-MS(M+H)+640，5实施例82mp.145-152℃ 起泡;FAB-MS(M+H)+655，3实施例83mp.110-115℃;FAB-MS(M+H)+655，3实施例84mp.144-150℃;FAB-MS(M+H)+698，4实施例85mp.115-122℃;FAB-MS(M+H)+712，4实施例86mp.132-140℃;FAB-MS(M+H)+712，4实施例87mp.144-149℃;FAB-MS(M+H)+718，4实施例88FAB-MS(M+H)+714，4
实施例89mp.140-144℃;FAB-MS(M+H)+720，3实施例91mp.110-117℃;FAB-MS(M+H)+700，4实施例92mp.101-108℃;FAB-MS(M+H)+616，5实施例93Fp.138-143℃;FAB-MS(M+H)+700，4实施例94mp. 碱126-134℃;FAB-MS(M+H)+660，3HU-盐 174-178℃实施例95mp.143-148℃;FAB-MS(M+H)+732，3实施例96mp.135-142℃ 起泡;FAB-MS(M+H)+734，3实施例97mp.140-144℃;FAB-MS(M+H)+688，3实施例98FAB-MS(M+H)+714，3实施例99FAB-MS(M+H)+636，3实施例100mp.143-150℃;FAB-MS(M+H)+675，2
实施例101mp.122-128℃;FAB-MS(M+H)+660，1实施例102FAB-MS(M+H)+658，5实施例103FAB-MS(M+H)+736，3实施例104FAB-MS(M+H)+756，3实施例105mp.142-148℃;起泡;FAB-MS(M+H)+746，6实施例106mp.137-145℃;
实施例107mp.124-133℃;FAB-MS(M+H)+610，5实施例108mp.156-159℃;FAB-MS(M+H)+630，5实施例109mp.206-211℃;
实施例110FAB-MS(M+H)+635，3实施例111mp.125-128℃ 起泡;FAB-MS(M+H)+690，5
实施例112mp.138-140℃ 起泡;FAB-MS(M+H)+701，5实施例113mp.201-203℃;
实施例114mp.144-147℃;FAB-MS(M+H)+631，3实施例115mp.134-139℃;FAB-MS(M+H)+658，3实施例116mp.130-133℃;FAB-MS(M+H)+674，5实施例117mp.110-115℃;FAB-MS(M+H)+654，5实施例118mp.107-112℃ 起泡;FAB-MS(M+H)+611，4实施例119mp.159-162℃;FAB-MS(M+H)+646，3实施例120mp.117-122℃;FAB-MS(M+H)+638，3实施例122mp.148-152℃;FAB-MS(M+H)+646，3实施例123mp.128-132℃;FAB-MS(M+H)+658，4
实施例124FAB-MS(M+H)+644，5实施例125FAB-MS(M+H)+674实施例126FAB-MS(M+H)+623，4
表5实施例135-157实施例135
Mp.80-88℃[α]20D(MeOH)＝-134.4°实施例136
Mp.128-136℃[α]20D(MeOH)＝-137.5°实施例137
Mp.85-95℃[α]20D(MeOH)＝-79.6°
实施例138
物理数据实施例 No. FAB MS(M+H)+158 627，5159 703，5160 687，4161 679，5162 621，3163 637，3164 682，3165 667，2166 711，3167 613，3168 585，2169 599，4170 667，3171 697，4172 641，4173 651，5174 637，3175 639，3176 651177 637178 635179 651180 663，1181 608，4182 650，3
201a的制备将10.7g 6-硝基藜芦基醇悬浮在20ml无水SOCl2和2.7ml无水吡啶中，加热至沸腾，并在0.5小时内滴入4ml亚硫酰氯和2ml CH2Cl2的混合物。在回流下煮沸1小时，然后冷却，将反应混合物混入由20g冰和20g水组成的混合物中。用水和NaHCO3溶液充分洗涤有机相，然后用Na2SO4干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。得到11.4g呈深褐色油的201a(产率98%)。
201b的制备如在J.Med.Chem.9，828(1966)中所述，将11.2g 201a与10.5g乙酰氨基丙二酸二乙酯反应，得到16.2g黄色结晶的201b(产率81%)。
mp.176-178℃。
201c的制备根据A.L.Davis(J.Med.Chem.9，828(1966)的步骤，用120ml浓盐酸水解16g201b，首先得到201c.HCl。借助氨使其转变成游离氨基酸201c，得到7.4g淡绿色结晶状的201c(产率71%)。mp.约207℃(分解)。
201d的制备如A.L.Davis等人(J.Med.Chem.9，828(1966))所述，将5.4g201c借用0.6g钯黑进行氢化。将所得的氨基化合物与68ml乙醇和12ml浓盐酸一起，在搅拌下回流煮沸0.5小时。在冷却后，与26ml乙醚混合，然后抽滤，用冰冷却的乙醇和乙醚洗涤沉淀物，并在80℃干燥。得到3.3g淡灰色固体物质的201d.HCl(产率63%)。mp.约296℃(分解)。
201e的制备将1.3g 201d.HCl溶解在15ml DMF中，然后与0.42g NaH分散体(60%，在矿物油中)混合，在室温下搅拌0.5小时，然后慢慢滴加0.66ml苄基溴，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物混入约200ml水中，并用乙酸乙酯萃取2次。过滤合并的乙酸乙酯相并进行浓缩，然后收集到乙醚中，并与醚化盐酸混合，然后再浓缩。用乙醚拌和固体残留物，然后抽滤，并在于燥器中于KOH上进行干燥，得到1.25g米色固体物质的201e.Hcl(产率72%)。
mp.98-116℃。
(201)的制备a)(2S，4R)-N-(吲哚-3-基-羰基)-4-羟基-脯氨酸的合成将9.2g(2S，4R)-羟基脯氨酸、105ml CH2Cl2和35.4ml三甲基氯硅烷合并在一起，在室温下搅拌1小时，然后在回流下煮沸1小时，在15分钟内滴加入39ml三乙胺，并在回流下再煮沸15分钟。将反应混合物冷却至-70℃，并在40分钟内滴加吲哚-3-碳酰氨在100ml CH2Cl2和50ml乙酸乙酯的溶液。在-70℃再搅拌20分钟，并在1.5小时内加热至室温。在冰冷却下相继加入190ml水和25ml 2N盐酸，在室温下再搅拌45分钟，并在室温放置过夜。抽滤析出的沉淀物，相继用CH2Cl2、水、乙酸乙酯和乙醚进行洗涤并在干燥器中干燥。得到15.5g米色结晶状的(2S，4R)-N-(吲哚-3-基-羰基)-4-羟基脯氨酸(产率91%)。20D(MeOH)＝-136.4℃。
b)(2S，4R)-N-(吲哚-3-基-羰基)-4-羟基脯氨酸与201e的偶合将0.41g(2S，4R)-N-(吲哚-3-基-羰基)-4-羟基脯氨酸溶解在150ml DMF中，然后与0.81g201e.HCl混合，并用三乙胺调节pH至8.5。冷却至-20℃，与0.4ml DPPA(二苯基磷酰基叠氮化物)混合，在-25℃下的深冷柜中静置3天并在8℃下的冷藏箱中静置1天。在旋转蒸发器上浓缩反应混合物，然后收集到CH2Cl2中，并相继用稀盐酸、饱和NaHCO3溶液和10%NaCl溶液进行振荡萃取。过滤有机相，浓缩，并在硅胶柱上色谱分离残留物。从洗脱液的同样分馏得到0.48g呈白色固体物质的(201)(产率56%)。
mp.128-142℃(分解)。20D(MeOH)＝-103.7℃。
表明这种物质为一种约1∶1非对映异构体混合物，其中在胺基部分中R2以一种R-构型，另一种S-构型存在。
实施例202，(2S，4R)S-型和实施例203，(2S，4R)R-型
按照实施例201所述进行合成，所不同的是，用1-甲基-吲哚-3-碳酰氯代替吲哚-3-碳酰氯，并且用2-甲氧基苄基氯代替苄基溴。最后，最终反应阶段的物质混合物在硅胶柱上用乙酸乙酯/MeOH(4∶1)分离成非对映异构体。
能得到0.82g迅速迁移的物质(202)(Rf值＝0.44)(产率26%)，并且其中可能涉及(2S，4R)S-型。
mp.201-208℃。20D(DMSO)＝-135℃。
得到0.31g缓慢迁移的物质(203)(Rf值＝0.38)(产率10%);其中可能涉及(2S，4R)R-型。
mp.123-133℃。20D(MeOH)＝-24.2℃。
实施例214
214a的制备如制备201b所述，将22.5g 2-(2-硝苯基)-乙基溴与23.4g乙酰氨基丙二酸二乙酯反应，得到29.6g 214a(产率83%)。
214b的制备类似于制备201c，将29.6g 214a用315ml浓盐酸水解分离出16.5g淡黄色结晶状的214b(产率91%)。
214c的制备将16.2g 214b在由600ml MeOH和200ml水组成的溶液中，用3.25g钯黑在压力下进行氢化。从而得到12.9g淡黄色粉末状的214c(产率92%)。
214d的制备使12.8g 214c与100g多磷酸合并，并在搅拌下在120-130℃加热3小时。在冷却后搅入约400g冰中，用氨碱化，并用400ml CH2Cl2萃取3次。蒸发掉有机萃取剂，并用乙醚搅拌残留物，然后进行干燥。得到9.4克米色结晶的214d(产率81%)。
214e的制备将9.4g 214d溶解在100ml THF和50ml水中，与12.8g(Boc)2O混合，并在室温下搅拌30分钟。在旋转蒸发器上除去THF，并抽滤出留下的沉淀物进行干燥。得到14.5g淡米色结晶状的214e(产率98%)。
214f的制备将1.9g 214e溶解在40ml DMF中，与0.3g NaH分散体(60%，在油中)混合，并在室温下搅拌45分钟。在室温和搅拌下，在10分钟内向反应混合物滴加入0.9ml苄基溴在10ml THF中的溶液，并在室温下继续搅拌20分钟。旋转混合物，并使残留物与40ml CH2Cl2、4ml茴香醚和40ml 4NHCl在二噁烷中混合，然后在室温静置1小时。在旋转蒸发器上浓缩反应混合物，用乙醚洗涤残留物，然后溶解在50ml水中。将这种溶液两次醚萃取，用1M Na2CO3溶液碱化水相，并用乙醚萃取2次。经过过滤和蒸发由乙醚萃取物中得到1.63g褐色的稠油的214f(产率87%)。
214的制备如制备201所述方法，使1.75g(2S，4R)-N-(1-甲基-吲哚-3-基羰基)-4-羟基脯氨酸与1.62g 214f偶合。得到2.6g白色结晶状的214(产率80%)。
mp.118-123℃。
表7概括可以以类似方法制备的实施例。
物理数据熔点是在一台Buchi-510-熔点仪器上进行测定，旋转值是在一台Perkin-Elmer-241-偏振计上测定。
实施例201mp.128-142℃(分解);[α]20D(MeOH)＝-103，7℃实施例202mp.201-208℃;[α]20D(DMSO)＝-135℃实施例203mp.123-133℃;[α]20D(MeOH)＝-24，2℃实施例204mp.由128℃(分解);[α]20D(MeOH)＝-74，2℃实施例205mp.由105℃(分解);[α]20D(MeOH)＝-93，3℃实施例206mp.160-165℃;[α]20D(MeOH)＝-135℃实施例209mp.220-250℃;[α]20D(MeOH)＝-77，2℃实施例210mp.220-235℃;[α]20D(MeOH)＝-101，2℃实施例214mp.118-123℃;[α]20D(MeOH)＝-94，2℃
实施例218mp.137-142℃;[α]20D(MeOH)＝-95，6℃实施例219mp.120-126℃;[α]20D(MeOH)＝+27℃实施例220mp.96-103℃;[α]20D(MeOH)＝-92，8℃实施例221mp.230-242℃;[α]20D(DMSO)＝-65，8℃
权利要求
1.通式Ⅰ的氨基酸衍生物或其药物可接受的盐，
其中R1表示乙烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳乙烯基、杂芳基乙烯基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、未取代的或通过1-3甲基基团取代的双环庚基或双环庚基烷基、金刚烷基、金刚烷基烷基、萘烷、萘烷烷基、四氢化萘、四氢化萘烷基、二苯基烷基、二(芳烷基)-氨烷基或芳烷基氨烷基(其中芳基是苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基或萘基；苯基的取代基分别为卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基、羟基、硝基、烷羰基或氰基；杂芳基是吲哚基、在1位被烷基或苄基取代的吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基；并且烷基或烷氧基含有1-3个碳原子)；A1表示D-或L-丙氨酸(Ala)、D-或L-缬氨酸(Val)、D-或L-亮氨酸(Leu)、D-或L-异亮氨酸(Ile)、D-或L-丝氨酸(Ser)、D-或L-苏氨酸(Thr)、D-或L-别苏氨酸、D-或L-半胱氨酸(Cys)、D-或L-甲硫氨酸(Met)、D-或L-苯基丙氨酸(Phe)、D-或L-色氨酸(Trp)、N-甲酰保护的Trp、D-或L-酪氨酸(Try)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二脱氢脯氨酸(ΔPro)、如3，4-二脱氢脯氨酸(Δ(3，4)-Pro)、D-或L-羟基脯氨酸(Pro(OH))、如3-羟基脯氨酸(Pro(3OH))和4-羟基脯氨酸(Pro(4OH))、D-或L-氮杂环丁烷-2-碳酸(Azt)、D-或L-硫代脯氨酸(Tpr)、D-或L-氨基脯氨酸(Pro(NH2))、如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))和4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(PGlu)、D-或L-2-氨基异丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨基丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(ASP)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-赖氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-组氨酸(His)、D-或L-鸟氨酸(Orn)、D-或L-羟基哌啶羧酸、如5-羟基哌啶-2-羧酸、D-或L-巯基脯氨酸(Pro(SH))、如3-巯基脯氨酸(Pro(3SH))和4-巯基脯氨酸(Pro(4SH))、Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)及其几何异构体，其中所含的羟基和氨基可由一般保护基(例如酰基、氨基甲酰基或芳烷基(尤其是苄基)保护层；B是-A2-NR2R3-或-R5；A2是一种亲脂化的α-氨基酸，它含有一个苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基、杂芳基、环乙基或环戊基、萘基或单-或-二-C1-3烷氨基，并且这些环基或氨基可通过一1-8节链而与氨基酸的主链分开，(其中苯基的取代基分别是卤素、三卤代甲基、烷氧基、烷基、氰基或1-吡咯烷基，并且其中在1-8节链中链节可以是-CHR4、-C(O)-、-O-、-S-和/或-NR4-，这些链节可以是下述三种链型之一-(CHR4)1-8--CHR4-O-P-G1-(CHR4)o-q--(CHR4)1-p-G2-(CHR4)o-q-其中-C(O)O-或-C(O)-NR4，G2是-O-、-S-、-NR4-C(O)-、-NR4-C(O)-NR4-或-O-C(O)-NR4-，并且p和q是1-6-的整数，该整数应选择而使链节的总数是1-8-，而R4是氢、烷基、芳基或芳烷基，其中芳基是苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基或者萘基；苯基的取代基分别为卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基或氰基；并且烷基含有1-3个碳原子；(其中，当链含有一个以上CHR4基时，则只在一个这种CHR4基中，R4可以是烷基、芳基或芳烷基，并且当R2和R3是烷基或芳烷基及当
共同是
基时，并且m和n各是0、1、2或3，且其总数是2、3、4或5，则该链不是CH2)或者A2是Leu、Nle、Nle、Val、Met或下述基团中的一个
(其中x和y各为1或2)R2和R3分别表示烷基、芳烷基、杂芳基或羟基(其中芳基代表苯基、1-，2-或-3-次被取代的苯基或萘基；苯基的取代基分别是卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基、硫代烷基、羟基、硝基、三氟甲氧基、二烷基氨基或氰基或者苯基的2个相邻位置由-O-(CH2)1或2-O-连接；杂芳基是吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或塞吩基；并且烷基或烷氧基含有1-3个碳原子)或者
基是通式
或
的一个环，其中m和n是0、1、2、或3，并且其总数是2、3、4或5，S是2或3，W是基团
(CH2)0-2-芳基、CH(芳基)2、环戊基、(CH2)0-2-环乙基、吡啶基或
(其中芳基是苯基、1-，2-或3-次被取代的苯基或萘基；苯基的取代基分别是卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基、氰基、羟基、硝基或烷硫基或者苯基的2个相邻位置由-0-(CH2)1-2-O-连接，并且烷基含有1-3个碳原子)；R5代表通式Ⅱ或Ⅲ的胺，
其中R6代表芳烷基、二芳烷基(在这些基团中芳基是苯基或萘基而烷基是(C1-C5)烷基)、杂芳基-(C1-C5)-烷基(其中杂芳基是2-、3-或4-吡啶基或者2-或3-噻吩基)、苯氨基-(C1-C5)-烷基、萘氨基-(C1-C5)-烷基或N-苯烷基哌淀基(其中引入的苯基是末被取代或者含有1，2或3个取代基，这些取代基分别是(C1-C5)烷基(优选的是甲基)，(C1-C5)烷氧基(优选的是甲氧基)，二甲胺，卤素，三氟甲基、-CN或OCF3)；R7代表氢或(C1-C5)烷基；X代表O或H2；Y和Z分别代表氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、苄氧基(其中苯基是末被取代的的或者含有1，2或3个取代基，这些取代基分别是(C1-C5)-烷基(优选的是甲基)，(C1-C5)-烷氧基(优选的是甲氧基)，二甲胺，卤素，三氟甲基，-CN或OCF3)-、OCF3、卤素、CF3、CN、CH2NH2、CONH2、N-(C1-C5-烷基)2、NH-(C1-C4)-烷基羰基、N-(C1-C5)-烷基-N-(C1-C4)-烷基羰基、NH2或NH-(C1-C5)-烷基，或者当Y和Z彼此处于；邻位时，它们共同是-OCH2O-、OCH2CH2O-或(CH)4；t和u具有下述含义中的一种(a)t和u是0，(b)t是1和u是0，(c)t和u各是1，(d)t是2和u是0；并且当t是1和u是0时，R5也代表通式Ⅳ的氨基，
其中R6、R7、Y和Z具有上述含义，以及R8代表氢，而R9代表羟基、(C1-C5)-烷氧基、苯基-(C1-C5)-烷氧基、萘基-(C1-C5)-烷氧基或(C1-C4)-烷基羰基，或者其中R8和R9共同代表氧或-OCH2CH2O-；并且手特征C2可以是R或S。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1是乙烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基乙烯基、杂芳基乙烯基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、二(芳烷基)氨烷基或芳烷基氨烷基(其中芳基是苯基、1-，2-或3-次被取代的苯基或萘基;这些苯基的取代基分别为卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基或氰基;杂芳基是吲哚基、在1位由烷基或苯基取代的吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基;并且烷基或烷氧基含有1-3个碳原子);A1表示D-或L-丙氨酸(Ala)、D-或L-缬氨酸(Val)、D-或L-亮氨酸(Leu)、D-或L-异亮氨酸(Ile)、D-或L-丝氨酸(Ser)、D-或L-苏氨酸(Thr)、D-或L-别苏氨酸、D-或L-半胱氨酸(Cys)、D-或L-甲硫氨酸(Met)、D-或L-苯基丙氨酸(Phe)、D-或L-色氨酸(Trp)、N-甲酰基保护的Trp、D-或L-酪氨酸(Tyr)、D-或L-脯氨酸(pro)、D-或L-二脱氢脯氨酸(△Pro)、如3，4-二脱氢脯氨酸(△(3，4)Pro)、D-或L-羟基脯氨酸(Pro(OH))、如3-羟基脯氨酸(Pro(30H))和4-羟基脯氨酸(Pro(40H))、D-或L-氮杂环丁烷-2-羧酸(Azt)、D-或L-硫代脯氨酸(Tpr)、D-或L-氨基脯氨酸(Pro(NH2))、如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))和4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(PGlu)、D-或L-2-氨基异丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙氨酸、D-或L-2，4-二氨基丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(Asp)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-赖氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-组氨酸(His)、D-或L-鸟氨酸(Orn)、D-或L-羟基哌啶羧酸、如5-羟基哌啶-2-羧酸、D-或L-巯基脯氨酸(Pro(SH))、如3-巯基脯氨酸(Pro(3SH))和4-巯基脯氨酸(Pro(4SH))、Tpr(o)、Met(o)、Tpr(O2)或Met(O2)及其几何异构体，并且所含的羟基和氨基可以由一般保护基(如酰基、氨基甲酰基或芳烷基，(尤其是苄基))保护;并且当B是-A2-NR2R3基团时，A2是一种亲脂化氨基酸，它含有一个苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基、杂芳基、环己基或环戊基或一个单-或二-C1-3-烷氨基，并且这种环基或氨基可通过一个1-8节链与氨基酸的主链分开(其中苯基的取代基分别是卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基、氰基或1-吡咯烷基，并且该链如在权利要求1中所定义的)，或者A2是Leu、Ile、Nle、Val、Met或下述基团中之一，
(其中x和y分别是1或2);R2和R3分别为烷基、芳烷基、杂芳基或羟基(其中芳基是苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基或萘基;这些苯基的取代基分别为卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基或氰基;杂芳基是吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基;并且烷基或烷氧基含有1-3个碳原子)，或者
是通式
的一个环，其中m、n和s如在权利要求1中所定义，以及W是基
-(CH2)0-2-芳基、CH(芳基)2、环戊基或(CH2)0-2-环己基(其中芳基是苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基或萘基;苯基的取代基分别为卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基或氰基)。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中R1是芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基烷基、芳烷基氧基、二(芳烷基)-氨烷基(其中芳基是苯基或者1-或2-次被取代的苯基;苯基的取代基分别是卤素或烷氧基;杂芳基是吲哚基、在1位上由烷基或苄基取代的吲哚基或吡啶基;并且烷基或烷氧基含有1-3个碳原子);尤其是
4.按照权利要求1、2或3的化合物，其中A1是一种氨基酸，它在支链中具有1或2个极性官能团，如OH、COOH、NH2、胍、CONH2、SH。
5.按照权利要求4的化合物，其中A1支链中的官能团是OH。
6.按照权利要求1、2或3的化合物，其中A1是Ser、Thr、Trp(For)或Tyr。
7.按照权利要求1、2或3的化合物，其中A1是Pro或4-羟基脯氨酸。
8.按照权利要求7的化合物，其中A1是具有2-S-构型的4-羟基脯氨酸，尤其是
9.按照权利要求1-8中任一项的化合物，其中A2代表非环或环状氨基酸，如(0-苄基)Ser、(0-取代的苄基)Ser、(0-苄基)Thr、环己基丙氨酸、高苯基丙氨酸、3-(1-吡咯基)丙氨酸、3-(2，5-二甲基-1-吡咯基)丙氨酸、3-(1-吲哚基)丙氨酸、2-氨基-4-(1-吡咯基)丁酸、2-氨基-5-(1-吡咯基)戊酸、2-氨基-6-(1-吡咯基)己酸、Leu、Lys(Z)、3-(2-噻吩基)丙氨酸、3-(3-苯并噻吩基)丙氨酸、3-(1-异二氢氮杂茚酮基)丙氨酸、(0-苄基)Asp、(0-苄基)Glu、Trp、(N-Me)Trp、His、3-(2-噻唑基)丙氨酸、3-二甲氨基丙氨酸、-(0-甲基)Tyr或2-萘基丙氨酸，
其中，在氨基酸中所含的苯基可以是1-，2-或3-次被取代的，并且这些取代基分别是卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基或氰基，并且烷基或烷氧基含有1-3个碳原子，以及上述氨基酸优选的是以S-构型存在。
10.按照权利要求9的化合物，其中A2是
11.按照权利要求1-10中任一项的化合物，其中R2和R3分别是甲基、苄基、苯乙基(其中所含的苯基被1个或2个甲氧基取代)或吡啶甲基。
12.按照权利要求11的化合物，其中R2是甲基而R3是苄基或烷氧基苄基。
13.按照权利要求12的化合物，其中R3是烷氧基苄基，优选的是2-甲氧基苄基。
14.按照权利要求1-10中任一项的化合物，其中
环，其中m是1及n是1或2。
15.按照权利要求1-10中任一项的化合物，其中
的环，其中S是2或3(优选的是2)及W如在权利要求1中所定义的。
16.按照权利要求15的化合物，其中W是
环己基、苯基或CH(苯基)2，其中苯基是可被取代的。
17.按照权利要求16的化合物，其中当W是苯基时，它可被卤素、烷氧基、烷基、氰基、羟基、硝基或烷硫基单取代。
18.按照权利要求17的化合物，其中苯基的取代基是甲氧基、氯、甲基、乙基、氰基、羟基、硝基或甲硫基，优选的是甲氧基、氯、甲基、氰基或甲硫基。
19.按照权利要求17或18的化合物，其中苯基的取代基是在2位。
20.按照权利要求16的化合物，其中W是CH(苯基)2基团，苯基各被一个卤素尤其是氟取代。
21.按照权利要求16或20的化合物，其中在CH(苯基)2基中，两个苯基是相同取代，尤其是在对位。
22.按照权利要求1或2的化合物，其中R4是氢、甲基或苯基，尤其是氢或甲基。
23.按照权利要求1-8中任一项的化合物，基中R5是通式Ⅱ
的基。
24.按照权利要求23的化合物，其中t是1及u是0或者t是2及u是0或者t和u各是1，及R6、R7、X、Y和Z如在权利要求1中所定义的。
25.按照权利要求1-8、23和24中任一化合物，其中R6是苄基或甲氧基苄基。
26.按照权利要求1-8和23-25中任一化合物，其中R7是氢。
27.按照权利要求1-8和23-26中任一化合物，其中X是氧代。
28.按照权利要求1-8和23-27中任一化合物，其中Y和Z分别是甲氧基、氢、CF3或叔丁基，或者共同是-(CH)4-。
29.按照权利要求1-28中任何式(Ⅰ)化合物或其盐的制备方法，其中，将相应的氨基酸或肽衍生物的部分顺序，羧酸和胺(按需要或要求以活性衍生物或被护衍生物形式)使用已知构建肽的方法逐步进行缩合，并将所得的化合物分离成游离酸或所要求的盐的形式。
30.通式R1-C(O)-A1-A2-NR2R3化合物(其中R1、R2R3、A1和A2如权利要求1中所定义的)的制备方法，其中将式R1-COOH的羧酸、式H-A1-OH和HA2-OH的氨基酸和式HN(R3)R2的胺(其中R1、R2、R3、A1和A2如权利要求1中所定义的)，使用已知的构建肽的方法，逐步进行缩合，并将所得化合物分离成游离酸或所要求的盐的形式。
31.通式R1-(CO)-A1-R5化合物(其中R1、R5和A1如权利要求1中所定义的)的制备方法，其中将式R1-COOH的羧酸、式H-A1-OH的氨基酸和式H-R5的胺(其中R1，R5和A1如权利要求1中所定义的)，使用已知构建肽的方法，逐步进行缩合，并将所得化合物分离成游离酸的形式或所要求的盐的形式。
32.一种药物制剂，它含有一种权利要求1-28中任一式(Ⅰ)的化合物和一种药物上可用的赋形剂、载体或稀释剂一起。
33.按照权利要求1-28中任一式(Ⅰ)化合物的应用，它用于治疗和预防神经激肽引起的疾病。
全文摘要
本发明涉及通式I的新氨基酸衍生物及其药物可接受的盐，以及涉及其制备和应用。这种新化合物是很有价值的神经激肽(连激肽)拮抗物。
文档编号C07K5/06GK1086222SQ93117349
公开日1994年5月4日 申请日期1993年9月3日 优先权日1992年9月3日
发明者弗郎兹·埃瑟, 格瑞德·斯诺瑞伯格, 豪斯特·道林格, 布瑞吉特·荣格, 埃瑞克·伯格 申请人:贝林格尔·英格海姆公司