专利名称：杀虫剂及其中间产物的制备的制作方法
专利说明 本发明涉及新颖的1-芳基咪唑-1-基硫醇衍生物、其中间产物及制备这类化合物方法。本发明的1-芳基咪唑-4-基硫醇衍生物是制备1-芳基咪唑的有价值的中间体，所述的1-芳基咪唑可用来控制节肢动物、线虫、蠕虫或软体动物类害虫，尤其可控制节肢动物，特别是螨或叶或土壤昆虫，而不会对作物引起损伤。
已知种种取代的咪唑化合物显示出广泛的杀虫活性，包括似除草剂、植物生长调节剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀昆虫剂及杀微生物剂的活性，所述的如下所示 WO专利9100-277A揭示了将咪唑环的4或5位被硫醇基团取代的1-芳基咪唑作为血管紧张肽Ⅱ阻断剂。用三个卤来取代咪唑环上的两个剩余位置，苯环上不能被取代。
欧洲专利申请EP349-763-A揭示了将咪唑环的1位被苄基取代、硫醇官能团的取代则在非特定位置上的一些咪唑类化合物作为表皮施用的药物组合物的组份。
日本专利申请J63239-273-A揭示了咪唑环的4位用硫醇基取代的1-芳基咪唑可作为改善大脑功能的药物或对记忆缺失(遗忘症)有作用;其咪唑环的4或5位上带有“X-芳基”官能团，X是亚烷基或羰基。
已知种种取代的N-羰基苯胺是有用的生物活性物质的中间体 美国专利3200151和3131218揭示了N-氰基甲基-甲酰基2，6-二甲基苯胺可用作药品的中间产物。
本发明的一个目的是提供了新颖的1-芳基咪唑-4-基硫醇衍生物。
本发明的进一步目的是提供一种制取N-羰基苯胺的新方法，它是用氰基亚甲基或硫代羧酰胺亚甲基进行进一步N-取代的。
本发明的再一个目的是提供一种制备1-芳基咪唑杀虫剂的新的方法。
从本发明的详细叙述中可以使本发明的这些和其它目的变得明了。
因此本发明提供了通式Ⅰ的新颖的1-芳基咪唑-4-基硫醇衍生物(包括从其光学或几何异构体中得到的立体异构体)
其中-K1代表-CO-，或

，当K1是

时通过双键与K4相连， -K2代表

，双键与K3相连，或者K2为-CH， -K3代表

或≡C－或－CS－， 当K1代表

时，-K4代表－N＝，K4通过共价键与K3和K1相连， 或为N≡或NH2-，K4只与K3通过一个共价键相连， 根据K4和K3的特定含义，K4和K3的连接可以通过单键或三键， 根据K3和K2的特定含义，K3和K2的连接可以通过单键或双键。
-X、Y、R2、R3、R4、R5和R6各自选自氢或卤素原子或氰基，或C1-C4直链或支链烷基，其基团可不被取代或可被相同或不同的卤素原子取代直至全部取代; 条件是当X和Y代表氢原子时，且K2为

，K3为≡C－，K4是N≡时，R2和R6不可同时为甲基。
当然式(Ⅰ)取代基的定义的选择是以其单-双-或三-价键的数目和位置可以适合置于一起的方法来进行的。HS-C＝C基也可以是非醇式的-C(S)-CH-，反之亦然。
通式(Ⅰ)中的较好的化合物族是通式(Ⅰa)代表的化合物
其中X、Y、R2、R3、R5和R6各自选自氢或卤素原子或未取代的或由相同或不同的一个或多个卤素原子取代的，直至完全取代的C1-C4直链或支链烷基; R4选自氢原子或卤素原子或氰基团或是未取代的C1-C4烷基或是被1个或多个相同或不同的卤素原子取代直至完全取代的C1-C4烷基。
根据通式Ⅰ的另一类较好的化合物族可由式(Ⅰb)来代表
其中X是氢原子或C1-C4直链或支链烷基，其基团是非取代的或被1个或多个相同或不同的卤素原子所取代，直至其完全取代; R2、R3、R4、R5和R6代表氢或卤素原子，或是C1-C4直链或支链烷基，该基团是非取代的，或被1个或多个相同或不同的卤素原子所取代，直至全取代; R7代表-CHY-CN或-CHY-CS-NH2，其中Y是氢原子或C1-C4支链或直链烷基， 条件是当X和R7依次代表氢原子及-CH2-CN基团时，R2和R6不是同时为甲基。
根据本发明的较好特征，通式Ⅰ的1-芳基咪唑-4-基硫醇衍生物是选自式(Ⅱ)化合物
其中-K代表-CO-，或

，K1是

时，K1与K4通过双键来连接。
-K2代表＞C＝，用双键与K3相连，或K2是-CH， -K3代表

或≡C－或-CS-， -K4代表当K1代表

时为-N-，K4与K3和K1通过共价键相连， 或是N≡或NH2-，那么K4只与K3通过一个共价键相连接。
根据K4和K3各自的特定定义，K4和K3的连接可以是单键或三键， 根据K3和K2的特定定义，K3和K2的连接可以是单键或双键， Y是氢原子或甲基; R2、R4、R6代表氢或卤素原子或C1-C4的直链或支链烷基，该基团是非取代的，或被1个或多个相同或不同的卤素原子所取代，直至全取代; 条件是当Y代表氢原子，K2是

，K3是≡C－，K4是N≡时，R2和R6不同时为甲基。
根据本发明的再一个较好的特征，式Ⅰ的1-芳基咪唑-4基硫醇衍生物是选自式(Ⅱa)的化合物
其中Y是氢原子或甲基; R2和R6是氢原子或卤素原子或甲基; R4是卤素原子。
根据本发明的再一个较好的特征，通式Ⅰ的1-芳基咪唑硫醇衍生物是选自式(Ⅱb)的化合物
其中R2、R4、R6代表氢原子或卤素原子或是C1-C4直链或支链的烷基，该基团是未取代的或被1个或多个相同或不同的卤素原子所取代的，可直至全取代; R7代表-CH2-CN或-CH2-CS-NH2; 条件是当R7代表CH2-CN基时，R2和R6不同时为甲基。
根据本发明的再一个较好特征，本发明的化合物选自式Ⅱb的化合物;其中 R2和R6是卤素或氢， R4是卤素。
用来制备已知有杀虫性质特别是作为杀昆虫性或杀螨性或兼有两者性质的1-芳基咪唑的本发明新颖的化合物是诸如下式Ⅲ的化合物。

其中X、Y、R2、R3、R5和R6各自选自氢或卤素原子，或是C1-C4直链或支链烷基，该基团是非取代的，或被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代，可直至全取代的烷基部分; Z是C1-C4直链或支链烷基，该基团是非取代的，或被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代，直至全取代; n是0、1或2; R4选自氢或卤素原子或氰基或未取代的C1-C4烷基，或是由一个或多个相同或不同的卤素原子所取代的，直至全取代的C1-C4烷基。
这类杀虫剂在例如EP 0396429和0484165中已有所揭示。
A)式Ⅰa化合物的合成制备方法 通过下列方法可以容易地制得本发明新颖的1-芳基-4-巯基咪唑，即流程Ⅰ中的4，其中X、Y和R2至R6的定义与式(Ⅰa)中的相同。


在反应流程Ⅰ的起始物质中，苯胺1是市售的，或按已知的文献过程来制备。
一些N-氰烷基苯胺中间体2是已知的，但都无市售。其它的中间体2在以前文献中亦无报导。所有这些取代的N-氰烷基苯胺化合物可根据下列文献操作步骤进行制备 a)通过用合适的烷基卤化物，如碘乙腈、溴乙腈、氯乙腈、2-溴丙腈等在适当的溶解，如丙酮、乙腈、醇、二甲基甲酰胺等中，在诸如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔胺等的碱存在下，于约50～200℃，较好的在约80-150℃温度下使通式1的适当苯胺进行直接的烷基化反应以得到N-氰烷基苯胺中间体2。代表性的过程如P.R.Marsham等在J.Med Chem.1990 33，3072、T.R.Jones等在J.Med Chem.，1985，28 1468和M.G.Nair等在J.Med.Che.，1983 26，605中所述。
b)使通式1的取代苯胺与诸如甲醛、乙醛、与醛、异丁醛等的醛的亚硫酸氢盐加成物在适当的反应介质中进行反应，然后在约20～110℃，较好的在约60～100℃反应温度下加入适当的氰化物，例如碱金属或碱土金属氰化物，例如氰化钠或氰化钾。通过使通式1取代的苯胺与上述所定义的醛在上述所定义的相应氰化物存在下进行反应也可制得中间体2。所述的反应在适当的相对极性惰性溶剂。如冰醋酸、水之类。或是两种或多种相对极性溶剂的混合物存在下，在上述所定义的温度下可以容易地进行该反应。当苯胺1是弱碱胺时，有利的是在无水卤化锌，例如氯化锌的存在下，在具有相当的极性无水溶剂，例如冰醋酸中进行反应。该Strecker合成的代表操作步骤在J.March“有机化学进展”(Advauced organic chemistry)第三版，Wiley-lnterscience 855页中进行了报道，作为参考的是G.N.Walder等在有机化学(J.Org，Chem.)1972，37，3755和A.Tadeda在J.Org.Chem.，1857 22 1096。
c)也可通过稍不同于b)的操作步骤，包括使通式1取代苯胺与醛氰醇(市售或可用已知的文献过程来制备)，如乙醛氰醇(也称为乳腈)，丙醛氰醇等，在诸如甲醇、乙醇等的适当溶剂中，在约20～120℃反应温度下，较好的在60～80℃温度下进行反应可制得N-氰烷基苯胺中间体2，其中Y的定义如式(Ⅰa)中的定义相同，Y不是氢原子，其它的定义同上。代表性的操作过程在J.Huarg和D.S.Haigh在J.Hetero cyclic Chem.，1990，27 331和W.E.Mc Ewen等在J.Org.Chem.，1980，45，1301中进行了报道。
d)通过使N-氰烷基苯胺中间体2(其中R2和/或R6是卤素原子，其它的基团定义同上)用诸如磺酰氯、亚硫酰二氯、氯或溴、N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀亚胺等进行卤化可制得N-氰烷基苯胺中间体2，其中R2和/或R6是卤代原子其它基团的定义同上。反应在惰性非质子溶剂，如氯化烃类、一种醚、乙腈等中进行。根据中间体2的活性及所用卤化剂的反应活性，反应可在-50～150℃，较好的在约-10至100℃下进行。若这样邻位取代的R2和/或R6也包括于下式腈2中。代表性的过程是在US专利4，226，802中进行报道。
硫代羧酰胺中间体3是已知化合物，但无市售。其它的中间体3在以前的文献中亦无报道。通过使N-氰烷基苯胺中间体2与硫化氢气体在诸如甲醇、乙醇、二甲亚矾、二甲基甲酰胺、吡啶之类等的适当惰性溶剂中，在诸如氨、三烷胺、例如三乙胺等的适当碱的存在下，于约-20至100℃，较好的约-10～50℃的温度下进行反应来制得硫代羧酰胺3。代表性的操作步骤在L.Cassar，S.Panossian和C.Giordano，Synthesis 1978，917中进行报道，列出的供参考。
1-芳基-4-巯基咪唑4是新的化合物，它可用来生产已知的式Ⅲ化合物。通过用通式5，XC(OR)3(其中R是C1-C4烷基，X的定义同上)，的原用酸烷酯使相应的硫代羧酰胺中间体3。环化成相应的1-芳基-4-巯基咪唑4，该原甲酸烷酯是市售的或可用已知的文献操作步骤来制备。所述的反应在诸如甲苯之类、氢代苯之类、二甲基甲酰胺、二甲亚砜之类的适当反应惰性溶剂存在下，或较好地无任何溶剂存在下，在约20至200℃，较好的在约50～150℃温度下进行。对于1当量硫代羧酰胺3，所用的原甲酸烷酯5的量从1当量至很大过量，较好是很大过量(若这样，原甲酸烷酯5本身可用作溶剂)。在反应中所产生的式ROH的醇例如可通过减压，5-200tors，较好的是10～100tors下或不在减压下反应，从而使其在一形成时就被蒸溜或不被蒸溜。在空气的存在下化合物4是高反应活性的，会迅速氧化成相应的二硫化物。因此，它们可直接用于流程Ⅲ中而无需进一步的处理。
B)式Ⅰb化合物的合成制备方法 在下面流程Ⅱ中阐述了新颖的式Ⅰb的N-羰基苯胺，即8，9的制备方法，其中种种化合物的取代基定义与通式(Ⅰb)中所定义的相同。


在反应流程Ⅱ的起始物质中，未羰基化的苯胺6一般是市售的或可用已知的文献操作步骤来制备。该技术领域的人员可从一般化学手册及化学文摘的文献中找到已知的方法。
在第一步中，从式6化合物中制备式7的N-羰基化的苯胺7的方法如下所述。
当X代表C1-C4直链或支链烷基，该基团是未取代的或被1个或多个相同或不同的卤素原子取代，直至全取代的烷基部分时，可通过使通式6取代的苯胺与式(10)的低级烷基酸酐 在液体介质中进行反应可制得N-羰基化的苯胺7。
当X代表一个氢原子时，通过使通式6的取代苯胺与式
的酐根据Tet.lett.1982，233315和J.orq.chem.1958，23 727所述的方法或熟悉选择适当取代基领域的人员所用的相似方法来进行反应以制得N-羰基化苯胺7。
在第二步骤中，从式7化合物起始来制得式8化合物的方法如下所述。
在流程Ⅱ中的式8的N-羰基化苯胺的氰基衍生物，其中X、Y、和R2～R6的定义与通式Ⅰb中的定义相同是新颖化合物，条件是当X和Y都代表氢原子时，R2和R6不同时为甲基，通过氰烷基化从相应的式7N-羰基化苯胺中可制得式8化合物，就是说使式(11)的化合物进行反应 其中∑是卤素、羟基、烷基羰氧基、卤代烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基，较好的是苯磺酰氧基; Y是定义与式Ⅰb中的相同。
在已知液-液相转移条件下的两相反应介质条件下进行反应。这表明反应试剂和/或催化剂可从两相，即有机液相和水相中进行转移。
一些式11化合物是市售的，另一些可由该技术领域的人员的已知方法来制备。
当∑是苯磺酰氧基时，根据Acta Pol Pharm 23(5)，417页(1966)所述的方法可制备式11的化合物，在此情况下，可在氰烷基化反应中制得式11化合物而无需分离或纯化;得到化合物的水相可用作氰烷基化反应的水相。
用作氰烷基化反应的有机相主要是有机溶剂，其中苯胺是可溶的。有利的是，该溶剂是脂族或芳族烃，它可被卤化，或是具有氧原子并可形成醚键的这类化合物的衍生物。较好的有机溶剂是诸如二氯甲烷的氯化烃或诸如甲苯或单氯代苯的芳烃。
水相包括水溶性碱或相转移催化剂。水溶性碱可以是有机的或无机的，较好的是碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐。液-液相转移的催化剂是已知的;较好的是烷基卤化铵。其催化剂/起始物质7的比率(定义为摩尔数之比)一般为0.02至0.4，较好的是0.05至0.25。反应温度一般在-10至50℃，较好的是5至20℃(室温)。
在第三步中，现阐述从式8化合物中制得式9化合物的方法。
流程Ⅱ中式9的硫化羧酰胺亚甲烷基取代的N-羰基化苯胺，其中X、Y和R2～R6的定义与式Ⅰb中的相同，是新颖的，它可通过使流程Ⅱ中的式8的N-羰基化苯胺的氰基衍生物硫解而制得。该硫解反应本身是已知的，可用任何已知的过程将腈基硫解成氨基硫代羰基，如 ＊二硫代磷酸酯的作用如J.Heterocyclic Chem.28.1607(1991)中所述;或者 ＊在碱金属硫化物的存在下，磷多硫化物，较好的是十二硫化物的作用如Synth.Commun.， 硫解的较好过程包括在气-液或气-液-液相转移条件下硫化氢(气体)于碱性催化剂的作用下。在硫化氢的压力为1至4巴，较好的为1-2巴下进行反应。硫化氢的摩尔数/氰基衍生物8摩尔数的比率一般为1-10，较好的为1-2。反应温度为25-80℃，较好的为30～40℃。
就气-液系统而言，液相可以是氰基衍生物8可溶于其中的极性有机溶剂。有利的是，溶剂可以是诸如醇类的质子传递溶剂，或是诸如二甲基甲酰胺，二甲亚砜、环丁砜、丙酮或吡啶的非原子传递溶剂。催化剂碱可以是胺类(如J.Chem.Eng，Data，13(1968))，碱金属或碱土金属的氢氧化物或烷基氧化物，碱性的离子交换树脂，烷基氢氧化铵，碱金属硫氢化盐，或是硫化钠。较好的碱是诸如吡啶或二甲基氨基吡啶的芳族胺，伯，仲，叔脂族胺，该脂族胺还包括诸如乙醇胺和二乙醇胺的烷醇胺，四(低级烷基)胍，氨，或胺类的混合物，较好的是三乙胺和吡啶的混合物。催化碱的浓度/氰基衍生物8的浓度(定义为摩尔数之比)一般在0-3间，较好的为0.8-1.5。
就气液-液系统而言，如Synthesis 917(1978)所述，一个液相是有机相，它主要是可以卤代的脂族或芳族烃或醚。较好的有机溶剂是氯代芳烃，如二氯苯或是诸如二苯醚的醚。另一有机相是水相，它包括一种相转移催化剂及硫化钠。较好的相转移催化剂是四烷基胺卤化物，其催化剂的摩尔数/起始物质8的摩尔数一般在0.01-0.1间。硫化钠/起始物质8的摩尔数一般在0.02～0.2之间。
c)式Ⅲ化合物的合成制备方法 下述的反应流程Ⅲ阐述了，从本发明的式Ⅰb即式9或式Ⅰa，即式4的新颖化合物中制得一些式Ⅲ的1-芳基咪唑，即式14的1-芳基咪唑的总的制备方法，其中X、Y、R2、R3、R4、R5、R6的定义与通式Ⅰb中的相同，R7和R8代表F、Cl、Br或全氟代烷基。

在第一步中，我们揭示了从本发明的式9的新颖化合物中制备本发明的通式Ⅰa，即式4的新颖化合物的方法。
使式9的硫代羧酰胺亚甲基取代的N羰基化的胺脱水环化一般是现有技术中已知的，(J.Org，Chem.1987，52，2977和J.Org.Chem.1989，54，4570)，并可用任何相似于所述方法的方法，较好的是在甲酸中加热。
在第二步中阐述了从式4的中间体硫醇中制得式12化合物的方法。
中间体硫醇4或者可以通过存在于用作制备的溶剂中的氧气来直接氧化而无需分离，例如若甲酸本身作为溶剂，则通过存在于甲酸中的氧气进行氧化，或者将硫醇4作为粗制品分离出来并进一步用氧化剂处理。该氧化剂可以是氧气或过氧化氢，然后在适当的惰性溶剂中，如乙腈、水或乙腈和水的混合物中进行反应。若氧化剂是亚砜，如二甲亚砜或四亚甲亚砜，则亚砜本身也可用作反应的溶剂。氧化剂也可以是溴。这类反应一般在约0至200℃，较好的在约20～150℃温度下进行。代表性的过程在J.March“Advanced Organic Chemistry”第三版，1985 Wiley-lnterscience 1092页中进行报道，O.G.Lowe J.Org.Chem.，1975，40 2096和T.J.Wallace，J.Am.Chem.Soc.，1964，86 2018作为参考。使二硫化物中间体12和13全卤代烷化合物，Halo CFR7R8(其中Halo是卤素，较好的是Cl、Br或I，R7是F，Cl或Br，R8是F，Cl，Br或全氟烷基)与能促进(从卤代CFR7R8中)形成游离基CFR7R8的还原剂进行反应可制得硫化物14。还原剂较好的选自锌、铝、镉、锰的金属，或是具有硫的氧化物的化合物，例如连二亚硫酸盐或羟用基亚磺酸盐。碱金属连二亚硫酸盐、碱土金属或金属连二亚硫酸盐或羟甲基亚磺酸盐。碱金属连二亚硫酸盐、碱土金属或金属连二亚硫酸盐相应于式Mn(S2O4)n，视M的金属价数可为1或2。当使用连二亚硫酸盐或羟甲基亚磺酸盐时，需要用碱。碱可以选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氨、烷基胺、三乙基苄基氨或是诸如磷酸氢二钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硼酸钠的弱酸盐。用作反应的溶剂是能溶剂连二亚硫酸盐或羟甲基亚硫酸盐及化合物12和13的化合物的溶剂。有用的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或环丁砜。反应温度是约10～200℃，较好的约50～150℃，典型的过程与C.Wakselman等，J.Chem.Soc.，Chem.Commum.，1991，993中所报道的相似，这里列出以供参考。
通式14的硫化物，其中Y是氢原子，其它基团的定义同上，也是制备通式Ⅲ(其中Y是卤素原子，Z是CFR7R8，n是O，其它基团的定义同上)中的有用的中间体。反应由下列等式代表。

通过用卤化剂，如氯或溴N氧代琥珀酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺对式15的硫化物中间体进行卤化可以制得通式162的硫化物，其中Halo是卤素原子，较好的是Cl、Br式Ⅰ，其它基团的定义同上。该反应在惰性非质子溶剂，如氯代烃、醚、乙腈或液-固或液-液系统的两相反应介质中所用的溶剂中进行。当两相反应介质是液-固系统时，液相可以是可被卤代的脂族或芳族烃。较好的有机溶剂是氯代的芳烃，如氯代苯。固相是诸如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐的无机碱。较好的碱是诸如碳酸钠和碳酸氢钠的碱金属的碳酸盐和碳酸氢盐。当两相反应介质是液-液系统时，一个液相是主要可被卤代的脂族烃或芳族烃的有机相。较好的有机溶剂是诸如氯代苯的氯化芳烃。另一个液相是水相，它含有诸如卤化烷基铵的相转移催化剂，反应可在约-50至150℃，较好的是约-10至100℃温度下进行，具体的温度视中间体15和所用卤化剂的反应活性而定。典型的过程与A.R.Katritaky等在“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”1984第5卷，4A部分，Pergamon Press版第398页所报道的相似，在此列出以供参考。
通式Ⅲ的化合物(其中n是0，其它基团的定义同上)也是制备n为1或2，其它基团的定义同上的式Ⅲ化合物的有用的中间体。在上面引用的EP 0396427中阐述了其总的制备过程及相关的过程。
实施例 下列实施例仅用来阐述本发明及实施例模式，它们不是用来对本发明作特定限制的。
涉及通式Ⅰa化合物的实施例 下列实施例进一步阐述了本发明通式(Ⅲ和(Ⅰa)的较好和代表性的无限制的化合物，及其中间体和制备方法。在实施例1、4、5、11、12、13、24、31、34、42、43和44中特别提供了用来合成本发明的中间体和化合物的典型方法的细节。
其它的化合物用相似于制备给定化合物的方法来制备，这些化合物列于表Ⅰ(实施例2和3)。Ⅱ(实施例6至10)、Ⅲ(实施例14至23)、Ⅳ(实施例25至30)、Ⅴ(实施例32和33)、Ⅵ(实施例35～41)及Ⅶ(实施例45～47)中。
所报告的化合物熔点是观察到的化合物测得熔点范围的平均值，或此外代表各分别测得的熔点的平均值。另外，当需要决定化学性质和确定化学结构时需进行一种或多种光谱分析(IR、NMR、GC/MS等)。
对上述的合成方法无特定限制，因此本发明的化合物及中间体和起始物质(特别是苯类)可采用该技术领域人员显而易见的及常规已知的化学文献中所用或所述的合成方法。就此而言，可以明白 如合成化学步骤的顺序可以以不同顺序来适应于所用的保护基团，并可掺入取代基。在叙述方法时，式中的符号无特定说明时，应当明白它们是根据说明书中每个符号的第一次定义，“如前所述”。
前述的总体合成方法可由下列所述的本发明方法来代表。
实施例1-12 (方法流程Ⅰ) 式2的N-氰烷基苯胺中间体的制备 a)实施例1N-(2，4-二氯苯基)氨基乙腈的制备 向2，4-二氯苯胺(20g，0.123摩尔)的NN-二甲基甲酰胺溶液(170ml)中加入溴代乙腈(43ml，0.615摩尔)、2，6-二甲基吡啶(29ml，0.246摩尔)及碘化钠(18.5克，0.123摩尔)。将该深色溶液在100℃下加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温。浓缩并将残留溶于乙酸乙酯(150ml)中。用水(250ml)洗涤所得的溶液，水层再用乙酸乙酯萃取(125ml)。合并的有机层用盐水(125ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并通过装于350ml烧结玻璃料漏斗中的硅胶，用己烷乙酸乙酯90∶10(1升)，接着80∶20(1升)洗脱来进行色谱层析以分离。分离所得的油用乙酸乙酯∶己烷/1∶4结晶。所得的固体用乙烷淋洗得到232g(94%得率)的所需固体，熔点76.0-77.0℃。
用实施例1的过程来制备实施例2-3的化合物。这些化合物实施例列于表1中。

表1根据实施例1的过程合成的其它化合物 b)实施例4N-(4-氟代苯基)氨乙腈的制备 向装有附加的玻璃漏斗和回流冷凝器的1升反应烧瓶中加入水(325ml)、甲醛亚硫酸氢钠的加成化合物(130.3克，0.97摩尔)和4-氟苯胺(61.4ml，0.648摩尔)。在85℃下使多相混合物加热30分钟后，在5分钟内加入氰化钾(464克，0.71摩尔)在水(70ml)中的溶液。使温度升至100℃并使反应搅拌1小时。将含有混悬油的反应混合物冷至室温，转移至分液漏斗中进行分层。水层用二氯甲烷(2×300ml)萃取，合并的有机层再用水洗涤(1×300ml)。有机层用硫酸钠干燥，浓缩得到62克溶于二乙醚(75ml)的油，并将其置于冰箱中过夜。所得的稠状固体用己烷淋洗，研成粉末，并用己烷淋洗两次以得到44，3g(46%得率)的N-(4-氟苯基)-氨基乙腈，熔点46.5-4.75℃，无需进一步化即可使用。
c)实施例52-(4-氟苯基氨基)丙腈的制备。
向4-氟苯胺(8.6ml，90.0毫摩尔)的乙醇溶液(100ml)中加入乳腈(8.4ml，116毫摩尔)。使反应混合物回流加热3小时，然后冷至室温并浓缩。使残留物旋转固化。使其用水(2×50ml)洗涤，然后溶于二氯甲烷(100ml)中，并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得的固体用二氯甲烷重结晶以得到9.9g(67%得率)的浅褐色固体的2-(4-氟苯氨基)丙腈，熔点，74～78℃。
用实施例5的方法来制备实施例6～10的化合物，这些化合物的实施例列于表Ⅱ中。

表Ⅱ根据实施例5的方法合成的附加化合物 d)实施例11N-(2-氯-4-氟苯基)氨基乙腈的制备 向实施例4制得的N-(4-氟苯基)-氨基乙腈(0.8克，5.33毫摩尔)的乙腈溶液(20ml)中加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.71g，5.33毫摩尔)。所得的溶液在45℃下加热过夜。16小时后，再加入N-氯代琥珀酰胺(0.11g，0.80毫摩尔)并继续加热。三小时后，浓缩反应混合物，将残留物溶于二氯甲烷(50ml)并用水(50ml)、碳酸氢钠(饱和水溶液50ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经含于60ml烧结玻璃漏斗中的硅胶，用己烷∶乙酸乙酯90∶10(400ml)洗脱的色谱层析进行分离，以得到0.5g(51%得率)的N-(2-氯-4-氟苯基)-氨基乙腈，熔点76.5-78.0℃。
e)实施例122-(2.6-二氯-4-氟苯基氨基)丙腈的制备。
除了将-氯代琥珀酰亚胺的化学计量增至2当量，其它根据实施例11的方法来制备中间体。得到2-(2，6-二氯-4-氟苯氨基)-丙腈，得率55%，熔点85～87℃。
实施例13～23 (方法流程Ⅰ) 通式3的硫代羰酰胺的中间体的制备 实施例13N-(2，4-二氯苯基)氨基硫代乙酰胺的制备 向实施例1中制得的N-(2，4二氯苯基)-氨基乙腈(23.2g，0.115摩尔)的乙醇溶液(225ml)中加入三乙胺(33.8ml，0.24摩尔)。在室温下通过气体扩散管加入分成3份的硫化氢(16g，0.46摩尔)。(经5小时)加入最后一份硫化氢后，向反应混合物中通入氮气通2小时，将反应混合物浓缩成深色泡沫物，其可部分再溶于二氯甲烷(50ml)，将其在冰箱中放置30分钟，然后收集固体并用己烷(3×25ml)淋洗，以得到21.5g(79%收率)的N-(2，4-二氯苯基)-氨基硫代乙酰胺的深紫色粉末，熔点142～144℃分解。
用实施例13的过程来制备实施例14～23化合物。这些化合物实施例列于表Ⅲ中。

表Ⅲ根据实施例13的方法合成的其它化合物 实施例24～33 (方法流程Ⅲ) 本发明的式2和12的硫化物和二硫化物中间体的制备。
a)实施例244，4′-二硫代双[1-(4-氟苯基)-咪唑]的制备 将实施例19中制得的N-(4-氟苯基)-氨基硫代乙酰胺(4.0g，0.02摩尔)熔于原甲酸三乙基酯(70ml)中。使溶液在100℃下加热3小时，冷至室温，浓缩得到油状残留物(约8g)的1-[4-氟苯基)-4-巯基咪唑和4，4′-二硫代双[1-(4-氟苯基)-咪唑]的混合物。
将残留物溶于二甲亚砜(60ml)(无需进一步纯化)，并在室温下搅拌。然后浓缩深色溶液，用乙酸乙酯(100ml)稀释，过滤得到2.8g(66%得率)的4，4-二硫代双[1-(4-氟苯基)-咪唑]固体，熔点211.5～212.5℃。
用实施例24的方法制备实施例25～30的化合物。这些化合物实施例列于表Ⅳ中。

｀表Ⅳ根据实施例24的方法来合成另外的硫化物和二硫化物化合物 b)实施例314，4′-二硫代双[1-(2，6-二氯-4-氟苯基)-5-甲基咪唑]的制备 将实施例15中制备的2-(2，6-二氯-4-氟苯氨基)硫代丙酰胺(43g，161毫摩尔)溶于过量的原甲酸三乙基酯(300ml)，在130-140℃下共搅拌30小时。过滤反应混合物以除去沉淀产物，用乙酸乙酯洗涤得到28.1g(68%收率)的4，4′-二硫代双[1-(2，6-二氯-4-氟苯基)-5-甲基咪唑]，熔点318℃分解。
用实施例31的方法来制备实施例32～33的化合物，这些化合物实施例列于表Ⅴ中。

表Ⅴ根据实施例31的方法合成的其它的化合物 实施例34～43 (方法流程111) 式14的硫化物的制备 a)实施例341-(4-氟代苯基)-4-二氯氟甲基硫基咪唑的制备 向250ml Fisher-Porter瓶中加入实施例24中制备的4，4′-二硫代双[1-(4-氟苯基)-咪唑](2.8g，7.25毫摩尔)的N N-二甲基甲酰胺溶液(90ml)。向多相的混合物中通入氮气，并将烧瓶冷至约-20℃。30分钟后，从液体中取出氮气喷头，加入甲酸钠(2.0g，29.0毫摩尔)，接着再加入二氧化硫(2.1ml，47.9毫摩尔)及氟代三氯甲烷(2.7ml，29.0毫摩尔)。封住压力瓶，使反应混合物温热至室温，并在所得的9 psi压力下搅拌过夜，22小时后，浓缩去雾状橙色混合物，用乙酸乙酯(150ml)稀释并用水(100ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过含于150ml烧结玻璃漏斗中的硅胶(32-62微米)用己烷∶乙酸乙酯/70∶30(1升)洗脱进行色谱层析，得到2.7g(63%得率)的1-(4-氟苯基)-4-二氯氟甲基硫基咪唑，熔点112.0-113.0℃。
用实施例34的方法来制备实施例35-41的化合物。这些化合物实施例列于表Ⅵ中。

表Ⅵ用实施例34的方法来合成另外的化合物 b)实施例421-(2，4，6-三氯苯基)-5-甲基-4-二氯氟甲基硫基咪唑的制备。
除了将反应混合物在1-甲基-2-吡咯酮中于75℃下加热4小时外，其它根据实施例34的方法来制备化合物，得到43%得率的1-(2，4，6-三氯苯基)-5-甲基-4-二氯氟-甲基硫基咪唑的固体，熔点102.5-103℃。
c)实施例431-(2，6-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-4-二氯氟甲基硫基咪唑的制备。
除了改用8当量的甲酸钠、36当量二氧化硫、40当量氟三氯甲烷，反应混合物在1-甲基-2-吡咯烷酮中于65℃下加热7小时外，其它根据实施例34的方法来制备化合物。得到43%得率的1-(2，6-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-4-二氯氟甲基硫基咪唑的固体，熔点72.5-73.7℃。
实施例44-47 通式16硫化物的制备 实施例441-(2，6-二氯-4-氟苯基)-5-溴-4-二氯氟甲基硫咪唑的制备 向4升的装有机械搅拌器和氮气输入管的三颈反应烧瓶中加入实施例35制得的1-(2，6-二氯-4-氟苯基)-4-二氯氟甲基硫基咪唑(117.1g0.32摩尔)的乙腈(2.5升)溶液。向该溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(57.2g，1.0当量)，使该反应在室温下搅拌过夜(约16小时)。浓缩反应混合物，溶于二氯甲烷中(约100ml)并过滤。将液涂覆在硅胶上，蒸发，并加至约2Kg硅胶60(32～62微米)床上，用10升己烷乙酸乙酯/90∶10洗脱。纯化得到118.6g(83%得率)的粘稠的橙色油状的1-(2，6-二氯-4-氟苯基)-5-溴-4-二氯氟用基硫基咪唑。
用实施例44的方法来制备实施例45-47的化合物。这些化合物实施例列于表Ⅶ中。

表Ⅶ根据实施例44的方法来合成其它化合物 涉及通式Ⅰb的化合物的实施例 实施例48 将316g(10.5摩尔)聚氧化亚甲烷在10℃下分阶段地加至551g(11.25摩尔)氰化钠的水溶液(2升)，然后分阶段地加入1563g(8.85摩尔)的苯磺酰氯。将反应混合物在10℃下进一步搅拌。向前述反应混合物中加入8升二氯甲烷;然后在10℃下加入1561g(7.5摩尔)的N-甲酰基-2，6-二氯-4-氟苯胺及485g(1.64摩尔)的叔丁基氯化铵。将溶液在10℃下搅拌20分钟，然后与975ml(9.75摩尔)的30%氢氧化钠水溶液进行混合。10℃下搅拌1小时后，加入2升水和2升二氯甲烷，有机层用水洗涤并进行浓缩。在环己烷/异丙醇(75/25)的混合物中进行结晶，得到1702g(得率89%)的N-氰甲基、N-甲酰基2，6-二氯-4-氟苯胺。
使该产物在二甲亚砜中进行质子核磁共振光谱来定性发现芳族质子有双重峰化学位移7.71和7.76ppm，各自代表不同的环境，其偶合常数为8.5Hz。
实施例49 Synth.Commun.2，215(1972)中所述的方法来制备乙酸氰甲酯。将2.78g(10毫摩尔)四丁基氯化铵和1g(10毫摩尔)乙酸氰基甲酯溶于10ml二氯甲烷中。向反应混合物中加入2g(9.6毫摩尔)的N-甲酰基-2，6-二氯-4-氟苯胺和3ml(12毫摩尔)的4摩尔/升的氢氧化钠水溶液中。在室温下搅拌1小时后，得到N-氰甲基-N-甲酰基-2，6-二氯-4-氟苯胺。
实施例50 在室温下向6.16g(29.6毫摩尔)N-甲酰基-2，6-二氯-4-氟苯胺的30ml二氯甲烷溶液中加入30ml水，1.66克四丁基氯化铵(5.9毫摩尔)，1.5g(37.5毫摩尔)的氢氧化钠及最终在3ml的二氯甲烷中有2.1ml(33.0毫摩尔)的氯乙腈。在室温下搅拌1小时后，用水洗涤有机层，干燥，浓缩并用100ml己烷洗涤以得到5.7g(78%)N-氰甲基-N-甲酰基-2，6-二氯-4-氟苯胺。
实施例51 在室温下向1513g(6.12摩尔)的实施例1的终端产物在15升乙醇中加入1822g(18摩尔)三乙胺。在30℃，2.5小时内加入510g(15摩尔)硫化氢(气体)。在室温下向反应混合物中通8小时的惰性气体流。然后浓缩混合物，冷却至0℃，并过滤。用冷乙醇(-30℃)洗涤固体并干燥以得到1640g2-[N-甲酰基-N-(2，6-二氯-4-氟)苯基]硫代乙酰胺(93%得率)。
通过在二甲亚砜中的质子核磁共振对该产物进行定性，芳族质子有两个双重峰的化学位移7.59和7.66ppm各自代表不同的环境，其偶合常数为8.5Hz。
权利要求
1、一种通式Ⅰ化合物
其中-K1代表-CO-，或
，当K1是
时通过双键与K4相连，
-K2代表
，双键与K3相连，或者K2为-CH，
-K3代表
或≡C-或-CS-，
当K1代表
时-K4代表-N=，K4通过共价键与K3和K1相连，
或为N≡或NH2-，K4只与K3通过一个共价键相连，
根据K4和K3的特定含义，K4和K3的连接可以通过单键或三键，
根据K3和K2的特定含义，K3和K2的连接可以通过单键或双键。
-X、Y、R2、R3、R4、R5和R6各自选自氢或卤素原子或氰基，或C1-C4直链或支链烷基，其基团可不被取代或可被相同或不同的卤素原子取代直至全部取代；
条件是当X和Y代表氢原子时，且K2为
，K3为≡C-，K4是N≡时，R2和R6不可同时为甲基。
2、根据权利要求1所述的化合物，它具有下式(Ⅰa)结构
其中X、Y、R2、R3、R5和R6各自选自氢或卤素原子或未取代的或由相同或不同的一个或多个卤素原子取代的，直至全取代的C1-C4直链或支链烷基;
R4选自氢原子或卤素原子或氰基团或是未取代的C1-C4烷基或是被1个或多个相同或不同的卤素原子取代直至完全取代的C1-C4烷基。
3、根据权利要求1所述的化合物，它具有下式(Ⅰb)结构
其中X是氢原子或C1-C4直链或支链烷基，其基团是非取代的或被1个或多个相同或不同的卤素原子所取代，直至其完全取代;
R2、R3、R4、R5和R6代表氢或卤素原子，或是C1-C4直链或支链烷基，该基团是非取代的或被1个或多个相同或不同的卤素原子所取代，直至全取代;
R7代表-CHY-CN或-CHY-CS-NH2，其中Y是氢原子或C1-C4支链或直链烷基，
条件是当X和R7依次代表氢原子及-CH2-CN基团时，R2和R6不是同时为甲基。
4、根据权利要求1所述的化合物，它具有下式(Ⅱ)的结构
其中-K1代表-CO-，或
，当K1是
时，K1与K4通过双键来连接。
-K2代表
，用双键与K3相连，或K2是
，以及
-K3代表
，
-K4代表当K1代表
时为
，K4与K3和K1通过共价键相连，
或是
或NH2-，那么K4只与K3通过一个共价键相连接。
根据K4和K3各自的特定定义，K4和K3的连接可以是单键或三键，
根据K3和K2的特定定义，K3和K2的连接可以是单键或双键，
Y是氢原子或甲基;
R2、R4、R6代表氢或卤素原子或C1-C4的直链或支链烷基，该基团是非取代的，或被1个或多个相同或不同的卤素原子所取代，直至全取代;
条件是当Y代表氢原子，K2是
，K3是
，K4是N≡时，R2和R6不同时为甲基。
5、根据权利要求1、2或4所述的化合物，其特征在于它具有下式(Ⅱa)结构
其中Y是氢原子或甲基;
R2和R6是氢原子或卤素原子或甲基;
R4是卤素原子。
6、根据权利要求1、3和4所述的化合物，其特征在于该化合物具有式(Ⅱb)结构
其中R2、R4、R6代表氢原子或卤素原子或是C1-C4直链或支链的烷基，该基团是未取代的或被1个或多个相同或不同的卤素原子所取代的，可直至全取代;
R7代表-CH2-CN或-CH2-CS-NH2;
条件是当R7代表CH2-CN基时，R2和R6不同时为甲基。
7、根据权利要求6所述的化合物，其中
R2和R6是卤素或氢，
R4是卤素。
8、根据权利要求5所述的化合物，它是1-(4-氟苯基)-4-巯基咪唑。
9、根据权利要求5所述的化合物，它是1-(2，6-二氯-4-氟苯基)-4-巯基咪唑。
10、根据权利要求5所述的化合物，它是1-(2，4-二氯苯基)-4-巯基咪唑。
11、根据权利要求5所述的化合物，它是1-(2-氯-4-氟苯基)-4-巯基咪唑。
12、根据权利要求5所述的化合物，它是1-(2-甲基-4-氟苯基)-4-巯基5-甲基咪唑。
13、根据权利要求5所述的化合物，它是1-(4-氟苯基)-4-巯基-5-甲基咪唑。
14、根据权利要求5所述的化合物，它是1-(2-氯-4，6-二氟苯基)-4-巯基-5-甲基咪唑。
15、根据权利要求5所述的化合物，它是1-(2，6-二氯-4-氟苯基)-4-巯基-5-甲基咪唑。
16、根据权利要求5所述的化合物，它是1-(2，4，6-三氯苯基)-4-巯基-5-甲基咪唑。
17、根据权利要求5所述的化合物，它是1-(2，4-二氟苯基)-4-巯基-5-甲基咪唑。
18、根据权利要求7所述的化合物，它是N-氰甲基，N-甲酰基2，6-二氯-4-氟苯胺或2-[N-甲酰基-N-(2，6-二氯-4-氟)苯基]硫代乙酰胺。
19、一种化合物，它具有式Ⅰ结构
其中X和R2～R6的定义与权利要求3中的相同。
20、一种制备式Ⅰa的方法
其中X、Y、R2、R5和R6各自选自氢或卤素原子或是未取代的或被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代直至金属取代的C1-C4直链或支链烷基;
R4选自氢或卤素原子或氰基或是未取代的C1-C4烷基或是被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代，直至全取代的C1-C4烷基，
该方法包括在约20～200℃的温度下，任意的有惰性溶剂的存在下，使式3的硫代羧酰胺化合物
其中X和R2～R6的定义与式Ⅰa中的相同，与式5原甲酸烷酯XC(OR)3进行反应，其中R是1-4个碳原子的烷基，X的定义方式Ⅰa中的相同。
21、根据权利要求20所述的方法，其中任选的溶剂是用苯、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或较好的是过量的原甲酸烷酯。
22、一种制备式Ⅰb化合物方法
其中X是氢原子或C1-C4直链或支链烷基，该基团是未取代的或可被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代，直至全取代;
R2、R3、R4、R5、R6代表氢原子或卤素原子或C1-C4的支链或支链烷基基团，该基团可被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代，直至全取代
R7代表-CHY-CN或-CHY-CS-NH2，其中Y是氢原子或C1-C4的直链或支链烷基
该方法包括命名式7的N-羰基化的苯胺
其中X和R2～R6的定义与权利要求3中的相同，与式(11)的化合物∑-CHY-CN进行反应以制得式Ⅰb化合物，
其中∑是卤素、羟基、烷羰基氧基、卤代烷基羰基氧基、芳羰基氧基、烷磺酰基氧基、卤代烷磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基，较好的是苯磺酰基氧基;
Y的定义与权利要求3中的式Ⅰb中相同。
23、根据权利要求22所述的方法，其特征在于它制备了下式8的化合物
其中的取代基定义与权利要求3中相同。
24、根据权利要求22所述的方法，它制备了式9的化合物
其中取代基的定义与权利要求3中的式Ⅰb中的相同。
25、根据权利要求22、23或24所述的方法，其中化合物7和11的反应在包括有机液相和水液相的再相反应介质中进行。
26、根据权利要求25所述的方法，其中的有机相是可被卤代的脂族或芳族烃，或是有一个氧原子能形成键连接的这类化合物的衍生物。
27、根据权利要求25所述的方法，其中的水液相包括水溶性碱和相转移催化剂。
28、根据权利要求27所述的方法，其中的水溶性碱是碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐。
29、根据权利要求27所述的方法，其中的相转移催化剂是烷基卤化铵。
30、根据权利要求22～29之一所述的方法，其中化合物7和11的反应在-10至50℃，较好的是5～20℃温度下进行。
31、一种制备权利要求2所述的方法，它包括使式9化合物与脱水环合剂进行反应
其中取代基的定义与权利要求3中的相同。
全文摘要
本发明涉及新颖的1-芳基咪唑-4-基硫醇衍生物，特别涉及1-芳基-4-巯基咪唑及N-羰基苯胺，它是制备杀虫剂1-芳基咪唑的中间体，本发明也涉及制备这类化合物的方法。
文档编号C07C233/12GK1097193SQ93120370
公开日1995年1月11日 申请日期1993年11月25日 优先权日1992年11月25日
发明者T·奥贝尔, A·谢纳 申请人:罗纳-普朗克农业化学公司