专利名称：对映体顺-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸的制作方法
技术领域：
本发明涉及顺-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸和该化合物的制备方法。这些化合物都是中间体，可用于顺-3-(6-芳基甲氧基-4-羟基苯并二吡喃-3-基甲基)苯胺基碘胺类的旋光纯的对映体的制备。后一类化合物可用于治疗气喘病、关节炎、牛皮癣、溃疡、心肌梗死以及有关的疾病。更具体地说，这它涉及(3R-顺)-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸，还涉及从外消旋顺-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸制备该化合物的方法以及所述外消旋酸的一种新制备方法。
本发明中间体在顺-3-(6-芳基甲氧基-4-羟基苯并二吡喃-3-基甲基)苯胺基磺胺类的制备中的用途已被描述在与本案同时申请的Marfat等人的专利申请中(代理人备审案件号PC8230)。
本发明涉及下式化合物的新的制备方法，
还涉及用于式Ⅰ化合物的制备的下式化合物的新的制备方法，
本发明还涉及用下式化合物制备式Ⅰ化合物的旋光纯的非对映体盐的方法，
按照本发明，式Ⅰ化合物是用式Ⅲ化合物酸化式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的非对映体盐制备的。
按照本发明，式Ⅰ化合物与式Ⅲ化合物的非对映体盐是在所述盐的非溶剂存在下用式Ⅲ化合物处理式Ⅱ化合物制得的。
本发明也涉及制备式Ⅱ化合物的新方法，它是在Ce(Ⅲ)离子存在下，用选自氢化二异丁基铝和硼氢化物离子的还原剂还原下式化合物的一种方法，
通过上述制备式Ⅱ化合物的中间步骤从式Ⅳ化合物制备式Ⅰ化合物的整个反应也是本发明的一部分。
称为(3R-顺)-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸的式Ⅰ化合物是一种新化合物，它是在游离酸溶剂存在下，酸化式Ⅰ化合物和式Ⅲ化合物的非对映体盐制备的。
这种酸化作用是用一种PKa大约≤3的酸进行的，如盐酸、硫酸、草酸、柠檬酸。
式Ⅰ化合物和式Ⅲ化合物的非对映体盐是在该盐的非溶剂存在下，经加热式Ⅱ和式Ⅲ化合物并回收，冷却至室温过滤制备的。
非对映体盐的非溶剂包括乙醇和异丙醇，乙醇更好些。
此反应最好在温度大约为0℃和80℃之间进行，最好在非溶剂回流温度下进行，在大约80℃时，此反应效果最好。
用式Ⅲ化合物处理式Ⅱ化合物大约在30分钟到3小时完成，大约1小时更好。
这种盐与非溶剂加温制成淤浆后，室温下过滤纯化。淤浆过程最好进行二次。
必要时，其它顺式对映体，也就是(3R-顺)-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸，也可以用(+)碱代替式Ⅲ化合物来制备。或者3S-酸可通过用酸处理从式Ⅰ化合物非对映体盐的制备中得到的滤液，再用所述(+)碱处理，再用上述(-)碱处理的方法来制备。
按照本发明，外消旋顺-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸(式Ⅱ化合物)是用还原剂溶于四氢呋喃/甲醇的溶液处理式Ⅳ化合物的新方法制备的。优选的还原剂是在Ce(Ⅲ)盐存在下的氢化二异丁基铝和硼氢化物，在Ce(Ⅲ)盐存在下的硼氢化物离子最好。
四氢呋喃和甲醇的比率为大约3比1到2比1，大约3比1更好。
还原作用可于-78℃到60℃的温度下进行，在大约0℃进行更好。
在使用式Ⅰ新的化合物的实际过程中，所述化合物通过Curtius重排，然后加氢转化为旋光纯的下式化合物。
式Ⅴ化合物酚羟基类随后转变为下式烷基或芳香基醚
该转变是在碱的存在下通过处理一个带烷基或芳香基卤化物后，将式Ⅳ化合物的氨基磺化而完成的。
式Ⅳ化合物的磺酰胺，特别是三氟甲磺酰胺，可用于治疗气喘病、关节炎、牛皮癣、心肌梗死及其有关疾病。
下述实施例解释本发明而不是限制本发明。
实施例1外消旋(3R-顺-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸向溶于24毫升四氢呋喃的3-(6-羟基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸(2克，6.7毫摩尔)溶液中加入12毫升甲醇，再加入1.5克的三氯化铈(4.02毫摩尔)。反应后的悬浮液冷却到0℃，分次加入总量为0.52克的硼氢化钠，用55分钟加完。将1N盐酸加入反应混合物中，经旋转蒸发器浓缩后移至分液漏斗中，分配于水和乙酸乙酯中。将此有机相用1N盐酸洗净两次，再分别用水和盐水各洗涤一次后，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩成淡褐色油后，抽真空成黄褐色泡沫，产量1.93克(96%)。
1H NMR 二甲亚砜-D6δ7.88(m，2H)，7.44(m，2H)，6.64(m，3H)，4.40(s，1H)，3.91(m，2H)，3.30(m，1H)，2.91(m，1H)，2.61(m，1h);13C NMR二甲亚砜-D6δ167.492，150.473，146，386，140.452，133.621，130.876，129.907，128.568，127.058，125.866，116.361，116.021，115.941，64.246，63.532，31.858.
实施例2(-)-顺-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸的(-)-顺-N-苄基-2-(羟甲基)环己胺盐向溶于10毫升纯乙醇中的外消旋顺-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸(1.766克，5.88mmol;实施例1制备)溶液中加入溶于9毫升乙醇中的(-)顺-N-苯甲基-2-(羟甲基)环己胺(1.29克，5.88毫摩尔)溶液中，将生成的悬浮液加热回流1小时，冷却至室温，搅拌1小时后过滤，产生灰白色固体物1.996克;将其悬浮在20毫升纯乙醇中，再次加热回流3小时，冷却至室温，再搅拌1小时，过滤生成淡灰色固体物1.295克;将其悬浮在回流的15毫升的乙醇液中2小时，冷却悬浮物后过滤，得到1.065克的灰白色固体物(可提供的对映异构体的63%)，熔点为216-218℃，[α]＝+42.70，(C＝0.309，甲醇)。
实施例3(3R-顺)-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸实施例2制备的对映体盐(1.061克，2.042毫摩尔)悬浮于水中，用10%盐酸调整pH值到1，移至充有乙酸乙酯的分液漏斗中。有机层用1N盐酸洗涤两次，再分别用水和盐水各洗涤一次，然后用硫酸钠干燥;经旋转蒸发器浓缩，在高真空下抽空产生白色泡沫状对映体顺-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸0.604克，熔点为85℃-95℃，[α]D＝+100°，(C＝0.475，四氢呋喃)。
权利要求
1.一种顺-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸的旋光纯的对映体。
2.权利要求1中的化合物由(3R-顺)-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸构成。
3.一种由式Ⅰ和式Ⅲ化合物形成的非对映体的盐。
4.制备(3R-顺)-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸的方法，它包括酸化权利要求3中的非对映体盐。
5.权利要求4的方法，其中所述的酸化作用是用PKa≤3的酸进行的。
6.权利要求5的方法，其中所述的酸是盐酸。
7.权利要求4的方法，其中所述的非对映体盐是在所述盐的非溶剂存在下，用(-)顺-N-苯甲基-2-(羟甲基)环己胺处理外消旋顺-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸制备的。
8.权利要求7的方法，其中外消旋顺-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸是在Ce(Ⅲ)离子存在下，用选自硼氢化合物离子或氢化二异丁基铝的还原剂处理下式化合物而制备的
9.权利要求8的方法，其中所述的还原剂是在Ce(Ⅲ)盐存在下的溶于3∶1四氢呋喃∶甲醇混合物的硼氢化物离子。
10.权利要求8的方法，其中所述的还原剂是氢化二异丁基铝。
11.权利要求9的方法，其中所述的还原剂是硼氢化钠离子，Ce(Ⅲ)盐是三氯化铈。
12.权利要求4的方法，其中制备(3R-顺)-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸由下列三个步骤组成a)用一种还原剂处理下述式(Ⅳ)化合物，形成外消旋顺-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸，上述还原剂是在Ce(Ⅲ)离子存在下的硼氢化物离子或氢化二异丁基铝;
b)在非对映体盐的非溶剂存在下用(-)-顺-N-苯甲基-2-(羟甲基)环己胺处理上述酸，生成非对映体盐;c)用酸处理该非对映体盐，释出所需要的苯甲酸。
13.权利要求12的方法，其中溶于以3比1混合的四氢呋喃/甲醇混合物中的上述还原剂是在Ce(Ⅲ)盐存在下硼的氢化物离子。
14.权利要求12的方法，其中所述的还原剂是氢化二异丁基铝。
15.权利要求13的方法，其中所述的还原剂是硼氢化钠离子，Ce(Ⅲ)盐是三氯化铈。
全文摘要
本发明涉及对映体纯的顺-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸和该化合物的制备方法。这些化合物都是中间体，可用于顺-3-(6-芳基甲氧基-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯胺基磺胺类的旋光纯的对映体的制备；后者又可用于气喘病，关节炎，牛皮癣，溃疡，心肌梗死以及有关疾病的治疗。更具体的说，它涉及(3R-顺)-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸；也涉及制备外消旋顺-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸的改进的方法。
文档编号C07D311/22GK1090577SQ93119050
公开日1994年8月10日 申请日期1993年10月20日 优先权日1992年10月21日
发明者C·W·默蒂阿肖, B·C·范德普拉斯 申请人:美国辉瑞有限公司