专利名称：N-苯甲酰苯胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的N-苯甲酰苯胺衍生物，其制备方法，以及含有它们的药物组合物。
欧洲专利申请0253310号公开了下式的血管紧张素Ⅱ拮抗药，
其中R1优选是下式基团，
其中X优选是-CONH-，R13优选是取代的三唑基;优选R2和R3各代表H、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基;r是0、1或2。
这些化合物不具有本发明化合物的特征性哌嗪基取代基，并且其用途不同于本发明要求保护的化合物。
欧洲专利申请0335381号公开了下式化合物，
其中A是N或CH;
B优选为CH＝CH;
Q是单键，C1-3亚烷基、O或NR16;
Q′、Q″和Q′′′优选各为单键;
R1是芳香取代基;
R3优选为下式基团，
其中R4优选为被N-杂环基(优选)取代的C1-12烷基，该N-杂环基通过环氮原子键连到烷基上并可以含有O、S或NR16作为另一杂环成员;以及X-Y优选为-CONH-。
这些化合物据说具有血小板活化因子拮抗剂活性。没有建议在这些化合物中在杂环基团和酰胺键之间存在两个苯环。
英国专利说明书1157586号公开了下式抗菌化合物的制备
其中R2和R3各代表任意被取代的芳基。没有建议本发明化合物的特定取代的苯基部分。
本发明提供通式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂化物(例如水合物)
其中R1代表氢原子、卤原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
R2a和R2b可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子、卤原子、C1-6烷氧基、羟基或C1-6烷基;
R3代表下式基团
R4和R5可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子、卤原子、羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基;
Het代表选自下面的基团
R6代表氢原子、-NR9R10或被一个或两个选自C1-6烷氧基、羟基和-OCOR11的取代基任意取代的C1-6烷基;
R6a和R6b可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子、羟基或被一个或两个选自C1-6烷氧基和羟基的取代基任意取代的C1-6烷基;
R7、R8和R9可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子或C1-6烷基;
R10代表氢原子、C1-6烷基、COR11、苯甲酰基或-SO2R11;
R11代表C1-6烷基或苯基;
V和W可以是相同或不同的，各自独立地代表氧或硫原子;
X代表氧原子或NR8或S(O)k基;
Y代表氧原子或NR8或SO2基;
Z代表硫原子或NR8基;
k代表0、1或2;以及虚线代表在指定位置之一中存在的双键。
当然，本发明包括通式(Ⅰ)化合物的所有几何和旋光异构体及其混合物，包括其外消旋混合物。
式(Ⅰ)化合物的盐优选为可药用盐。式(Ⅰ)化合物的可药用盐包括由可药用的无机和有机酸和碱衍生的盐。适宜的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、羟基乙酸、乳酸、水扬酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其他酸如草酸，尽管其本身不是可药用的，但它可用于制备用作中间体的盐，以制得本发明化合物及其可药用的酸加成盐。
由适当的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵和NR+4(其中R是C1-4烷基)盐。
在通式(Ⅰ)化合物中，术语“C1-6烷基”或“C1-6烷氧基”作为基团或基团的一部分是指直链或支链的并包括1至6个碳原子的基团。适宜的烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。适宜的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
应当理解，在Het基中R6、R6a和R6b可以连到任意适合的碳原子上。R6a和R6b可以连到相同或不同的碳原子上。
应当进一步理解，当R6a或R6b是羟基时，它可以氧代基形式存在，其中这种酮互变异构体是稳定的。
优选的一类通式(Ⅰ)化合物是通式(Ⅰ)中在苯环B上如上所定义的基团Het被连在相对于苯环A的间位或对位上。
优选的另一类通式(Ⅰ)化合物是通式(Ⅰ)中苯环B上的基团Het被连在相对于苯环A的对位上。
优选的另一类通式(Ⅰ)化合物是通式(Ⅰ)中苯环B上的R2a和R2b之一被连在相对于苯环A的邻位上。优选地R2a和R2b之一代表H，R2a和R2b的另一个代表H或C1-6烷基如甲基。
还优选其中R1代表氢原子或C1-6烷基特别是甲基的通式(Ⅰ)化合物。
另外一类优选的通式(Ⅰ)化合物是通式(Ⅰ)中R1连在相对于苯环B的邻位上。
本发明的一小类化合物由其中Het代表下列基团的式(Ⅰ)化合物所表示
其中X和R6如上所定义。
优选R6代表氢原子或被C1-6烷氧基特别是甲氧基任意取代的C1-6烷基特别是甲基。比较优选R6为氢原子或甲基。
本发明的另一小类化合物由式(Ⅰ)中Het代表下列基团的化合物所表示
优选R6a和R6b各自独立地代表氢原子或被C1-6烷氧基特别是甲氧基任意取代的C1-6烷基特别是甲基。比较优选R6a和R6b各自独立地代表氢原子或甲基。
优选R4连在相对于酰胺键的对位上。
另一类优选的通式(Ⅰ)化合物是式(Ⅰ)中R4为卤原子特别是氟或氯原子、或羟基或C1-6烷氧基特别是甲氧基的化合物。比较优选R4代表甲氧基。
优选R5是氢原子。
另一类优选的通式(Ⅰ)化合物是式(Ⅰ)中Het代表下列基团的化合物
再一类优选的通式(Ⅰ)化合物是式(Ⅰ)中Het代表下列基团的化合物，
优选R7是C1-3烷基，特别是甲基。
优选R8代表氢原子或C1-3烷基，特别是甲基。
特别优选的通式(Ⅰ)化合物包括N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(2-甲基-4-噻唑基)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(2-噁唑基)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-2-噁唑基)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(1，3-氧硫杂茂烷-2-基)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺;
4′-(4，5-二氢-2-噁唑基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-联苯]-4-甲酰胺;
及其生理学上可接受的盐和溶剂化物。
5-羟色胺是广泛分布于中枢神经系统(CNS)、血小板和胃肠道内的神经递质。已知在CNS中的血清素激活路径中的传递变化能改变情绪、精神运动性活性、食欲、记忆力及血压。由血小板释放5-羟色胺能够调节血管痉挛，而在胃肠道中游离5-羟色胺浓度的变化能够改变分泌作用和能动性。
大量药理学研究已导致发现了多种类型的5-羟色胺受体，因此为其作用的多样性提供了分子基础。这些受体被分成5-HT1、5-HT2和5-HT3类，而5-HT1受体又被分成亚类5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D和类5-HT10受体。对于受体的这些类和亚类的鉴定主要根据放射学结合研究。
在5-HT1D受体上具有选择性拮抗药作用的化合物如本文所述化合物可对患有CNS疾病的患者具有有益的作用。
在该说明书中，5-HT1D拮抗剂是非天然存在的(合成的)化合物，它可特异地并选择性地拮抗5-HT1D受体，即阻断受5-HT1D受体调节的5-羟色胺的特异性作用。这类化合物可以通过在体外人类皮质和豚鼠纹状体放射配体结合测定法中的高度亲和力(PKi≥8)来鉴定，该测定法由Hoyer等人在Neuroscience Letters，1988，85，p357-362中作了描述。在5-HT1D受体上的活性可以用豚鼠转动模型在体内确证，该试验被G A Higgins等人描述在Br.J.Pharmacol.，1991，102，p305-310中。
因此，例如用Hoyer等人(上文)所述的豚鼠纹状体放射配体结合测定法，对实施例化合物进行体外试验得到下列数据实施例编号 PKi1 7.82 7.53 8.54 7.25 8.26 7.77 7.98 8.69 8.310 7.5用下列文献中所述的体外试验测定化合物对5-HT1A、5-HT1C和/或5-HT2受体的亲和力5-HT1AGozlan等人，Nature，1983，305，p140-142
5-HT1CPazos等人，Eur.J.Pharmacol.，1984，106， p531-5385-HT2Humphrey等人，Br.J.Pharmacol，1988，94， p1123-1132(兔子主动脉模型)。
因此，例如已经表明本发明化合物能够抑制5-羟色胺诱导的狗的离体隐静脉的收缩，并能拮抗5-羟色胺诱发的对中枢和外周神经元中的神经传递的抑制作用。
因此，5-HT1D拮抗药特别是本明化合物可用于治疗CNS疾病，如情绪疾病，包括抑郁症、季节性情感性疾病和精神抑郁症;焦虑疾病，包括全身化焦虑、恐慌疾病、广场恐怖症、社会恐怖症、强迫观念与行为疾病和外伤后的紧张疾病;记忆力疾病，包括痴呆、遗忘疾病和与年龄有关的记忆力损伤;进食活动疾病，包括神经性厌食和神经性贪食。其他CNS疾病包括帕金森病、帕金森病中的痴呆、精神抑制药诱发的帕金森神经机能障碍和迟发性运动障碍，以及其他精神病。
5-HT10拮抗药特别是本发明化合物也可用于治疗内分泌疾病如高泌乳素血症(hyperprolactinaemia)，治疗血管痉挛(特别是大脑脉管系统)和高血压，以及胃肠道中涉及能动性和分泌作用改变的疾病。它们也可用于治疗性机能障碍。
因此，本发明的第二方面提供了通式(Ⅰ)化合物或用于治疗的其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的另一方面提供了通式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物，它们用于治疗上述疾病。
本发明的另一方面提供了通式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物用于制备治疗上述疾病的治疗剂的用途。
本发明的另一方面提供了治疗上述疾病的方法，该方法包含给需要这种治疗的病人给药有效量的通式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
特别是本发明的另一方面提供了用于治疗抑郁症的通式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
本领域技术人员应当理解，本文中所指的治疗可引伸到确定症状的预防以及治疗。
应当理解，更为有利的是可以将本发明化合物与一种或多种其他治疗剂一起使用，例如，不同的抗抑郁剂，如三环抗抑郁剂(例如阿密替林、二苯噻庚英、多虑平、三甲丙咪嗪、丁替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、胺丙吲哚、氯苯咪嗪、去甲替林或普罗替林)，单胺氧化酶抑制剂(例如异噁唑酰肼、苯乙肼或反苯环丙胺(tranylcyclopramine))或5-HT再摄入抑制剂(例如，三氟戊肟胺、sertraline、氟苯氧丙胺或氟苯哌苯醚)和/或抗帕金森氏病的药剂如多巴胺能抗帕金森氏病的药剂(例如，左旋多巴，优选其与外周脱羧酶抑制剂如羟苄丝肼或甲基多巴肼一起使用，或与多巴胺激动剂如溴麦角隐亭、麦角乙脲或硫丙麦角林一起使用)。当然，本发明包括通式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种其他治疗剂结合在一起的用途。
因此，本发明的再一方面或另一可供选择的方面提供了通式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物和抗抑郁剂，在彼此均存在于人或非人动物体内时用于治疗上述疾病。
特别是，本发明提供了通式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物和抗帕金森氏病的药剂如多巴胺能抗帕金森氏病的药剂(例如左旋多巴)和外周脱羧酶抑制剂(例如羟苄丝肼或甲基多巴肼)或多巴胺激动剂(例如溴麦角隐亭、麦角乙脲或硫丙麦角林)，在彼此均存在于人或非人动物体内时用于治疗帕金森病、帕金森神经机能障碍中的痴呆、精神抑制药诱发的帕金森神经机能障碍和迟发性运动障碍。
在使用通式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物和一种或多种治疗剂时，优选以单独的药物制剂形式使用各活性成分。可以使用混合制剂，但是在这种混合制剂中，各活性成分当然必须是稳定的，并且在所用的特定的制剂中各活性成分是彼此相容的。
应当理解，对人或非人患者给药各活性成分可以同时、分别或依次进行。当不是同时给药时，给药第二个活性成分的拖延不应当损失结合给药的有益效应。
尽管通式(Ⅰ)化合物可以作为未加工的化学药品给药，但最好是作为药物制剂来提供活性成分。
可以任意适宜的方式配制通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物以用于给药，因此本发明在其范围之内还包括药物组合物，其中包括至少一种通式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物。对于按常规方法使用时可以将活性成分与一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂混合来制备这种组合物。
在与配方中其他成分相容这个意义上，载体必须是“可接受的”并对其接受者无害。
因此，本发明组合物可以配成用于口服、颊、肠胃外或直肠给药的剂型，或配成适宜通过吸入法或吹入法给药的剂型。优选口服给药。
用于口服给药的片剂和胶囊剂可以含有常用的赋形剂，如结合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、orbital、西黄蓍胶、淀粉胶浆或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂，例如乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨糖醇;润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或三氧化硅;崩解剂，例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠;或润湿剂如十二烷基硫酸钠。可以根据本领域已知的方法进行包衣。口服液体制剂可以是例如含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂，或者可以作为干品提供并在使用前用水或其他适当的载体构成液体制剂。这类液体制剂可以含常用的添加剂，如悬浮剂，例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖糖浆、明胶、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪;乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶;非水载体(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏的椰子油、含油酯、丙二醇或乙醇;和防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。组合物也可配制成栓剂，例如含有常规的栓剂基质，如可可脂或其他甘油酯。
对于颊给药，可以按常规方法将组合物配制成片剂或锭剂。
可以将本发明组合物配制成用于快速浓注或连续输注的肠胃外给药剂型。注射用制剂可以在安瓿中的单位剂型提供，或以加有防腐剂的多剂量容器提供。组合物可以采用在含油或含水载体中的悬浮液、溶液或乳液剂型，并可以含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。此外、活性成分可以是粉剂并在使用前用适当的载体如无菌无热原质的水配制。
对于经口或鼻的吸入法给药，本发明组合物适宜以气雾剂喷雾形式提供，该提供方式是由压力塞用适当的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适当的气体，或由喷雾器来进行。在压力气雾剂的情况下，可以通过配备阀门以释放计量的量来确定剂量单位。
此外，对于吸入法给药，本发明组合物可以采用干粉组合物剂型，例如化合物和适宜粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以单位剂型提供，例如明胶胶囊或喷射剂，或发疱药塞，由此可借助于吸入器或吸入器施用粉末。
本发明的药物制剂还可含有其他法性成分，如抗微生物剂，或防腐剂。
本发明组合物可以通过用常规方法混合各成分来制备。
应当理解，用于治疗所需的通式(Ⅰ)化合物的量不仅随着所选择的特定化合物而变化，而且随着给药途径、所治疗症状的性质及患者的年龄和身体状况而变化，最终要根据护理的医生或兽医的意见来决定。然而，通常对于对人给药的本发明化合物的建议剂量是每单位剂量0.5至1000mg，优选1至200mg的活性成分，例如可将此剂量每天给药1至4次。
本发明化合物可以通过下面所述的若干方法制备。在描述用于制备通式(Ⅰ)化合物或用于通式(Ⅰ)化合物制备中的中间体的方法中，除非另有说明，在各式中任意的R1-R11、Het、V、W、X、Y、Z和k均如通式(Ⅰ)中所定义。
应当理解，在制备通式(Ⅰ)化合物的下列方法中，对于某些反应步骤，可能必须保护用于特定反应的起始原料中的各种活性取代基，然后除去保护基。当用于制备通式(Ⅰ)化合物的中间体中的R7、R8、R9和/或R10是氢原子时，这种保护和随后的去保护反应可以是特别相关的。可以使用标准的保护和去保护方法，例如，形成邻苯二甲酰亚胺(在伯胺情况下)、苄基、三苯甲基、苄氧羰基或三氯乙氧羰基衍生物。通过常规方法随后除去保护基。可以通过用肼或伯胺例如甲胺处理除去邻苯二甲酰亚胺基。可以在催化剂例如钯存在下通过氢解除去苄基或苄氧羰基，并可以通过用锌粉处理除去三氯乙氧羰基衍生物。可以用标准方法在酸性条件下除去三苯甲基。
在某些情况下还可能必需保护羧酸基团(例如作为酯)或醛或酮基(例如作为非环或环缩醛或缩酮，或作为硫缩醛或硫缩酮)。用常规方法随后除去这些保护基。例如，可以在酸性或碱性水解条件下除去烷基酯，可以在催化剂如钯存在下通过氢解除去苄基酯。可以在酸性水解条件下除去非环或环缩醛或缩酮，并可用汞盐除去硫缩醛和硫缩酮。
羟基也可能需要保护，而且在温和的条件下这些羟基作为其酯或三烷基甲硅烷基、四氢吡喃和苄基酯可被适当地保护起来。通过标准方法可使这些衍生物去保护。
习用保护基已描述(例如)在“Protective Groups in Organic Chemistry”Ed.J F W McOmie(Plenum Press 1973)和“Protective Groups in Organic Synthesis”由T.W.Green和P.G.M.Wuts编著(John Wiley & Sons，1991)中。
根据一般方法(1)，通式(Ⅰ)化合物可以通过涉及苯胺(Ⅱ)和卤代苯基化合物(Ⅲ)的羰基化反应来制备
(其中Y代表卤原子，如溴或碘或-OSO2CF3基)。
例如，该反应是在一氧化碳存在下用钯盐作催化剂而发生的。反应在适宜的碱存在下进行，例如叔胺和三乙胺或三正丁胺，而且反应可以在适当溶剂如酰胺(例如二甲基甲酰胺)或腈(例如乙腈)中，在-10℃至+120℃范围内的温度下进行。
用于该反应的适当的钯盐包括三芳基膦钯(Ⅱ)盐，如氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)。
根据另一一般方法(2)，通式(Ⅰ)化合物可以通过将式(Ⅳ)化合物用式(Ⅴ)的胺二卤化物处理来制备
(其中Hal是氯、溴或碘原子)。
该反应适宜在极性溶剂如醇(例如正丁醇)或腈(例如乙腈)中，任选在碱例如碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾存在下进行，或以另一种方法在非极性溶剂(例如氯苯)中在没有碱存在下进行。反应适宜在升温下例如在所选溶剂的回流温度下进行。
根据另一一般方法(3)，通式(Ⅰ)化合物可以通过使式(Ⅱ)的胺与式(Ⅵ)活化羧酸衍生物反应来制备，
(其中L是离去基团)。
式(Ⅵ)中适宜的活化羧酸衍生物包括酰基卤(例如酰氯)和酸酐，包括混合酐。这些活化衍生物可以用已知方法由式(Ⅶ)相应的酸来制备，
例如，可以通过与五氯化磷、亚硫酰氯或草酰氯反应制备酰氯，并可以通过与适当的酸酐(例如三氟乙酸酐)、酰氯(例如乙酰氯)、卤代甲酸烷基或芳烷基酯(例如氯甲酸乙酯或苄酯)或甲磺酰氯反应制备酸酐。
还可以通过使式(Ⅶ)相应的酸与偶合剂如羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺或二苯基磷酰基叠氮化物反应，就地制备式(Ⅵ)的活化羧酸衍生物。
式(Ⅵ)的活化羧酸衍生物的形成以及随后使其与式(Ⅱ)苯胺反应的条件将取决于活化衍生物的性质。然而，通常化合物(Ⅱ)和(Ⅵ)之间的反应可以在非水介质例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或卤代烃如二氯甲烷中，在-25℃至+150℃的温度下进行。反应可以任选在碱如三乙胺或吡啶存在下进行，碱也可以用作反应的溶剂。
当使用酰氯时，可以用Schotten-Baumann技术在适宜的碱例如氢氧化钠水溶液存在下，适宜地在0℃至100℃例如室温下进行反应。
根据另一一般方法(4a)，通式(Ⅰ)化合物可以通过将式(Ⅷa)化合物用式(Ⅸa)化合物或其酯、酸酐或盐(例如锂盐)处理来制备，
(其中Y代表溴或碘原子，或基团-OSO2CF3)。
此外，根据一般方法(4b)，通式(Ⅰ)化合物可以通过将式(Ⅷb)化合物或其酯、酸酐或盐(例如锂盐)用式(Ⅸb)化合物处理来制备，
其中Y代表溴或碘原子，或基团-OSO2CF3。
这两个反应都可以在过渡金属催化剂如(ph3P)4Pd(其中ph代表苯基)存在下，在适宜的溶剂如醚(例如1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃)中，在有或没有水或芳烃(如苯)存在下进行。反应优选在碱如碱金属或碱土金属碳酸盐(如碳酸钠)存在下，在高达回流的适宜温度下进行。
也可以通一一般的互变方法由其他式(Ⅰ)化合物制备通式(Ⅰ)化合物。例如，当R2a或R2b代表羟基或烷氧基和/或当R4和/或R5代表羟基或烷氧基时，可以通过0-烷基化或0-脱烷基化的一般方法将这些基团互相转化。因此，例如其中R4代表羟基的化合物的制备可以将其中R4代表甲氧基的相应化合物用能够除去甲基的试剂体系处理，如在溶剂如二甲基甲酰胺中的硫醇盐如乙基硫醇钠，在可力丁中的碘化锂，在卤代烃溶剂如二氯甲烷中的三溴化硼，或熔融的吡啶盐酸盐。
式(Ⅱ)中间体的制备可以在乙酸酐存在下，使相应的式(Ⅹ)化合物与式(Ⅺ)化合物反应，
然后用例如甲硼烷还原这样形成的二酮基哌嗪中间体。反应可以在50℃至回流温度下，任选在溶剂如醚(例如四氢呋喃)或甲苯中进行。随后用标准方法可以将硝基转化为胺。
用另一方法，其中R4与R3相邻且R5为氢原子的式(Ⅱ)中间体的制备，可以用适当的硝化体系如硫酸和硝酸钾或四氟硼酸硝鎓，在溶剂如乙腈存在下将式(Ⅻ)化合物硝化，然后用标准方法还原硝基，
式(Ⅳ)中间体可以通过还原通式(ⅩⅢ)相应的硝基化合物来制备，
该还原反应可以通过催化氢化作用来进行，用金属催化剂如钯或铂或其氧化物，优选在溶剂如醇(例如乙醇)中进行，或用阮内镍和肼在溶剂如醇(例如乙醇)中进行，或用三氯化钛在适当的溶剂如丙酮水溶液中进行。
式(ⅩⅢ)中间体可以在一般方法(3)的条件下通过使式(Ⅵ)化合物与式(Ⅹ)化合物缩合来制备。
当然必要时，可以使用一般方法将卤取代基转化为羧基，因此，例如，可以用(例如)正丁基锂通过锂化反应然后用二氧化碳处理，由式(Ⅲ)中间体制备式(Ⅶ)中间体。
式(Ⅷa)和(Ⅷb)中间体的制备可以按照一般方法(3)的方法，使式(Ⅱ)化合物分别与式(ⅪⅤa)或(ⅪⅤb)化合物反应，
式(Ⅷb)、(Ⅸa)和(ⅪⅤb)的硼酸中间体或其酯、酸酐或盐可以在上述一般方法(4)的条件下就地被使用。
式(Ⅶ)中间体的制备可以根据一般方法(4)的方法，使式(Ⅸa)或(Ⅸb)化合物分别与相应的式(ⅪⅤa)或(ⅪⅤb)化合物(其中L代表羟基)反应。
式(Ⅱ)中间体也可以用常规方法(例如通过库尔提斯(Curtius)重排)由相应的羧酸制备。
式(Ⅴ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅪⅤa)和(ⅪⅤb)中间体或者是已知的，或者可以用标准方法或与本文所述的类似的方法来制备。
含有基团Het的中间体的制备可以用本文所述方法并用本领域已知的技术，如下列文献中所述方法“Comprehensive Organic Chemistry”，Vol.4，由D.Barton和W.D.Ollis著，Pergamon Press，Oxford(1979)(特别参见1020-1050页关于五元混合杂原子环系)，或“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”，Vol.6，由A R Katritzky和C W Rees著，Pergamon Press，Oxford(1984)(参见365-577页)。
通式(Ⅰ)化合物的酸加成盐可以用常规方法通过将相应的游离碱用适宜的酸处理来制备。因此，例如，形成酸加成盐的一般适宜的方法是，将适量的游离碱和酸在适当的溶剂如醇(例如乙醇)或酯(例如乙酸乙酯)中混合。
也可以用常规方法，将通式(Ⅰ)化合物的盐转化为不同的通式(Ⅰ)化合物的盐。
通过下列实施例说明但并不限制本发明，其中温度为℃。薄层色谱法(T.l.c.)在硅胶板上进行。
使用了下列缩写DMF-二甲基甲酰胺;TEA-三乙胺;HMPA-六甲基磷酰胺;THF-四氢呋喃;MSC-甲磺酰氯;BTPC-氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ);DMA-二甲胺;SPC-在二氧化硅(Merck 7747)上进行的短程色谱法(除非另有说明)。FCC-在二氧化硅(Merck 9385)上进行的快速柱色谱法。“干燥了的”，是指用硫酸钠或硫酸镁干燥(除非另有说明)。
使用了下列溶剂体系体系A-二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨;体系B-二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨。
中间体14-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸甲酯盐酸盐将2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺盐酸盐(1.92g)和3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.81g)在正丁醇中的悬浮液搅拌回流19小时。加入无水碳酸钠(0.54g)并继续回流8.5小时。然后除去溶剂，得到的油状物溶于水(50ml)和2N盐酸(50ml)中，并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。然后用碳酸氢钠将酸溶液碱化，用乙酸乙酯(3×50ml)再萃取，萃取液经干燥并浓缩成半固体(2.47g)，将其用体系A(200∶8∶1)(5ml)吸附在Kieselgel G(100g)上。用同样的溶剂洗脱得到起始原料和少量碱性杂质。用体系A(100∶8∶1)(450ml)进一步洗脱，先得到少量杂质，然后得到的级份给出所需产物的游离碱，为胶状物(0.48g)。将其溶于甲醇(5ml)中，过滤并用氯化氢的乙醚溶液处理，用乙酸乙酯稀释至25ml。有奶油色固体分出，过滤，固体(0.586g)经甲醇∶乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物，m.p.202-204℃。
中间体24-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸酰肼将在甲醇(20ml)中的中间体1的游离碱(2g)用水合肼(4ml)处理，并在氮气氛下回流16小时，蒸发溶液，然后用乙醇吸附在硅胶[Merck Art.7734，5g]上。通过SPC纯化，用体系A(91∶9∶0.9)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(0.764g)。T.l.c.体系A(90∶10∶0.1)，Rf0.2。
中间体34-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺将中间体2(0.73g)的水(30ml)溶液与浓盐酸(0.6ml)混合，将溶液冷却到0-5℃，在5分钟内加入亚硝酸钠(0.219g)的水(10ml)溶液。将溶液在0-5℃搅拌20分钟，然后在23℃搅拌1小时，并用浓盐酸(40ml)和乙酸(40ml)处理。将混合物加热回流2小时，冷却并倒入氢氧化钠水溶液(5N;260ml)中。用乙酸乙酯(3×500ml)萃取混合物，将有机萃取液合并、干燥并蒸发，得到标题化合物，为胶状物(0.190g)。
T.l.c.体系A(95∶5∶0.5)，Rf0.2。
中间体3也可以通过下面的两步反应来制备(a)1-甲基-4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪将1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪(5.36g)用5N硫酸酸化，真空蒸除过量的水。加入浓硫酸(95-98%，22ml)，将混合物在室温下搅拌直至均相为止。在室温下将硝酸钾(3.07g)分十份以约5分钟的间隔分批加到搅拌着的黑色溶液中，将混合物在室温下搅拌4小时，然后倾倒在冰(～500ml)上，并用无水碳酸钠使混合物略呈碱性。碱性混合物用乙酸乙酯(4×150ml)萃取，将合并的萃取液干燥。1小时后将混合物过滤，滤液真空蒸发至干。暗红色残余物用乙醚(200ml)稀释，滤掉分出的固体(0.51g)并弃之。将滤液蒸发至干，油状残余物与乙醚(300ml)混合并将悬浮液过滤。滤液蒸发至干，得到的红色胶状物非常缓慢地固化，得到标题化合物(5.45g)。
T.l.c.体系A(150∶8∶1)，Rf0.45。
(b)4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺向步骤(a)产物(5.07g)的乙醇(70ml)溶液中加入阮内镍在水中的糊剂(2g)。不断搅动并不时温热下，在20分钟内向温热的悬浮液中滴加水合肼(5ml)。在已停止产生大量气泡后，将悬浮液加热15分钟，然后在氮气氛下借助于乙醇过滤。使残余物保持湿润并用乙醇洗涤，合并的滤液和洗涤液通过乙醇蒸发至干。黑色残余物用乙醇(20ml)再蒸发，再悬浮于乙醚(40ml)中，将混合物过滤。残余物用乙醚洗涤并干燥，得到由标题化合物组成的固体(2.365g)。
T.l.c.体系A(70∶8∶1)，Rf0.25。
中间体44-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]苯甲酰胺将中间体3(0.168g)的吡啶(3ml)溶液用4-溴苯甲酰氯(0.25g)处理，并在氮气氛中于110℃下搅拌5小时。加入碳酸氢钠(20ml，8%)，将混合物蒸发。残余物先吸附到硅胶[Merck Art.7734，约5g]上，通过SPC纯化用体系A(97∶3∶0.3)洗脱，得到标题化合物，为米色固体(0.237g)，m.p.158.5-159.5℃。
中间体5[4-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]苯基]硼酸在-90至-100℃氮气氛下，向搅拌着的中间体4(404mg)和硼酸三异丙基酯(2.77ml)的无水THF(20ml)溶液中滴加入正丁基锂(7.5ml 1.6M己烷溶液)，历时45分钟，并在-90℃至-103℃下继续搅拌1.5小时。在-78℃下搅拌3小时后，撤去冷却浴，将混合物在+23℃搅拌11小时。加入水(4ml)，1小时后将混合物蒸发。残余物用体系A(50∶45∶5)吸附在硅胶(Merck 7734，10ml)上，并通过FCC纯化用体系A(89∶10∶1-50∶45∶5)洗脱，首先得到回收的不纯起始物质，然后得到标题化合物，为奶油色泡沫状物(280mg)。
T.l.c.体系A(50∶45∶5) Rf0.04中间体64-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基苯甲酰胺将在过量亚硫酰氯(25ml)中的4-溴-3-甲基苯甲酸(4.86g)加热回流1小时。然后通过蒸馏和蒸发除去过量的亚硫酸氯。将得到的酰氯加到中间体3(5.0g)的THF(25ml)溶液和氢氧化钠(1.8g)的水(30ml)溶液的混合物中。室温氮气氛下搅拌过夜后，蒸发除去溶剂，加入水(40ml)，混合物用二氯甲烷(5×50ml)萃取，干燥并蒸发，得到棕/橙色粘稠泡沫状物。将其通过FCC纯化，用体系B(970∶20∶10)洗脱，得到标题化合物(5.73g)。
T.l.c.体系B(970∶20∶10) Rf＝0.11。
中间体7[4-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]-2-甲基苯基]硼酸根据制备中间体5的方法，处理中间体6(5.77g)，得到标题化合物(1.87g)，为淡黄色泡沫状物。
T.l.c.体系B(890∶100∶10) Rf＝0.07。
中间体84-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-咪唑在氮气氛下用己烷(3×4ml)洗涤氢化钠(429mg 60%在油中的分散体)，然后在20℃至25℃(冰冷却)搅拌下用滴加4-(4-溴苯基)-1H-咪唑(2.00g)的无水DMF(20ml)溶液处理。在23℃搅拌30分钟后，在5℃至12℃下在5分钟内滴加碘甲烷(0.61ml)，将混合物在23℃下搅拌16小时。加入水(2ml)并将混合物蒸发。残余物用水(20ml)处理，用乙酸乙酯(2×60ml)萃取，将有机萃取液合并，干燥并蒸发。残余物经乙酸乙酯(5ml)结晶，得到标题化合物，为精细的白色针状物(770mg).m.p.136-137.5℃。
中间体94-溴-3-甲基-N-(2-氧代丙基)苯甲酰胺向4-溴-3-甲基苯甲酸(2.5g)的无水乙腈(20ml)溶液中加入三乙胺(2.43ml)，然后滴加氯甲酸异丁基酯(2.26ml)。将混合物搅拌30分钟后滴加2-羟基丙胺(1.79ml)。混合物放置过夜，过滤，向残余物中加入水(75ml)，然后将其用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。将干燥的萃取液蒸发，得到灰白色固体(2.18g)。向搅拌着的草酰氯(1.03ml)的无水二氯甲烷(20ml)的冷(-60℃)溶液中滴加无水DMSO(0.95ml)。将混合物搅拌15分钟，并加入上面固体(1.48g)的无水二氯甲烷(20ml)溶液，将混合物在-60℃搅拌3小时，然后加入三乙胺(7.4ml)并使温度升至20℃。加入水(50ml)，混合物用二氯甲烷(2×50ml)萃取，将萃取液干燥并蒸发，得到黄色固体(2.2g)。该物质通过FCC纯化，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脱，得到标题化合物，为浅黄色固体(743mg)，m.p.129-131℃。
中间体102-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基噁唑将中间体9(726mg)在浓硫酸(6ml)中搅拌45分钟。将混合物倒入水(120ml)中，然后用乙酸乙酯(2×70ml)萃取。将干燥的萃取液蒸发，得到灰白色固体(650mg)。该物质通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)洗脱，得到标题化合物，为浅黄色晶状固体(533mg)，m.p.37-38℃。
中间体115-(4-溴苯基)-2，4-二甲基噁唑在氮气氛下，将含有三氟乙酸铜(2+)盐(2.16g)和4-甲基苯磺酸(催化量)的1-(4-溴苯基)-1-丙酮(636mg)的无水乙腈(40ml)溶液加热回流4小时。使冷却的混合物在2N碳酸钠(50ml)和乙醚(2×40ml)之间分配。将干燥的萃取液蒸发，得到的棕色固体通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱，得到标题化合物，为红/棕色固体(261mg)。
T.l.c.乙酸乙酯∶己烷(1∶4) Rf0.18。
中间体122-溴-1-(4-溴-3-甲基)乙酮在氮气氛搅拌下，将1-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮(0.962g)和溴化铜(Ⅱ)(3.02g)在氯仿(10ml)和乙酸乙酯(10ml)中的混合物加热回流20小时。然后加入两滴溴化氢的乙酸溶液(45%)，并将反应物再加热回流1.5小时。加入另外一定量的溴化铜(Ⅱ)(1.51g)，将混合物再回流1.5小时。将反应物冷却并过滤，滤液真空蒸发，得到两相油状物。将其通过二氧化硅(Merck 7729，150g)色谱法纯化，开始用己烷然后用己烷∶乙酸乙酯(11∶1)洗脱。将洗脱液蒸发，得到浅黄色固体(1.13g)，其中含有标题化合物并杂有2，2-二溴-1-(4-溴-3-甲基)乙酮。
T.l.c.己烷 Rf0.21和Rf0.20。
中间体134-(4-溴-3-甲基苯基)-2-甲基噻唑将中间体12的未纯化产物(0.544g)和硫代乙酰胺(0.14g)在乙醇(6ml)中的混合物加热回流26.5小时。将通过冷却分离的黄色固体滤掉，滤液经真空蒸发，得到黄色固体。将其通过FCC纯化，用己烷∶二氯甲烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物(0.197g)，为黄色固体。
实测值C，48.95;H，3.8;N，4.7C11H10BrNS 计算值C，49.3;H，3.8;N，5.2%中间体144-溴-N-(2-羟基乙基)-3-甲基苯甲酰胺向4-溴-3-甲基苯甲酸(2.5g)的无水乙腈(20ml)溶液中加入三乙胺(2.43ml)，然后滴加氯甲酸乙酯(1.66ml)。将混合物搅拌30分钟后滴加2-氨基乙醇(1.29ml)。将混合物在20℃放置18小时，然后使其在水(100ml)和乙酸乙酯(2×80ml)之间分配。将干燥过的乙酸乙酯萃取液蒸发，得到灰白色固体，将其用乙酸异丙基酯(25ml)重结晶，得到标题化合物，为无色结晶(1.98g)，m.p.119-121℃。
中间体152-(4-溴-3-甲基苯基)-4，5-二氢噁唑将中间体14(1.08g)溶于亚硫酰氯(5ml)中并将混合物在20℃搅拌1.5小时。将混合物小心加到2N碳酸钠(100ml)中，然后用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。将干燥过的萃取液蒸发得到无色固体。该物质通过硅胶(Merck 7729)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)洗脱，得到标题化合物，为无色晶状固体(487mg)m.p.56-58℃。
中间体162-(4-溴-3-甲基苯基)噁唑在氮气氛下，将含有2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(156mg)的中间体15(150mg)的无水甲苯(5ml)溶液加热回流18小时。使混合物冷却并在2N氢氧化钠(30ml)和乙醚(2×30ml)之间分配。将干燥的乙醚萃取液蒸发，得到橙色胶状物。该物质通过硅胶色谱法纯化，用乙醇∶己烷(1∶4)洗脱，得到标题化合物，为红色晶状固体(48mg)。
T.l.c.乙酸乙酯∶己烷(1∶4) Rf0.43。
中间体172-(4-溴-3-甲基苯基)-1，3-氧硫杂茂烷在氮气氛下，将4-溴-3-甲基苯甲醛(1g)和2-巯基乙醇(0.34ml)在二氯甲烷(20ml)中的混合物冷却到0℃，并用醚合三氟化硼(0.12ml)处理。将混合物在0℃搅拌1小时，在20℃搅拌18小时，然后用2N碳酸钠溶液(40ml)洗涤。水层用二氯甲烷(50ml)萃取，将合并并干燥过的萃取液蒸发，得到浅黄色油状物(1.1g)。通过FCC纯化用乙酸乙酯∶己烷(1∶19)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(635mg)。
元素分析实测值C，46.05;H，4.2;
C10H11BrOS 计算值C，46.35;H，4.3%中间体18(S)-4-溴-N-(2-羟基丙基)-3-甲基苯甲酰胺向4-溴-3-甲基苯甲酸(500mg)无水二氯甲烷(10ml)和TEA(0.48ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.33ml)。将混合物搅拌30分钟，然后加入(S)-1-氨基-2-丙醇(0.36ml)。将混合物放置1小时，然后使其在水(40ml)和二氯甲烷(2×40ml)之间分配。将干燥过的萃取液蒸发，得到浅黄色油状物，经放置结晶，得到标题化合物(650mg)。
元素分析实测值C，48.3;H，5.55;N，5.05;
C11H14BrNO2计算值C，48.55;H，5.2;N，5.15%中间体19(S)-2-(4-溴-3-甲基苯基)-4，5-二氢-5-甲基噁唑将中间体18(300mg)溶于亚硫酰氯(2ml)中并在20℃下搅拌2小时。然后将混合物小心地加入到2N碳酸钠溶液(40ml)中，用乙酸乙酯(2×35ml)萃取。将干燥过的萃取液蒸发，得到浅黄色油状物。该物质通过FCC纯化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(181mg)。
T.l.c.乙酸乙酯∶己烷(3∶1) Rf0.48。
实施例1N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺将碳酸钠(141mg)、5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑(105mg)、中间体7(190mg)、四(三苯基膦)钯(O)(20mg)、DME(10ml)和水(5ml)的混合物在氮气氛下搅拌回流3小时。将溶液蒸发，用水(20ml)处理并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并及干燥过的有机萃取液蒸发到硅胶(Merck 7734，3ml)上，将所得二氧化硅作为填塞物加到快速硅胶(Merck 9385)柱上。用体系A(967∶30∶3→945∶50∶5)梯度洗脱，得到的产物(55mg)用乙醚(4ml)研制，得到标题化合物，为精细白色结晶(37mg)，m.p.207-209℃。
元素分析实测值C，72.6;H，6.9;N，13.6;
C30H33N5O2.0.11C4H10.0.05H2O 计算值 C，72.4;H，6.8;N，13.9%水分析实测值H2O，0.24%w/w≡0.05mol实施例2N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺向中间体8(124mg)、中间体7(200mg)和DME(10ml)中加入碳酸钠(111mg)的水(5ml)溶液，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(24mg)，将搅拌的混合物在氮气氛下加热回流22小时。将冷却的混合物蒸发，残余物在回流的乙醇(80ml)中搅拌5分钟。通过FCC纯化，用体系A(945∶50∶5-934∶60∶6)梯度洗脱，得到产物。将其通过SPC纯化，用体系A(956∶40∶4)洗脱，然后通过薄层色谱法进一步纯化，用氯仿∶甲醇∶0.88氨(912∶80∶8)洗脱，得到标题化合物，为奶油色固体(57mg)。
T.l.c.体系A(89∶10∶1) Rf0.33。
n.m.r.(CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.41(3H，s)，2.53(4H，m)，3.04(4H，m)，3.76(3H，s)，3.82(3H，s)，6.96(1H，d)，7.44(4H，m)，7.51(1H，dd)，7.71(2H，宽.s)，7.89-7.95(4H，m)，10.10(1H，m).
类似地制备实施例3N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺为奶油色泡沫状物(67mg)。
T.l.c.体系A(89∶10∶1) Rf0.54。
n.m.r.(CDCl3)δ2.38(6H，s)，2.65(4H，m)，3.16(4H，m)，3.88-3.99(6H，2xs)，6.60(1H，d)，6.86(1H，d)，7.26-7.43(5H，m)，7.68-7.90(5H，m).
向3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑(124mg)和中间体7(200mg)在DME(10ml)中的混合物中加入碳酸钠(111mg)的水(5ml)溶液，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(24mg)。
实施例4N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(2，4-二甲基-5-噁唑基)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺将中间体11(140mg)、中间体5(205mg)、碳酸钠(194mg)和四(三苯基膦)钯(0)(13mg)在1∶1 DME水溶液(20ml)中的混合物在氮气氛下加热回流18小时。加入硅胶(～5g)并将混合物蒸发。残余物通过FCC纯化，用体系A(200∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为黄色泡沫状物(151mg)。
T.l.c.体系A(100∶8∶1) Rf0.39。
元素分析实测值C，70.2;H，6.35;N，10.7;
C30H32N4O3，H2O 计算值 C，70.0;H，6.65;N，10.85%类似地制备实施例5N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(2-甲基-4-噻唑基)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺为米色固体(54mg)T.l.c.体系A(100∶8∶1) Rf0.36。
n.m.r.(CDCl3)δ2.35(6H，2xs)，2.64(4H，m)，2.80(3H，s)，3.15(4H，m)，3.89(3H，s)，6.87(1H，d)，7.20-7.38(3H，m)，7.48(2H，1/2AA′BB′)，7.76-8.00(5H，m).
由中间体5(0.24g)，中间体13(0.174g)、碳酸钠(0.227g)和四(三苯基膦)钯(0)(15mg)在水(10ml)和DME(10ml)中的混合物制备。
实施例6N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(2-噁唑基)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺为浅黄色泡沫状物(145mg)。
T.l.c.体系A(100∶8∶1) Rf0.28。
元素分析实测值C，70.4;H，6.25;N，10.8;
C29H30N4O3.0.75H2O 计算值C，70.2;H，6.4;N，11.3%
由含有碳酸钠(142mg)和四(三苯基膦)钯(0)(10mg)的1∶1 DME水溶液(20ml)中的中间体5(150mg)和中间体16(97mg)的混合物制备。
实施例7N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-2-噁唑基)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺为灰白色泡沫状物(195mg)T.l.c.体系A(100∶8∶1) Rf＝0.39。
n.m.r.(CDCl3)δ2.32-2.44(9H，2xs)，2.63(4H，m)，3.15(4H，m)，3.89(3H，s)，6.86(2H，m)，7.22-7.34(3H，m)，7.46(2H，1/2AA′BB′)，7.81-7.98(5H，m).
由含有碳酸钠(277mg)和四(三苯基膦)钯(0)(18mg)的1∶1 DME水溶液(20ml)中的中间体10(200mg)和中间体5(293mg)的混合物制备。此外通过硅胶(Merck 7729)色谱法纯化，用体系A(200∶8∶1)洗脱，得到标题化合物。
实施例8N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(1，3-氧硫杂茂烷-2-基)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺将含有碳酸钠(270mg)和四(三苯基膦)钯(0)(18mg)的1∶1 DME水溶液(20ml)中的中间体17(200mg)和中间体5(285mg)的混合物在氮气氛下加热回流18小时。使混合物冷却并加入硅胶(Merck 9385)。将混合物蒸发至干，残余物通过色谱法纯化，用体系A(200∶8∶1)洗脱，得到标题化合物，为黄色泡沫状物(233mg)。
T.l.c.体系A(100∶8∶1) Rf0.47。
n.m.r.(CDCl3)δ2.28(3H，s)，2.38(3H，s)，2.64(4H，宽.m)，3.15(4H，宽.m)，3.28(2H，m)，3.88(3H，s)，3.99 & 4.58(2H，2xm)，6.09(1H，s)，6.87(1H，d)，7.2-7.46(7H，m)，7.76(1H，宽.s)，7.91(2H，1/2AA′BB′).
类似地制备实施例94′-(4，5-二氢-2-噁唑基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-联苯]-4-甲酰胺为无色泡沫状物(154mg)。
T.l.c.体系A(100∶8∶1) Rf0.40元素分析实测值 C，68.35;H，6.7;N，10.8;
C29H32N4O3·1.5H2O计算值 C，68.1;H，6.9;N，10.95%由含有碳酸钠(218mg)和四(三苯基膦)钯(0)(14mg)的1∶1 DME水溶液(20ml)中的中间体15(150mg)和中间体5(230mg)的混合物制备。
实施例10(S)-4′-(4，5-二氢-5-甲基-2-噁唑基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-联苯]-4-甲酰胺为无色粉末(80mg)。
T.l.c.体系 A(100∶8∶1)Rf0.32元素分析实测值 C，71.5;H，6.8;N，11.05;
C30H34N4O3.0.25H2O 计算值C，71.6;H，6.9;N，11.15%由1∶1 DME水溶液(20ml)中的中间体19(160mg)、中间体5(775mg)和四(三苯基膦)钯(0)(20mg)的混合物制备。用乙醚研制，得到标题化合物。
下列实施例说明本发明的药物制剂。本文中所用术语“活性成分”代表式(Ⅰ)化合物。
药物实施例1口服片剂A活性成分 700mg乙醇酸淀粉钠 10mg微晶纤维素 50mg硬脂酸镁 4mg通过40目筛子筛选活性成分和微晶纤维素，并在适当的搅拌器内混合。通过60目筛子筛选乙醇酸淀粉钠和硬脂酸镁，并加到粉末混合物中混合直至均匀。在自动压片机内用适当的冲头压制。片剂可以用薄聚合物膜包衣，这种包衣是通过本领域技术人员已知的膜包衣技术涂上的。可以将色料加到膜包衣中。
药物实施例2口服片剂B活性成分 500mg乳糖 100mg玉米淀粉 50mg聚乙烯吡咯烷酮 3mg乙醇酸淀粉钠 10mg硬脂酸镁 4mg片剂重 667mg
通过40目筛子筛选活性成分、乳糖和玉米淀粉，并在适当的搅拌器中将诸粉末混合。制备聚乙烯吡咯烷酮水溶液(5-10% w/v)。将此溶液加到混合了的粉末中，并混合直至成为颗粒;便颗粒通过12目筛子，并在适当的烘箱或流化床干燥器中将颗粒干燥。通过60目筛子筛选剩余组分并将其与干燥颗粒混合。在自动压片机上用适当的冲头压制。
片剂可以用薄聚合物膜包衣，该包衣是通过本领域技术人员已知的膜包衣技术涂上的。可以将色料加在膜包衣中。
药物实施例3吸入喷射剂活性成分 1mg乳糖 24mg在适当的粉末搅拌器中将活性成分与乳糖混合，活性成分的粒度被减少到非常小的粒度(重量平均直径约5μm)，将粉末混合物填入N0.3硬明胶胶囊中。
可以用粉末吸入器将喷射剂的内含物给药。
药物实施例4注射制剂% w/v活性成分 1.00注射用水(英国药典)至 100.00可以加入氯化钠以调节溶液的张力，可以用稀酸或碱或通过加入适当的缓冲剂盐调节pH以达到最大稳定性和/或有利于活性成分的溶液。还可以包含抗氧化剂和金属螯合盐。
制备溶液，使其澄清，并装入通过玻璃融合密封的适当大小的安瓿中。用一种适用的循环将注射液在高压灭菌器内通过加热消毒。此外，可以经过滤给溶液消毒并在无菌条件下装入消毒的安瓿中。可以在惰性的氮气氛下包装溶液。
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂化物(例如水合物)
其中R1代表氢原子、卤原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2a和R2b可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子、卤原子、C1-6烷氧基、羟基或C1-6烷基；R3代表下式基团
R4和R5可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子、卤原子、羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；Het代表选自下面的基团
R6代表氢原子、-NR9R10或被一个或两个选自C1-6烷氧基、羟基和-OCOR11的取代基任意取代的C1-6烷基；R6a和R6b可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子、羟基或被一个或两个选自C1-6烷氧基和羟基的取代基任意取代的C1-6烷基；R7、R8和R9可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子或C1-6烷基；R10代表氢原子、C1-6烷基、COR11、苯甲酰基或-SO2R11；R11代表C1-6烷基或苯基；V和W可以是相同或不同的，各自独立地代表氧或硫原子；X代表氧原子或NR8或S(O)k基；Y代表氧原子或NR8或SO2基；Z代表硫原子或NR8基；k代表0、1或2；以及虚线代表在指定位置之一中存在的双键。
2.根据权利要求1的化合物，其中Het代表基团
3.根据权利要求1的化合物，其中Het代表基团
4.根据权利要求2的化合物，其中Het代表基团
5.根据权利要求3的化合物，其中Het代表基团
6.上述任意权利要求中要求保护的化合物，其中在苯环B上的基团Het被连在相对于苯环A的对位上。
7.上述任意权利要求中要求保护的化合物，其中R1代表氢原子或C1-6烷基。
8.上述任意权利要求中要求保护的化合物，其中R2a和R2b之一代表氢原子，R2a和R2b的另一个代表氢原子或C1-6烷基，并且被连在相对于苯环A为邻位的苯环B上。
9.上述任意权利要求中要求保护的化合物，其中R4连在相对于酰胺键的对位上。
10.上述任意权利要求中要求保护的化合物，其中R4代表卤原子或羟基或C1-6烷氧基。
11.上述任意权利要求中要求保护的化合物，其中R5代表氢原子。
12.权利要求1、2、4和6至11中任何一项中要求保护的化合物，其中R6a和R6b各自独立地代表氢原子或被C1-6烷氧基任意取代的C1-6烷基。
13.权利要求1、3和5-11中任何一项中要求保护的化合物，其中R6代表氢原子或被C1-6烷氧基任意取代的C1-6烷基。
14.上述任意权利要求中要求保护的化合物，其中R7代表C1-3烷基。
15.选自下列的化合物N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(2-甲基-4-噻唑基)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(2-噁唑基)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-2-噁唑基)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(1，3-氧硫杂茂烷-2-基)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺;4′-(4，5-二氢-2-噁唑基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-联苯]-4-甲酰胺;及其盐和溶剂化物。
16.用于治疗的上述任意权利要求中要求保护的化合物。
17.用于治疗抑郁症的权利要求1-15中任何一项中要求保护的化合物。
18.用于治疗CNS疾病的权利要求1-15中任何一项中要求保护的化合物。
19.用于权利要求18中要求保护的用途的化合物，其中CNS疾病选自情绪疾病、焦虑疾病、记忆力疾病和进食活动疾病。
20.用于权利要求19中要求保护的用途的化合物，其中情绪疾病选自季节性情感性疾病和精神抑郁症;焦虑疾病选自全身化焦虑、恐慌疾病、广场恐怖症、社会恐怖症、强迫观念与行为疾病和外伤后的紧张疾病;记忆力疾病选自痴呆、遗忘疾病和与年龄有关的记忆力损伤;进食活动疾病选自神经性厌食和神经性贪食。
21.权利要求1-15中任何一项中要求保护的化合物，该化合物用于治疗选自帕金森病、帕金森病中的痴呆、精神抑制药诱发的帕金森神经机能障碍和迟发性运动障碍的疾病。
22.权利要求1-15中任何一项中要求保护的化合物，该化合物用于治疗内分泌疾病、血管痉挛、高血压、胃肠道中涉及能动性和分泌作用改变的疾病和性机能障碍。
23.一种药物组合物，它包含权利要求1-15中任何一项中要求保护的化合物和可药用的载体。
24.权利要求1-15中任何一项中要求保护的化合物和抗抑郁剂，在彼此均存在于人或非人动物体内时用于治疗抑郁症。
25.权利要求1-15中任何一项中要求保护的化合物和抗帕金森氏病的药剂，在彼此均存在于人或非人动物体内时用于治疗帕金森病、帕金森病中的痴呆，精神抑制药诱发的帕金森神经机能障碍或迟发性运动障碍。
26.用于制备权利要求1-15中任何一项中要求保护的化合物的方法，该方法包含(1)在一氧化碳和催化剂存在下，使苯胺(Ⅱ)和卤代苯基化合物(Ⅲ)反应，
其中R3、R4和R5如通式(Ⅰ)中所定义，
其中Y代表卤原子或基团-OSO2CF3，而Het、R1、R2a和R2b如通式(Ⅰ)中所定义，若有必要，接着除去所存在的任何保护基;(2)用式(Ⅴ)的胺二卤化物处理式(Ⅳ)化合物
其中Hal是氯、溴或碘原子，若有必要，接着除去所存在的任何保护基;(3)使式(Ⅱ)苯胺与式(Ⅵ)的活化的羧酸衍生物反应
其中L是离去基团，若有必要，接着除去所存在的任何保护基;(4a)用式(Ⅸa)化合物或其酯、酸酐或盐处理式(Ⅷa)化合物
其中Y代表溴或碘原子或基团-OSO2CF3，
(4b)用式(Ⅸb)化合物处理式(Ⅷb)化合物或其酯、酸酐或盐，
其中Y代表溴或碘原子或基团-OSO2CF3，若有必要，接着除去所存在的任何保护基;当所得的通式(Ⅰ)化合物为对映体的混合物时，任意拆分混合物以得到所需对映体，若需要，和/或将所得的通式(Ⅰ)化合物或其盐转化为其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
全文摘要
本发明公开了式(I)化合物及其盐和溶剂化物(例如水合物)，其中取代基R
文档编号C07D327/04GK1094037SQ93121518
公开日1994年10月26日 申请日期1993年12月29日 优先权日1992年12月30日
发明者M·卡特 申请人:格拉克索公司