专利名称：新的环己基磺酰基丙烯酸和其衍生物及其制备方法与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(Ⅰ)的新的环己基磺酰基丙烯酸及其衍生物以及其可药用盐
其中R表示羟基;被C1-4烷氧基或卤素任意取代的苯氧基;4-(C1-4烷氧基)羰基-1-哌嗪基;4-[(C1-4烷基)羰基-苯基]-1-哌嗪基;4-胡椒基-1-哌嗪基;2-[(C1-4烷氧基)羰基]乙基氨基;1-乙基-2-吡咯烷基-氨基甲基;或由L-脯氨酸衍生的2-苄氧羰基-1-吡咯烷基。
本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物。
本发明的另一方面提供了通式(Ⅰ)新化合物及其可药用盐的制备方法。
通式(Ⅰ)化合物可以E和Z构型存在。
在本说明书中，C1-4烷基和C1-4烷氧基中的C1-4烷基部分是饱和的、直链或支链烃基，例如甲基、乙基、正或异丙基、正、仲或叔丁基。
在对通式(Ⅰ)新化合物的研究过程中已发现这些化合物具有生物活性，即它们具有显著的抗溃疡作用，例如细胞保护作用，此外，它们还具有显著的抗菌作用。
因此，本发明还涉及治疗方法，该方法包含对哺乳动物(包括人)有机体以单独或药物组合物形式给药治疗有效剂量的通式(Ⅰ)化合物(其中R如上所定义)或其可药用盐，以预防和/或治疗食管、胃和十二指肠的各种溃疡疾病。
用下列方法研究通式(Ⅰ)化合物的药理活性。
由含酸的醇诱发的胃损害的研究按照A.Robert的方法[Gastroenterology 77，761-767(1979)]进行试验。将每只重120至150g的雌性大鼠在禁食24小时之后用于这些实验。将待试验化合物作为80%吐温悬浮液通过胃管加入到动物的胃中。三十分钟后，将每100g体重0.5ml的含酸的醇通过胃管施用到动物的胃中。1小时后处死动物，取出其胃，并沿胃大弯切开。测定红棕色条纹(出血损害)并计算一个胃的平均总长度。将试验化合物的活性与对照组比较。
在口服给药后，实施例3中所述的本发明化合物表现出的ED50值为0.6mg/kg。
抗幽门螺杆菌的活性用琼脂扩散和琼脂稀释法，在由病人的各种溃疡分离出的幽门螺杆菌培养物上研究本发明的通式(Ⅰ)化合物的活性。
已测得实施例3化合物的最小抑制浓度(MIC)值为7.8至15.4μg/ml。
由这些药理结果可清楚地看出，本发明的通式(Ⅰ)化合物及其可药用盐具有显著的细胞保护性能，以及显著的抗幽门螺杆菌的作用。
根据本发明，通式(Ⅰ)新化合物(其中R如上所定义)是通过氧化式(Ⅱ)的3-环己基硫基-2(Z)-丙烯酸来制备的，
并且如果需要，使所得到的其中R代表羟基的通式(Ⅰ)化合物或其活性衍生物与下列化合物反应a)4-卤代苯酚，或b)C1-4链烷醇，或c)通式(Ⅲ)的哌嗪衍生物，
其中R1代表(C1-4烷氧基)羰基;(C1-4烷基)-羰基-苯基;3，4-亚甲二氧基苯甲酰基;或d)通式(Ⅳ)的胺衍生物其中R2代表(C1-4烷氧基)羰基-乙基或1-(C1-4烷基)-2-吡咯烷基-甲基;或e)L-脯氨酸苄基酯;或f)重氮甲烷，并且如果需要，将所得到的其中R代表4-(C1-4烷基)-羰基-苯基-1-哌嗪基、2-(C1-4烷氧基)羰基-乙基氨基或1-乙基-2-吡咯烷基-氨基甲基的通式(Ⅰ)化合物转化为酸加成盐。
根据本发明方法的优选实施方案，其中R代表羟基的通式(Ⅰ)化合物是通过氧化式(Ⅱ)的3-环己基硫基-2(Z)-丙烯酸，优选将其在含有过氧化氢的冰醋酸溶液中加热而制得的。该反应在含30%过氧化氢的冰醋酸中在100℃下进行3小时，产率达到约80%。式(Ⅱ)化合物可以按已知方法制备[见B.WeibullArkiv Kemi3，225-248(1951)]，即在氢氧化钠水溶液中使化学计量的环己基硫醇与丙炔酸反应。
其中R代表C1-4烷氧基或被卤素任意取代的苯氧基的通式(Ⅰ)化合物是通过用其中R代表羟基的式(Ⅰ)化合物的已知活性衍生物将适当的C1-4链烷醇或任意取代的苯酚酰化来制备的。酰基卤优选酰基氯可以用作活性衍生物。优选由适当的酸和亚硫酰氯通过将反应剂加热几小时来制备酰基氯。在蒸发过量的亚硫酰氯后所得到的酰基氯可以不经纯化而直接用于酰化步骤。用式(Ⅰ)化合物(其中R代表羟基)的酰化反应适宜用酰基卤，在惰性有机溶剂优选无水二氯甲烷中，在至少化学计量的惰性碱优选三乙胺存在下，在冷却条件下适宜在约0℃的温度下进行。
其中R代表羟基的通式(Ⅰ)化合物的羧基活性衍生物可以通过用文献已知的其他方法制备，例如，M.Bodanszky在标题为“Principles of Peptide Synthesis”的专题论文第9至52页中所述(Springer Verlag，Berlin，Heidelberg，New York，Tokyo(1984))。
可以由其中R代表羟基的式(Ⅰ)化合物类似地制备其中R代表下列基团的本发明的通式(Ⅰ)化合物
4-(C1-4烷氧基)羰基-1-哌嗪基，4-(C1-4烷基)羰基-苯基-1-哌嗪基，4-胡椒基-1-哌嗪基，2-(C1-4烷氧基)羰基-乙基氨基，1-乙基-2-吡咯烷基-氨基甲基或由L-脯氨酸衍生的2-苄氧羰基-1-吡咯烷基，即在惰性有机溶剂优选无水二氯甲烷中，以化学计量比在冷却条件下，使羧基被活化的上述衍生物优选它们的酰基氯与下列适当的碱反应乙氧羰基-哌嗪、4-哌嗪子基-苯乙酮、1-胡椒基-哌嗪、β-丙氨酸烷基酯、L-脯氨酸苄基酯或1-乙基-2-甲基氨基-吡咯烷。
这些反应适宜在至少化学计量的惰性碱优选三乙胺存在下进行。此外，其中R为羟基的式(Ⅰ)化合物的酰基氯是与两倍化学计量的碱试剂反应的。
其中R代表C1-4烷氧基的通式(Ⅰ)化合物也可以通过使式(Ⅰ)中R为羟基的化合物与适当的C1-4重氮基烷烃反应而不用任何活化试剂来制备。
通过将本发明化合物与在肠胃外或经肠给药治疗中常用的无毒惰性固体或液体载体和/或添加剂混合，可以将本发明化合物转化为药物组合物。适宜的载体是如水、明胶、乳糖、淀粉、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、植物油如花生油或橄榄油等。活性剂可被配制成常用的药物组合物，特别是固体组合物，如圆形或修边的片剂、糖衣丸、胶囊剂如明胶胶囊、以及丸剂、栓剂等。
组合物还可以任意地含有常用的药物添加剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂和乳化剂等。这些组合物是用常用的方法制备的，例如在制备固体组合物时，将各成分筛选、混合、粒化和压制。此外还可以使这些组合物经过其他制药工艺的常规方法，例如灭菌。
本发明还涉及用于预防和/或治疗食管、胃和十二指肠的各种溃疡疾病的治疗方法。该方法包含给需要这种治疗的哺乳动物(包括人)施用治疗有效量的式(Ⅰ)活性剂或其可药用盐。
通过下列非限定性实施例详细说明本发明。
实施例13-环己基磺酰基-2(Z)-丙烯酸的制备将含有5.55g(29.9mmol)3-环己基硫基-2-丙烯酸、11.9ml30%过氧化氢和60ml冰醋酸的混合物在100℃下搅拌3小时。蒸发混合物后，通过加入正己烷使油状残余物结晶，得到目的化合物，产量5.3g(81%)。m.p.55-57℃;Rf值＝0.27(展开体系吡啶/冰醋酸/水/乙酸乙酯16∶5∶9∶70)。
实施例23-环己基磺酰基-2(E)-丙烯酸(4-氯苯基)酯的制备a)3-环己基磺酰基-2(E)-丙烯酰氯的制备将4.37g(0.02mol)3-环己基磺酰基-2(Z)-丙烯酸的30ml亚硫酰氯溶液回流沸腾3小时。蒸出过量的亚硫酰氯后，将残余物溶于20ml无水二氯甲烷中并直接用于酰化反应。
b)3-环己基磺酰基-2(E)-丙烯酸(4-氯苯基)酯的制备向含有2.57g(0.02mol)4-氯苯酚的30ml无水二氯甲烷溶液中加入5.6ml(0.02mol)三乙胺，将溶液冷却到0℃，然后滴加按前面步骤a)所述制备的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1天，然后倒入300ml水中并用二氯甲烷萃取。有机溶液依次用1N盐酸、水、最后用5%碳酸钠水溶液洗涤。有机溶液经无水硫酸镁干燥并蒸发后，通过加入乙酸乙酯使油状残余物结晶，得到目的化合物，产量3.1g(47%)，m.p.126-128℃;Rf值＝0.64(苯/甲醇14∶3)。
实施例31-[3-环己基磺酰基-2(E)-丙烯酰基]-4-乙氧羰基-哌嗪的制备将含有7.9g(0.05mol)乙氧羰基-哌嗪的30ml无水二氯甲烷溶液冷却到10℃，在搅拌下在15分钟内滴加按实施例2a)所述制备的酰基氯溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时。然后将其倒入300ml水中后，分离有机相，然后将其依次用1N盐酸、水、最后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机溶液经无水硫酸镁干燥并蒸发后，油状残余物通过柱色谱法纯化(用粒度为0.063至0.2mm的Kieselgel60)，用乙酸乙酯作洗脱剂。通过加入正己烷使纯化了的产物结晶，得到2.3g(32%)目的化合物，m.p.92-94℃;Rf值＝0.42(苯/甲醇14∶3)。
实施例41-[3-环己基磺酰基-2(E)-丙烯酰基]-4-(4-乙酰基苯基)-哌嗪的制备向含有4.08g(0.02mol)4-哌嗪子基苯乙酮的50ml无水二氯甲烷溶液中加入2.8ml(0.02mol)三乙胺，将混合物冷却到0℃，滴加按实施例2a)所述制备的酰基氯的二氯甲烷溶液。将反应混合物在室温下搅拌1天，然后倒入500ml水中，分离后将其用二氯甲烷萃取两次。有机溶液用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机溶液经无水硫酸镁干燥并蒸发后，油状残余物通过柱色谱法纯化(粒度为0.063-0.2mm的Kieselgel)，用5∶1乙酸乙酯和正己烷的混合物作洗脱剂。纯产物经甲醇和正己烷的混合物重结晶，得到5.8g(71.8%)目的产物，m.p.156-157℃;Rf值＝0.31(乙酸乙酯/正己烷5∶1)实施例51-胡椒基-4-[3-环己基磺酰基-2(E)-丙烯酰基]哌嗪的制备将4.41g(0.02mol)1-胡椒基-哌嗪溶于50ml无水二噁烷中之后，加入2.8ml(0.02mol)三乙胺，然后将溶液冷却到10℃，滴加按实施例2a)制备的酰基氯的二噁烷溶液。将反应混合物在室温下搅拌1天，然后倒入500ml水中并用二氯甲烷萃取。有机溶液用水然后用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相干燥并蒸发后，油状残余物经甲醇和乙醚混合物结晶，得到4.2g(49.9%)目的产物，m.p.129-130℃;Rf值＝0.56(苯/甲醇14∶3)。
实施例6N-[3-环己基磺酰基-2(E)-丙烯酰基]-β-丙氨酸乙酯的制备将5.6ml(0.04mol)三乙胺加入到含有3.08g(0.02mol)β-丙氨酸乙酯盐酸盐的50ml无水二氯甲烷溶液中。将溶液冷却到0℃后，滴加按实施例2a)制备的酰基氯的二氯甲烷溶液，将反应混合物在室温下搅拌1天，然后倒入500ml水中并用二氯甲烷萃取。有机溶液依次用水、1N盐酸、水、最后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机溶液经无水硫酸镁干燥并蒸发后，残余物通过柱色谱法纯化(粒度为0.063-0.2mm的Kieselgel 60)，用苯/丙酮/三乙胺14∶3∶0.5的混合物作洗脱剂。通过加入正己烷使以此方法纯化的产物结晶，得到3.9g(61%)目的产物，m.p.100-102℃;Rf值＝0.50(苯/丙酮/三乙胺14∶3∶0.5)。
实施例71-[3-环己基磺酰基-2(E)-丙烯酰基]-2(S)-吡咯烷羧酸苄基酯的制备将4.7g(0.02mol)L-脯氨酸苄基酯盐酸盐悬浮于50ml无水二噁烷中并加入5.6ml(0.04mol)三乙胺之后，将悬浮液冷却到10℃，滴加按实施例2a)制备的酰基氯的二噁烷溶液。将反应混合物在室温下搅拌1天然后倒入500ml水中之后，用二氯甲烷萃取。有机溶液依次用1N盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤。随后将所得溶液干燥并蒸发。油状残余物通过柱色谱法纯化(粒度为0.063-0.2mm的Kieselgel 60)，用3∶1乙酸乙酯和正己烷的混合物作洗脱剂。通过加入石油醚使所得到的油状物结晶，得到2.3g(28.3%)目的产物，m.p.114-116℃，[α]25D＝-76.7°(C＝1，氯仿);Rf值＝0.54(乙酸乙酯/正己烷3∶1)。
实施例81-乙基-2-｛[3-环己基磺酰基-2(E)-丙烯酰基]氨基甲基｝吡咯烷二盐酸盐的制备将2.56g(0.02mol)1-乙基-2-氨基甲基-吡咯烷盐酸盐溶于50ml二氯甲烷中，然后加入5.6ml(0.04mol)三乙胺。将混合物冷却到0℃后，滴加按实施例2a)制备的酰基氯的二氯甲烷溶液。将反应混合物在室温下搅拌2天，然后倒入500ml水中并用二氯甲烷萃取。有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥并蒸发溶剂。油状残余物通过色谱法纯化(粒度为0.063-0.2mm的Kieselgel 60)，用9∶1丙酮和三乙胺的混合物作洗脱剂，得到3.8g(52.0%)目的产物，m.p.139-141℃;Rf值＝0.60(丙酮/三乙胺9∶1)。
实施例91-[3-环己基磺酰基-2(Z)-丙烯酰基]-4-乙氧羰基-哌嗪的制备向3.27g(0.015mol)的3-环己基磺酰基-2(Z)-丙烯酸的70ml无水四氢呋喃溶液中加入2.1ml(0.015mol)三乙胺，然后将溶液冷却到-15℃，在-15℃搅拌下滴加1.43ml(0.0156mol)氯甲酸乙酯，然后滴加溶于15ml无水四氢呋喃中的2.37g(0.015mol)1-乙氧羰基-哌嗪。在-15℃下搅拌1小时，然后在室温下再搅拌1小时之后，将混合物倒入400ml水中，每次用50ml二氯甲烷萃取两次。合并的有机相先用10ml水再用10ml 1N盐酸洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸发。油状残余物通过柱色谱法纯化，用1∶1丙酮和正己烷的混合物作洗脱剂。将纯化的油状物再蒸发。通过向所得产物中加入石油醚，得到1.2g(22.3%)目的化合物，m.p.108-110℃。
实施例103-环己基磺酰基-2(Z)-丙烯酸甲酯的制备在搅拌下将含有33mmol重氮甲烷的二氯甲烷溶液缓慢滴加到6.47g(30mmol)3-环己基磺酰基-2(Z)-丙烯酸的50ml二氯甲烷溶液中。在减压下从混合物中蒸出溶剂之后，残余物通过柱色谱法纯化，用3∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂，得到3.1g(44.5%)结晶状目的产物，m.p.69-70℃。
实施例113-环己基磺酰基-2(Z)-丙烯酸甲酯的制备向含有6.47g(30mmol)3-环己基磺酰基-2(Z)-丙烯酸的50ml二氯甲烷溶液中，加入1.2ml(30mmol)甲醇、6.2g(30mmol)二环己基碳二亚胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶。将反应混合物在20℃搅拌8小时。有机相依次用水、5%碳酸氢钠溶液、再用水、然后用1N盐酸，最后用水洗涤。所得到的溶液经无水硫酸镁干燥，然后蒸发并结晶，得到目的产物，产量3.1g(46%)，m.p.69-70℃。
权利要求
1.通式(Ⅰ)化合物和这些化合物的可药用的盐
其中R表示羟基；被C1-4烷氧基或卤素任意取代的苯氧基；4-(C1-4烷氧基)羰基-1-哌嗪基；4-[(C1-4烷基)羰基-苯基]-1-哌嗪基；4-胡椒基-1-哌嗪基；2-[(C1-4烷氧基)羰基]乙基氨基；1-乙基-2-吡咯烷基-氨基甲基；或由L-脯氨酸衍生的2-苄氧羰基-1-吡咯烷基。
2.选自下面的化合物3-环己基磺酰基-2(Z)-丙烯酸，3-环己基磺酰基-2(E)-丙烯酸(4-氯苯基)酯，1-[3-环己基磺酰基-2(E)-丙烯酰基]-4-乙氧羰基-哌嗪，1-[3-环己基磺酰基-2(E)-丙烯酰基]-4-(4-乙酰基苯基)-哌嗪，1-胡椒基-4-[3-环己基磺酰基-2(E)-丙烯酰基]-哌嗪，N-[3-环己基磺酰基-2(E)-丙烯酰基]-β-丙氨酸乙酯，1-[3-环己基磺酰基-2(E)-丙烯酰基]-2(S)-吡咯烷羧酸苄基酯，1-乙基-2-｛[3-环己基磺酰基-2(E)-丙烯酰基]氨基甲基｝吡咯烷盐酸盐，1-[3-环己基磺酰基-2(Z)-丙烯酰基]-4-乙氧羰基-哌嗪，和3-环己基磺酰基-2(Z)-丙烯酸甲酯。
3.一种药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的通式(Ⅰ)新化合物(其中R如权利要求1中所定义)及与其混合的制药工业中常用的载体和/或添加剂。
4.通式(Ⅰ)新化合物和这些化合物的可药用盐的制备方法，
其中R表示羟基;被C1-4烷氧基或卤素任意取代的苯氧基;4-(C1-4烷氧基)羰基-1-哌嗪基;4-[(C1-4烷基)羰基-苯基]-1-哌嗪基;4-胡椒基-1-哌嗪基;2-[(C1-4烷氧基)羰基]乙基氨基;1-乙基-2-吡咯烷基-氨基甲基;或由L-脯氨酸衍生的2-苄氧羰基-1-吡咯烷基，该方法包含氧化式(Ⅱ)的3-环己基硫基-2(Z)-丙烯酸，
并且如果需要，使所得到的其中R代表羟基的通式(Ⅰ)化合物或其活性衍生物与下列化合物反应a)4-卤代苯酚，或b)C1-4链烷醇，或c)通式(Ⅲ)的哌嗪衍生物，
其中R1代表(C1-4烷氧基)羰基;(C1-4烷基)-羰基-苯基;3，4-亚甲二氧基苯甲酰基;或d)通式(Ⅳ)的胺衍生物其中R2代表(C1-4烷氧基)羰基-乙基或1-(C1-4烷基)-2-吡咯烷基-甲基;或e)L-脯氨酸苄基酯;或f)重氮甲烷，并且如果需要，将所得到的其中R代表4-(C1-4烷基)-羰基-苯基-1-哌嗪基、2-(C1-4烷氧基)羰基-乙基氨基或1-乙基-2-吡咯烷基-氨基甲基的通式(Ⅰ)化合物转化为酸加成盐。
5.根据权利要求4中要求保护的方法，该方法包含用酰基卤作为其中R代表羟基的通式(Ⅰ)化合物的活性衍生物。
6.一种用于制备药物组合物的方法，该方法包含将通过使用权利要求4中要求保护的方法制备的作为活性成分的通式(Ⅰ)新化合物(其中R如权利要求1中所定义)或其可药用盐与制药工业中常用的载体和/或添加剂混合，并将其转化为药物组合物。
7.对患有食管、胃或十二指肠的各种溃疡疾病的哺乳动物(包括人)的治疗性和/或预防性治疗的方法，该方法包含给需要这种治疗的受治疗者给药预防或治疗有效量的通式(Ⅰ)化合物(其中R如权利要求1中所定义)或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及通式(I)新的环己基磺酰基丙烯酸及其衍生物、其可用药的盐、含有这些化合物的药物组合物及其制备方法。通式(I)化合物具有优良的抗溃疡性能和显著的抗幽门螺杆菌作用。因此，它们可用于食管、胃和十二指肠的各种溃疡的治疗性和/或预防性治疗。
文档编号C07C317/44GK1096028SQ9312151
公开日1994年12月7日 申请日期1993年12月29日 优先权日1992年12月29日
发明者E·马万尼约斯, J·费希尔, E·佩滕尼伊加罗, E·艾泽, J·马图兹, K·沙格希, L·施波尼, G·哈约斯 申请人:里克特吉迪恩韦耶斯泽提贾尔公司