专利名称：6-庚炔酸及庚烯酸化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及HMG-CoA还原酶阻断剂的、且可有效地用于高胆固醇血治疗剂和动脉硬化治疗剂的3，5-二羟基羧酸化合物的新颖的制造方法，及作为其有用的原料的新颖的6-庚炔酸及庚烯酸化合物。
以往，作为HMG-CoA还原酶阻断剂的3，5-二羟基羧酸化合物的制造方法，大致有以下几种。
1)从母体旁(表示为R4)的醛部分分部延长出去的方法(铃木等人，特开平1-279866号公报，美国专利第5011930号公报，欧州专利第304063号公开公报)〔流程1〕。
〔流程1〕
(R·Kessler等人，美国专利第5091386号公报)〔流程2〕。
〔流程2〕
2)母体旁的醛部分与3-羟基-5-己酮糖酸的Witting反应剂的缩合反应〔C.H.Heath cock等人，J.Am.Chem.Soc.，107，3731(1985)〔流程3〕。
〔流程3〕
3)母体的Witting反应剂和3，5-二羟基己酸的醛的缩合反应(G，Wess等人，Tetraheron Lett.，31，2545(1990)〔流程4〕。
〔流程4〕
这些方法都是以(母体+C1)部分和C6部分或其前身的缩合反应形成6-7位键。
但是，上述1)的方法需要多工序。2)，3)的方法则有易产生6-7位的双键异构体等问题。
本发明系有关使上述母体部分和C7部分一次结合的新制造方法和该方法中所用的新颖中间体。
在存在钯、镍或铂化合物的过渡金属催化剂时，使式〔1〕所示的6-庚炔酸或其旋光体，式[1]
(A表示-CO-或-CHOR1(R1又代表氢原子或羟基的保护基)，B表示-CO-或-CHOR2(R2又代表氢原子或羟基的保护基)，R1和R2也可共同形成环。
R3表示氢原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基，硅烷基(シリル基)，锂，钠，钾，钙或RpRqRrNH(Rp，Rq及Rr分别独立地代表C1-C8烷基，芳烷基，芳基)。
R6表示氢原子或三键保护基。〕或使从上式衍生出来的式〔2〕表示的6-庚烯酸或由此衍生而得的式〔2〕
〔式中，Z如同前述。
L表示C1-C9的烷基，亚烷基，芳烷基，芳基，烷氧基或取代的苯氧基，或可被卤原子取代的甲硼烷基，取代铝基，取代锆基，取代镁基或取代甲硅烷基。〕与式〔3〕所示的化合物相缩合，
〔式中，R4表示具有与X直接相联的Sp2碳原子的碳环脂肪族基，碳环芳香族基，杂环芳香族基，稠合杂环芳香族基，链状不饱和脂肪族基，或环状不饱和脂肪族基。X为卤原子或OR5(OR5表示羟基性脱离基。)〕由此，可分别制得式〔4〕表示的6-庚炔酸化合物
〔式中，R4，Z如同前述〕或以式〔5〕表示的6-庚烯酸化合物。
〔式中，R4，Z定义如前。〕本方法为一种使母体部分和C7部分在接缩合的完全新颖的制造方法。
式〔1〕的化合物是新颖的，它可用例如，流程5-1，5-2(外消旋体)或流程6-1，6-2，6-3(旋光体)的方法合成。
〔流程5-1〕
〔流程5-1〕所示，以乙炔化合物〔6〕(R6定义如前所述)为起始原料，按公知的方法(W.V.Komarov等人，J.Gen，Vhem.USSR，36，920(1966)，制得镁化合物，与二甲基甲酰胺反应，得醛〔7〕。R6表示氢原子或三键的取代基，作为三键的取代基，尤其可举出取代硅烷基，具体地有三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三正丙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，三正丁基甲硅烷基，三异丁基甲硅烷基，三正己基甲硅烷基，二甲基乙基甲硅烷基，二甲基正丙基甲硅烷基，二甲基正丁基甲硅烷基，二甲基异丁基甲硅烷基，二甲基叔丁基甲硅烷基，二甲基正戊基甲硅烷基，二甲基正辛基甲硅烷基，二甲基环己基甲硅烷基，二甲基癸基(テキシル)甲硅烷基，二甲基-2，3-二甲基丙基甲硅烷基，二甲基-2-(双环庚基)甲硅烷基，二甲基苄基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，二甲基对甲苯基甲硅烷基，二甲基氟氯苄乙铵基甲硅烷基(ジメチルフロフエメシルシリル)，甲基二苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基叔丁基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，二苯基乙烯基甲硅烷基，二苯基正丁基甲硅烷基，苯基甲基乙烯基甲硅烷基等。
下面，按通常的甲羟戊酸(メバロン酸)化合物的合成方法〔铃木等，特开平1-279866号公报，美国专利第5011930号公报，欧州专利304063号公开公报;G.Wess等人，Tetrahedron Lett.，31，2545，(1990)〕，使乙酰乙酸乙酯的二阴离子反应，作成酮酯〔1-1〕(R3定义同前)。按常规方法例如将酮酯有选择地得到Syn体的话，可以使用二乙基甲氧基甲硼烷和硼氢化钠的低温还原法将该酮酯作成二羟基体〔1-2〕。对酯加水分解后，再进行内酯化反应得到内酯体〔1-3〕，需要时引入保护基可得到〔1-4〕(R2为前述的羟基的保护基)。又，如在化合物〔1-2〕中引入保护基，便可得到化合物〔1-5〕。
(R1及R2表示前述的羟基保护基)。
在〔流程5-1〕中，R6为三键的保护基时，在必要的反应步骤中，进行已知的脱保护基反应(例如，所述炔键保护基为甲硅烷基时，使用氢氟酸，四丁基氟化铵等的脱甲硅烷化剂。)，即可分别得到相应的R6为氢原子的化合物。
〔流程5-2〕
如〔流程5-2〕所示，使乙炔化合物〔6〕，或从市售的乙炔羧酸衍生出来的羧酸衍生物〔8〕(R7为烷氧基，氨基，卤原子等的脱离基。)，与醋酸乙酯的阴离子反应可以得到〔9〕，用硼氢化钠等还原〔9〕的酮基即可得到〔10〕，对上述〔10〕再与一分子醋酸乙酯的阴离子反应，可以得到〔1-1〕，如〔流程5-1〕所示同样还原酮基，则可导致生成〔1-2〕。
另一方面，使〔8〕与乙酰乙酸乙酯的二阴离子反应，或使〔6〕与丙酮-1，3-二羧酸衍生物发生反应，可以得到二酮体〔1-6〕。低温下，用氢化二异丁基铝等还原则可使3-酮基还原，得到〔1-7〕。再以硼氢化钠等还原该〔1-7〕、或以过剩的还原剂还原〔1-6〕的2个酮基可以得到〔1-2〕。
在流程〔5-2〕中，也与流程〔5-1〕一样，可以按需要引入羟基的保护基，并去除三键的保护基后，也可得到R6为氢原子的化合物。
为了得到以式〔Ⅰ〕表示的化合物的旋光体，在〔流程5-1、5-2〕中，或是加水分解化合物〔1-1〕，〔1-2〕，〔1-5〕，或〔1-7〕作成羧酸，如同特开平5-148237号公报及EP520406A号公报记载的方法一样，制成苯乙胺等的旋光性胺和非对映体异构体的盐，作光学拆分;或是如同J.Org.Chem.56，3745(1991)上所述的方法一样，将化合物〔1-3〕或〔1-4〕和苯乙胺等的旋光性胺制得氨化合物，再作光学拆分，即可得到相应的旋光性的羧酸。按需要与否，还原酮基，内酯化或酯化及进行其后的反应，即可得到旋光性的〔1＊〕。
具体地说，如〔流程6-1〕所示，将〔1〕加水分解则可得羧酸〔1-P〕，即6-庚炔酸化合物
〔式中，A表示-CO-或-CHOR1(R1代表氢原子或羟基的保护基)，B表示-CO-或-CHOR2(R2代表氢原子或羟基的保护基)，R1和R2也可共同形成环，但须排除A和B同时表示-CO-的情况。R6表示氢原子或三键的保护基。〕以式〔Q＊〕所表示的旋光性胺
〔式中，Ra表示芳基，Rb表示C1-C3烷基。〕与6-庚炔酸化合物反应，便生成旋光性非对映异构体盐〔1-P＊·Q＊〕
将其用重结晶等方法分离该盐后，去除旋光性胺，得旋光性的〔1-P＊〕，按需要与否，经酮基还原，内酯化或酯化反应可得到旋光性的6-庚炔酸化合物〔1＊〕。
〔流程6-1〕
所用的旋光性胺〔Q＊〕
的取代基分别为Ra和Rb，可以举如下的取代基为例。
Ra为芳基时，可以举例为
(式中，Rc表示氢原子，C1-C4烷基或卤原子)。
Rb为C1-C3烷基，可以举出，甲基，乙基，正丙基，异丙基及环丙基，较好的，可举甲基为例。
作为较好的旋光体胺，可举下列为例
(式中，Rc定义同前)，作为上述取代基Rc的C1-C4烷基，可举甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基及叔丁基等，作为卤原子可举氟原子，氯原子，溴原子，碘原子。作为Rc，较好地可以举出氢原子，甲基，溴原子为例。
作为更好的旋光体胺，可举出式〔(+)C〕
所示的R-(+)-1-(1-萘基)乙胺。
以下说明本发明化合物的旋光性6-庚炔酸化合物的制造方法。
酯或内酯〔1〕加水分解为羧酸〔1-P〕的工序可用各种碱，较好的用氢氧化钾，氢氧化钠，在甲醇或乙醇与水的混合溶剂中，在10℃到25℃下进行，另外，根据条件而定，也可同时去除保护基的取代甲硅烷基(R6为三甲基甲硅烷基时)。将其用与碱等摩尔的酸水溶液，较好地用盐酸中和，可得到游离的6-庚炔酸化合物〔1-P〕。
对6-庚炔酸化合物〔1-P〕，使与旋光性胺〔Q＊〕反应，由重结晶作用而可得到旋光性6-庚炔酸化合物的非对映异构体盐〔1-P＊，Q＊〕的结晶体。
作为旋光性胺，较好的可用，(S)-(-)-α-甲基苄胺，(S)-(-)-4，2-二甲基苄胺，(S)-(-)-4-溴-α-甲基苄胺及(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺，更好的可用(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺。
反应可在室温或加热条件下，无溶剂，或者使用溶剂进行，除了己烷、庚烷等的烃类，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烃类，乙醚、异丙醚、二噁烷、四氢呋喃等的醚类，丙酮、甲乙酮、甲基异丙酮等的酮类，甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等的醇类之外，也可以使用二甲基甲酰胺，二甲亚砜，以及水。以上溶剂可以单独、或以混合溶剂使用。
结晶可与上述反应溶剂同样地直接进行，或者换以拆分效率高的另外重结晶溶剂中进行。结晶温度为-20℃至100℃，更好地是在加热溶解后以缓冷调整重结晶速度和结晶量。
对旋光体6-庚炔酸化合物的非对映异构体盐〔1-P＊·Q＊〕使用当量的各种酸水溶液，可容易地得到6-庚炔酸化合物〔1-P＊〕。作为酸较好地可用甲酸，三氟乙酸，盐酸，更好地是盐酸。
而如采用2-氨基-1-丁醇那样不具有芳基的旋光性胺时，不能得到良好的结晶。
将如上所得的旋光性6-庚炔酸化合物〔1-P＊〕〔流程5-1，5-2〕同样，进行酮基的还原和内酯化，或进行通常的酯化，例如，用酸催化剂使与醇缩合，用碱催化剂使与烷基卤化物缩合等，由此可得到旋光性〔1＊〕的内酯化物及酯化物。
另外，在〔流程5-1，5-2〕中，采用不对称反应也可得到旋光体。
例如，如〔流程6-2〕所示，在对〔流程5-1〕中的〔7〕的醛醇反应中，使用旋光性的酯(J.E.Lynch等人，Tefrahedron Lett.，28，1385(1987)所述的方法等)的阴离子，可经〔10-1＊〕，〔10＊〕而得旋光性的〔1-1＊〕。
〔流程6-2〕
另外，由使用如Ohno等人，Tetrahadron Lett.，30，1657(1989)所述的方法的旋光性路易氏酸催化剂，以乙酸乙酯的阴离子进行不对称醛醇反应，也能得到〔10＊〕，或者使乙酰乙酸乙酯的二阴离子反应可得〔1-1＊〕。
另一方面，在〔流程5-2〕的各酮基还原中，由使用不对称还原，例如，用Tetrahedron Lett.，29，4625(1988)报导方法的酵母菌等的生物还原，或者，如E.J，Corey等人，J.Amer.Chem.Sol.，109，5551(1987)所述的不对称还原剂的还原，或者，应用如Noyori等人，J.Amer，Chem.Soc.，109，5856(1987)所述的使用不对称催化剂的加氢反应，便可得相应的旋光性〔10＊〕〔1-7＊〕，〔1-2＊〕。
〔流程6-3〕
如〔流程6-3〕所示，根据Hiyama等人，J.Org.Chem.，56，5752(1991)所示的方法，由分步或者一次地还原由化合物〔11〕与旋光性乙酰乙酸乙酯的反应所得的〔14-1＊〕，作成旋光性的〔14-2＊〕或〔14-3＊〕，再将其进行酯交换也可得到化合物〔1-2＊〕，〔1-7＊〕。
〔流程6-4〕
如〔流程6-4〕所示，使氰化物离子与衍生自酒石酸的旋光性环氧化合物〔15＊〕反应，制得氰化物〔16＊〕，再将其与醋酸阴离子反应，可得到旋光性的〔1-1＊〕，由〔流程5-1〕，如进行选择性还原，则可得到旋光性的〔1-2＊〕。具体地说，按Takano等人，Heterocycles，33，831(1992)和M.Lopp等人，Tehrahedron Asymmetry，2，943(1991)等所报导的方法，对可从酒石酸合成的旋光性环氧化合物〔15＊〕(R6定义同前)，使用1-5当量的KCN和NaCN等的氰化盐，使氰化物离子发生反应，打开环氧环，作成氰化合物〔16＊〕。对此氰化合物与由α-卤代醋酸酯和锌，铜，锂，镁，钠，钾，铝等的金属反应而制得的α-金属醋酸酯〔T〕进行反应。
〔式中，R7表示C1-C8烷基，芳烷基，芳基，硅烷基，锂，钠，钾，钙或RpRqRrNH(Rp，Rq及Rr分别独立地表示氢，C1-C8烷基，芳烷基，芳基)，M表示金属平衡离子〕，例如，使1-5当量的Reformatskii反应剂(M＝锌·卤)反应，以酸处理，可得到旋光性的〔1-1＊〕(R3定义同前)。再将此〔1-1＊〕按常规方法，例如，用二乙基甲氧基甲硼烷和硼氢化钠还原，则可得到旋光性的〔1-2＊〕。如有必要也可由脱保护基反应而得R6为氢原子的化合物。
与〔流程5-1〕同样地，从如上所得的化合物〔1-2＊〕可分别合成相应的旋光性化合物〔1-3＊〕，〔1-4＊〕，〔1-5＊〕。
以式〔Ⅰ〕表示的本发明化合物的取代基如下。
R1，R2分别表示氢原子或羟基的保护基，或R1，R2也可共同形成环。
具体的羟基保护基可举出甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，四氢吡喃基，4-甲氧基四氢吡喃基，1-乙氧基乙基，1-甲基-1-甲氧基乙基，烯丙基，苄基，对甲氧基苄基，三苯基甲基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，苯酰基，对硝基苯酰基及乙酰基等。
又，环状的保护基可举出亚甲基(メチリデン)，异亚丙基，亚环戊基，亚环己基，亚苄基，二甲基甲硅烷基，二乙基甲硅烷基及二苯基甲硅烷基等。
较好地，可举出;叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲基甲硅烷基，四氢吡喃基以及异亚丙基。
R3表示氢原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基，甲硅烷基，锂，钠，钾，钙或RpRqRr(Rp，Rq及Rr分别独立地表示氢原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基)。
其中烷基可举出甲基，乙基，丙基异丙基，丁基，叔丁基，四氢吡喃基及烯丙基等。芳烷基可以举出有取代基的苄基，萘基甲基，苯乙基，1-萘基乙基及三苯基甲基等。作为芳烷基举出苯基及对硝基苯基等。
甲硅烷基可以举出三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基及叔丁基二苯基甲硅烷基等。
Rp，Rq及Rr分别独立表示氢原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基。
RpRqRrN，可以举出NH3、甲胺、乙胺、叔丁胺、三乙胺、乙醇胺、苯胺基乙醇、苄胺、萘基甲胺，苯乙胺、对溴苯乙胺、对甲基苯乙胺、1-(1-萘基)乙胺，1-(2-萘基)乙胺，苯胺，二苯胺等。
更好的，可推荐甲胺，乙胺及叔丁胺。
或〔2〕的化合物也是新颖的，例如，可如流程7那样，对式〔1〕的化合物进行氢金属化反应而合成。
〔流程7〕
式中，Z的定义同前。
L表示C1-C9的烷基，亚烷基，芳烷基，芳基，烷氧基或取代苯氧基，或被卤原子取代的取代甲硼烷基，取代铝基，取代锆基，取代镁基或取代甲硅烷基。
这些取代基具有单位或者二位的取代键。
作为C1-C9的烷基，可以举出甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，己基，环戊基，环己基，烯丙基，环戊二烯基，S-异戊基(サイァミル)，テキシル(癸基)等，又，作为二位的亚烷基可以举出亚丙基，亚丁基，1，4-亚环己基，1，5-亚环辛基等。
作为芳烷基可以举出C1-C5的烷基，C1-C5的烷氧基，卤原子、硝基或苯基取代的苄基或二苯甲基等。
作为芳基可以举出可被C1-C5的烷基，C1-C5的烷氧基，卤原子，硝基或苯基取代的苯基或萘基等。
作为烷氧基可举出甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，亚乙二氧基，1，2-二苯基亚乙二氧基，亚丙二氧基基等。
作为取代苯氧基可以举出苯氧基，对氯苯氧基，对甲基苯氧基，儿茶酚，(1，1’-双亚萘基)-2，2’-二酚(羟基)等。
作为卤原子可以举出氟原子，氯原子，溴原子及碘原子。
具体来说，作为取代甲硼烷基可以列举二异戊基甲硼烷(ジサイァミルボラン)，二环己基甲硼烷，双环〔3.3.1〕壬基-9-甲硼烷及儿茶酚甲硼烷等。
作为取代铝基可以列举二异丁基铝等。
作为取代锆基可以列举氯二环戊二烯基锆等。
作为取代镁基可以列举异丁基镁等。
作为取代甲硅烷基，可以列举三氯甲硅烷基，甲基二氯甲硅烷基，二甲基氯甲硅烷基，二氯甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，三氯甲硅烷基，甲基二氟甲硅烷基，二甲基氟甲硅烷基，三乙氧基甲硅烷基，乙基二乙氧基甲硅烷基，乙基二异丙氧基甲硅烷基，二乙基乙氧基甲硅烷基，二甲基甲氧基甲硅烷基，二甲基乙氧基甲硅烷基，二乙氧基甲基甲硅烷基，二甲基异丙氧基甲硅烷基及甲基二乙氧基甲硅烷基等。
更好的，可以列举取代甲硼烷基，特别是二异戊基甲硼烷，双环〔3.3.1〕壬基-9-甲硼烷以及取代甲硅烷基，特别是二乙氧基甲基甲硅烷基，二氯甲基甲硅烷基及二甲基氯甲硅烷基。
对式〔1〕化合物的氢金属化反应可按通常方法，与相应的金属氢化物反应而达到。例如，由二异戊基甲硼烷、9-BBN等的硼氢化，由氢化二异丁基铝等的铝氢化，由氯二聚戊二烯锆氢化物等的锆氢化等，在二聚环戊二烯二氯钛等的催化剂存在下，以异丁基溴化镁等的格氏试剂的反应而进行镁氢化，而在氯铂酸等的铂催化剂存在下，甲硅烷基氢化可由三氯甲硅烷，氯二甲基甲硅烷，二甲基乙氧基甲硅烷，三乙氧基甲硅烷，甲基二异丙氧基甲硅烷，二甲基异丙氧基甲硅烷等进行，另外，将这些化合物与氟化钾等反应可制得氟甲硅烷基化合物。
式〔3〕的化合物是母体的衍生物，在过渡金属催化剂存在下可发生缩合反应的、有直接连接于不饱和键的脱离(消去取代)基X。
R4表示具有X直接连接的Sp2碳原子的碳环脂肪族基，碳环芳香族基，杂环芳香族基，稠合杂环芳香族基，链状不饱和脂肪族基，或环状不饱和脂肪族基，X表示卤原子或OR5(OR5代表羟基性消去取代基)。
作为卤原子可列举氯原子，溴原子及碘原子，作为R5可以列举甲磺酰基及三氟甲磺酰基等。
作为碳环脂肪族基可以列举，如R8(R8代表C1-C8烷基或C3-C7环烷基)中选的1-2个基团，C2-C6的酰氧基，可已有羟基取代的六氢萘基，四氢萘基等，特别可列举下列化合物;
等。
作为碳环芳香族基，可举出可被分别选自R8的1-3个及选自R9(R9定义为可任意被C1-C7烷基，氟，氯或溴任意取代的苯基)中有1-2个取代基取代的苯基及萘基，特别可列举，
等。
作为杂环芳香族基，可列举出分别选自R8的1-3个基团，C1-C3烷氧基甲基，苯氨基甲酰基及/或选自R9的1-2个取代基取代的吡啶基，嘧啶基，吡唑基，咪唑基，吡咯基，噻嗯基及呋喃基等，特别可推荐如下结构的化合物
作为稠合杂环芳香族基，可以列举可分别自R8选1-3个基团，C1-C3烷氧基甲基，苯氨基甲酰基及/或自R9选1-2个取代基取代的吲哚基，喹啉基，吡唑并吡啶基，噻嗯并吡啶基，吡咯并吡啶基及异喹啉并基等，特别可列举如下结构的稠合杂环芳香族基等。
作为链状不饱和脂肪族基，可以列举选自例如R8的1个，选自R9的1-2个及/或四氮唑基取代的乙烯基等，特别可列举如下的链状不饱和脂肪族基。
作为环状不饱和脂肪族基，可以列举例如选自R8的1-4个及/或选自R9的1-2个的取代基取代的环己烯基等，特别可列举如下的环状不饱和脂肪族基。
上述R8表示C1-C8烷基或C3-C7环烷基，作为C1-C8烷基，有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基及正庚基等。作为C3-C7环烷基可以列举环丙基，环丁基，环戊基，环己基及环庚基等。
上述R9表示可用C1-C7烷基，氟，氯或溴作任意取代的苯基，可列举的有苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3，5-二甲基苯基，3-乙基苯基，4-乙基苯基，3，5-二乙基苯基，3-甲基-5-乙基苯基，3-正丙基苯基，4-正丙基苯基，3，5-二-正丙基苯基，3-异丙基苯基，4-异丙基苯基，3，5-二-异丙基苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3，5-二氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3，5-二氯苯基，3-氟-4-氯苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，3，5-二溴苯基等。
这些化合物根据不同母体可由常规方法合成。例如，碘喹啉化合物可由流程8合成。又如，三氟甲磺酸酯的衍生物可由流程9合成。
〔流程8〕
式〔1〕所示的化合物和式〔3〕所示的化合物的缩合反应，在碱性条件下，可藉过渡金属催化剂进行。
碱可用如叔丁胺，二乙胺，三乙胺，DBU等的有机碱及如碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，乙醇钠等的无机碱。
作为金属催化剂，可在碘化铜，三氟甲磺酸铜等的Ⅱ族金属催化剂的共同存在下，使用四个三苯膦化钯(テトラキストリフエニルホスフインパラジユヴム)，双三苯膦二氯化钯(ビストリフエニルホスフィンジクロロパラジウム)，乙酸钯，氯化钯，氯烯丙基钯二聚物，四个三苯膦化镍，四个三苯膦化铂等的过渡金属催化剂。较好的是乙酸钯，氯化钯，氯烯丙基钯二聚物。
反应可在无溶剂下，或按需要，在苯、四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺等的有机溶剂中进行。
式〔2〕表示的化合物和式〔3〕表示的化合物之间的催合反应用过渡金属催化剂进行。
作为金属催化剂可用四个三苯基膦钯，双三苯基膦二氯钯，乙酸钯，氯化钯，氯烯丙基钯二聚物，四个三苯膦镍，四个三苯膦铂的过渡金属催化剂。较好的有乙酸钯，氯化钯，氯烯丙基钯二聚物。
反应可在无溶剂下，或者按需要，在苯、四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺等的有机溶剂中进行。
在这些反应中，最好按需要与否添加反应助剂。反应助剂有;叔丁胺，二乙胺，三乙胺，DBU等的有机碱;碳酸钾，碳酸铯，碳酸氯钠，乙醇钠等的无机碱;氟化物离子，三乙基磷酸盐，三苯基膦等。
按照常规方法，对如上所得的式〔4〕式〔5〕表示的化合物，应酌情分别去除保护基R1，R2，还原酮基，水解酯R3，即可得所需产物的3，5-二羟基羧酸化合物。〔流程10〕〔流程10〕
COOR为酯、羧酸及药学上可容许的羧酸盐。
实施例1-1
(TMS三甲基甲硅烷基)
将由镁和乙基溴配成的乙基溴化镁(90mmol)的THF溶液(200ml)加至三甲基甲硅烷基乙炔(11.5g)的THF溶液(100ml)中，在50℃搅拌1小时后冷却至-30℃，加入DMF(7ml)的乙醚溶液(50ml)。升温至室温，搅拌1小时后，冷却至-10℃，以5%硫酸水溶液调节为pH2，在室温下搅拌过夜，用乙醚萃取反应液，饱和食盐水洗涤有机层，以无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，减压蒸馏残余物，得到三甲基甲硅烷基丙炔醛5.8g(得率51%，bp70℃/50mmHg)。
在-35℃，将乙酰乙酸乙酯滴入氢化钠(35mmol)的THF溶液(14ml)中，搅拌1小时后滴入n-BuLi的己烷溶液(32mmol)，搅拌30分钟。对此再滴入上述的三甲基甲硅烷基丙炔醛(2.0g)的THF溶液(8ml)，搅拌2小时后，加乙酸(4ml)，反应液以乙酸乙酯萃取，碳酸氯钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗净，蒸去溶剂，残余物以硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提纯，即得7-三甲基甲硅烷基-5-羟基-3-酮-6-庚炔酸乙酯4.1g(收率99%)。
C12H20O4Si＝256IR(neat，cm-1)3400，2150，1710，1240，840.
1H-NMR(CDCl3，δ)0.17(s，9H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)，2.81(d，J＝5.06Hz，1H)，2.97(d，J＝5.06Hz，1H)，2.99(d，J＝6.82Hz，1H)，4.21(q，J＝7.3Hz，2H)，4.83(ddd，J＝6.82，5.06，5.01Hz，1H).
MS(m/z)254(M+-2，8.5)，241(M+-CH3，60)，183(M+-SiMe3，91)，75(100).
实施例1-2将7-三甲基甲硅烷基-5-羟基-3-酮-6-庚炔酸乙酯(4.0g)的THF(32ml)-MeOH(8ml)溶液冷却至-70℃，加入二乙基甲氧基甲硼烷的THF溶液(17ml，17mmol)搅拌1小时后，再加入硼氢化钠(0.74g)搅拌3小时。加入醛酸(3.6ml)在室温下搅拌后，用乙酸乙酯提取反应液，以碳酸氢钠水洗净，饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。残余物以硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)提纯，得到7-三甲基甲硅烷基-3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯3.1g(收率77%)。
C12H22O4Si＝258IR(neat，cm-1)3400，2150，1720，1250，840.
1H-NMR(60MHz，CDCl3，δ)0.2(s，9H)，1.3(t，J＝7.3Hz，3H).1.7-2.0(m，2H)，2.4-2.6(m，2H)，3.0(bs，1H)，3.6(s，1H)，4.01(q，J＝7.6Hz，2H)，3.8-4.3(m，1H)，4.5-4.8(m，1H).
MS(m/z)258(M+，0.7)，243(M+-CH3，5.0)，109(70)，73(100).
实施例1-3将二氯甲烷(13ml)，对甲苯磺酸(114mg)，2，2-二甲氧基丙烷(13ml)加入至7-三甲基甲硅烷基-3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯(3.1g)中，室温下搅拌过夜。在反应液中加入三乙胺(0.27ml)，蒸去溶剂。残余物以硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)提纯，得到7-三甲基甲硅烷基-3，5-0-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯2.9g(得率81%)。
C15H26O4Si＝298IR(neat，cm-1)2160，1730，1375，1310.
1H-NMR(100MHz，CDCl3，δ)0.08(s，9H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)，1.5-2.0(m，2H)，2.3-2.6(m，2H)，1.43(s，3H)，1.48(s，3H)，4.10(q，J＝7.3Hz，2H)，4.2-4.5(m，1H)，4.6-4.8(m，1H).
MS(m/z)297(M+-1，5.7)，283(M+-CH3，29)，125(100).
实施例1-4将7-三甲基甲硅烷基-3，5-0-异亚丙基-3，5-二羟基6-庚炔酸乙酯(3.1g)的THF溶液(57ml)冷却至-70℃，滴入四丁基氟化铵的THF溶液(10ml，10mmol)，搅拌30分钟。用乙酸乙酯提取反应液，水洗和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂。残余物以硅胶柱层析法(乙醚∶己烷＝1∶3)提纯，得到3，5-0-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯1.73g(得率74%)。
C12H18O4＝226IR(neat，cm-1)3250，2100，1720.
1H-NMR(100MHz，CDCl3，δ)1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，1.43(s，3H)，1.47(s，3H)，1.5-2.0(m，2H)，2.2-2.7(m，3H)，4.15(q，J＝7.3Hz，2H)，4.2-4.5(m，1H)，4.6-4.8(m，1H).
MS(m/z) 225(M+-1，0.7)，211(M+-CH3，100)，197(M+-C2H5，5.0)，151(65.2).
实施例2
在氩气氛下，将碘化铜(5mg)，碘苯(0.1ml)，二乙胺(1ml)，双三苯基膦二氯钯(18.2ml)加入至3，5-0-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯(59mg)中，室温下搅拌3小时，加乙醚，水洗，饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，残余物以硅胶柱层析法(乙醚∶己烷＝1∶10)提纯，得到7-苯基-3，5-0-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯72ng(得率91%)。
C18H22O4＝302IR(neat，cm-1)2200，1720，1480，1440，755，690.
1H-NMR(CDCl3，δ)1.28(t，J＝7.3Hz，3H)，1.47(s，3H)，1.54(s，3H)，1.8-2.0(m，2H)，2.3-2.7(m，2H)，4.18(q，J＝7.3Hz，2H)，4.2-4.4(m，1H)，4.93(dd，J＝4.5，2.0Hz，1H)，7.0-7.6(m，5H).
MS(m/z)487(M+，81.5)，472(M+-CH3，7.0)，412(100)实施例3
在氩气氛下，0℃，将3，5-0-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯(57mg)的THF溶液(1ml)加入至二异戊基甲硼烷(ジサイァミルボラン)的THF溶液(3ml，1.5mmol)中，搅拌2小时。蒸去溶剂即得到7-(二异戊基甲硼烷基)-3，5-0-异丙亚基-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯。
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δ)0.8-1.1(m，12H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.43(s，3H)，1.47(s，3H)，1.5-2.0(m，10H)，2.4-2.6(m，2H)，3.7-4.0(m，2H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.2-4.4(m，1H)，4.6-4.8(m，1H)，5.2-5.4(m，2H).
对此溶液加入乙醇钠(52mg)的乙醇溶液(10.3ml)后，将此反应液在室温下加入碘苯(0.04ml)和四个三苯基膦化钯(29mg)的苯溶液(0.6ml)中，然后回流加热1小时。放冷后加乙醚，水洗，饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，残余物以硅胶柱层析法(乙醚∶己烷＝1∶4)提纯，则得到7-苯基-3，5-0-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯(得率81%)。
C18H24O4＝304IR(neat，cm-1)1720，1600，1580，15501H-NMR(CDCl3，δ)1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，1.45(s，3H)，1.53(s，3H)，1.6-2.0(m，2H)，2.40(dd，J＝6.2，15.4Hz，1H)，2.61(dd，J＝6.4，15.4Hz，1H)，4.16(q，J＝7.3Hz，2H)，4.2-4.7(m，2H)，6.14(dd，J＝15.8，6.6Hz，1H)，6.61(d，J＝15.8Hz，1H)，7.1-7.6(m，5H).
MS(m/z)304(M+，11.3)，257(M+-OC2H5，5.0)，104(100)实施例4
以2，6-二甲基溴苯代替实施例3的碘苯，作与其同样的反应，即得7-(2，6-二甲基苯基)-3，5-0-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯25mg(得率15%)。
实施例5
与实施例2同样，在氩气氛下，将碘化铜(8mg)，2-环丙基-4-(对氟苯基)-3-碘喹啉(60mg)，二乙胺(0.8ml)，双三苯基膦二氯化钯(13mg)加入至3，5-0-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯(42mg)中，室温下搅拌4小时，加乙醚，水洗，饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，残余物以硅胶柱层析法(乙醚∶己烷＝1∶5)提纯，即得到7-(2-环丙基-4-(对氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-0-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯35mg(得率46%)。
C30H30O4NF＝4871H-NMR(CDCl3，δ)0.8-1.4(m，4H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.40(s，3H)，1.4.5(s，3H)，2.43(dd，J＝6.0，6.0Hz，2H)，2.7-3.0(m，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.2-4.5(m，1H)，4.72(dd，J＝3.8，10.8Hz，1H).7.0-7.8(m，1H)，7.8-8.0(m，1H)MS(m/z)487(M+，80.6)，472(6.9)，412(100)实施例6-8变换实施例5中的过渡金属催化剂，反应溶剂，碱，则以如下的收率得到产物。
过渡金属催化剂 反应溶剂 碱 收率(Ph3P)2PdCl2…… NEt318%(Ph3P)4Pd …… HNEt228%(Ph3P)2PdCl2THF HNEt232%实施例9
与实施例3同样，在氩气氛下0℃将3，5-0-亚异丙基-3，5-0-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯(35mg)的THF溶液(1ml)加入二异戊基甲硼烷的THF溶液(2.2ml，1.1mmol)中，搅拌2小时。将乙醇钠(31mg)的乙醇溶液(1ml)加入在蒸去溶液后生成的7-(二异戊基甲硼烷基)-3，5-0-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙溶液中，然后，将此反应液在室温下，加入2-环丙基-4-(对氟苯基)-3-碘喹啉(50mg)和四三苯基膦化钯(18mg)的苯溶液(1ml)中，接着，回流加热3小时。放冷后，加乙醚，水洗，饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，残余物以硅胶柱层析法(乙醚∶己烷＝1∶5)提纯，即得到7-(2-环丙基-4-(对氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-0-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯21mg(得率33%)。
C30H32O4NF＝489IR(neat，cm-1)1720，1580，13601H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)0.9-1.1(m，4H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37(s，3H)，1.46(s，3H)，1.4-1.5(m，1H)，1.6-1.7(m，1H)，2.34(dd，J＝15.6，6.3Hz，1H)，2.42(m，1H)，2.52(dd，J＝15.6，6.9Hz，1H)，4.17(dq，J＝7.1，5.5Hz，2H)，4.2-4.3(m，1H)，4.3-4.4(m，1H)，5.58(dd，J＝16.3，6.0Hz，1H)，6.55(dd，J＝16.3，1.2Hz，1H)，7.1-7.4(m，6H)，7.5-7.6(m，1H)，7.9-8.0(m，1H).
MS(m/z)489(M+，14.6)，442(3.5)，288(100)实施例10-28在实施例9中，变换过渡金属催化剂，反应溶剂和碱，则得到如下收率的产物。
实施例 过渡金属催化剂 反应溶剂 碱 得率10 (Ph3P)4Pd toluene NaOEt 26%11 (Ph3P)2PdCl2benzene NaOEt 49%12 (CH3CN)2PdCl2benzene NaOEt 54%13 (Ph3P)2PdCl2THF NaOEt 69%14 (Ph3P)2PdCl2N-Methylpyrolidine NaOEt 37%15 (CH3CN)2PdCl2THF NaOEt 32%16 Pd(OAc)2THF NaOEt 72%17 (Ph3P)2PdCl2benzene Cs2CO348%18 Pd(OAc)2THF Cs2CO316%19 (Ph3P)2PdCl2THF Cs2CO348%20 (Ph3P)2PdCl2benzene CaCO344%21 Pd(OAc)2THF NaOEt,Ph3P 30%22 Pd(OAc)2THF NaOEt,(EtO)3P 75%23 (Allyl)2Pd2Cl2THF NaOEt 71%24 PdCl2THF NaOEt 69%25 (Allyl)2Pd2Cl2DMF NaOEt 88%26 (Allyl)2Pd2Cl2CH3CN NaOEt 99%27 Pd(OAc)2CH3CN NaOEt 88%28 PdCl2CH3CN NaOEt 97%实施例29
将实施例1中所得的3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯(100mg)溶于四氢呋喃与水的比例为3∶1的混合溶剂(8.7ml)中，加入对甲苯磺酸(126mg)，室温下搅拌过夜。加乙酸乙酯，以饱和碳酸氢钠水洗涤，饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，残余物以硅胶柱层析法(乙酸∶己烷＝2∶1)提纯，即得到3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯62mg(得率75%)。
C9H14O4＝186IR(neat，cm-1)3350，3250，17151H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.75(bs，1H)，1.86(ddd，J＝14.2，5.0，3.0Hz，1H)，1.99(ddd，J＝14.2，9.8，8.2Hz，1H)，2.50(d，J＝2.1Hz，1H)，2.5-2.6(m，2H)，3.25(bs，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，4.3-4.4(m，1H)，4.6-4.8(m，1H).
MS(m/z)186(M+，2.1)，139(53.9)，117(81.6)，89(100)实施例30
将在实施例29中所得的3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯(30mg)溶于二甲基甲横酰(0.5ml)中，加入叔丁基二甲基甲硅烷氯化物(146mg)，咪唑(44mg)，室温下搅拌过夜。加乙醚，碳酸氢钠水洗净、饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，残余物以硅胶柱层析法(乙醚∶己烷＝1∶20)提纯，即得到3，5-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-庚炔酸乙酯65mg(得率98%)。
C21H42O4Si2＝414IR(neat，cm-1)3270，1730，12501H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)0.06(s，3H)，0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.14(s，3H)，0.87(s，9H)，0.91(s，9H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.87(ddd，J＝13.3，7.6，5.3Hz，1H)，1.9-2.0(m，1H)，2.43(d，J＝2.0Hz，1H)，2.47(dd，J＝14.7，6.6Hz，1H)，2.52(dd，J＝14.7，5.6Hz，1H)，4.0-4.2(m，2H)，4.3-4.4(m，1H)，4.4-4.6(m，1H).
MS(m/z)399(M+-CH3，6.4)，357(100)，279(73).
实施例31
将实施例30中所得的3，5-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-庚炔酸乙酯57mg用与实施例28同样的条件反应，则得到7-(2-环丙基-4-(对氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-庚烯酸乙酯20mg(得率25%)。
实施例32
(3S＊，5R＊，6E)-7-苯基-3，5-O-异亚丙基氧-6-庚烯酸叔丁酯的合成室温下，将氯铂酸的6水合物(0.1M异丙醇溶液)以催化量(1滴)加入密封管中的(3S＊，5R＊)-3，5-O-异亚丙基-6-庚炔酸叔丁酯(100mg，0.39mmol)，二乙氧基甲基甲硅烷(63mg，0.47mmol)的混和物中，搅拌1小时。硅藻土过滤反应混合液，乙醚洗净，减压下浓缩滤液，除去乙醚及过剩的二乙氧基甲基甲硅烷，即得7-(二乙氧基甲基甲硅烷基)-3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯。
C19H30O6Si＝3821H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)0.19(s，3H)，1.21(t，J＝7.0，6H)，1.41(s，3H)，1.45(s，9H)，1.47(s，3H)，1.54-1.74(m，2H)，2.24-2.33(m，1H)，2.41-2.49(m，1H)，3.76(q，J＝7.0，4H)，4.26-4.32(m，1H)，4.37-4.52(m，1H)，5.77(dd，J＝19.0，1.5Hz，1H)，6.23(dd，J＝19.0，4.7Hz，1H).
将该酯溶于密封管中的THF(0.8ml)中，顺次加入碘化苯(88mg，0.43mmol)，亚磷酸三乙酯(3mg，0.02mmol)，烯丙基氯化钯二聚物(4mg，0.01mmol)，四丁基氟化铵(1.0M己烷溶液，0.59ml，0.59mmol)。60℃下搅拌30分钟后，冷却反应混合物至室温，加乙醚(10ml)及醛酸乙酯(2ml)后，搅拌15分钟。硅藻土过滤该混合物，除去不溶物，浓缩。产物由硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝200∶1)提纯，得到无色针状晶体的(3S＊，5R＊，6E)-7-苯基-3，5-O-异亚丙基氧-6-庚烯酸叔丁酯(83mg，63%)。
C20H28O4＝332m.p.99℃
IR(KBr.cm-1)3057，2993，2972，2937，2908，1720，1381，1363，1309，1282，1261，1201，1174，1157，1134，1087，987，939，746，696.
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.41(dt，J＝11.7，12.9Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.46(s，9H)，1.54(s，3H)，1.71(dt，J＝2.5，12.9Hz，1H)，2.34(dd，J＝6.2，-15.2Hz，1H)，2.48(dd，J＝7.0，15.2Hz，1H)，4.31-4.40(m，1H)，4.54-4.59(m，1H)，6.16(dd，J＝6.3，15.9Hz，1H)，6.60(d，J＝15.9Hz，1H).
MS(m/z)332(M+，trace)，276(1)，218(1)，201(3)，159(2)，158(5)，131(2)，115(3)，104(11)，57(100).
实施例33
(3S＊，5R＊，6E)-7-2-环丙基-4(4-氟苯基)-喹啉-3-基-3，5-O-异亚丙基氧-6-庚烯酸叔丁酯的合成。
在室温下，将氯铂酸6水合物(0.1M异丙醇溶液)以催化量(1滴)加入封管中的(3S＊，5R＊)-3，5-O-异亚丙基-6-庚炔酸叔丁酯(150mg，0.59mmol)，二乙氧基甲基甲硅烷(95mg，0.71mmol)的混合物中，搅拌1小时，硅藻土过滤反应混合液，乙醚洗净，减压下浓缩滤液，去除乙醚剩余的二乙氧基甲基甲硅烷。将所得产物溶于封管中的THF(1.2ml)中，依次加入2-环丙基-3-碘-4(4-氟苯基)-喹啉(253mg，0.65mmol)，亚磷酸三乙酯(5mg，0.03mmol)，烯丙基氯化钯二聚物(6mg，0.215mmol)，四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，0.89ml，0.89mmol)60℃下搅拌30分钟后，将反应混合物冷却至室温，加乙醚(10ml)及乙酸乙酯(2ml)，搅拌15分钟。硅藻土过滤该混合物，除去不溶物，浓缩。产物由硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)提纯，得到(3S＊，5R＊，6E)-7-2-环丙基-4(4-氟苯基)-喹啉-3-基-3，5-O-异亚丙基氧-6-庚烯酸叔丁酯(193mg，63%)。
C32H36O4NF＝517Rf＝0.33(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)IR(CHCl3，cm-1)3000，1720，1605，1510，1490，1380，1230，1165，1090，1025，840.
1H-NMR(CDCl3，δ)1.04(dd，J＝8.1Hz，3.3Hz，2H)，1.31-1.25(m，2H)，1.37(s，3H)，1.40-1.35(m，4H)，1.46(s，12H)，2.35(dd，J＝15.6，6.4Hz，1H)，2.43(m，1H)，2.35(dd，J＝15.6，6.4Hz，1H)，2.43(m，1H)，2.54(dd，J＝15.6，6.7Hz，1H)，4.32-4.25(m，1H)，4.38-4.33(m，1H)，5.57(dd，J＝16.3，61.Hz，1H)，6.55(dd，J＝16.3，1.2Hz，1H)，7.37-7.15(m，6H)，7.58(dd，J＝6.6，1.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H).
MS(m/z)517(M+，6)，461(3)，448(8)，402(12)，386(22)，290(52)，288(56)，275(50)，57(100).
实施例34
用乙酰乙酸叔丁酯取代实施例1中的乙酰乙酸乙酯，以下进行同样的反应，得到3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸叔丁酯。
C14H22O4＝2541H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.42(s，3H)，1.44(s，9H)，1.47(s，3H)，1.65(dt，J＝12.6，11.6，1H)，1.82(dt，J＝12.9，2.6，1H)，2.32(dd，J＝15.4，6.1Hz，1H)，2.45(dd，J＝15.4，7.0Hz，1H)，2.46(d，J＝2.1Hz，1H)，4.26(dddd，J＝11.6，7.0，6.1，2.9，1H)，4.68(dt，J＝11.6，2.5Hz，1H).
IR(neat，cm-1)3425，3260，2980，2865，1722，1380，1362，1258，1150，1010，840.
HRMS(m/z)calcd.for C13H19O4239.1282，found 239.1311.
MS(m/z)239(M+-CH3，5.5)，183(6.5)，123(43)，95(63)，81(17)，59(45)，57(100).
实施例35
将实施例34的中间体7-三甲基甲硅烷基-3，5-二羟基-6-庚炔酸叔丁酯在THF中，由四丁基氟化铵脱去保护基，即得3，5-二羟基-6-庚炔酸叔丁酯。
C11H18O4＝2141H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)1.47(s，9H)，1.75-2.06(m，2H)，2.44(d，J＝6.1Hz，2H)，2.48(d，J＝2.1Hz，1H)，3.14(brs，1H)，3.66(brs，1H)，4.19-4.33(m，1H)，4.61-4.74(m，1H).
实施例37
在二氯甲烷中，甲苯磺酸催化剂作用下，以二氢吡喃对3，5-二羟基-6-庚炔酸叔丁酯进行四氢吡喃化反应，则得到3，5-双(四氢吡喃氧基)-6-庚炔酸叔丁酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.45(s，9H)，1.48-1.82(m，12H)，1.90-2.12(m，1.5H)，2.18-2.24(m，0.5H)，2.40(s，0.5H)，2.42(s，0.5H)，2.49(dd，J＝15.4，6.9，0.5H)，2.52(s，0.5H)，2.53(s，0.5H)，2.76(dd，J＝15.4，5.9，0.5H)，3.45-3.59(m，2H)，3.77-3.93(m，2H)，4.25-4.34(m，1H)，4.55-4.59(m，0.5H)，4.66-4.83(m，1.5H)，4.99-5.01(m，1H).
IR(neat，cm-1)3267，2943，23872，2112，1730，1454，1367，1155，1024.
MS(m/z)381(M+-1，trace)，325(trace)，297(4.9)，241(6.4)，225(19)，141(80)，85(100).
实施例37-1
将丙炔酸乙酯(4.1g)与实施例1同样配制的乙酰乙酸乙酯的二阴离子(38mmol)反应，作同样的处理，即得到3，5-二酮-6-庚炔酸乙酯1.7g(得率24%)。
C9H10O4＝1821H-NMR(60MHz，CDCl3，δ)1.31(q，J＝7.2Hz，3H)，3.14(s，1H)，3.84(s，2H)，3.9-4.6(m，4H).
实施例37-2在冰冷下，将氢化二异丁基铝(0.09mmol)加入至3，5-二酮-6-庚炔酸乙酯(16mg)的THF溶液(1ml)中，搅拌2小时，加乙酸乙酯，以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，残余物以硅胶柱薄层层析法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯，得到3-羟基-5-酮-6-庚炔酸乙酯13mg(得率80%)。
C9H12O4＝184实施例37-3在-78℃，将二乙基甲氧基甲硼烷(0.06mmol)，硼氢化钠(2.2mg)加入至3-羟基-5-酮-6-庚炔酸乙酯(11mg)的THF溶液(3ml)中，搅拌过夜。作与实施例37-2同样的处理，即得到3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯10mg(得率90%)。所得化合物与实施例29的化合物相一致。
实施例38
将7-三甲基甲硅烷基-3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯(11.1g)溶于乙醇(50ml)中，加2N氢氧化钠水溶液(50ml)，室温下搅拌1小时。在冰冷下，滴入2N盐酸(50ml)于反应液中，用乙酸乙酯250ml萃取。饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠上干燥后，蒸去溶剂，即得到3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸7.1g(得率96.5%)。
m.p.95-98℃1H-NMR(60MHz，CDCl3，δ)1.55(s，3H)，1.60(s，3H)，1.8-2.05(m，2H)，2.5-2.7(m，3H)，4.1-4.95(m，2H).
实施例39
将3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸(1.65g)溶于二异丙醚(10ml)中，对此溶液加入(R)-1-(1-萘基)乙胺，滤取生成的结晶，干燥，即得3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸的(R)-1-(1-萘基)乙胺盐2.62g(得率85%)。
将该盐在50℃溶解于甲基异丁酮(52ml)中，费4小时冷却至20℃，滤取生成的结晶，干燥，即得盐0.81g(得率31%)。
m.p.138-141℃[α]25D-8.3°(C＝1.0，乙醇)实施例40在乙酸乙酯(13ml)中，以0.2N盐酸(10ml)中和实施例3中所得的盐(0.74g)，饱和食盐水洗涤分出的有机层，以无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，即(可定量地)得到(3R，5S)-3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸0.40g。
3R，5S对此庚炔酸使用旋光性柱(CP-环糊精-β-236M-15)的气相色谱分析法分析，(3R，5S)体为100%e.e(允许误差)。
实施例41
将(3R，5S)-3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸0.40g溶于乙腈(10ml)中，加入碘甲烷(0.47g)和DBU(0.46g)在50℃反应2小时。蒸去反应液的溶剂，加入乙酸乙酯，依次以稀盐酸、水、饱和食盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，即得到(3R，5S)-3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯0.27g(得率60%)。
对此所得化合物与实施例39同样，作气相色谱分析，(3R，5S)体的光学纯度为97%e.e.。
实施例42
将3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸0.80g溶于甲基异丁酮和乙醇的20∶1的混合溶液(23ml)中，加入(R)-1-(1-萘基)乙胺(0.73g)，加热至50℃，在45℃加入(3R，5S)-3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸·(R)-1-(1-萘基)乙胺盐的晶种(2mg)，化1小时冷却至20℃。滤取生成的结晶，干燥，即得非对映异构体盐0.41g(得率27%)。将该盐之一部分作与实施例40同样的处理，以气相色谱分析法分析羧酸的光学纯度，为100%e.e.。
实施例43-46变换实施例39的旋光性胺作同样的拆分，所得非对映异构体盐的得率及中和该盐得到的3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸的光学纯度如下表所示。
实施例 旋光性胺 盐的得率 绝对构型 光学纯度(%) (%e.e.)43 R-α-甲基苄胺 25 (3S,5R) 68.544 R-4,α-甲基苄胺 38 (3S,5R) 7545 S-4-溴-α-甲基苄胺 30 (3R,5S) 79.546 S-α-甲基苄胺 57 (3R,5S) 30参考例 2-氨基-1-丁醇 不结晶实施例47
将t-Bu3PPt(n-CH2CHSiMe2)2O(0.6mg，0.5mol%)加至封管中的3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸叔丁酯(50mg，0.20mmol)，二甲基氯甲硅烷(23mg，0.24mmol)的混合物中，室温搅拌1小时，减压下除去剩余的二甲基氯甲硅烷，即得到7-(二甲基氯甲硅烷基)-3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸叔丁酯。
C16H29O4ClSi＝3361H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)0.48(s，6H)，1.42(s，3H)，1.45(s，9H)，1.48(s，3H)，1.55-1.74(m，2H)，2.31(dd，J＝15.3，6.3，1H).2.46(dd，J＝15.3，6.8，1H)，4.24-4.49(m，2H)，5.95(d，J＝18.8，1H)，6.22(dd，J＝18.8，4.4，1H).
在封管中将上述所得化合物溶于THF(0.8ml)中，顺次加入2-氯丙基-3-碘-4-(4-氟苯基)喹啉(77mg，0.20mmol)，烯丙基氯化钯二聚物(2mg，2.5mol%)，四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，0.39ml，0.39mmol)。在60℃搅拌30分钟，后，冷却反应混合物至室温，加乙醚(8ml)及乙酸乙酯(2ml)，搅拌15分钟。硅藻土过滤混合物，除去不溶物，浓缩。产物由硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)提纯，得到(6E)-7-〔2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基〕-3，5-异亚丙基氧-6-庚炔酸叔丁酯(84mg，83%)。
C32H36O4NF＝517
IR(CHCl3，cm-1)3000，1720，1605，1510，1490，1380，1230，1165，1090，1025，840.
1H-NMR(CDCl3，δ)1.04(dd，J＝8.1，3.3Hz，2H)，1.25-1.31(m，2H)，1.37(s，3H)，1.35-1.40(m，2H)，1.46(s，12H)，2.35(dd，J＝15.6，6.4Hz，1H)，2.43(m，1H)，2.54(dd，J＝15.6，6.7Hz，1H)，4.25-4.32(m，1H)，4.33-4.38(m，1H)，5.57(dd，J＝16.3，6.1Hz，1H)，6.55(dd，J＝16.3，1.2Hz，1H)，7.15-7.37(m，6H)，7.58(dd，J＝6.6，1.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H).
MS(m/z)517(M+，6)，461(3)，448(8)，402(12)，386(22)，290(52)，288(56)，275(50)，57(100).
实施例48
在室温下，将氯铂酸6水合物(0.1M 2-丙醇溶液)以催化剂量(2滴)加入封管中的3，5-双(2-四氢吡喃氧基)-6-庚炔酸叔丁酯(4种非对映异构体混合物，100mg，0.26mmol)，二乙氧基(甲基)硅烷(42mg，0.31mmol)的混合物中，搅拌1小时。以硅藻土过滤反应混合物，乙醚洗净，减压下浓缩滤液，除去乙醚及过剩二乙氧基(甲基)硅烷。将所得产物溶于封管中的THF(0.5ml)中，顺次加入碘苯(59mg，0.29mmol)，亚磷酸三乙酯(2.2mg，0.01mmol)，烯丙基氯化钯二聚物(2.7mg，0.007mmol)，四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，0.39ml，0.39mmol)。在60℃搅拌30分钟后，冷却反应混合物至室温，加乙醚(10ml)及乙酸乙酯(2ml)，搅拌15分钟。硅藻土过滤该混合物，除去不溶物，浓缩。产物由硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)提纯，得到无色油状的(6E)-7-苯基-3，5-双(2-四氢吡喃氧基)-6-庚烯酸叔丁酯(4种非对映异构体混合物，70mg，58%)。
C27H40O6＝460IR(KBr，Disk，cm-1)2941，2870，1730，1367，1259，1201，1155，1132，1076，1024，989，869.
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.40-1.86(m+2s(d，1.42，1.43)，22H)，1.97-2.23(m，1H)，2.42-2.57(m，1.5H)，2.71-2.77(m，0.5Hz)，3.42-3.52(m，2H)，3.86-3.98(m，2H)，4.03-4.25(m，1H)，4.34-4.49(m，1H)，4.63-4.78(m，2H)，5.98-6.08(m，0.3H)，6.22-6.31(m，0.7H)，6.51-6.65(m，1H)，7.19-7.39(m，5H).
MS(m/z)461(M++1，trace)，291(trace)，235(2)，201(1)，85(100).
实施例49
在充氩气保护下，室温，将双环〔3.3.1〕壬基-9-甲硼烷(9-BBN)(30mg)加至3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯(31mg)的THF溶液(1ml)中，搅拌1小时。蒸去溶剂，即得到7-(二环〔3.3.1〕壬基-9-氧硼基-3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯。
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δ)1.23(t，J＝7.03Hz，3H)，1.36(s，3H)，1.41(s，3H)，1.0-1.82(m，14H)，2.0-2.4(m，2H)，2.43(m，2H)，4.15(q，J＝7.03Hz，2H)，4.2-4.5(m，1H)，5.0-5.2(m，1H)，5.6-5.9(m，2H).
将乙醇钠(28mg)的乙醇溶液(1ml)加至上述所得化合物后，将该溶液在室温下加至2-环丙基-4-(对氟苯基)-3-碘喹啉(44mg)和二氯化钯(2.4mg)的乙腈溶液(1ml)中，回流加热2小时。作与实施例3同样的处理，即可得到7-(2-环丙基-4-(对氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯，49mg(得率89%)。
实施例50
不用实施例49的2-环丙基-4-(对氟苯基)-3-碘喹啉的乙腈溶液，而用三氟甲磺酸2-甲基-4-(对氟苯基)-3-碘喹啉酯(41mg)的THF溶液(1ml)作同样反应，得到7-(2-甲基-4-(对氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯19mg(得率38%)。(原料回收24mg，59%)。
C28H30O4NF＝463
IR(neat，cm-1)2960，2900，2840，1730，1600，1560，1510，1485，1375，760，725cm-1.
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δ)1.27(t，J＝7.04Hz，3H)，1.36(s，3H)，1.45(3，3H)，1.4-.18(m，2H)，2.3-2.5(m，2H)，2.78(s，3H)，4.16(q，J＝7.04Hz，2H)，4.2-4.5(m，2H)，5.42(dd，J＝16.4，5.71Hz，1H)，6.43(d，J＝16.44Hz，1H)，6.9-7.8(m，2H)，7.9-8.1(m，1H).
实施例51
不用实施例9的2-环丙基-4-(对氟苯基)-3-碘喹啉，而用三氟甲磺酸2-甲基-4-(对氟苯基)-3-碘喹啉酯(49mg)，以二氯钯(3mg)和碘化钠(39mg)代实施例9的四个三苯基膦化钯，以DMF溶液(1ml)代THF溶液，进行反应，得到7-(2-甲基-4-(对氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚烯烯酸乙酯19mg(得率32%)。(原料回收16mg，32%)。
实施例52
不用实施例49的2-环丙基-4-(对氟苯基)-3-碘喹啉的乙腈溶液，而用三氟甲磺酸2-环丙基-4-(对氟苯基)-3-喹啉基酯(46mg)的二甲基甲酰胺溶液(1ml)发生同样反应，得到7-(2-环丙基-4-(对氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯20mg(得率36%)。
实施例53
以三氟甲磺酸2-环丙基-4-(对氟苯基)-3-喹啉基酯(53mg)代实施例9的2-环丙基-4-(对氟苯基)3-碘喹啉，以氟化钯(3mg)代四个三苯基膦化钯，在二甲基甲酰胺溶液(1ml)中反应，得到7-(2-环丙基-4-(对氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯55mg(得率88%)。
实施例54(3S)-5-(叔丁酯)二甲基甲硅烷基-3-羟基-4-戊炔腈的合成
将(2R)-1，2-环氧基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷基-3-丁炔(36mg，0.2mmol)在室温下溶于乙醇(0.4ml)，加磷酸缓冲液(pH7.0，0.4ml)，氰化钾(26mg，0.4mmol)后搅拌16小时。加饱和食盐水，用乙醚萃取，以无水硫酸钠干燥经饱和食盐水洗净后的有机层。过滤，减压下蒸去溶剂。由硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯10∶1)提纯粗品，得到淡黄色油状的(3S)-5-(叔丁基)二甲基甲硅烷基-3-羟基-戊炔腈(24mg，58%)。
IR(neat，cm-1)3428，2955，2932，2890，2859，2259，2180，1723，1471，1404，1252，1071，839，810，777.
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.13(s，6H)，0.95(s，9H)，2.28(d，J＝5.7Hz，1H)，2.74(dd，J＝6.0，16.5Hz，1H)，2.79(dd，J＝5.6，16.5Hz，1H)，4.67(ddd，J＝5.6，5.7，6.0Hz，1H).
MS(m/z)152(M+-C4H9，43)，111(100)HRMS calcd.for M+-C4H9C7H10NOSi 152.0531.found 152.0522[α]20D-39.1(c 1.01，CHCl3)(5S)-7-(叔丁基)二甲基甲硅烷-5-羟基-3-氧-6-戊炔酸叔丁酯的合成
在充氩气保护下将THF(0.1ml)加至活性锌粉末(44mg，0.65mmol)中，加热至80℃，加溴乙酸叔丁酯(22μl，0.13mmol)。搅拌半小时后，加(3S)-5-(叔丁基)，二甲基甲硅烷基-3-羟基-4-戊炔腈(28mg，0.13mmol)，再加入溴乙酸叔丁酯(64μl，0.39mmol)，搅拌半小时。接着，加入2M盐酸，使反应液呈酸性，搅拌半小时。反应液中加入饱和食盐水，以乙醚萃取，依次以饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤有机层之后，用无水硫酸钠干燥，过滤有机层，减压下蒸去溶剂。由硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)提纯粗品，得到(5S)-7-(叔丁基)二甲基甲硅烷基-5-羟基-3-氧-6-庚炔酸叔丁酯(26mg，60%)。另可回收原料腈(10mg，36%)。
IR(neat，cm-1)3437，2955，2932，2887，2858，2173，1716，1651，1471，1408，1394，1369，1323，1251，1147，1045，839，812，777，684.
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.10(s，6H)，0.93(s，9H)，1.48(s，9H)，2.78(d，J＝5.3Hz，1H)，2.93(dd，J＝3.8，17.5Hz，1H)，3.02(dd，J＝8.0，17.5Hz，1H)，3.40(s，2H)，4.83(ddd，J＝3.8，5.3，8.0Hz，1H).
MS(m/z)253(M+-OC4H9，1)，213(M+-C4H9-C4H8，16)，195(M+-C4H9-C4H8-H2O，10)，153(8)，151(11)，109(31)，85(24)，75(38)，57(100).20D-25.9(c1.01，CHCl3)实施例55(3R，5S)-7-(叔丁基)二甲基甲硅烷基-3，5-二羟基-6-庚炔酸叔丁酯的合成
在充氩气保护下，将(5S)-7-(叔丁酯)二甲基甲硅烷基-5-羟基-3-氧-6-庚炔酸叔丁酯(50mg，0.15mmol)溶于THF(1.2ml)及甲醇(0.3ml)中，冷却至-78℃后加二乙基甲氧基甲硼烷(21μl，1.1mmol)，搅拌反应混合液的同时，费10分钟放冷至室温溶解析出物，再次冷却至-78℃，加硼氢化钠，搅拌3小时。放冷至室温搅拌3小时后，依次加入乙酸(0.5ml)，蒸馏水，饱和碳酸氢钠水溶液，用乙醚萃取，以饱和食盐水洗净有机层，合并有机层用硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂。在所得粗品中加甲醇(5ml)，加溶剂以分解残余的硼化合物，减压下蒸去溶剂8次。然后用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)提纯，得无色固体(3R，5S)-7-(叔丁基)二甲基甲硅烷基-3，5-二羟基-6-庚炔酸丁酯〔40mg，82%〕。
IR(KBr disk，cm-1)3346，2955，2930，2858，2175，1726，1367，1311，1278，1253，1157，1091，1062，1006，837，825，810，777.
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)0.11(s，6H)，0.93(s，9H)，1.47(s，9H)，1.82(ddd，J＝3.2，4.8，14.1Hz，1H)，1.96(ddd，J＝8.2，9.5，14.1Hz，1H)，2.45(d，J＝6.2Hz，2H)，2.91(d，J＝3.4Hz，1H)，3.51(brd，J＝2.4Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.67(ddd，J＝3.4，4.8，8.2Hz，1H).
MS(m/z)237(M+-OC4H9-H2O，trace)，215(M+-C4H9-C4H8，16)，197(M+-C4H9-C4H8-H2O，8)，145(22)，111(17)，109(16)，101(46)，75(69)，57(100).20D-9.33(c0.62，CHCl3)实施例56(3R，5S)-3，5-二羟基-6-庚炔酸叔丁酯的合成
将(3R，5S)-7-(叔丁基)二甲基甲硅烷基-3，5-二羟基-6-庚炔酸叔丁酯(25mg，0.08mmol)溶于THF(1.5ml)，在0℃将TBAF(四丁铵氟;1M THF溶液，10ml)滴入至上述溶液中，搅拌2小时。加蒸馏水，乙醚萃取，用饱和食盐水洗净，合并有机层，以硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，所得粗品由硅胶柱层析提纯(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到淡黄色油状的(3R，5S)-3，5-二羟基-6-庚炔酸叔丁酯(13mg，81%)。
IR(neat，cm-1)3400，3302，2980，2930，2116，1720，1369，1302，1257，1153，1080，842，758，665.
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.47(s，9H)，1.83(dddd，J＝1.2，3.0，4.8，14.1Hz，1H)，1.97(ddd，J＝8.2，9.9，14.1Hz，1H)，2.44(brd，J＝6.0Hz，2H)，2.48(d，J＝2.2Hz，1H)，3.07(d，J＝3.2Hz，1H)，3.62(dd，J＝1.1，3.2Hz，1H)，4.21-4.30(m，1H)，4.66-4.71(m，1H).
MS(m/z)141(M+-OC4H9，4)，123(3)，99(3)，98(6)，89(13)，57(100).20D-22.6(c0.77，CHCl3)实施例57(3R，5S)-3，5-二羟基-O-异亚丙基-3，5-O二羟基-6-庚炔酸叔丁酯的合成
在(3R，5S)-3，5-二羟基-6-庚炔酸叔丁酯(16mg，0.07mmol)，丙酮缩二甲醇(0.2ml)的混合液中加入对甲苯磺酸(1mg)，室温下搅拌2小时。加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙醚萃取，饱和食盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂。所得粗品以硅胶柱层析法提纯(己烷∶乙酸乙酯10∶1)得3R，5S)-3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸叔丁酯(18mg，95%)。
IR(neat，cm-1)3425，3260，2980，2865，1722，1380，1362，1258，1150，1010，840.
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.42(s，3H)，1.44(s，9H)，1.47(s，3H)，1.65(dt，J＝11.6，12.9Hz，1H)，1.82(dt，J＝2.6，12.9Hz，1H)，2.32(dd，J＝6.1，15.4Hz，1H)，2.45(dd，J＝7.0，15.4Hz，1H)，2.46(d，J＝2.1Hz，1H)，4.26(dddd，J＝2.9，6.1，7.0，11.6Hz，1H)，4.68(dt，J＝2.5，11.6Hz，1H).
MS(m/z)239(M-CH3)+，183(M-CH3-C4H8)+.20D-4.99(c1.00，CHCl3)参考例1
将2-环丙基-4-(对氟苯基)喹啉-3-羧酸乙酯(20g)溶解于二噁烷(200ml)，加氢氧化钾(4.7g)的水溶液(100ml)，室温搅拌3小时。以盐酸水溶液中和反应液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，得到2-环丙基-4-(对氟苯基)喹啉-3-羧酸17.4g(得率95%)。
将所得羧酸(7g)溶解于四氯化碳(350ml)，加入亚碘酰苯二乙酸酯(8g)，碘(6.2g)，在光照射下，加热回流2小时。冷却后，用硫代硫酸钠水溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，残余物以硅胶柱层析(乙酸乙酯∶乙烷＝1∶99)提纯，得到黄色晶状的2-环丙基-4-(对氟苯基)-3-碘喹啉6.6g(得率75%)。
C18H13FIN＝389m.p.140-142℃IR(KBr，cm-1)3080，3100，1610，1510，1490，1400.
1H-NMR(60MHz，CDCl3，δ)0.9-1.4(m，4H)，2.5-3.0(m，1H)，7.0-7.95(m，8H).
MS(m/z)390(M++1，100)，264(60)，262(50)，260(25).
参考例2
将7-(2-环丙基-4-(对氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯(203mg)溶解于THF-H2O(31，10ml)，0℃下加入对甲苯磺酸(118mg)，室温下搅拌2天，乙酸乙酯提取反应液，碳酸氢钠水洗涤，饱和食盐水洗净后，蒸去溶剂，残余物以硅胶柱层析法提纯(乙醚∶己烷＝2∶1)，得到7-(2-环丙基-4-(对氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯150mg(得率81%)。
C27H26O4NF＝447
IR(KBr，cm-1)4000，2200，1720，1595，1550.
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δ)1.0-1.2(m，4H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)，1.6-2.0(m，3H)，2.42(d，J＝5.9Hz，2H)，2.7-3.0(m，2H)，3.42(bd，J＝2.9Hz，1H)，3.9-4.2(m，1H)，4.19(q，J＝7.3Hz，2H)，4.7-4.9(m，1H)，7.0-7.7(m，7H)，7.8-8.0(m，1H).
MS(m/z)448(M+，100)，402(M+-OEt，27.8)，374(M+-COOEt，2.1).
参考例3
将参考例2中所得的7-(2-环丙基-4-(对氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯(110mg)溶于乙醇(0.2ml)中，加1N氢氧化钠水(0.26ml)，室温下搅拌1小时。加1N盐酸水溶液(0.26ml)搅拌30分钟后，乙酸乙酯萃取反应液，饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后(2ml)，加入三氟乙酸(4μl)室温下搅拌2小时。反应液以乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠水洗涤，饱和食盐水洗净后，蒸去溶剂，残余物以硅胶柱层析法乙醚∶己烷＝5∶1)提纯，即得到7-(2-环丙基-4(对氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-二羟基-6-庚炔酸的内酯化合物72mg(得率73%)。
IR(KBr，cm-1)3350，2200，1725，1600，1550，1500，1480，1200.
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δ)1.0-1.5(m，4H)，1.6-1.8(m，1H)，1.8-2.2(m，2H)，2.5-3.0(m，3H)，4.0-4.3(m，1H)，4.0-4.3(m，1H)，5.45(t，J＝6.2Hz，1H)，7.0-7.8(m，1H)，7.8-7.6(m，1H).
MS(m/z)401(M+，100)，312，286，272.
参考例4
与参考例3同样，可从参考例2中得到的7-(2-环丙基-4-(对氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-二羟基-6-庚炔酸乙酯(74mg)中得到羧酸，即对乙酯加入1N氢氧化钠水(0.17ml)，水(1.6ml)，室温下搅拌30分钟。反应液中滴入氯化钾(21mg)的水溶液(1.6ml)，搅拌过夜。过滤、水洗、乙腈洗涤、水洗，用干燥器干燥所得的白色结晶，即得7-(2-环丙基-4-(对氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-二羟基-6-庚炔酸的Ca盐45mg(得率62%)。
C50H42O8N2F2Ca＝876IR(KBr，cm1)3200，2200，1600，1550，1400.
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)1.1-1.3(m，4H)，1.3-1.4(m，1H)，1.6-1.7(m，1H)，1.92(dd，J＝15.38，7.7Hz，1H)，2.08(dd，J＝15.38，3.7Hz，1H)，2.8-2.9(m，1H)，3.5-3.7(m，1H)，4.4-4.6(m，1H)，5.42(bs，1H)，6.03(bs，1H7.3-7.5(m，6H)，7.6-7.8(m，1H)，7.8-8.0(m，1H).
MS(m/z)420(28.5)，177(95.8)，169(100).
参考例5
将7-(2-环丙基-4-(对氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-O-异亚丙基-3，5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯(259mg)溶于二氯甲烷(3ml)中，加入约15当量的三氟乙酸，搅拌过夜。乙酸乙酯萃取反应液，碳酸氢钠水涤，饱和食盐水洗净后，蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析(醚∶己烷＝5∶1)提纯，即得到7-(2-环丙基-4-(对氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸的内酯化物151mg(得率75%)。
m.p.201℃IR(CHCl3，cm-1)3440，3005，1730，1600，1560，1510，1490，1410，1230，1155，1060，970，830，730.
1H-NMR(CDCl3，δ)1.03-1.08(m，2H)，1.30-1.40(m，2H)，1.56-1.60(m，1H)，1.78(m，1H)，2.38(m，1H)，2.60(ddd，J＝7.4，4.0，1.5Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.0，4.8Hz，1H)，4.25(m，1H)，5.18 and 4.66(m，1H，ratio 64∶36)，5.62(dd，J＝16.1，6.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝16.1，1.4Hz，1H)，7.17-7.25(m，4H)，7.30-7.37(m，2H)，7.61(dd，J＝6.1，1.4Hz，1H)，7.17-7.25(m，4H)，7.30-7.37(m，2H)，7.61(dd，J＝6.1，2.1Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H).
MS(m/z)403(M+，9)，316(11)，288(100)，274(12).
参考例6
将参考例5中所得的7-(2-环丙基-4-(对氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸的内酯化合物(200mg)，与参考例4同样反应，即得到7-(2-环丙基-4-(对氟苯基)喹啉-3-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸的Ca盐186mg(得率85%)。
m.p.190℃(分解)IR(KBr，cm-1)3415，1604，1569，1513，1489，1413，1222.
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO，δ)0.95-1.10(m，2H)，1.10-1.15(m，2H)，1.15-1.25(m，2H)，1.35-1.45(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，4.10-4.20(m，1H)，4.9(bs，1H，OH)，5.60(dd，J＝16，6Hz，1H)，5.9(bs，1H，OH)，6.48(d，J＝16Hz，1H)，7.20-7.40(m，6H)，7.55-7.65(m，1H)，7.80-7.90(m，1H).
参考例7
将2-氮基-4’-氟二苯甲酮(2g)和羟基丙酮(0.92g)溶于苯(40ml)，加甲磺酸(0.9g)，加热回流4小时。蒸去溶剂后，用2N氢氧化钠水溶液作成碱性，用乙醚提取洗涤之后，用2N盐酸使水层pH成为6。过滤收集析出的结晶，水洗后，干燥，即得2-甲基-3-羧基-4-(对氟苯基)喹啉3.3g(得率71%)。
IR(KBr，cm-1)2900，1605，1515，1500，1425，1395，1295，1220，1160，1130，1115，995.
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO，δ)2.63(s，3H)，7.2-7.5，7.8-7.9(m，8H).
MS(m/z)254(M+，60)，194(10)，177(45)，169(85)，94(100)，91(95).
将2-甲基-3-羟基-4-(对氟苯基)喹啉(1.1g)溶于吡啶(10ml)，对此溶液在0℃滴加三氟甲磺酸酐(1.1ml)。不停地搅拌，过2小时即升至室温，加入冰水及乙酸乙酯后，分液，饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥蒸去溶剂。残余物以硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提纯，即得到三氟甲磺酸2-甲基-4-(对氟苯基)-3-喹啉酯1.3g(得率80%)。
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δ)2.91(s，3H)，7.1-7.9(m，7H)，8.0-8.2(m，1H).
参考例8
以2-环丙基-2-酮-乙醇(1.24g)，代替参考例7的羟基丙酮反应，即可得到2-环丙基-3-羟基-4-(对氟苯基)喹啉3.8g(得率75%)。
m.p.216-218℃IR(KBr，cm-1)3050，1600，1590，1510，1495，1430，1390，1280，1215，1180，1160，1145，1130，1110.
1H-NMR(60MHz，d6-DMSO，δ)0.9-1.4(m，4H)，2.5-3.0(m，1H)，7.1-8.1(m，8H)，8.8(bs，1H).
与参考例7同样，使2-环丙基-3-羟基-4-(对氟苯基)喹啉(503mg)与三氟甲磺酸酐(0.33ml)反应，即可得到三氟甲磺酸2-环丙基-4-(对氟苯基)喹啉酯(得率91%)。
IR(KBr，cm-1)1600，1505，1490，1400，1300，1210，1140，1130，950，910，840.
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δ)1.1-1.3(m，2H)，1.3-1.5(m，2H)，2.3-2.6(m，1H)，7.1-7.8(m，7H)，7.9-8.1(m，1H).
根据本发明，可以更有效地制造HMG-CoA还原酶的阻断剖、且可作为用于高胆固醇血治疗剂及动脉硬化治疗剂的化合物3，5-二羟基羧酸化合物。尤其是，由于6位的不饱和键在中间体阶段即已形成，因而，可大幅度地改善已有方法中所见的生成键时的异构体副产物问题，同时由于采用与已有方法不同的母体衍生物为原料，从而扩大了母体合成的选择范围。
权利要求
1.一种以式[1]表示的6-庚炔酸及其旋光体。
(A表示-CO-或CHOR1(R代表氢原子或羟基的保护基)，B表示-CO-或-CHOR2(R2代表氢原子或羟基的保护基)，R1和R2也可共同形成环；R3表示氢原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基，甲硅烷基，锂，钠，钾，钙或RpRqRrNH(Rp，Rq及Rr分别独立地代表氢原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基)；R6表示氢原子或三键保护基。]
2.一种以式〔2〕表示的6-庚烯酸化合物及其旋光体，
(A表示-CO-或-CHOR1(R1代表氢原子或羟基的保护基)，B表示-CO-或-CHOR2(R2代表氢原子或羟基的保护基)，R1和R2也可共同形成环;R3表示氢原子，C1-C8烷基，亚烷基，芳烷基，芳基，甲硅烷基，锂，钠，钾，钙或RpRqRrNH(Rp，Rq及Rr分别独立地代表氢原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基);L表示C1-C9的烷基，亚烷基，芳烷基，芳基，烷氧基或取代的苯氧基，或为可被卤原子取代的甲硼烷基，取代铝基，取代锆基，取代镁基或取代甲硅烷基。〕
3.如权利要求1所述的6-庚炔酸化合物及其旋光体，其特征在于，A表示-CHOR1(R1代表氢原子或羟基的保护基)，B表示CHOR2(R2代表氢原子或羟基保护基)，R1和R2也可共同形成环。
4.如权利要求2所述的6-庚烯酸化合物及其旋光体，其特征在于，A表示-CHOR1(R1代表氢原子或羟基的保护基)，B表示-CHOR2(R2代表氢原子或羟基保护基)，R1和R2也可共同形成环。
5.如权利要求2所述的6-庚烯酸化合物及其旋光体，其特征还在于L表示C1-C9的烷基，亚烷基，芳烷基，芳基，烷氧基或取代的苯氧基，或为可被卤原子取代的甲硼烷基或取代的甲硅烷基。
6.如权利要求1所述的6-庚炔酸化合物旋光体，其特征在于RpRqRrN为
(Ra表示芳基，Rb表示C1-C3烷基)。
7.如权利要求6所述的6-庚炔酸化合物旋光体，其特征在于，Ra为
(式中，Rc表示氢原子，C1-C4烷基或卤原子)。
8.一种如权利要求2所述的以式〔2〕表示的6-庚烯酸化合物的制造方法，其特征在于，对权利要求1的式〔1〕表示的6-庚炔酸化合物羟甲基化。
9.一种以式〔4〕表示的6-庚炔酸化合物的制造方法，
〔式中，R4同前所述。Z表示
(A表示-CO-或-CHOR1(R1代表氢原子或羟基的保护基)，B表示-CO-或-CHOR2(R2又代表氢原子或羟基的保护基)，R1和R2也可共同形成环;R3表示氢原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基或甲硅烷基)〕;其特征在于存在钯、镍或铂化合物的过渡金属催化剂时，使式〔1〕表示的6-庚炔酸化合物与下式〔3〕表示的化合物缩合，〔式中，R4表示具有与X直接相联的Sp2碳原子的碳环脂肪族基，碳环芳香族基，杂环芳香族基，稠合杂环芳香族基，链状或环状不饱和脂肪族基，X为卤原子或OR5(OR5表示羟基性消去取代基)〕。
10.一种以式〔5〕表示的6-庚烯酸化合物的制造方法
(式中，R4表示具有与X直接相联的Sp2碳原子的碳环脂肪族基，碳环芳香族基，杂环芳香族基，稠合杂环芳香族基，链状及环状不饱和脂肪族基，X表示卤原子或OR5，(OR5表示羟基性消去取代基)，Z表示
(A表示-CO-或-CHOR1(R1代表氢原子或羟基的保护基)，B表示-CO-或-CHOR2(R2代表氢原子或羟基的保护基)，R1和R2也可共同形成环;R3表示氢原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基或甲硅烷基〕，其特征在于存在钯、镍或铂化合物的过渡金属催化剂时，使权利要求2所述的〔2〕表示的6-庚烯酸化合物和权利要求9所述的式〔3〕表示的化合物缩合。
11.一种以式〔1-P＊·Q＊〕表示的旋光性6-庚炔酸化合物的非对映异构体盐，
〔式中，A表示-CO-或-CHOR1(R1代表氢原子或羟基的保护基)，B表示-CO-或-CHOR2(R2代表氢原子或羟基的保护基)，R1和R2也可共同形成环，但须排除A和B同时表示-CO-情况的出现，R6表示氢原子或三键的保护基;Ra表示芳基，Rb表示C1-C3烷基。〕
12.一种权利要求1所述的式〔1〕所示的6-庚炔酸化合物的旋光体〔1＊〕的制造方法，其特征在于，以式〔1-P〕表示的6-庚炔酸化合物，
〔式中，A表示-CO-或-COHR1(R1又代表氢原子或羟基的保护基)，B表示-CO-或-CHOR2(R2又代表氢原子或羟基的保护基)，R1和R2也可共同形成环，但须排除A和B同时表示-CO-的场合。R6表示氢原子或三键的保护基〕和以下式〔Q＊〕表示的旋光性胺反应所得的、权利要求1所述的式〔1-P＊·Q＊〕所示的旋光性6-庚炔酸化合物的非对映异构体进行拆分。
〔式中，Ra表示芳基，Rb表示C1-C3烷基。〕
13.一种如权利要求1所述的、以式〔1〕表示的6-庚炔酸化合物中，A为-CHOR1(R1表示氢原子或羟基的保护基)、B为CO的化合物的制造方法，其特征在于，将式〔R＊〕
(式中，R6表示氢原子或三键的保护基。〕所示的旋光性环氧化合物作成以式〔S＊〕
(式中，R6同前所述。)所示的旋光性氰化物，使与以式〔T〕表示的α-金属乙酸反应剂反应
〔式中，R7表示C1-C8烷基，芳烷基，芳基，甲硅烷基，锂，钠，钾，钙或RpRqRrNH(Rp，Rq及Rr分别独立地表示氢原子，C1-C8烷基，芳烷基，芳基)，M表示金属平衡离子〕。
全文摘要
本发明提供了可用作HMG-CoA还原酶阻断剂的7-取代-3，5-二羟基羧酸化合物的新颖的制造方法，及可用作其原料的新颖的6-庚炔酸式[I]及庚烯酸式[2]化合物。
文档编号C07C69/732GK1088204SQ9311782
公开日1994年6月22日 申请日期1993年9月21日 优先权日1992年9月21日
发明者桧山为次郎, 南达哉, 高桥恭子, 宫地伸英, 小原义夫 申请人:财团法人相模中央化学研究所, 日产化学工业株式会社