专利名称：d-8-酰氧基别二氢葛缕酮类化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及具有通式(Ⅰ)的d-8-酰氧基别二氢葛缕酮类化合物，它们的制备方法，以及用作为驱避剂，特别是用作为有害昆虫的驱避剂。
通式(Ⅰ)为式中R＝CH3，C2H5，C3H7 从松节油的主成分α-蒎烯合成d-8-酰氧基别二氢葛缕酮可采取几条不同的路线，现有技术中仅有合成葛缕酮(Carone)的报导，且使用的合成方法所得到的产物成分复杂，得率较低，成本也高。如日本T.Suga在Bull.Chem.Soc.Japan，31，569-77(1958)文献中公开了一种由dl-α-松油醇出发，用叔丁基铬酸酯氧化制备葛缕酮的方法，仅只是达到化学合成的目的，并无工业应用企图。又如，中国龙侯康在《中山大学学报》2期197-205(1965)公开了一种用α-蒎烯与三氧化二氮反应生成亚氮化合物，继而在二氯甲烷中分解为葛缕酮的合成方法。
现有技术中未见用d-8-酰氧基别二氢葛缕酮类化合物作有害昆虫驱避剂的报导。
为了使合成工艺简单，降低成本，本发明采取了三种合成方法来制备d-8-酰氧基别二氢葛缕酮类化合物，即通式(Ⅰ)所示的化合物，这些化合物对蚊、蠓、蚋、蚁、蚂蝗等危害人体健康的害虫均有较强的驱避作用，且毒性小，无副作用。
本发明的目的在于提供可用作驱避剂的通式(Ⅰ)所示的三种d-8-酰氧基别二氢葛缕酮类化合物。
本发明的目的还在于提供一种采用d-α-蒎烯为原料，经过环氧化、水合、氧化、酰化四步反应合成d-8-酰氧基别二氢葛缕酮类化合物的方法。
本发明的目的还在于提供一种采用葛缕酮为原料合成d-8-酰氧基别二氢葛缕酮类化合物的方法。
本发明的目的还在于提供一种采用d-松油醇为原料，经过酰化、氧化反应合成d-8-酰氧基别二氢葛缕酮类化合物的方法。
为了实现上述目的，本发明提供了下述三种技术方案由d-α-蒎烯经过酸环氧化反应得到d-α-蒎烯环氧化物，用稀酸水合制成d-α-水合蒎醇，然后用氧化剂氧化制得d-8-羟基别二氢葛缕酮，最后经酰化反应得到通式(Ⅰ)所示的d-8-酰氧基别二氢葛缕酮类化合物。
通式(Ⅰ)为式中R＝CH3，C2H5，C3H7 为了达到更好的效果，上述化学反应中的环氧化反应采用含14-51%过氧乙酸溶液在碱性物质存在同d-α-蒎烯进行，得到d-α-蒎烯环氧化物。
上述化学反应中的稀酸水合反应优选用0.01%柠檬酸水溶液同d-α-蒎烯环氧化物进行，得到d-α-水合蒎醇。
上述化学反应中的氧化反应优选用贝克曼氧化剂在丙酮溶剂中于室温下同d-α-水合蒎醇进行反应制备d-8-羟基别二氢葛缕酮。
上述化学反应中的氧化反应优还选用二氧化锰在苯溶剂中同d-α-水合蒎醇进行，得到d-8-羟基别二氢葛缕酮。
整个合成反应方程式为
本发明还提供了另一种合成通式(Ⅰ)所示的d-8-酰氧基别二氢葛缕酮类化合物的方法。该法采用d-葛缕酮为原料，加入30-40%NaHSO3溶液，回流得葛缕酮重亚硫酸钠加成物，经酸水加成得d-8-羟基葛缕酮重亚硫酸钠加成物，然后加入NaOH溶液分解得d-8-羟基别二氢葛缕酮，最后经酰化反应得到d-8-酰氧基别二氢葛缕酮类化合物。可用方程式表示为 本发明同时还提供了另一种合成通式(Ⅰ)所示的d-8-酰氧基别二氢葛缕酮类化合物的方法。该法采用α-松油醇为原料，经酰化反应得酰氧基松油醇，然后再经SeO2氧化得d-8-酰氧基别二氢葛缕酮类化合物。可用方程式表示为
本发明通式(Ⅰ)所示的d-8-酰氧基别二氢葛缕酮类化合物用作为驱避剂，特别是用作为有害昆虫的驱避剂。
从上所述，本发明提供的制备通式(Ⅰ)所示的三种化合物的方法，完成d-8-酰氧基别二氢葛缕酮类化合物的工业制备，并用作于有害昆虫的驱避剂。该法所用原料普遍、易得，合成路线短，操作步骤简单，最终产物的得率达到30%以上。
下面所给出的优选实施例，旨在进一步阐明本发明化合物的制备方法，而并非限定所举例的化合物的范围，也并非限定本发明权利要求中提出的技术方案，即是说通过这些实施例所述的方法可很容易地制得通式(Ⅰ)化合物，对本发明方法的互换或改动，以及使用必须的中间体和相同类型的溶剂，对于本专业领域的普通技术人员是不需要创性造劳动的。
实施例1用d-α-蒎烯作原料制备d-8-丙酰氧基别二氢葛缕酮(1)α-蒎烯合成环氧蒎烷在反应釜中加入30kgα-蒎烯、40kg无水碳酸钠、60kg溶剂，在充分搅拌下，慢慢滴加45kg30%的过乙酸，控制反应温度低于40℃，反应时间不少于5小时。当CO2放出已不多时，夹套加热，回收溶剂。冷却让其分层，油层即为环氧蒎烷。
(2)环氧蒎烷水合成蒎醇在带搅拌的夹层敞口器内加入20kg的环氧蒎烷、200kg的水及0.2kg柠檬酸，控制反应温度不超过40℃，搅拌四小时，倾出固体物、余油及水，离心脱水，水洗，得固体蒎醇。
(3)蒎醇氧化成d-8-羟基别二氢葛缕酮将上步得到的蒎醇取20kg置于反应釜中，加入200kg溶剂(丙酮)，滴加65kg配制好的贝克曼氧化剂，控制反应温度低于35℃，反应2小时，待反应完毕后，放出锅底粘稠物，回收溶剂，余下的水、油混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和NaHCO3溶液及水清洗，减压回收乙酸乙酯，余油即为d-8-羟基别二氢葛缕酮。
(4)d-8-羟基别二氢葛缕酮的丙酰化反应按20kgd-8-羟基别二氢葛缕酮、16kg丙酸酐、0.1kg无水丙酸钠，在反应釜中加热回流4小时，加水分解余下的酸酐，加80kg石油醚分出油层，油层用NaHCO3水溶液清洗，再用水洗至中性，干燥，回收石油醚，剩余物即为最终产物d-8-丙酰氧基别二氢葛缕酮。
实施例2用葛缕酮作原料制备d-8-丁酰氧基别二氢葛缕酮取葛缕酮10kg与30-40%NaHCO4水溶液30kg，一起加热回流4-5小时，至油层基本消失，冷至室温后加入1∶1(w/w)硫酸水溶液20kg，放置5-10天。然后，搅拌下加入30%NaOH溶液30kg至强碱性，分出油层，用饱和食盐水洗涤，得浅黄色油状物，减压分馏，取105-135℃/1-2毫米馏段，得d-8-羟基别二氢葛缕酮。然后取上步制得的d-8-羟基别二氢葛缕酮10kg，加10kg丁酸酐和0.1kg无水丁酸钠，加热回流4小时随后加水10kg分解，然后加入10kg石油醚振摇，室温放置24小时。油层用水洗3-4次，再用5%Na2CO3溶液选涤一次，再用少量水洗一次至微碱性，回收溶剂后即得d-8-丁酰氧基别二氢葛缕酮。
实施例3用α-松油醇为原料，制备d-8-乙酰氧基别二氢葛缕酮(1)α-松油醇乙酸酯的制备在园底烧瓶中，加入100克α-松油醇和80克醋酐及1克无水醋酸钠，加热回流4个小时，加水分解剩余的醋酐，用饱和碳酸氢钠溶液及水洗，干燥后减压分馏，留出液即为α-松油醇乙酸酯。
(2)d-8-乙酰氧基别二氢葛缕酮制备将上步反应得到的α-松油醇乙酸酯100g和溶剂500ml置于1000ml园底烧瓶中，加入二氧化硒25g，加热回流4小时，滤除沉淀后，蒸除溶剂，经减压分馏，收集110-130℃/1-2mmHg馏分，即为产品d-8-乙酰氧基别二氢葛缕酮。
用上述类似的方法，酰化反应用乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐……取代，很容易制得通式(Ⅰ)所示的化合物。
通式(Ⅰ)所示化合物的物理化学数据乙酯1HNMR1.98(2H，3-H)，2.32(1H，4-H)，2.30，2.01(2H，5-H)，6.60(1H，6-H)，1.68(3H，7-H)，1.38(6H，9，10-H)，2.18(3H，-COCH3)
1aC NMR134.7(C-1)，198.5(C-2)，38.6(C-3)，43.9(C-4)，26.3(C-5)，143.8(C-6)，14.8(C-7)，81.1(C-8)，22.6(C-9)，22.8(C-10)，172.6，20.2(-COCH3)IRV2979，1740，1662，1378，1258，1213，1110，925UVλMeOHmaxnm235MS m/z221，195，169，150，135，122，108，95，81，69，59[α]-[D]+27.4(C＝10，CHCl3)n20D1.4848d1741.0570bp114℃(4mmHg)丙酯1H NMR2.16(2H，3-H)，2.51(1H，4-H)，2.39，1.98(2H，5-H)，6.70(1H，6-H)，1.72(3H，7-H)，1.06(6H，9，10-H)，2.22，1.05(5H，-COCH2CH3)13C NMR134.4(C-1)，198.1(C-2)，38.4(C-3)，43，5(C-4)，26.2(C-3)，143.6(C-6)，14.6(C-7)，81.5(C-8)，22.3(C-9)，22.5(C-10)，172.42，27.8，8.4(-COCH2CH3)IR VKBrmaxcm-12968，1722，1668，1445，1361，1195，1160，896UVλMeOHmaxnm235MS m/z209，197，168，150，135，122，108，95，82，67，57[α20D+4.5(C＝1，CHCl3)n20D1.4850d1741.0418bp.135℃丁酯1H NMR2.10(2H，3-H)，2.38(1H，4-H)，2.30，2.19(2H，5-H)，6.58(1H，6-H)，2.03，1.42，0.35(-COCH2CH2CH3)13C NMR134.9(C-1)，198.9(C-2)，38.8(C-3)44.1(C-4)，26.6(C-5)，144.1(C-6)，15.1(C-7)，82.0(C-8)，22.8(C-9)，22.9(C-10)，172.2，37，0，18.2，13，1(-COCH2CH2CH3)IR VKBrmaxnm235MS m/z256，236，220，199，180，168，150，135，122，108，95，82，71，53，43[α20D+14(C＝1，CHCl3)n20D1.4851d1741.0314bp.148℃(4mmHg)使用标准的实验室方法，可很容易地检测本发明之化合物的性质及有关效能。
如，对小鼠进行急性口服毒性及皮肤吸收性试验，对家兔进行皮肤涂抹亚急性毒性试验后可容易地证明本发明之化合物属于低毒、刺激性小的驱避剂。在小鼠试验中，分别按不同体重及剂量给药，将d-8-乙酰氧基别二氢葛缕酮或d-8-丙酰氧基别二氢葛缕酮或d-8-丁酰氧基别二氢葛缕酮的结晶配制成100mg/ml乳剂，灌胃后记录出现的症状及10天内的死亡数，并用简化机率图解法计算LD50，结果见表一。
表一化合物 LD50(mg/kg) 95%可信限(mg/kg)d-8-乙酰氧基别二氢葛缕酮或d-8-丙酰氧基1400-14501800-1100别二氢葛缕酮或d-8-丁酰氧基别二氢葛缕酮DETA1390-14101575-1244
又如，将d-8-酰氧基别二氢葛缕酮类化合物配制成30%的乳剂，然后在室内进行皮肤涂抹试验，可以观察到对蚊、蠓、蚋、蚁、蚂蝗等危害人体健康的害虫有显著的驱避作用;室外皮肤涂抹试验的结果表明，对蚊、蠓、蚋、有1-3小时的驱避作用，其中对蠓的保护时间在2-3小时之间，在南方地区对蚊有6-8小时的驱避作用(见表二、表三)。
表二现场驱蚊效果
表三现场驱蠓、蚋、虻效果 本发明之化合物经南北现场5000多人次的试用观察，对多种有害昆虫(蚊、蠓、蚋、虻等)均有较好的驱避效果，对皮肤无刺激，无过敏反应。与DETA相比较，驱避效果较好，毒性较低。
权利要求
1.由通式(Ⅰ)所示的d-8-酰氧基别二氢葛缕酮类化合物，式中R=CH3，C2H5，C3H7。
2.一种合成权利要求1通式(Ⅰ)所示的化合物的方法，其特征是由d-α-蒎烯经过酸环氧化反应得d-α-蒎稀环氧化物，用稀酸水合制成d-α-水合蒎醇，然后用氧化剂氧化制得d-8-羟基别二氢葛缕酮，最后经酰化反应得到d-8-酰氧基别二氢葛缕酮。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征是所述的环氧化反应采用过氧乙酸溶液在碱性物质存在下进行，过氧乙酸的浓度为14%-51%。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征是其中的稀酸水合反应采用0.01%柠檬酸水溶液处理。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征是其中的氧化反应采用贝克曼氧化剂在丙酮溶液中于室温下氧化。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征是所述的氧化反应采用活性二氧化锰在苯溶剂中进行，氧化温度为50-55℃。
7.一种合成权利要求1通式(Ⅰ)所示的化合物的方法，其特征是采用α-葛缕酮为原料，加入30-40% NaHSO3溶液，回流得葛缕酮重亚硫酸钠加成物，然后加入NaOH溶液分解得d-8-羟基别二氢葛缕酮，最后经酰化得到d-8-酰氧基别二氢葛缕酮。
8.一种合成权利要求1通式(Ⅰ)所示的化合物的方法，其特征是以α-松油醇为原料，经酰化得酰氧基松油醇，然后经SeO2氧化得d-8-酰氧基别二氢葛缕酮。
9.应用权利要求1所述的d-8-酰氧基别二氢葛缕酮类化合物作为驱避剂。
全文摘要
本发明提供了由通式(I)所示的d-8-酰氧基别二氢葛缕酮类化合物及其它们的合成方法，并用于有害昆虫的驱避剂。其中合成方法的特点是，以d-a-蒎烯为原料，经环氧化反应，水合反应，氧化反应，酰化反应得到通式(I)所示的化合物；以a-葛缕酮为原料，经过加成反应，分解反应，酰化反应得到通式(I)所示的化合物；以a-松油醇为原料，经酰化反应，氧化反应得到通式(I)所示的化合物。通式(I)所示的化合物如上。式中R＝CH
文档编号C07C49/713GK1105658SQ9410074
公开日1995年7月26日 申请日期1994年1月22日 优先权日1994年1月22日
发明者孙汉董, 丁靖凯, 李顺林 申请人:中国科学院昆明植物研究所