一种氘代二氟甲硫基试剂及其制备方法和在药物分子中引入scf2d基团的方法
技术领域：
：1.本发明属于有机合成
技术领域：
：，具体涉及一种氘代二氟甲硫基试剂及其制备方法和在药物分子中引入scf2d基团的方法。
背景技术：
：：2.作为一种标记技术，氘化已被广泛应用于有机合成、机理研究、药物代谢分析、核磁共振光谱以及药物发现和发展。氘是自然界中氢的一种稳定的非放射性同位素。由于其原子质量比氢大，c-d键比c-h键更稳定(6-9倍)。用更稳定的碳-氘键代替碳-氢键可以大大增强代谢和药代动力学特性，同时保持药物分子的效力和选择性。用氘取代药物分子中的氢可以减慢系统的清除率，延长药物在体内的半衰期。同时，可以封闭代谢部位，减少有毒代谢产物的产生，达到降低药物毒副作用的目的。近年来，研究者们对氘化药物进行了深入研究，2017年，fda批准了第一个氘化药物——氘代丁苯那嗪(austedo)，极大地推动了氘化合成方法的发展。3.通过该种氘代二氟甲硫基试剂(phthscf2d)可合成出多种类型的含有scf2d基团的活性药物分子，因此该试剂在今后的药物合成应用中前景广阔。4.目前如何用氘取代药物分子中的氢仍是研究着们面临的巨大难点，我们对已报道的二氟甲硫基试剂phthscf2h的合成方法进行了深入研究，并创造性的探索出合成氘代二氟甲硫基试剂phthscf2d的工艺方案，我们认为这是在合成scf2d试剂上取得的重大突破。5.文献(atwo-step,one-pot,andmultigram-scalesynthesisofn-difluoromethylthiophthalimide[j],org.processres.dev.2017,21,1383-1387)公开了制备phthscf2h的操作方法，产率虽达到了76％，但该工艺方法中无法实现通过氘对氢的替换获得高氘代纯度的氘代产品，且反应温度低至-30℃,不利于生产操作。[0006][0007]文献(n-difluoromethylthiophthalimide:ashelf-stable,electrophilicreagentfordifluoromethylthiolation[j],j.am.chem.soc.2015,137,10547-10553)也报道了制备phthscf2h的操作方法，该方法虽然产率较高，但其操作较为繁琐无法实现大量生产，同时也无法实现氘对氢的替换获得大量高氘代纯度的氘代产品的目的。[0008]技术实现要素：[0009]本发明的目的是为了解决现有技术的不足，而提供一种氘代二氟甲硫基试剂及其制备方法和在药物分子中引入scf2d基团的方法，本发明运用更便捷的方法获得不同种类的氘代二氟甲硫基药物，同时提供多种将“scf2d”基团引入不同种药物底物的技术方案。[0010]为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：[0011]本发明提供一种氘代二氟甲硫基试剂，其结构式如下：[0012][0013]本发明的氘代二氟甲硫基试剂的制备方法，包括如下步骤：[0014]步骤一：制备bnscf2d；[0015]步骤二：制备clscf2d的氯仿溶液；[0016]步骤三：制备phthscf2d。[0017]进一步地，所述的氘代二氟甲硫基试剂的制备方法，包括如下步骤：[0018]步骤一：有机溶剂中，加入氢化钠、苄硫醇进行反应；将碱性重水溶液加入反应液，后加入二氟卡宾试剂进行反应，得中间产品bnscf2d；[0019]步骤二：将步骤一所得bnscf2d与cl2的氯仿溶液进行反应，得clscf2d的氯仿溶液；[0020]步骤三：将步骤二所得clscf2d的氯仿溶液与酞酰亚胺钾进行反应，得氘代二氟甲硫基试剂phthscf2d。[0021]进一步地，所述的氘代二氟甲硫基试剂的制备方法，还包括对phthscf2d的分离纯化，具体为：将步骤三所得反应液进行固液分离，取滤液，将滤液浓缩干燥后进行重结晶。[0022]进一步地，所述的氘代二氟甲硫基试剂的制备方法，在所述步骤一中，所述有机溶剂为无水乙醚；[0023]和/或，在所述步骤一中，所述碱性重水溶液为naoh或koh的重水溶液；[0024]和/或，步骤一中的所述反应在惰性气体氛围中进行；[0025]和/或，步骤一中的所述二氟卡宾试剂为brcf2p(o)(eto)2、tmscf2x、brcf2co2na、brcf2co2k或pdfa(ph3p+cf2co2-)；[0026]和/或，步骤一中在加入苄硫醇时，混合液温度保持在0～5℃；[0027]和/或，步骤一中在加入碱性重水溶液时，混合液温度保持在0～5℃；[0028]和/或，步骤一中在加入溴二氟甲基磷酸二乙酯时，混合液温度保持在0～5℃；[0029]和/或，步骤一中加入氢化钠、苄硫醇后，反应时间为3h；[0030]和/或，步骤一中加入溴二氟甲基磷酸二乙酯后进行反应的反应时间为3～5h；[0031]和/或，步骤二中所述反应的反应时间为2～6h；[0032]和/或，步骤三中所述反应的反应时间为8～15h。[0033]更进一步地，所述的氘代二氟甲硫基试剂的制备方法，所述氢化钠的纯度为60％；[0034]和/或，步骤一中，所述苄硫醇与氢化钠的摩尔比为1：1～1：1.2，苄硫醇与溴二氟甲基磷酸二乙酯摩尔比为1：1～1：1.5；[0035]和/或，步骤一中，所述碱性重水溶液的质量浓度为5％～15％；[0036]和/或，步骤一中，所述碱性重水溶液与无水乙醚的体积比为1：0.5～1：3；[0037]和/或，步骤一中，所述tmscf2x为tmscf2br或tmscf2cl；[0038]和/或，步骤二中，所述cl2的氯仿溶液浓度为0.2mol/l～1.2mol/l，bnscf2d与cl2的摩尔比为1：1～1：1.5；[0039]和/或，步骤三中，所述酞酰亚胺钾与步骤二中cl2的摩尔比为1：0.5～1：1。[0040]更进一步地，所述的氘代二氟甲硫基试剂的制备方法，步骤一中，所述苄硫醇与氢化钠摩尔比为1：1.1，苄硫醇与溴二氟甲基磷酸二乙酯摩尔比为1：1.15；[0041]和/或，步骤一中，所述naoh或koh的重水溶液与无水乙醚的体积比为1：1.2；[0042]和/或，步骤一中，所述二氟卡宾试剂为brcf2p(o)(eto)2；[0043]和/或，步骤二中，cl2的氯仿溶液浓度为0.4mol/l～0.7mol/l,bnscf2d与cl2的摩尔比为1：1.3，所述反应的反应时间为5h；[0044]和/或，步骤三中，酞酰亚胺钾与步骤二中cl2的摩尔比为1.7：1，反应时间为12h。[0045]本发明还提供一种在药物分子中引入scf2d基团的方法，其为方法ⅰ或方法ⅱ或方法ⅲ或方法ⅳ或方法ⅴ或方法ⅵ或方法ⅶ或方法ⅷ；[0046]方法ⅰ步骤如下：将烯烃类药物分子底物、phthscf2d、nbu4nbr、光催化剂、k2co3、有机溶剂加入反应容器中，于光照条件下进行反应即可；[0047]方法ⅱ步骤如下：将醛类药物分子底物、phthscf2d、四丁基溴化铵、光催化剂、k2co3、有机溶剂加入反应容器中，于光照条件下进行反应即可；[0048]方法ⅲ步骤如下：将杂芳烃类药物分子底物、phthscf2d、nacl或me3sicl、有机溶剂加入反应容器中，加热至一定温度下反应即可；[0049]方法ⅳ步骤如下：将硼酸烃类药物分子底物、phthscf2d、li2co3、cui、2,2'-联吡啶、无水二甘醇二甲醚加入反应容器中，加热至一定温度下进行反应即可；[0050]方法ⅴ步骤如下：将胺类药物分子底物、phthscf2d、有机溶剂加入反应容器中，加热至一定温度下反应即可；[0051]方法ⅵ步骤如下：将炔烃类药物分子底物、phthscf2d、li2co3、cutc、2,2'-联吡啶、二甘醇二甲醚，加入反应容器中，加热至一定温度下反应即可；[0052]方法ⅶ步骤如下：将硫醇类药物分子底物、phthscf2d、有机溶剂，加入反应容器中，加热至一定温度下反应即可；[0053]方法ⅷ步骤如下：将β-酮酯类药物分子底物、phthscf2d、k2co3、有机溶剂，加入反应容器中，反应即可。[0054]进一步地，所述的在药物分子中引入scf2d基团的方法，方法ⅰ中，所述烯烃类药物分子底物为[0055]和/或，方法ⅰ中，所述光催化剂为ir[df(cf3)(ppy)]2(dtbbpy)pf6；[0056]和/或，方法ⅰ中，所述有机溶剂为无水乙腈；[0057]和/或，方法ⅰ中，所述光照条件为波长为450～470nm的光照条件，反应温度为25±5℃；[0058]和/或，方法ⅰ中，烯烃类药物分子底物与phthscf2d的摩尔比为1：1～1：1.5，光催化剂的加入量为烯烃类药物分子底物摩尔量的0.5％～1.5％，k2co3为烯烃类药物分子底物摩尔量的5％～25％；[0059]和/或，方法ⅱ中，所述醛类药物分子底物为中，所述醛类药物分子底物为[0060]和/或，方法ⅱ中，所述光催化剂为ir[df(cf3)(ppy)]2(dtbbpy)pf6；[0061]和/或，方法ⅱ中，所述有机溶剂为无水乙腈；[0062]和/或，方法ⅱ中，所述光照条件为波长为450～470nm的光照条件，反应温度为25±5℃；[0063]和/或，方法ⅱ中，所述醛类药物分子底物与phthscf2d的摩尔比为1：1～1：1.5，光催化剂的加入量为醛类药物分子底物摩尔量的0.5％～5％，k2co3的加入量为醛类药物分子底物摩尔量的5％～25％，nbu4nbr的加入量为醛类药物分子底物摩尔量的0.5～1.5倍当量；[0064]和/或，方法ⅲ中，所述杂芳烃类药物分子底物为[0065]和/或，方法ⅲ中，所述反应温度为60～100℃；[0066]和/或，方法ⅲ中，所述有机溶剂为dce，所述杂芳烃类药物分子底物与phthscf2d的摩尔比为1：1～1：1.5，所述杂芳烃类药物分子底物与me3sic的摩尔比的1：1.5，所述dce的用量为每1mmol杂芳烃类药物分子底物对应6ml；[0067]和/或，方法ⅲ中，所述有机溶剂为dmf，所述杂芳烃类药物分子底物与phthscf2d的摩尔比为1：1～1：1.5，nacl的加入量为杂芳烃类药物分子底物摩尔量的5％～15％，所述dmf的用量为每1mmol杂芳烃类药物分子底物对应6ml；[0068]和/或，方法ⅳ中，所述硼酸烃类药物分子底物为[0069]和/或，方法ⅳ中，所述硼酸烃类药物分子底物与phthscf2d的摩尔比为1：1～1：1.5，所述li2co3的加入量为硼酸烃类药物分子底物摩尔量的0.35～0.5倍当量，所述cui的加入量为硼酸烃类药物分子底物摩尔量的5％～10％，所述2,2'-联吡啶的加入量为cui的1倍当量，无水二甘醇二甲醚用量为每1mmol硼酸烃类药物分子底物对应7ml；[0070]和/或，方法ⅴ中，所述胺类药物分子底物为伯胺或仲胺类药物分子底物；[0071]和/或，方法ⅴ中，所述胺类药物分子底物与phthscf2d摩尔比为1:1～1:1.5，所述有机溶剂为甲苯，甲苯的用量为每1mmol胺类药物分子底物对应6ml；[0072]和/或，方法ⅵ中，所述炔烃类药物分子底物为中，所述炔烃类药物分子底物为[0073]和/或，方法ⅵ中，所述炔烃类药物分子底物与phthscf2d摩尔比为1:1～1:1.5，无水二甘醇二甲醚用量为每1mmol炔烃类药物分子底物对应7ml；[0074]和/或，方法ⅶ中，所述硫醇类药物分子底物为中，所述硫醇类药物分子底物为[0075]和/或，方法ⅶ中，所述有机溶剂为dce；[0076]和/或，方法ⅶ中，所述硫醇类药物分子底物与phthscf2d摩尔比为1:1～1:1.5，dce的用量为每1mmol硫醇类药物分子底物对应6ml；[0077]和/或，方法ⅷ中，所述β-酮酯类药物分子底物为酮酯类药物分子底物为[0078]和/或，方法ⅷ中，所述有机溶剂为dce；[0079]和/或，方法ⅷ中，所述β-酮酯类药物分子底物与phthscf2d摩尔比为1:1～1:1.5，k2co3的用量为β-酮酯类药物分子底物摩尔量的1.1～1.5倍当量，所述dcm的用量为每1mmolβ-酮酯类药物分子底物对应6ml。[0080]更进一步地，所述的在药物分子中引入scf2d基团的方法，方法ⅰ中，烯烃类药物分子底物与phthscf2d的摩尔比为1：1.25，光催化剂的加入量为烯烃药物分子底物摩尔量的1％，k2co3为烯烃类药物分子底物摩尔量的20％，反应时间为12h；[0081]和/或，方法ⅱ中，所述醛类药物分子底物与phthscf2d摩尔比为1：1.25，光催化剂的加入量为醛类药物分子底物摩尔量的2.5％，k2co3的加入量为醛类药物分子底物摩尔量的20％，nbu4nbr的加入量为醛类药物分子底物摩尔量的1倍当量，反应时间为12h；[0082]和/或，方法ⅲ中，所述有机溶剂为dmf，所述杂芳烃类药物分子底物与phthscf2d的摩尔比为1：1.2，nacl的加入量为杂芳烃类药物分子底物摩尔量的10％，反应温度80℃，反应时间16小时；[0083]和/或，方法ⅲ中，所述有机溶剂为dce，所述杂芳烃类药物分子底物与phthscf2d的摩尔比为1：1.2，me3sic的加入量为杂芳烃类药物分子底物摩尔量的1.5倍当量，反应温度80℃，反应时间16小时；[0084]和/或，方法ⅳ中：所述硼酸烃类药物分子底物与phthscf2d的摩尔比为1：1.2，所述li2co3的加入量为硼酸烃类药物分子底物摩尔量的0.35倍当量，所述cui的加入量为硼酸烃类药物分子底物摩尔量的5％，反应温度60℃，反应时间15小时；[0085]和/或，方法ⅴ中，所述胺类药物分子底物与phthscf2d摩尔比为1:1.1，反应温度80℃，反应时间20小时；[0086]和/或，方法ⅵ中，所述炔烃类药物分子底物与phthscf2d摩尔比为1:1.3，li2co3用量为炔烃类药物分子底物的0.5倍当量，cutc的用量为炔烃类药物分子底物摩尔量的5％，2,2'-联吡啶的用量为cutc的1倍当量，反应温度60℃，反应时间15小时；[0087]和/或，方法ⅶ中，所述硫醇类药物分子底物与phthscf2d摩尔比为1:1.1，反应温度80℃，反应时间20小时；[0088]和/或，方法ⅷ中，所述β-酮酯类药物分子底物与phthscf2d摩尔比为1:1.2，k2co3的用量为β-酮酯类药物分子底物摩尔量的1.1倍当量，反应温度为常温，反应时间24小时。[0089]本发明与现有技术相比，其有益效果为：[0090](1)本发明使用氢化钠使得氘代二氟甲硫基试剂phthscf2d具有突出的氘化水平(97％d)，氢化钠与苄硫醇的巯基中的氢作用生成离去的氢气以避免“氢正”对后续生成的“scf2d”的氘代率产生影响，同时使得苄硫醇中的“硫负”暴露出来以便与二氟卡宾结合；本发明所得氘代二氟甲硫基试剂是一种在干燥环境中稳定的固体，便于储存；；[0091](2)本发明制得的phthscf2d可作为亲电试剂应用于多种亲核底物，应用范围广泛。[0092](3)本发明制得的phthscf2d可作为自由基试剂，通过光催化反应实现烯烃和醛类的“scf2d”化，自由基反应是scf2h(d)反应类型的突破；[0093](4)本发明将“f”的亲脂性和“d”的代谢稳定性成功结合在药物应用中，具有广阔的前景；[0094](5)本发明的制备方法及应用方法简便，易于操作，可实现量产。附图说明[0095]图1为本发明中间产品bnscf2d的气相色谱图；[0096]图2为本发明phthscf2d的气相色谱图；[0097]图3～图5分别为本发明bnscf2d的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱图；[0098]图6～图8分别为本发明phthscf2d的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱图；[0099]图9～图11分别为本发明9-(((二氟甲基-d)硫代)亚甲基)-9h-呫吨3a的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱图；[0100]图12～图14分别为本发明2-(4-(1-(4-氯苯基)-2-((二氟甲基-d)硫代)乙烯基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯3b的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱图；[0101]图15～图17分别为本发明s-(二氟甲基-d)3,5-二叔丁基硫代苯甲酸酯5a的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱图；[0102]图18～图20分别为本发明2-异丙基-5-甲基环己基3-(((二氟甲基-d)硫代)羰基)苯甲酸酯5b的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱图；[0103]图21～图23分别为本发明5-氨基-1-(2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-((二氟甲基-d)硫代)-1h-吡唑-3-甲腈7a的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱图；[0104]图24～图26分别为本发明n-(2-(2-((二氟甲基-d)硫代)-5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺7b的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱图；[0105]图27～图29分别为本发明(二氟甲基-d)(萘-2-基)硫烷9a的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱图；[0106]图30～图32分别为本发明(e)-(二氟甲基-d)(苯乙烯基)硫烷9b的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱图；[0107]图33～图35分别为本发明n-(4-(叔丁基)苯基)-s-(二氟甲基-d)硫代羟胺11a的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱图；[0108]图36～图38分别为本发明1-((二氟甲基-d)硫代)-4-(吡啶-2-基)哌嗪11b的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱图；[0109]图39～图41分别为本发明3-(((二氟甲基-d)硫代)乙炔基)噻吩13a的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱图；[0110]图42～图44分别为本发明((4-溴苯基)乙炔基)(二氟甲基-d)硫烷13b的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱图；[0111]图45～图47分别为本发明1-(二氟甲基-d)-2-(萘-2-基)二硫烷15a的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱图；[0112]图48～图50分别为本发明1-苄基-2-(二氟甲基-d)二硫烷15b的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱图；[0113]图51～图53分别为本发明6-溴-2-((二氟甲基-d)硫代)-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯17a的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱图；[0114]图54～图56分别为本发明2-((二氟甲基-d)硫代)-6-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1h-茚-2-羧酸甲酯17b的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱图。具体实施方式[0115]下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。[0116]本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。[0117]合成氘代二氟甲硫基试剂(phthscf2d)的工艺过程如下：[0118][0119]合成氘代二氟甲硫基试剂(phthscf2d)的具体实施例如下：[0120]实施例1[0121](1)制备中间产品bnscf2d：[0122]在氮气保护室温条件下，100ml反应瓶中加入25ml无水乙醚作为溶剂，加入1.3g氢化钠(纯度60％)并搅拌均匀；冰浴使得混合液温度保持在0～5℃，缓慢加入3.7g苄硫醇，加完后升至常温并继续反应3h；冰浴使反应液温度降至0～5℃，并缓慢加入20ml质量浓度为10％的naoh重水溶液并搅拌均匀，5min后加入9.2g的溴二氟甲基磷酸二乙酯，继续反应5h；静置，萃取分离上层油状液体，真空干燥后得5.4g纯度约为92％的bnscf2d，收率95％。[0123](2)制备clscf2d的氯仿溶液：[0124]冰浴(0～5℃)条件下，向100ml反应瓶中加入40ml浓度为0.6mol/l的cl2的氯仿溶液,以及3.7gbnscf2d(纯度约92％)，升至常温继续反应5h得clscf2d的氯仿溶液。[0125](3)制备氘代二氟甲硫基试剂phthscf2d：[0126]冰浴(0～5℃)条件下，向clscf2d的氯仿溶液加入8g酞酰亚胺钾，升至常温继续反应12h。[0127](4)分离纯化phthscf2d：[0128]反应液抽滤，滤饼用20ml二氯甲烷洗涤抽滤，重复操作三次后，合并滤液并真空干燥，将得到的淡黄色固体经过30ml石油醚洗涤三次后真空干燥；加入适量约15ml二氯甲烷加热全溶至最大饱和浓度，密封后放入冰箱冷凝48h；混合物抽滤，得4g无色结晶固体，纯度约为97％,收率88％，氘代纯度97％。[0129]实施例2[0130](1)制备中间产品bnscf2d：[0131]在氮气保护室温条件下，500ml反应瓶中加入120ml无水乙醚作为溶剂，加入6.6g氢化钠(纯度60％)并搅拌均匀；冰浴使得混合液温度保持在0～5℃，缓慢加入18.6g苄硫醇，加完后升至常温并继续反应3h；冰浴使反应液温度降至0～5℃，并缓慢加入100ml质量浓度为10％的naoh重水溶液并搅拌均匀，5min后加入46.1g的溴二氟甲基磷酸二乙酯，继续反应5h；静置，萃取分离上层油状液体，真空干燥后得27.1g纯度约为92％的bnscf2d,收率95％。[0132](2)制备clscf2d的氯仿溶液：[0133]冰浴(0～5℃)条件下，向500ml反应瓶中加入250ml浓度为0.5mol/l的cl2的氯仿溶液,以及18.3gbnscf2d(纯度约92％)，升至常温继续反应5h得clscf2d的氯仿溶液。[0134](3)制备氘代二氟甲硫基试剂phthscf2d：[0135]冰浴(0～5℃)条件下，向clscf2d的氯仿溶液加入40g酞酰亚胺钾，升至常温继续反应12h。[0136](4)分离纯化phthscf2d：[0137]反应液抽滤，滤饼用100ml二氯甲烷洗涤抽滤，重复操作三次后，合并滤液并真空干燥，将得到的淡黄色固体经过150ml石油醚洗涤三次后真空干燥；加入适量约70ml二氯甲烷加热全溶至最大饱和浓度，密封后放入冰箱冷凝48h；混合物抽滤，得19.6g无色结晶固体，纯度约为97％,收率88％，氘代纯度97％。[0138]实施例3[0139](1)制备中间产品bnscf2d：[0140]在氮气保护室温条件下，1000ml反应瓶中加入300ml无水乙醚作为溶剂，加入17.6g氢化钠(纯度60％)并搅拌均匀；冰浴使得混合液温度保持在0～5℃，缓慢加入49.6g苄硫醇，加完后升至常温并继续反应3h；冰浴使反应液温度降至0～5℃，并缓慢加入200ml质量浓度为10％的naoh重水溶液并搅拌均匀，5min后加入123g的溴二氟甲基磷酸二乙酯，继续反应5h；静置，萃取分离上层油状液体，真空干燥后得69g纯度约为92％的bnscf2d,收率91％。[0141](2)制备clscf2d的氯仿溶液：[0142]冰浴(0～5℃)条件下，向1000ml反应瓶中加入600ml浓度为0.7mol/l的cl2的氯仿溶液,以及66.6gbnscf2d(纯度约92％)，升至常温继续反应5h得clscf2d的氯仿溶液。[0143](3)制备氘代二氟甲硫基试剂phthscf2d：[0144]冰浴(0～5℃)条件下，向clscf2d的氯仿溶液加入140g酞酰亚胺钾，升至常温继续反应12h。[0145](4)分离纯化phthscf2d：[0146]反应液抽滤，滤饼用300ml二氯甲烷洗涤抽滤，重复操作三次后，合并滤液并真空干燥，将得到的淡黄色固体经过450ml石油醚洗涤三次后真空干燥；加入适量约250ml二氯甲烷加热全溶至最大饱和浓度，密封后放入冰箱冷凝48h；混合物抽滤，得70g无色结晶固体，纯度约为97％,收率85％，氘代纯度97％。[0147]苄基(二氟甲基-d)硫烷(benzyl(difluoromethyl-d)sulfane)[0148][0149]colourlessoil,yield95％.eluent:ethylacetate/petroleumether(1:50).1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.43-7.23(m,5h),4.04(s,2h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ136.31(s),128.93(s),128.84(s),127.70(s),120.00(tt,j＝272.8,31.5hz),31.77(t,j＝3.8hz)；19fnmr(470mhz,cdcl3)δ-95.38(t,j＝9.4hz,2f).[0150]2-((二氟甲基-d)硫代)异二氢吲哚-1,3-二酮(2-((difluoromethyl-d)thio)isoindoline-1,3-dione)[0151][0152]whitesolid,yield85％.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.95(dd,j＝5.6,3.1hz,2h),7.82(dd,j＝5.7,3.1hz,2h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ166.81(s),135.18(s),131.72(s),124.44(s),118.56(tt,j＝280.4,31.5hz)；19fnmr(470mhz,cdcl3)δ-99.48(t,j＝9.4hz,2f)；hr-ms(ei)calcd.for230.0066,c9h4do2nf2s,found230.0074.[0153]利用氘代二氟甲硫基试剂‑‑phthscf2d将“scf2d”基团引入药物底物中的技术方案为：[0154][0155]本发明的phthscf2d在药物底物中的应用实施例[0156]实施例1[0157]烯烃类：[0158][0159]反应管中加入2a(0.5mmol),1(1.25倍当量,140.6g),nbu4nbr(1倍当量,161.2g),ir[df(cf3)(ppy)]2(dtbbpy)pf6(1mol％,3.3mg),k2co3(0.2当量,13.8mg),无水mecn(4ml)(进料过程在手套箱中操作)。将反应管置于10w蓝色led(460nm)灯下，室温反应12小时。反应混合物经旋转蒸发器浓缩，产物经色谱柱分离，得3a。[0160]9-(((二氟甲基-d)硫代)亚甲基)-9h-呫吨3a[0161]9-(((difluoromethyl-d)thio)methylene)-9h-xanthene3a[0162][0163]greenoil,yield87％(120.5mg).eluent:ethylacetate/petroleumether(1:50).1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.63(d,j＝8.5hz,1h),7.52(d,j＝7.6hz,1h),7.37-7.25(m,2h),7.21-7.08(m,4h),6.57(s,1h)；13cnmr(126mhz,chloroform-d)δ152.16(s),150.51(s),129.77(s),129.21(s),128.86(s),127.55(s),124.05(s),123.80(s),123.54(s),122.96(s),121.03(s),119.28(tt,j＝274.7,31.5hz),116.94(s),116.82(s),106.02(t,j＝5.0hz)；19fnmr(470mhz,cdcl3)δ-96.00(t,j＝9.4hz,2f)；hr-ms(ei)calcd.for277.0478,c15h9df2osfound277.0473.[0164]醛类：[0165][0166]反应管中加入4a(0.5mmol),1(1.25equiv,140.6mg),ir(df(cf3)(ppy))2(dtbbpy)pf6(2.5mol％,14mg),k2co3(0.2equiv,13.8mg),无水mecn(4ml)(进料过程在手套箱中操作)。将反应管置于10w蓝色led(460nm)室温下12小时。反应混合物旋转蒸发浓缩，产物经色谱柱分离，得5a。[0167]s-(二氟甲基-d)3,5-二叔丁基硫代苯甲酸酯5a[0168]s-(difluoromethyl-d)3,5-di-tert-butylbenzothioate5a[0169][0170]colourlessoil,yield89％(134.1mg).eluent:ethylacetate/petroleumether(1:50).1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.83(s,3h),1.45(s,18h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ187.88(s),152.09(s),135.45(s),129.24(s),121.93(s),120.55(tt,j＝269.6,32.8hz),35.08(s),31.29(s)；19fnmr(470mhz,cdcl3)δ-100.32(t,j＝9.4hz,2f)；hr-ms(ei)calcd.for301.1422,c16h21df2osfound301.1425.[0171]杂芳烃类：[0172][0173]向反应管中加入6a(0.5mmol,160.5mg)、1(1.2equiv,135mg)、nacl(10mol％,2.9mg)和dmf(3.0ml)，加热至80℃，反应16小时，反应液经旋转蒸发仪浓缩，产物经色谱柱分离，得7a。[0174]5-氨基-1-(2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-((二氟甲基-d)硫代)-1h-吡唑-3-甲腈7a5-amino-1-(2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-4-((difluoromethyl-d)thio)-1h-pyrazole-3-carbonitrile7a[0175][0176]whitesolid,yield58％(117.2mg).eluent:ethylacetate/petroleumether(1:5).1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.21(s,1h),6.83(s,1h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ153.75(s),136.34(s),136.07(s),133.49(q,j＝25.5hz),132.63(s),126.96(d,j＝3.8hz),122.73(q,j＝205.7hz),119.97(tt,j＝274.7,32.1hz),113.19(s),81.70(t,j＝3.8hz)；19fnmr(470mhz,dmso-d6)δ-94.87(t,j＝9.4hz,2f)；hr-ms(ei)calcd.for402.9595,c12h4dcl2f5n4sfound402.9599.[0177]硼酸类：[0178][0179]向反应管中加入8a(0.7mmol)、1(1.2equiv,135mg)、li2co3(0.35equiv,25.9mg)、cui(5mol％,6.7mg)、2,2'-联吡啶(bpy)(5mol％,5.5mg)和无水二甘醇二甲醚(5.0ml)，加热至60℃反应15小时。反应混合物旋转蒸发浓缩，产物经色谱柱分离，得9a。[0180](二氟甲基-d)(萘-2-基)硫烷9a[0181](difluoromethyl-d)(naphthalen-2-yl)sulfane9a[0182][0183]yellowoil,yield78％(115.3mg).eluent:ethylacetate/petroleumether(1:50).1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.13(d,j＝1.8hz,1h),7.86(dt,j＝8.5,4.2hz,3h),7.62(dd,j＝8.6,1.9hz,1h),7.59-7.52(m,2h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ135.56(s),133.62(s),133.54(s),131.53(s),129.17(s),128.06(s),127.89(s),127.54(s),127.02(s),120.92(tt,j＝274.68hz,31.5hz)；19fnmr(470mhz,cdcl3)δ-92.14(t,j＝9.4hz,2f)；hr-ms(ei)calcd.for211.0368,c11h7df2s,found211.0372.[0184]胺类(伯胺，仲胺)：[0185][0186]在反应管中加入10a(0.7mmol)、1(1.1mmol,173.3mg)和甲苯(4.0ml)，升温至80℃反应20h。反应混合物旋转蒸发浓缩，产物经色谱柱分离，得11a。n-(4-(叔丁基)苯基)-s-(二氟甲基-d)硫代羟胺11a[0187]n-(4-(tert-butyl)phenyl)-s-(difluoromethyl-d)thiohydroxylamine11a[0188][0189]brownoil,yield94％(152.9mg).eluent:ethylacetate/petroleumether(1:20).1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.42-7.36(m,2h),7.14-7.09(m,2h),4.92(s,1h),1.39(s,9h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ144.28(s),143.61(s),126.12(s),121.59(tt,j＝277.2,30.9)114.71(s),34.12(s),31.49(s)；19fnmr(470mhz,cdcl3)δ-102.39(t,j＝14.1hz,2f)；hr-ms(ei)calcd.for232.0955,c11h14dnf2s,found232.0951.[0190]炔烃类：[0191][0192]在反应管中加入12a(0.6mmol),1(1.3equiv,175.5mg),li2co3(0.5equiv,21.6mg),cutc(5.0mol％,5.8mg),2,2'-联吡啶(bpy)(5.0mol％,4.7)mg)和二甘醇二甲醚(4.0ml)，加热至60℃并反应15小时。反应液经旋转蒸发器浓缩，产物经色谱柱分离，得13a。[0193]3-(((二氟甲基-d)硫代)乙炔基)噻吩13a[0194]3-(((difluoromethyl-d)thio)ethynyl)thiophene13a[0195][0196]colorlessoil,yield77％(88.3mg).eluent:ethylacetate/petroleumether(1:50).1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.58(dd,j＝2.9,1.2hz,1h),7.29(dd,j＝5.0,3.0hz,1h),7.15(dd,j＝5.1,1.2hz,1h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ131.26(s),130.09(s),125.62(s),121.18(s),119.34(tt,j＝280.4,32.8hz),93.86(s),68.72(t,j＝6.9hz)；19fnmr(470mhz,cdcl3)δ-93.84(t,j＝9.4hz,2f)；hr-ms(ei)calcd.for190.9776,c7h3df2s2,found190.9780.[0197]硫醇类：[0198][0199]在反应管中加入14a(0.7mmol)、1(1.1equiv,173.3mg)和dce(4.0ml)，加热至80℃并反应20h。反应液用旋转蒸发仪浓缩，产物经色谱柱分离，得15a。[0200]1-(二氟甲基-d)-2-(萘-2-基)二硫烷15a[0201]1-(difluoromethyl-d)-2-(naphthalen-2-yl)disulfane15a[0202][0203]yellowoil,yield87％(148.0mg).eluent:ethylacetate/petroleumether(1:50).1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.07(s,1h),7.81-7.87(m,3h),7.66(d,j＝8.5hz,1h),7.51-7.58(m,2h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ133.42(s),132.94(s),132.61(s),129.36(s),128.79(s),127.92(s),127.75(s),127.08(s),126.96(s),126.69(s),122.13(tt,j＝281.0,31.5hz)；19fnmr(470mhz,cdcl3)δ-92.91(td,j＝9.4,4.7hz,2f)；hr-ms(ei)calcd.for243.0090,c11h7df2s2found243.0093.[0204]β-酮酯类：[0205][0206]在反应管中加入16a(0.7mmol)、1(1.2equiv,189mg)、k2co3(1.1equiv)和dcm(4.0ml)，室温反应24h。反应液经旋转蒸发器浓缩，产物经色谱柱分离，得17a。[0207]6-溴-2-((二氟甲基-d)硫代)-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯17a[0208]methyl6-bromo-2-((difluoromethyl-d)thio)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate17a[0209][0210]whitesolid,yield92％(235.8mg).eluent:ethylacetate/petroleumether(1:5).1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.17(d,j＝2.2hz,1h),7.63(dd,j＝8.2,2.3hz,1h),7.14(d,j＝8.2hz,1h),3.80(s,3h),3.10-3.02(m,1h),3.01-2.86(m,2h),2.39-2.32(m,1h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ189.02(s),168.89(s),140.97(s),137.28(s),131.75(s),131.35(s),130.61(s),121.31(s),120.33(tt,j＝270.3,32.8hz),53.92(s),32.26(s),25.45(s)；19fnmr(470mhz,cdcl3)δ-93.06(dt,j＝258.5,9.4hz,1f),-95.13(dt,j＝253.8,9.4hz,1f).hr-ms(ei)calcd.for364.9643,c13h10dbrf2o3sfound364.9645.[0211]实施例2[0212]烯烃类：[0213][0214]反应管中加入2b(0.5mmol),1(1.25倍当量,140.6g),nbu4nbr(1倍当量,161.2g),ir[df(cf3)(ppy)]2(dtbbpy)pf6(1mol％,3.3mg),k2co3(0.2当量,13.8mg),无水mecn(4ml)(进料过程在手套箱中操作)。将反应管置于10w蓝色led(460nm)灯下，室温反应12小时。反应混合物经旋转蒸发器浓缩，产物经色谱柱分离，得3b。[0215]2-(4-(1-(4-氯苯基)-2-((二氟甲基-d)硫代)乙烯基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯3bisopropyl2-(4-(1-(4-chlorophenyl)-2-((difluoromethyl-d)thio)vinyl)phenoxy)-2-methylpropanoate3b[0216][0217]colourlesssolid,yield74％(163.5mg).eluent:ethylacetate/petroleumether(1:4).[0218](e-product)[minor]1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.31-7.25(m,1h),7.19-7.14(m,1h),7.11-6.96(m,4h),6.80-6.74(m,2h),6.59(s,1h),5.04-4.96(m,1h),1.55(s,6h),1.14(d,j＝1.7hz,6h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ173.59(s),155.91(s),142.90(s),139.74(s),134.22(s),133.91(s),130.47(s),128.76(s),128.63(s),118.53(s),112.96(t,j＝5.0hz),79.34(s),69.14(s),25.60(s),21.67(s)；19fnmr(470mhz,cdcl3)δ-94.90(t,j＝9.4hz,2f)；[0219](z-product)[major]1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.31-7.25(m,1h),7.19-7.14(m,1h),7.11-6.96(m,4h),6.71-6.64(m,2h),6.59(s,1h),5.04-4.96(m,1h),1.51(s,6h),1.13(d,j＝1.7hz,6h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ173.55(s),155.88(s),143.60(s),137.23(s),134.14(s),131.41(s),131.05(s),128.90(s),128.15(s),118.66(s),111.60(t,j＝5.0hz),79.34(s),69.14(s),25.49(s),21.67(s)；19fnmr(470mhz,cdcl3)δ-94.79(t,j＝9.4hz,2f)；[0220](z-product)[major]hr-ms(ei)calcd.for441.1087,c22h22dclf2o3sfound441.1085.[0221]醛类：[0222][0223]反应管中加入4b(0.5mmol),1(1.25equiv,140.6mg),ir(df(cf3)(ppy))2(dtbbpy)pf6(2.5mol％,14mg),k2co3(0.2equiv,13.8mg),无水mecn(4ml)(进料过程在手套箱中操作)。将反应管置于10w蓝色led(460nm)室温下12小时。反应混合物旋转蒸发浓缩，产物经色谱柱分离，得5b。[0224]2-异丙基-5-甲基环己基3-(((二氟甲基-d)硫代)羰基)苯甲酸酯5b[0225]2-isopropyl-5-methylcyclohexyl3-(((difluoromethyl-d)thio)carbonyl)benzoate5b[0226][0227]colourlessoil,yield49％(91.0mg).eluent:ethylacetate/petroleumether(1:20).1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.53(s,1h),8.39–8.28(m,1h),8.11–8.03(m,1h),7.60(q,j＝6.9,6.4hz,1h),4.98(dq,j＝11.4,5.8,5.3hz,1h),2.12(d,j＝12.1hz,1h),1.95–1.89(m,1h),1.74(d,j＝12.8hz,2h),1.62–1.55(m,2h),1.15(t,j＝12.3hz,2h),0.93(q,j＝6.4hz,7h),0.80(t,j＝5.4hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ186.97(t,j＝3.2hz),164.73(s),136.00(s),135.58(s),132.19(s),131.41(s),129.40(s),128.77(s),120.20(tt,j＝270.9,33.4hz),75.95(s),47.34(s),41.04(s),34.38(s),31.62(s),26.77(s),23.83(s),22.15(s),20.86(s),16.72(s)；19fnmr(470mhz,cdcl3)δ-100.21(t,j＝9.4hz,2f)；hr-ms(ei)calcd.for371.1477,c19h23df2o3sfound371.1481.[0228]杂芳烃类：[0229][0230]向压力管中加入6b(0.5mmol)、1(1.2equiv,135mg)、me3sicl(1.5equiv,81.5mg)和dce(3.0ml)，加热至80℃16小时。反应混合物旋转蒸发浓缩，产物经色谱柱分离，得到7b。[0231]n-(2-(2-((二氟甲基-d)硫代)-5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺7bn-(2-(2-((difluoromethyl-d)thio)-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl)acetamide7b[0232][0233]whitesolid,yield84％(132.5mg).eluent:diethylether/n-pentane(1:4).1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.89(s,1h),7.17(d,j＝8.7hz,1h),6.97(d,j＝2.3hz,1h),6.84(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),5.79(t,j＝5.9hz,1h),3.74(s,3h),3.47(q,j＝6.5hz,2h),2.98(t,j＝6.8hz,2h),1.83(s,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ170.68(s),154.32(s),132.88(s),127.73(s),121.90(s),119.69(tt,j＝277.2,32.1hz)115.74(s),115.10(s),112.37(s),100.46(s),55.88(s),40.03(s),24.84(s),23.22(s)；19fnmr(470mhz,cdcl3)δ-92.04(t,j＝9.4hz,2f)；hr-ms(ei)calcd.for315.0963,c14h15df2n2o2sfound315.0958.[0234]硼酸类：[0235][0236]向反应管中加入8b(0.7mmol)、1(1.2equiv,135mg)、li2co3(0.35equiv,25.9mg)、cui(5mol％,6.7mg)、2,2'-联吡啶(bpy)(5mol％,5.5mg)和无水二甘醇二甲醚(5.0ml)，加热至60℃反应15小时。反应混合物旋转蒸发浓缩，产物经色谱柱分离，得9b。[0237](e)-(二氟甲基-d)(苯乙烯基)硫烷9b[0238](e)-(difluoromethyl-d)(styryl)sulfane9b[0239][0240]yellowoil,yield80％(104.7mg).eluent:ethylacetate/petroleumether(1:50).1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.39-7.28(m,5h),6.90(d,j＝15.5hz,1h),6.78(d,j＝15.5hz,1h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ137.95(s),135.72(s),128.82(s),128.59(s),126.49(s),119.46(tt,j＝274.7,31.5hz),112.89(t,j＝4.4hz)；19fnmr(470mhz,cdcl3)δ-94.23(t,j＝9.4hz,2f)；hr-ms(ei)calcd.for187.0374,c9h7df2s,found187.0372.[0241]胺类(伯胺，仲胺)：[0242][0243]在反应管中加入10b(0.7mmol)、1(1.1mmol,173.3mg)和甲苯(4.0ml)，升温至80℃反应20h。反应混合物旋转蒸发浓缩，产物经色谱柱分离，得11b。1-((二氟甲基-d)硫代)-4-(吡啶-2-基)哌嗪11b1-((difluoromethyl-d)thio)-4-(pyridin-2-yl)piperazine11b[0244][0245]yellowoil,yield87％(149.9mg).eluent:ethylacetate/petroleumether(1:30).1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.16(d,j＝4.7hz,1h),7.49-7.43(m,1h),6.62(t,j＝5.0hz,2h),3.53(t,j＝5.0hz,4h),3.28(t,j＝5.0hz,4h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ159.16(s),147.97(s),137.62(s),122.78(tt,j＝276.6,30.9hz),113.67(s),107.23(s),57.24(s),46.34(s)；19fnmr(470mhz,cdcl3)δ-98.10(t,j＝9.4hz,2f)；hr-ms(ei)calcd.for246.0861,c10h12dn3f2s,found246.0856.[0246]炔烃类：[0247][0248]在反应管中加入12b(0.6mmol),1(1.3equiv,175.5mg),li2co3(0.5equiv,21.6mg),cutc(5.0mol％,5.8mg),2,2'-联吡啶(bpy)(5.0mol％,4.7)mg)和二甘醇二甲醚(4.0ml)，加热至60℃并反应15小时。反应液经旋转蒸发器浓缩，产物经色谱柱分离，得13b。[0249]((4-溴苯基)乙炔基)(二氟甲基-d)硫烷13b[0250]((4-bromophenyl)ethynyl)(difluoromethyl-d)sulfane13b[0251][0252]yellowoil,yield95％(150.5mg).eluent:ethylacetate/petroleumether(1:50).1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.49-7.45(m,2h),7.35-7.31(m,2h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ133.35(s),131.78(s),123.73(s),120.99(s),119.11(tt,j＝281.0,32.8hz),97.76(s),70.46(t,j＝6.3hz)；19fnmr(470mhz,cdcl3)δ-93.68(t,j＝9.4hz,2f)；hr-ms(ei)calcd.for262.9323,c9h4dbrf2s,found262.9321.[0253]硫醇类：[0254][0255]在反应管中加入14b(0.7mmol)、1(1.1equiv,173.3mg)和dce(4.0ml)，加热至80℃并反应20h。反应液用旋转蒸发仪浓缩，产物经色谱柱分离，得15b。[0256]1-苄基-2-(二氟甲基-d)二硫烷15b[0257]1-benzyl-2-(difluoromethyl-d)disulfane15b[0258][0259]colorlessoil,yield89％(129.0mg).eluent:ethylacetate/petroleumether(1:50).1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.43-7.30(m,5h),4.02(s,2h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ136.17(s),129.53(s),128.80(s),128.03(s),122.39(tt,j＝280.4,32.1hz),44.30(s)；19fnmr(470mhz,cdcl3)δ-92.76(t,j＝9.4hz,2f)；hr-ms(ei)calcd.for207.0091,c8h7df2s2found207.0093.[0260]β-酮酯类：[0261][0262]在反应管中加入16b(0.7mmol)、1(1.2equiv,189mg)、k2co3(1.1equiv)和dcm(4.0ml)，室温反应24h。反应液经旋转蒸发器浓缩，产物经色谱柱分离，得17b。[0263]2-((二氟甲基-d)硫代)-6-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1h-茚-2-羧酸甲酯17bmethyl2-((difluoromethyl-d)thio)-6-methyl-1-oxo-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylate17b[0264][0265]yellowsolid,yield94％(188.8mg).eluent:ethylacetate/petroleumether(1:5).1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.59(s,1h),7.48(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),7.34(d,j＝7.9hz,1h),3.95(d,j＝17.7hz,1h),3.78(s,3h),3.19(d,j＝17.7hz,1h),2.39(s,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ196.86(s),168.93(s),148.04(s),138.88(s),137.71(s),133.15(s),126.02(s),125.60(s),120.09(tt,j＝270.3,32.1hz),53.95(s),39.22(s),21.06(s)；19fnmr(470mhz,cdcl3)δ-92.49(dt,j＝253.8,9.4hz,1f),-93.78(dt,j＝249.1,9.4hz,1f)；hr-ms(ei)calcd.for288.0611,c13h12df2o3sfound288.0609.[0266]所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。当前第1页12当前第1页12