专利名称：具有丁烯基取代的侧链的紫杉烷及含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明有关新的具有抗白血病和抗肿瘤剂效用的紫杉烷。
萜烯的紫杉烷族，紫杉醇是其中的一员，引起了生物和化学领域的极大兴趣。紫杉醇是一种有前途的癌化疗剂，具有广谱的抗白血病和肿瘤抑制活性。紫杉醇具有2′R，3′S构型及如下结构式
其中AC为乙酰基。由于这一有前途的活性，紫杉醇正在法国和美国进行临床试验。
Colin等人在美国专利4814470中报道了具有下面结构式(2)的紫杉醇衍生物，具有明显高于紫杉醇(1)的活性。
R′表示氢或乙酰基而R″和R′′′中的一个表示羟基而另一个表示叔丁氧羰基氨基和它们的立体异构形式，和其混合物。具有2′R，3′S构型，其中R″为氢，R′′′为叔丁氧羰基氨基的式(2)化合物通常被称为taxotere。
虽然紫杉醇和taxotere是有希望的化疗剂，但它们并不是普遍有效的。因而需要别的化疗剂。
因而，本发明的目标是提供新的紫杉烷衍生物，它们是有价值的抗白血病和抗肿瘤剂。
简单地说，因而，本发明有关具有C13侧链包括烷基取代基的紫杉烷衍生物。优选的方案中，紫杉烷衍生物具有三环或四环芯并对应于下式
其中X1为-OX6，-SX7，或-NX8X9;
X2为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，或杂芳基;
X3为氢;
X4为丁烯基;
X5为-COX10，-COOX10，-COSX10，-CONX8X10，或-SO2X11;
X6为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，羟基保护基，或增加紫杉烷衍生物水溶性的官能团;
X7为烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，或巯基保护基;
X8为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，或杂取代的(heterosubstituted)烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基;
X9为氢基保护基;
X10为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂取代的烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基;
X11为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-OX10，或-NX8x14;
X14为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，或杂芳基;
R1为氢，羟基，保护的羟基或与R14一起形成碳酸酯;
R2为氢，羟基，-OCOR31或与R2a一起形成氧代基;
R2a为氢或与R2一起形成氧代基;
R4为氢，与R4a一起形成氧代基，环氧乙烷基或亚甲基，或与R5a及其所连的碳原子一起形成氧杂环丁烷(Oxetane)环;
R4a为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，氰基，羟基，-OCOR30，或与R4一起形成氧代基，环氧乙烷基或亚甲基;
R5为氢或与R5a一起形成氧代基，R5a为氢，羟基，保护的羟基，酰氧基，与R5一起形成氧代基，或与R4及其所连的碳原子一起形成氧杂环丁烷环;
R6为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，或杂芳基，羟基，保护的羟基或与R6a一起形成氧代基;
R6a为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，或杂芳基，羟基，保护的羟基或与R6一起形成氧代基;
R7为氢或与R7a一起形成氧代基，R7a为氢，卤原子，保护的羟基，-OR28，或与R7一起形成氧代基;
R9为氢或与R9a一起形成氧代基;
R9a为氢，羟基，保护的羟基，酰氧基，或与R9一起形成氧代基;
R10为氢或与R10a一起形成氧代基;
R10a为氢，-OCOR29，羟基，或保护的羟基，或与R10一起形成氧代基;
R14为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，羟基，保护的羟基或与R1一起形成碳酸酯;
R14a为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，或杂芳基;
R28为氢，酰基，羟基保护基或增加紫杉烷衍生物溶解性的官能基;及R29、R30，和R31独立地为氢，烷基，烯基，炔基，单环芳基或单环杂芳基。
本发明的其它目的和特征在以后部分明朗化和部分指出。
此处所用的“Ar”意指芳基;“ph”意指苯基;“Ac”意指乙酰基;“Et”意指乙基;“R”除非另外定义意指烷基;“Bu”意指丁基;“Pr”意指丙基;“TES”意指三乙基甲硅烷基;“TMS”意指三甲基甲硅烷基;“TPAP”意指过钌酸四丙基铵;“DMAP”意指对二甲基氨基吡啶;“DMF”意指二甲基甲酰胺;“LDA”意指二异丙基氨化锂;“LHMDS”意指六甲基二硅氮化锂;“LAH”意指氢化铝锂;“Red-Al”意指二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠;“AIBN”意指偶氮-双(异丁腈)“10-DAB”意指10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ;FAR意指2-氯-1，1，2-三氟三乙胺;保护的羟基意指其中R为羟基保护基的-OR;“巯基保护基”包括，但并不限于，半硫代缩醛如1-乙氧基乙基和甲氧甲基，硫代酯，或硫代碳酸酯;“胺保护基”包括，但不限于，氨基甲酸酯，例如，2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯或叔丁基氨基甲酸酯;而“羟基保护基”包括，但不限于，醚类如甲基，叔丁基，苄基，对甲氧苄基，对硝基苄基，烯丙基，三苯甲基，甲氧甲基，2-甲氧丙基，甲氧乙氧甲基，乙氧乙基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，和三烷基甲硅烷基醚如三甲基甲硅烷基醚，三乙基甲硅烷基醚，二甲基芳基甲硅烷基醚，三异丙基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚;酯类如苯甲酰基，乙酰基，苯基乙酰基，甲酰基，一，二，和三卤代乙酰基如氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基;和碳酸酯包括但不限于其有1至6个碳原的烷基碳酸酯如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基;异丁基，和正戊基;具有1至6个碳原子的烷基碳酸酯并被一个或多个卤原子取代如2，2，2-三氯乙氧甲基和2，2，2-三氯乙基;具有2至6个碳原子的烯基碳酸酯如乙烯基和烯丙基;具有3至6个碳原子的环烷基碳酸酯如环丙基，环丁基，环戊基和环己基;以及在环上可被一个或多个C1-6烷氧基，或硝基任意取代的苯基或苄基碳酸酯。其它羟基，巯基和胺保护基可在“Protective Groups in Organic Synthesis”by T.W.Greene，John Wiley and Sons，1981中找到。
这里所述的烷基，无论是单独的或与这里定义的几种取代基一起，优选地为在主链中含有1至6个碳原子的低级烷基，并且最高为15个碳原子。它们可以是取代的，直链的，支链的或环状的包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，己基，环丙基，环戊基，环己基等。
这里所述的烯基，无论是单独的或是与这里定义的几种取代基一起、优选地为在主链中含2至6个碳原子的低级烯基，最高为15个碳原子。它们可以是取代的，直链或支链的并包括乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，己烯基，等等。
这里所述的炔基，无论是单独的或是与这里定义的几种取代基一起，优选地为在主链中含2至6个碳原子的低级炔基，最高为15个碳原子。它们可以是取代的，直链或支链的，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，异丁炔基，己炔基，等等。
这里所述的芳基部分，无论是单独的还是与几种取代基一起，含有6至15个碳原子并包括苯基。取代基包括烷氧基，保护的羟基，卤原子，烷基，芳基，烯基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，等，苯基是更优选的芳基。
这里所述的杂芳基部分，无论是单独的还是与几种取代基一起，含有5至15个原子，并包括呋喃基，噻吩基，吡啶基等。取代基包括烷氧基，保护的羟基，卤原子，烷基，芳基，烯基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，和酰胺基。
这里所述的酰氧基含有烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基。
这里所述的取代的烷基，烯基，炔基，芳基，和杂芳基团和部分的取代基可以是烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基和/或可含有氮，氧，硫，卤素并包括，例如，低级烷氧基如甲氧基，乙氧基，丁氧基，卤原子如氯或氟，硝基，氨基，和酮基。
根据本发明，已发现对应于结构式3的化合物显示出非凡的体外活性。并为有价值的抗白血病和抗肿瘤剂。它们的生物活性已经在体外根据Parness等人，J.Cell Biology，91∶479-487(1981)的方法，用微管蛋白分析和人体癌细胞测定，并与紫杉醇和taxotere的性质对比。
在本发明的一个实施方案中，紫杉烷环核的取代基(不是C13取代基)对应于浆果赤霉素Ⅲ或10-DAB上的取代基。即、R14和R14a为氢，R10为氢，R10a为羟基或乙酰氧基，R9和R9a一起形成氧代基，R7为氢，R7a为羟基，R5为氢，R5a和R4和其所连的碳原子一起形成氧杂环丁烷环，R4a为乙酰氧基，R2为氢，R2a为苯甲酰氧基，而R1为羟基。在另一实施方案中，紫杉烷具有在C13侧链和至少一个其它取代基方面与紫杉醇或taxotere不同的结构。例如，R14为羟基，R2为羟基或-OCOR31其中R31为氢，烷基或选自如下基团
而Z为烷基，羟基，烷氧基，卤原子，或三氟甲基。R9a为氢而R9为氢或羟基，R7a为氢而R7为乙酰氧基或其它酰氧基或卤原子，或R10和R10a各自为氢或一起形成氧代基。
关于C13侧链，优选的方案中X1为-OH，X2为氢，X3为氢，X4为丁烯基，X5为-COX10或-COOX10，而X10为烷基，烯基，炔基，芳基，呋喃基，噻吩基或其它杂芳基而紫杉烷具有2′R，3′S构型。在特别优选的方案中，X4为异丁烯基，X5为-COX10或-COOX10而X10为呋喃基，噻吩基，烷基取代的呋喃基或噻吩基，吡啶基，异或正丁基，乙基，异或正丙基，环丙基环己基，烯丙基，巴豆基，1，3-二乙氧基-2-丙基，2-甲氧基乙基，正戊基，新戊基，phCH2O-，-Nph2，-NHnPr，-NHph，或-NHEt。
具有通式3的紫杉烷可由β-内酰胺与具有紫杉烷三环或四环核及C-13金属氧化物取代基的醇盐反应形成在C-13具有β-酰胺基酯取代基的化合物而得到。β-内酰胺具有如下结构式
其中X1-X5如前定义。
β-内酰胺可由易得的原料，按下面流程A或B举例说明制备流程A
流程B
试剂(a)三乙胺，CH2Cl2，25℃，18小时;(b)4当量硝酸高铈铵，CH3CN，-10℃，10min(c)KOH，THF，H2O，0℃，30min，或吡咯烷，吡啶，25℃，3小时，(d)TESCl，吡啶，25℃，30min或2-甲氧基丙烯甲苯磺酸(催化剂)，THF，0℃，2小时;(e)正丁基锂，THF，-78℃，30min;和酰氯或氯代甲酸酯(X5＝-COX10)，磺酰氯(X5＝-COSX10)或异氰酸酯(X5＝-CONX8X10);(f)二异丙基氨化锂，THF，-78℃至-50℃;(g)六甲基二硅氮化锂，THF，-78℃至0℃;(h)THF，-78℃至25℃，小时。
原料是易得的。在流程A中，α-乙酰氧乙酰氯由乙醇酸制备，并在叔胺存在下与由醛和对甲氧基苯胺制备的亚胺环化缩合给出1-对甲氧苯基-3-酰氧基-4-芳基氮杂环丁-2-酮。对甲氧苯基可通过用硝酸高铈铵氧化更方便地除去，酰氧基可在本专业技术人员熟悉的标准条件下水解产生3-羟基-4-芳基氮杂环丁-2-酮。在流程B中，α-三乙基甲硅烷氧基乙酸乙酯易从乙醇酸制备。
在流程A和B中，X1优选地为-OX6而X6为羟基保护基。保护基如2-甲氧丙基(“MOP”)，1-乙氧乙基(“EE”)是优选的，但几种其它标准保护基如三乙基甲硅烷基或其它三烷基(或芳基)甲硅烷基也可应用。如前指出的，另外的羟基保护基及其合成可在“Protecting groups in Orgnic Synthesis”by T.W.Greene，John Wiley & Sons，1981中找到。
外消旋的β-丙酰胺可在保护之前通过重结晶相应的2-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基乙酸酯拆分成纯的对映体。然而、此后所述的反应中β-酰胺基酯侧链所连的具有高立体选择性的优点，因而容许使用侧链外消旋混合物前体。
具有三环或四环紫杉烷核和C-13金属氧化物或铵氧化物取代基的烷氧化物具有如下结构式
其中R1-R14a如前定义而M包括铵或任选自包括ⅠA族，ⅡA族和过渡金属的金属，并优选地为Li，Mg，Na，K或Ti。最优选地，醇盐具有四环紫杉烷核并对应于结构式;
其中M，R2，R4a，R7，R7a，R9，R9a，R10，和R10a如前定义。
醇盐可由具有紫杉烷核和C-13羟基的醇与有机金属化合物在合适溶剂中反应而制备。最优选地，醇为保护的浆果赤霉素Ⅲ，尤其是，7-0-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(可如Greene，等在JACS1105917(1988)中所述或其它途径得到)或7，10-双-0-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ。
如Greene等人报道的，10-去乙酰基赤霉素Ⅲ根据下面反应式转化为7-0-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ
(4)a，R＝H b，R＝COCH3在报道的精心的最佳条件下，10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ与20当量(C2H5)3SiCl于23℃在氩气氛中在每mmol 10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ 50ml吡啶存在下反应20小时产生7-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(4a)反应产物，纯化后产率为84-86%。反应产物然后可以用5当量CH3COCl和25ml吡啶/mmol 4a，在0℃氩气氛中乙酰化48小时，得到86%产率的7-0-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(4b)。Greene等在JACS 110，5917和5918(1988)中报道。
7-保护的浆果赤霉素Ⅲ(4b)与有机金属化合物如LHMDS在溶剂如四氢呋喃(THF)中反应，形成金属醇盐13-0-锂-7-0-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ，如下流程所示
如下反应式所示，13-0-锂-7-0-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ与其中X1优选地为-OX6(X6为羟基保护基)而X2-X5如前定义的β-内酰胺反应产生其中C-7和C-2′羟基被保护的中间体。保护基然后在温和的条件下水解以不影响酯键或紫杉烷取代基。
醇转化为醇盐和紫杉烷衍生物的最终合成可在同一反应器中进行。优选地，在其中形成醇盐之后将β-内酰胺加入反应器中。
本发明的式3化合物可用于抑制动物包括人的肿瘤生长，并优选地以含有效抗肿瘤量的本发明化合物与药理上可接受的载体或稀释剂的药物组合物的形式给药。
这里的抗肿瘤组合物可以制成任何适于所需用途的形式;例如，口服，非肠胃或局部给药。非肠胃给药的例子有肌内，静脉内，腰膜内，直肠和皮下给药。
稀释剂或载体成分为不减弱抗肿瘤化合物的治疗效果的。
用于口服使用的合适剂量形式包括片剂，可分散的粉剂，粒剂，胶囊剂，悬浮剂，糖浆剂，和酏剂。用于片剂的惰性稀释剂和载体包括，例如，碳酸钙，碳酸钠，乳糖和滑石。片剂也可含有粒化和崩解剂如淀粉和藻酸，粘合剂如淀粉，明胶和阿拉伯胶，润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸和滑石。片剂可以未包衣的或用已知技术包衣;例如延缓崩解和吸收。可用于胶囊的惰性稀释剂和载体包括，例如，碳酸钙，磷酸钙和高岭土。悬浮剂。糖浆和酏剂可含有普通赋形剂，例如、甲基纤维素，黄蓍胶，藻酸钠;湿润剂例如卵磷脂和聚氧乙烯硬脂酸酯;和防腐剂、例如，对羟基苯甲酸乙酯。
适于非肠胪给药的剂量形式包括液剂，悬浮剂，分散剂，乳剂等。它们也可制成无菌固体组合物形成、它们可在使用前溶解或悬浮于无菌的或注射介质中。它们可含有本领域已知的悬浮剂或分散剂。
式(3)化合物的水溶性可通过修饰C2′和/或C7取代基而改善。例如，水溶性将会增加，假如X1为-OX6和R7a为-OR28，而X6和R28独立地为氢或-COGCOR1其中G为亚乙基，亚丙基，-CH＝CH-，1，2-环己烷基，或1，2-亚苯基，R1＝OH碱，NR2R3，OR3，SR3，OCH2CONR4R5，OHR2＝氢，甲基R3＝(CH2)nNR6R7;(CH2)nNR6R7R8Xn＝1至3R4＝氢，含1至4个碳原子的低级烷基R5＝氢，含1至4个碳原子的低级烷基，苄基，羟乙基，CH2CO2H，二甲氨基乙基R6R7＝含1或2个碳原子的低级烷基，苄基或R6和R7与NR6R7的氮原子一起形成如下环
R8＝含1或2个碳的低级烷基，苄基X-＝卤离子碱＝NH3，(HOC2H4)3N，N(CH3)3，CH3N(C2H4OH)2，NH2(CH2)6NH2，N-甲基葡糖胺，NaOH，KOH。其中X1或X2为-COGOCR1的化合物在Haugwitz的USP 4942184中提出，将其在此引作参考。
另外，当X1为-OX6而X6为具有式-COCX＝CHX或-COX-CHX-CHX-SO2O-M其中X为氢，烷基或芳基而M为氢，碱金属或氨基Kingston等在USP 5059699中所述(在此列为参考)的基团时，溶解性将增加。
具有另外的C9酮基取代基的紫杉烷可通过选择性制备产生相应的C9β-羟基衍生物。还原剂优选地为硼氢化物而且，最优选地为硼氢化四丁基铵(Bu4NBH4)或三乙酰氧基硼氢化物。
如反应流程1说明的，浆果赤霉素Ⅲ与Bu4NBH4在二氯甲烷中反应产生9-去氧代-9β-羟基浆果赤霉素Ⅲ5。在C7羟基用三乙基甲硅烷基保护基保护之后，例如，合适的侧链可与在此另一处所述的那样连到7-保护的-9β-羟基衍生物6上。除去保留的保护基因而产生9β-羟基-去氧代紫杉醇或具有C13侧链的其它9β-羟基四环紫杉烷。
反应流程1
另外，7-保护的-9β-羟基衍生物6的C13羟基可用三甲基甲硅烷基或其它相对于如流程2举例说明的C7羟基保护基可选择性脱去的保护基保护，使能够进一步选择性地处理紫杉烷的各个取代基。例如，7，13-保护的-9β-羟基衍生物7与KH反应使乙酸基从C10迁移到C9而羟基从C9迁移到C10，因而产生10-去乙酰基衍生物8。10-去乙酰基衍生物8的C10羟基用三乙基甲硅烷基保护产生衍生物9。从衍生物9选择性除去C13羟基保护基产生衍生物10，可如前述向上面连接合适的侧链。
反应流程2
如流程3所示，10-氧代衍生物11可通过氧化10-去乙酰基衍生物8而产生。然后，C13羟基保护基可选择性地脱去，接着如前述连接侧链产生9-乙酰氧基-10-氧代-紫杉醇或具有C13侧链的9-乙酰氧基-10-氧代四环紫杉烷。另外，C9-乙酸基可通过用还原剂如二碘化钐还原10-氧代衍生物11选择性地脱去产生9-去氧代-10-氧代衍生物12，它的C13羟基保护基可选择性地脱去，接着如前述连接侧链产生9-去氧代-10-氧代-紫杉醇或具有C13侧链的9-去氧代-10-氧代四环紫杉烷。
反应流程3
反应流程4举例说明了其中10-DAB被还原产生五元醇13的反应。五元醇13的C7和C10羟基可用三乙基甲硅烷基或另一保护基选择性地保护产生三元醇14，可如前所述在上面连接C13侧链，或是，另一方面，在进一步修饰四环取代基之后。
反应流程4
具有C9和/或C10酰氧基取代基而不是乙酸基的紫杉烷可如反应流程5举例说明的用10-DAB作原料制备。10-DAB与三乙基甲硅烷基氯在吡啶中反应产生7-保护的10-DAB 15。7-保护的10-DAB 15的C10羟基取代基然后用任何标准的酰化剂容易地酰化产生具有新的C10酰氧基取代基的衍生物16。选择性还原衍生物16的C9酮基取代基产生9β-羟基衍生物17，往其上连接C13侧链。另外，如上面反应流程2提出的，C10和C9基团可进行迁移。
反应流程5
具有C2和/或C4酯的紫杉烷可用浆果赤霉素Ⅲ和10-DAB作原料制备。浆果赤霉素Ⅲ和10-DAB的C2和/或C4酯可用还原剂如LAH或Red-Al选择性地还原成相应的醇，然后新的酯基可用标准酰化剂如酐和酰氯与胺如吡啶，三乙胺，DMAP，或二异丙基乙胺联合起来取代。另外，C2和/或C4醇可通过用合适的碱如LAD处理醇形成相应的醇盐接着用酰化剂如酰氯处理转化为新的C2和/或C4酯。
在C2和/或C4具有不同取代基的浆果赤霉素Ⅲ和10-DAB同系物可如反应流程6-10制备。为简化叙述，用10-DAB作原料。然而，应该理解，浆果赤霉素Ⅲ衍生物或同系物可用相同的系列反应(除了C10羟基的保护)通过用浆果赤霉素Ⅲ简单地替代10-DAB作原料而产生。在C2和/或C4具有不同取代基的浆果赤霉素Ⅲ和10-DAB同系物的9-去氧代衍生物可然后通过还原这些同系物的C9酮基取代基并进行前述其它反应而制备。
在反应流程6中，保护的10-DAB 3用氢化铝锂转化为三元醇18。三元醇18然后用吡啶中的Cl2CO然后亲核试剂(例如，Grignard试剂或烷基锂试剂)转化为相应的C4酯。
反应流程6
三元醇18用LDA去质子化接着引入酰氯选择性地给出C4酯。例如，当用乙酰氯时，三元醇18如反应流程7中所示被转化为1，2二元醇4。
三元醇18也可方便地转化为1，2碳酸酯19。如反应流程8所述，碳酸酯19在强力的标准条件下乙酰化产生碳酸酯21;如反应流6所述所示，往碳酸酯19中加入烷基锂或Grignard试剂产生在C4具有游离羟基的C2酯。
如反应流程9所示，其它C4取代基可通过碳酸酯19与酰氯和叔胺反应产生碳酸酯22，再与烷基锂或Grignard试剂反应产生在C2具有新取代基的10-DAB衍生物。
另外，浆果赤霉素Ⅲ可用作原料并如反应流程10所示反应。在C7和C13被保护之后，浆果赤霉素Ⅲ用LAH还原产生1，2，4，10-四元醇24。四元醇24用Cl2CO和吡啶转化为碳酸酯25，碳酸酯25用酰氯和吡啶在C10酰化产生碳酸酯26(如所示)或与乙酐和吡啶(未示出)酰化。碳酸酯26在强力的标准条件下乙酰化产生碳酸酯27，然后将其与烷基锂反应产生在C2和C10具有新取代基的浆果赤霉素Ⅲ。
流程10
浆果赤霉素Ⅲ的10-去乙酰氧基衍生物和10-DAB的10-脱氧衍生物可通过浆果赤霉素Ⅲ或10-DAB(或其衍生物)与二碘化钐反应而制备。具有C10离去基的四环紫杉烷与二碘化钐之间的反应在0℃于溶剂如四氢呋喃中进行。有利的是，二碘化钐选择性地提取C10离去基;四环核上的C13侧链和其它取代基保持不受干扰。然后，如本文另外所述的，C9酮基取代基可被还原产生相应的9-脱氧代-9β-羟基-10-脱乙酰氧基或10-脱氧衍生物。
C7二氢和其它C7取代的紫杉烷可如反应流程11，12和12a所述制备。
反应流程11
如反应流程12所示，浆果赤霉素Ⅲ可通过用FAR在室温于THF溶液中处理转化为7-氟代浆果赤霉素Ⅲ。其它带有游离C7羟基的浆果赤霉素衍生物也是类似的。另外，7-氯代浆果赤霉素Ⅲ可通过用甲磺酰氯和二乙胺在含有过量盐酸三乙胺的二氯甲烷溶液中处理浆果赤霉素Ⅲ而制备。
具有C7酰氧基取代基的紫杉烷可如反应式12a所述制备，7，13-保护的10-氧代-衍生物11通过选择性地脱去C13保护基并用金属如锂取代转化为相应的C13醇盐。醇盐然后与β-内酰胺或其它侧链前体反应。随后水解C7保护基使C7羟基取代基迁移到C10，C10氧代基迁移到C9，C9酰氧基迁移到C7。
多种三环紫杉烷是自然存在的，通过处理本文所述的那些同系物、合适的侧链可被连接到这些物质的C13氧上。另外，如反应流程13所示，7-0-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ可通过四氟硼酸三甲基氧鎓的二氯甲烷溶液的作用转化为三环紫杉烷。产物二元醇然后与四乙酸铅反应产生相应的C4酮。
反应流程13
最近在浆果紫杉针叶提取物中发现了一种羟基化的紫杉烷(14-羟基-10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ)(C&EN，P36-37，1993.4.12)。具有各种上述C2，C4等官能团的这一羟基化的紫杉烷的衍生物也可用这一羟基化的紫杉烷制备。另外，C14羟基与10-DAB的C1羟基一起可如C&EN中所述转化为1，2-碳酸酯，或被转化为各种酯或本文别处关于C2，C4，C9和C10取代基所述的其它官能团。
下面实施例用于更充分地举例说明本发明。
实施例1
(29-4)制备3′-脱苯基-3′-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇向7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(120mg，0.171mmol)的THF(1.2ml)溶液于-45℃滴加入0.104ml 1.63M正丁基锂己烷溶液。于-45℃ 0.5小时后，向该混合物中滴加入顺-1-苯甲酰基-3-三乙基甲硅烷氧基-4-(2-甲基-1-丙烯基)氮杂环丁-2-酮(295mg，0.885mmol)的THF(1.2ml)溶液。将该溶液温热至0℃，并于加入1ml 10% AcOH的THF溶液前于此温度保持1小时。将此混合物于饱和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之间进行分配。蒸发有机层，得到残留物，通过硅胶进行过滤将其纯化，得到179mg含(2′R，3′S)-2′，7-(双)三乙基甲硅烷基-3′-脱苯基-3′-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
于0℃，向179mg(0.171mmol)由先前反应所得混合物的乙腈(11ml)和吡啶(0.55ml)溶液中加入1.7ml 48% HF水溶液。将此混合物于0℃搅拌3小时，然后于25℃再搅拌13小时，并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。蒸发乙酸乙酯溶液，得到140mg物质，使用快速色谱法将其纯化，得到109.0mg(78%)3′-脱苯基-3′-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇，将其从甲醇/水中重结晶。
m.p.143-144℃;[α]25Na-61.0°(c 0.0065，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.11(d，J＝7.1 Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.69(d，J＝8.3 Hz，2H，邻苯甲酰胺)，7.64-7.36(m，6H，芳香)，6.45(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，6.29(s，1H，H10)，6.20(dd，J＝7.7，7.7 Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝7.1 Hz，1H，H2β)，5.46(m，1H，乙烯基)，5.27(ddd，J＝8.8，8.8，3.3 Hz，1H，H3′)，4.96(d，J＝7.7 Hz，1H，H5)，4.40(m，1H，H7)，4.36(m，1H，H2′)，4.32(d，J＝7.8 Hz，1H，H20α)，4.22(d，J＝7.8 Hz，1H，H20β)，3.82(d，J＝7.1 Hz，1H，H3)，3.63(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.48(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.42(m，2H，H14)，2.39(s，3H，4Ac)，，2.23(s，3H，10Ac)，2.16(br s，3H，Me18)，1.89(m，1H，H6β)，1.88(s，3H，Me19)，1.80(s，4H，Me 噻吩基+1OH)，1.24(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16).
实施例2
(51-3)
制备3′-脱苯基-3′-异丁烯基-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)紫杉醇于-45℃，向7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(30.0mg，0.043mmol)的THF(0.5ml)溶液中滴加入0.047ml 1.0M(TMS)2NLi的THF溶液。于-45℃ 0.5小时后，向此混合物中滴加入顺-1-(叔丁氧基羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-异丁烯基氮杂环丁-2-酮(44.2mg，0.13mmol)的THF(0.4ml)溶液。将此溶液温热至0℃，并在加入1ml 10% AcOH的THF溶液前再于此温度保持1小时。将此混合物在饱和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷中间进行分配。蒸发有机层得到残留物，通过硅胶进行过滤将其纯化，得到40.3mg含(2′R，3′S)-2-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3′-脱苯基-3′-异丁烯基-7-三乙基甲硅烷基-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)紫杉醇和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
于0℃，向由前述反应所得的40.3mg(0.038mmol)混合物的乙腈(2ml)和吡啶(0.1ml)溶液中加入0.3ml 48% HF水溶液。将该混合物于0℃搅拌3小时，然后于25℃再搅拌13小时，并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。蒸发乙酸乙酯溶液，得到34.2mg物质，将其用快速色谱法进行纯化，得到22.4mg(72%)3′-脱苯基-3′-异丁烯基-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)紫杉醇，将其从甲醇/水中重结晶。
m.p.147-149℃;[α]
-65.2°(c 0.0023，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.11(d，J＝7.1 Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.61(m，1H，对苯甲酸酯)，7.48(m，2H，间苯甲酸酯)，6.45(s，1H，NH)，6.30(d，J＝8.3 Hz，1H，H10)，6.18(dd，J＝7.7，7.7 Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝7.1 Hz，1H，H2β)，5.31(m，1H，乙烯基)，5.01(ddd，J＝8.8，8.8，3.3 Hz，1H，H3′)，4.95(d，J＝7.7 Hz，1H，H5)，4.76(m，1H，H7)，4.43(m，1H，H2′)，4.32(d，J＝7.8 Hz，1H，H20α)，4.19(d，J＝7.8 Hz，1H，H20β)，3.81(d，J＝7.1 Hz，1H，H3)，3.74(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.48(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.44(m，2H，H14)，2.39(s，3H，4Ac)，2.26(s，3H，Me乙烯基)，2.25(s，3H，Me乙烯基)，2.23(s，3H，10Ac)，1.98(br s，3H，Me18)，1.86(m，1H，H6β)，1.76(s，3H，Me19)，1.43(s，9H，3Me叔丁氧基)，1.25(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16).
实施例3
(54-1)制备N-脱苯甲酰基-N-(正丁氧基羰基)-3′-脱苯基-3′-异丁烯基紫杉醇于-45℃，向7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(70.0mg，0.086mmol)的THF(0.7ml)溶液中滴加入0.10ml 1.0M LiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃ 0.5小时后，向此混合物中滴加入顺-1-(正丁氧基羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-异丁烯基氮杂环丁-2-酮(94.2mg，0.214mmol)的THF(0.5ml)溶液。将此溶液温热至0℃，并在加入1.0ml 10% AcOH的THF溶液前于此温度再保持1小时。将此混合物在饱和NaHCO3，水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之间进行分配。蒸发有机层得到残留物，通过硅胶进行过滤将其纯化，得到82.8mg含(2′R，3′S)-2-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7-三乙基甲硅烷基-N-脱苯甲酰基-N-(正丁氧基羰基)-3′-脱苯基-3′-异丁烯基紫杉醇和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
于0℃，向82.8mg(0.083mmol)由上述反应所得混合物的乙腈(6.0ml)和吡啶(0.3ml)溶液中加入0.7ml 48% HF水溶液。将该混合物于0℃搅拌3小时，然后于25℃再搅拌13小时，并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。蒸发乙酸乙酯溶液，得到67.7mg物质，用快速色谱法将其纯化，得到53.2(77%)N-脱苯甲酰基-N-(正丁氧基羰基)-3′-脱苯基-3′-异丁烯基紫杉醇，从甲醇/水中将其重结晶。
m.p.132-134℃;[α]
-64.0°(c 0.0023，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.11(d，J＝7.2 Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.61(m，1H，对苯甲酸酯)，7.48(m，2H，间苯甲酸酯)，6.30(s，1H，H10)，6.21(dd，J＝7.5，7.5 Hz，1H，H13)，5.67(d，J＝7.2 Hz，1H，H2β)，5.33(m，1H，异丁烯基链烯)，4.97(d，J＝7.8，1H，H5)，4.91(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，4.78(ddd，J＝8.7，8.7，2.7 Hz，1H，H3′)，4.43(m，1H，H2′)，4.31(d，J＝7.8 Hz，1H，H20α)，4.25(m，1H，H7)，4.16(d，J＝7.8 Hz，1H，H20β)，3.96(q，J＝6.6 Hz，2H，正丁氧基)，3.81(d，J＝7.2 Hz，1H，H3)，3.34(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.36(s，3H，4Ac)，2.33(m，2H，H14)，2.26(s，3H，10Ac)，2.24(br s，3H，Me18)，1.89(s，3H，Me19)，1.87(m，1H，H6β)，1.77(s，3H，Me异丁烯基)，1.75(s，1H，1OH)，1.68(s，3H，Me异丁烯基)，1.56(m，2H，正丁氧基)，1.32(m，2H，正丁氧基)，1.26(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)，0.85(t，J＝6.6 Hz，3H，正丁氧基的Me).
实施例4
(54-2)制备3′-脱苯基-3′-异丁烯基-N-脱苯甲酰基-N-(异丁氧基羰基)紫杉醇于-45℃向7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(40.0mg，0.042mmol)的THF(0.5ml)溶液中滴加入0.05ml 1.0M LiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃ 0.5小时后，向该混合物中滴加入顺-1-(异丁氧基羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-异丁烯基氮杂环丁-2-酮(43.0mg，0.13mmol)的THF(0.5ml)溶液。将该溶液温热至0℃，并于此温度再保持1小时，然后加入0.5ml 10% AcOH的THF溶液。将该混合物在饱和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之间进行分配，蒸发有机层得到残留物，通过硅胶进行过滤将其纯化，得到31.2mg含(2′R，3′S)-2′-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7-三乙基甲硅烷基-3′-脱苯基-3′-异丁烯基-N-脱苯甲酰基-N-(异丁氧基羰基)紫杉醇和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
于0℃，向31.2mg(0.030mmol)由上述反应得到的混合物的乙腈(2.0ml)和吡啶(0.12ml)溶液中加入0.25ml 48% HF水溶液。将该混合物于0℃搅拌3小时，然后于25℃再搅拌13小时，并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。蒸发乙酸乙酯溶液，得到27.7mg物质，用快速色谱法将其纯化，得到20.7(83%)3′-脱苯基-3′-异丁烯基-N-脱苯甲酰基-N-(异丁氧基羰基)紫杉醇，从甲醇/水中将其重结晶。
m.p.147-148℃;[α]25Na-58.2°(c 0.0016，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.11(d，J＝7.2 Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.61(m，1H，对苯甲酸酯)，7.50(m，2H，间苯甲酸酯)，6.30(s，1H，H10)，6.22(dd，J＝7.5，7.5 Hz，1H，H13)，5.65(d，J＝7.2 Hz，1H，H2β)，5.31(m，1H，异丁烯基链烯)，4.95(d，J＝7.8，1H，H5)，4.91(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，4.76(ddd，J＝8.7，8.7，2.7 Hz，1H，H3′)，4.41(m，1H，H2′)，4.33(d，J＝7.8 Hz，1H，H20α)，4.25(m，1H，H7)，4.16(d，J＝7.8 Hz，1H，H20β)，3.81(d，J＝7.2 Hz，1H，H3)，3.71(dd，J＝10.2，6.6 Hz，1H，异丁基)，3.60(dd，J＝10.2，6.6 Hz，1H，异丁基)，3.31(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.37(s，3H，4Ac)，2.31(m，2H，H14)，2.26(s，3H，10Ac)，2.23(br s，3H，Me18)，1.89(s，3H，Me19)，1.87(m，1H，H6β)，1.77(s，3H，Me 异丁烯基)，1.75(s，1H，1OH)，1.66(s，3H，Me 异丁烯基)，1.25(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)，0.76(d，J＝7.2 Hz，3H，异丁基的甲基)，0.70(d，J＝6.6 Hz，3H，异丁基的甲基).
实施例5
(54-3)制备3′-脱苯基-3′-异丁烯基-N-脱苯甲酰基-N-(乙氧基羰基)紫杉醇于-45℃，向7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(100.0mg，0.142mmol)的THF(1.0ml)溶液中滴加入0.16ml 1.0M LiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃下0.5小时后，向该混合物中滴加入顺-1-(乙氧基羰基)-3-2′-2″-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-异丁烯基-氮杂环丁-2-酮(155mg，0.43mmol)的THF(1.0ml)溶液。将该溶液温热至0℃并于此温度下保持1小时，然后加入1.0ml 10% AcOH的THF溶液。将该混合物在饱和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷间分配，蒸发有机层，得到残留物，通过硅胶进行过滤将其纯化，得到112.2mg含(2′R，3′S)-2′-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3′-脱苯基-3′-异丁烯基-7-三乙基甲硅烷基-N-脱苯甲酰基-N-(乙氧基羰基)紫杉醇和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
于0℃向由前述反应得到的112.2mg(0.109mmol)混合物的乙腈(7.0ml)和吡啶(0.4ml)溶液中加入0.9ml 48% HF水溶液。将该混合物于0℃搅拌3小时，然后于25℃再搅拌13小时，并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分配。蒸发乙酸乙酯溶液，得到98.7mg物质，用快速色谱法将其纯化，得到81.4mg(93%)3′-脱苯基-3′-异丁烯基-N-脱苯甲酰基-N-(乙氧基羰基)紫杉醇，从甲醇/水中将其重结晶。
m.p.137-140℃;[α]25Na-56.2.0°(c 0.0023，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.11(d，J＝7.2 Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.61(m，1H，对苯甲酸酯)，7.50(m，2H，间苯甲酸酯)，6.30(s，1H，H10)，6.19(dd，J＝7.5，7.5 Hz，1H，H13)，5.65(d，J＝7.2 Hz，1H，H2β)，5.31(m，1H，异丁烯基链烯)，4.98(d，J＝7.8，1H，H5)，4.90(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，4.75(ddd，J＝8.7，8.7，2.7 Hz，1H，H3′)，4.45(m，1H，H2′)，4.31(d，J＝7.8 Hz，1H，H20α)，4.25(m，1H，H7)，4.16(d，J＝7.8 Hz，1H，H20β)，3.93(q，J＝7.2 Hz，2H，乙基)，3.81(d，J＝7.2 Hz，1H，H3)，3.34(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.36(s，3H，4Ac)，2.33(m，2H，H14)，2.26(s，3H，10Ac)，2.24(br s，3H，Me18)，1.89(s，3H，Me19)，1.87(m，1H，H6β)，1.78(s，3H，Me异丁烯基)，1.73(s，1H，1OH)，1.68(s，3H，Me异丁烯基)，1.26(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)，1.08(t，J＝7.2 Hz，3H，乙基的甲基).
实施例6
(58-3)制备3′-脱苯基-3′-异丁烯基-N-脱苯甲酰基-N-(新戊基氧基羰基)紫杉醇。
于-45℃，向7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(50.0mg，0.071mmol)的THF(0.7ml)溶液中滴加入0.08ml 1.0M LiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃ 0.5小时后，向该混合物中滴加入顺-1-(新戊基氧基羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-异丁烯基氮杂环丁-2-酮(68.9mg，0.21mmol)的THF(1.0ml)溶液。将该溶液温热至0℃，并于此温度保持1小时，然后加入1.0ml 10% AcOH的THF溶液。将该混合物在饱和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷间分配，蒸发有机层，得到残留物，通过硅胶进行过滤将其纯化，得到65.1mg含(2′R，3′S)-2′-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3′-脱苯基-3′-异丁烯基-7-三乙基甲硅烷基-N-脱苯甲酰基-N-(新戊基氧基羰基)紫杉醇和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
于0℃，向由上述反应得到的65.1mg(0.057mmol)混合物的乙腈(6.0ml)和吡啶(0.3ml)溶液中加入0.7ml 48% HF水溶液。将该混合物于0℃搅拌3小时，然后于25℃再搅拌13小时，并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分配。蒸发乙酸乙酯溶液，得到58.2mg物质，用快速色谱法将其纯化，得到31.2mg(65%)3′-脱苯基-3′-(异丁烯基)-N-脱苯甲酰基-N-(新戊基氧基羰基)紫杉醇，从甲醇/水中将其重结晶。
m.p.147-149℃;[α]25Na-58.5°(c 0.0019，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.15(d，J＝7.2 Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.61(m，1H，对苯甲酸酯)，7.50(m，2H，间苯甲酸酯)，6.30(s，1H，H10)，6.22(dd，J＝7.5，7.5 Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝7.2 Hz，1H，H2β)，5.32(m，1H，异丁烯基链烯)，4.98(d，J＝7.8，1H，H5)，4.89(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，4.76(ddd，J＝8.7，8.7，2.7 Hz，1H，H3′)，4.43(m，1H，H2′)，4.29(d，J＝7.8 Hz，1H，H20α)，4.25(m，1H，H7)，4.16(d，J＝7.8 Hz，1H，H20β)，3.76(s，2H，新戊基氧基)，3.81(d，J＝7.2 Hz，1H，H3)，3.34(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.33(s，3H，4Ac)，2.30(m，2H，H14)，2.26(s，3H，10Ac)，2.24(br s，3H，Me18)，1.89(s，3H，Me19)，1.87(m，1H，H6β)，1.77(s，3H，异丁烯基Me)，1.75(s，1H，1OH)，1.68(s，3H，异丁烯基Me)，1.26(s，3H，Me17)，1.20(s，9H，新戊基氧基的甲基)1.15(s，3H，Me16).
实施例7
(58-4)制备3′-脱苯基-3′-异丁烯基-N-脱苯甲酰基-N-(异丙氧基羰基)紫杉醇。
于-45℃，向7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(50.0mg，0.071mmol)的THF(0.7ml)溶液中滴加入0.08ml 1.0M LiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃ 0.5小时后，向该混合物中滴加入顺-1-(异丙氧基羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-异丁烯基氮杂环丁-2-酮(56.3mg，0.22mmol)的THF(1.0ml)溶液。将该溶液温热至0℃，并于此温度保持1小时，然后加入1.0ml 10% AcOH的THF溶液。将该混合物在饱和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷间分配，蒸发有机层，得到残留物，通过硅胶进行过滤将其纯化，得到63.4mg含(2′R，3′S)-2′-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3′-脱苯基-3′-异丁烯基-7-三乙基甲硅烷基-N-脱苯甲酰基-N-(异丙氧基羰基)紫杉醇和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
于0℃向由上述反应所得的63.4mg(0.057mmol)混合物的乙腈(5.5ml)和吡啶(0.3ml)溶液中加入0.66ml 48% HF水溶液。将该混合物于0℃搅拌3小时，然后于25℃再搅拌13小时，并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分配。蒸发乙酸乙酯溶液，得到49.2mg物质，用快速色谱法将其纯化，得到38.2mg(82%)3′-脱苯基-3′-异丁烯基-N-脱苯甲酰基-N-(异丙氧基羰基)紫杉醇，从甲醇/水中将其重结晶。
m.p.145-147℃;[α]25Na-58.3°(c 0.0019，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.12(d，J＝7.2 Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.61(m，1H，对苯甲酸酯)，7.50(m，2H，间苯甲酸酯)，6.30(s，1H，H10)，6.20(dd，J＝7.5，7.5 Hz，1H，H13)，5.65(d，J＝7.2 Hz，1H，H2β)，5.31(m，1H，异丁烯基链烯)，4.96(d，J＝7.8，1H，H5)，4.90(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，4.77(ddd，J＝8.7，8.7，2.7 Hz，1H，H3′)，4.69(m，1H，异丙氧基)，4.43(m，1H，H2′)，4.31(d，J＝7.8 Hz，1H，H20α)，4.24(m，1H，H7)，4.15(d，J＝7.8 Hz，1H，H20β)，3.81(d，J＝7.2 Hz，1H，H3)，3.33(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.34(s，3H，4Ac)，2.30(m，2H，H14)，2.24(s，3H，10Ac)，2.21(br s，3H，Me18)，1.88(s，3H，Me19)，1.87(m，1H，H6β)，1.77(s，3H，异丁烯基Me)，1.75(s，1H，1OH)，1.66(s，3H，异丁烯基Me)，1.25(s，3H，Me17)，1.16(s，3H，Me16)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H，异丁氧基的甲基)，1.12(d，J＝6.6 Hz，3H，异丁氧基的甲基).
实施例8
(59-1)制备3′-脱苯基-3′-异丁烯基-N-脱苯甲酰基-N-(烯丙基氧基羰基)紫杉醇。
于-45℃，向7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(50.0mg，0.071mmol)的THF(0.7ml)溶液中滴加入0.08ml 1.0M LiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃ 0.5小时后，向该混合物中滴加入顺-1-(烯丙基氧基羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-异丁烯基氮杂环丁-2-酮(65.4mg，0.22mmol)的THF(1.0ml)溶液。将该溶液温热至0℃，并于此温度保持1小时，然后加入1.0ml 10% AcOH的THF溶液。将该混合物在饱和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷间分配，蒸发有机层，得到残留物，通过硅胶进行过滤将其纯化，得到64.4mg含(2′R，3′S)-2′-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3′-脱苯基-3′-异丁烯基-7-三乙基甲硅烷基-N-脱苯甲酰基-N-(烯丙基氧基羰基)紫杉醇和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
向由上述反应得到的64.4mg(0.058mmol)混合物的乙腈(6.0ml)和吡啶(0.28ml)溶液中于0℃加入0.7ml 48% HF水溶液。将该混合物于0℃搅拌3小时，然后于25℃再搅拌13小时，并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分配。蒸发乙酸乙酯溶液，得到53.2mg物质，用快速色谱法将其纯化，得到33.3mg(71%)3′-脱苯基-3′-异丁烯基-N-脱苯甲酰基-N-(烯丙基氧基羰基)紫杉醇，将其从甲醇/水中将其重结晶。
m.p.137-139℃;[α]25Na-59.1°(c 0.0022，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.11(d，J＝7.2 Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.60(m，1H，对苯甲酸酯)，7.50(m，2H，间苯甲酸酯)，6.29(s，1H，H10)，6.21(dd，J＝7.5，7.5 Hz，1H，H13)，5.78(m，1H，烯丙基)，5.67(d，J＝7.2 Hz，1H，H2β)，5.33(m，1H，异丁烯基链烯)，5.14(m，2H，烯丙基)，4.97(d，J＝7.8，1H，H5)，4.91(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，4.78(ddd，J＝8.7，8.7，2.7 Hz，1H，H3′)，4.43(m，1H，H2′)，4.31(d，J＝7.8 Hz，1H，H20α)，4.25(m，1H，H7)，4.18(d，J＝7.8 Hz，1H，H20β)，4.08(d，J＝6.6 Hz，2H，烯丙基)，3.79(d，J＝7.2 Hz，1H，H3)，3.34(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.36(s，3H，4Ac)，2.33(m，2H，H14)，2.26(s，3H，10Ac)，2.24(br s，3H，Me18)，1.88(s，3H，Me19)，1.85(m，1H，H6β)，1.72(s，3H，Me异丁烯基)，1.69(s，1H，1OH)，1.61(s，3H，Me异丁烯基)，1.25(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16).
实施例9
(59-2)制备3′-脱苯基-3′-异丁烯基-N-脱苯甲酰基-N-(苯甲酰基氧基羰基)紫杉醇。
于-45℃，向7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(50.0mg，0.071mmol)的THF(0.7ml)溶液中滴加入0.08ml 1.0M LiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃ 0.5小时后，向该混合物中滴加入顺-1-(苯甲酰基氧基羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-异丁烯基氮杂环丁-2-酮(63mg，0.21mmol)的THF(0.5ml)溶液。将该溶液温热至0℃并于此温度下保持1小时，然后加入1.0ml 10% AcOH的THF溶液。将该混合物在饱和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷间进行分配，蒸发有机层，得到残留物，通过硅胶进行过滤将其纯化，得到60.4mg含(2′R，3′S)-2′-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3′-脱苯基-3′-异丁烯基-7-三乙基甲硅烷基-N-脱苯甲酰基-N-(苯甲酰基氧基羰基)紫杉醇和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
于0℃向由上述反应得到的60.4mg(0.053mmol)混合物的乙腈(5.0ml)和吡啶(0.3ml)溶液中加入0.65ml 48% HF水溶液。将该混合物于0℃搅拌3小时，然后于25℃再搅拌13小时，并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间进行分配。蒸发乙酸乙酯溶液，得到48.2mg物质，用快速色谱法将其纯化，得到34.1mg(74%)3′-脱苯基-3′-异丁烯基-N-脱苯甲酰基-N-(苯甲酰基氧基羰基)紫杉醇，从甲醇/水中将其重结晶。
m.p.148-149℃;[α]25Na-58.0°(c 0.0026，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.15(d，J＝7.2 Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.61(m，1H，对苯甲酸酯)，7.48(m，2H，间苯甲酸酯)，7.22-7.20(m，3H，苄基)，7.10-7.05(m，2H，苄基)，6.29(s，1H，H10)，6.21(dd，J＝7.5，7.5 Hz，1H，H13)，5.63(d，J＝7.2 Hz，1H，H2b)，5.33(m，1H，异丁烯基链烯)，5.06(d，J＝12.3 Hz，1H，苄基)，4.97(d，J＝7.8，1H，H5)，4.91(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，4.85(d，J＝12.3 Hz，1H，苄基)，4.76(ddd，J＝8.7，8.7，2.7 Hz，1H，H3′)，4.48(m，1H，H2′)，4.30(d，J＝7.8 Hz，1H，H20α)，4.25(m，1H，H7)，4.16(d，J＝7.8 Hz，1H，H20β)，3.81(d，J＝7.2 Hz，1H，H3)，3.34(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.49(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.36(s，3H，4Ac)，2.32(m，2H，H14)，2.27(s，3H，10Ac)，2.24(br s，3H，Me18)，1.90(s，3H，Me19)，1.86(m，1H，H6β)，1.77(s，3H，Me异丁烯基)，1.75(s，1H，1OH)，1.67(s，3H，Me异丁烯基)，1.27(s，3H，Me17)，1.16(s，3H，Me16).
实施例10
(60-3)制备3′-脱苯基-3′-异丁烯基-N-脱苯甲酰基-N-(三甲基甲硅烷基甲氧基羰基)紫杉醇。
于-45℃，向7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(50.0mg，0.71mmol)的THF(0.7ml)溶液中滴加入0.08ml 1.0M LiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃ 0.5小时后，向该混合物中滴加入顺-1-(三甲基甲硅烷基甲氧基羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-(异丁烯基)氮杂环丁-2-酮(77.0mg，0.22mmol)的THF(0.7ml)溶液。将该溶液温热至0℃并于此温度下保持1小时，然后加入1.0ml 10% AcOH的THF溶液。将该混合物在饱和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷间进行分配。蒸发有机层，得到残留物，通过硅胶进行过滤将其纯化，得到58.4mg含(2′R，3′S)-2′-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3′-脱苯基-3′-异丁烯基-7-三乙基甲硅烷基-N-脱苯甲酰基-N-(三甲基甲硅烷基甲氧基羰基)紫杉醇和少量(2′S，3′R)异构的混合物。
于0℃向由上述反应得到的58.4mg(0.51mmol)混合物的乙腈(5.0ml)和吡啶(0.30ml)溶液中加入0.60ml 48% HF水溶液。将该混合物于0℃搅拌3小时，然后于25℃再搅拌13小时，并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间进行分配。蒸发乙酸乙酯溶液，得到51.2mg物质，用快速色谱法将其纯化，得到31.1mg(71%)3′-脱苯基-3′-异丁烯基-N-脱苯甲酰基-N-(三甲基甲硅烷基甲氧基羰基)紫杉醇，将其从甲醇/水中将其重结晶。
m.p.149-151℃;[α]25Na-58.0°(c 0.0018，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.11(d，J＝7.2 Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.61(m，1H，对苯甲酸酯)，7.48(m，2H，间苯甲酸酯)，6.30(s，1H，H10)，6.21(dd，J＝7.5，7.5 Hz，1H，H13)，5.67(d，J＝7.2 Hz，1H，H2β)，5.33(m，1H，异丁烯基链烯)，4.97(d，J＝7.8，1H，H5)，4.88(d，J＝8.2 Hz，1H，NH)，4.76(ddd，J＝8.7，8.7，2.7 Hz，1H，H3′)，4.41(m，1H，H2′)，4.28(d，J＝7.8 Hz，1H，H20α)，4.25(m，1H，H7)，4.16(d，J＝7.8 Hz，1H，H20β)，3.76(d，J＝7.2 Hz，1H，H3)，3.68(d，J＝14.1 Hz，1H，CH2TMS)，3.51(d，J＝14.1 Hz，1H，CH2TMS)，3.41(d，J＝6.6 Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝3.9 Hz，1H，7OH)，2.29(s，3H，4Ac)，2.25(m，2H，H14)，2.21(s，3H，10Ac)，2.24(br s，3H，Me18)，1.89(s，3H，Me19)，1.87(m，1H，H6β)，1.77(s，3H，Me异丁烯基)，1.75(s，1H，1OH)，1.68(s，3H，Me 异丁烯基)，1.18(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)，-0.04(s，9H，Me3Si-).
实施例11
(70-4)制备3′-脱苯基-3′-(异丁烯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-9-脱氧代-9β-羟基-10-脱乙酰基紫杉醇。
于-45℃，向7，10-(双)-0-三乙基甲硅烷基-9-脱氧代-9β-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素(Ⅲ)(70.0mg，0.09mmol)的THF(1.0ml)溶液中滴加入0.10ml 0.98M LiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃ 0.5小时后，向该混合物中滴加入顺-1-(叔丁氧基羰基)-3-(2-甲氧基异丙氧基)-4-(异丁烯基)-氮杂环丁-2-酮(84.5mg，0.27mmol)的THF(1.0ml)溶液。将该溶液温热至0℃，并于此温度下保持1小时，然后加入1.0ml 10% AcOH的THF溶液。将该混合物在饱和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷间进行分配。蒸发有机层，得到残留物，通过硅胶进行过滤将其纯化，得到88.3mg含(2′R，3′R)-2′，7，10-(三)-0-三乙基甲硅烷基-3′-脱苯基-3′-(异丁烯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-9-脱氧代-9β-羟基-10-脱乙酰基紫杉醇和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
于0℃向由上述反应所得的88.3mg(0.080mmol)混合物的乙腈(13.5ml)和吡啶(0.55ml)的溶液中加入1.90ml 48% HF水溶液。将该混合物于0℃搅拌3小时，然后于25℃再搅拌13小时，并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间进行分配。蒸发乙酸乙酯溶液，得到67.2mg物质，用快速色谱法将其纯化，得到52.7mg(82%)3′-脱苯基-3′-(异丁烯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-9-脱氧代-9β-羟基-10-脱乙酰基紫杉醇，将其从甲醇/水中将其重结晶。
m.p.138-140℃;[α]25Na-55.2°(c 0.0026，CHCl3).
1H NMR(MeOH，300 MHz)δ8.11(d，J＝7.1 Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.61(m，1H，对苯甲酸酯)，7.48(m，2H，间苯甲酸酯)，6.13(m，1H，H13)，6.12(m，1H，H2)，5.21(br s.，1H，H3′)，5.02(d，J＝5.3 Hz，1H，H10)，4.93(d，J＝8.1 Hz，1H，H5)，4.85(d，J＝9.1 hz，1H，NH)，4.84(d，J＝8.5 Hz，1H，Me2C＝CH-)，4.50(br s，1H，H2′)，4.50(d，J＝5.5 Hz，1H，H9)，4.22(d，J＝8.1 Hz，1H，H20α)，4.18(d，J＝8.1 Hz，1H，H20β)，3.89(dd，J＝9.4，7.5 Hz，1H，H7)，3.12(d，J＝5.5 Hz，H3)，2.45(m，1H，H6α)，2.31(m，1H，H14α)，2.29(s，3H，4Ac)，2.18(m，1H，H14β)，1.85(ddd，J＝15.1，9.4，1.2 Hz，H6β)，1.81(s，3H，Me16)，1.76(s，3H，Me18)，1.72(s，6H，来自异丁烯基的2Me，1.61(s，3H，Me19)，1.39(s，9H，3Me叔丁氧基)，1.26(s，3H，Me17).
实施例12
(68-4)制备3′-脱苯基-3′-(异丁烯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-10-脱乙酰氧基紫杉醇。
于-45℃，向7-0-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰氧基浆果赤霉素(Ⅲ)(50.0mg，0.077mmol)的THF(0.8ml)溶液中滴加入0.09ml 0.98M LiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃ 0.5小时后，向该混合物中滴加入顺-1-叔丁氧基羰基-3-(2-甲氧基异丙氧基)-4-(异丁烯基)氮杂环丁-2-酮(58.0mg，0.193mmol)的THF(0.7ml)溶液。将该溶液温热至0℃并于此温度下保持1小时，然后加入1ml 10% AcOH的THF溶液。将该混合物在饱和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷间进行分配。蒸发有机层，得到残留物，通过硅胶进行过滤将其纯化，得到62.7mg含(2′R，3′S)-2′-0-(2-甲氧基-异丙氧基)-7-0-三乙基甲硅烷基-3′-脱苯基-3′-(异丁烯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-10-脱乙酰氧基紫杉醇和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
于0℃向由上述反应得到的62.7mg(0.059mmol)混合物的乙腈(3.5ml)和吡啶(0.16ml)的溶液中加入0.55ml 48% HF水溶液。将该混合物于0℃搅拌3小时，然后于25℃再搅拌13小时，并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间进行分配。蒸发乙酸乙酯溶液，得到51.5mg物质，用快速色谱法将其纯化，得到43.0mg(95%)3′-脱苯基-3′-(异丁烯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-10-脱乙酰氧基紫杉醇，将其从甲醇/水中将其重结晶。
m.p.153-155℃;[α]
-56.3°(c 0.003，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.10(d，J＝7.3 Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.60(m，1H，对苯甲酸酯)，7.47(m，2H，间苯甲酸酯)，6.15(td，J＝8.5，1.8 Hz，1H，H13)，5.69(d，J＝6.9 Hz，1H，H2)，5.32(d，J＝9.2 Hz，1H，NH)，4.93(dd，J＝9.6，1.8 Hz，1H，H5)，4.82(d，J＝8.7 Hz，1H，Me2C＝CH-)，4.76(td，J＝8.7，2.7 Hz，1H，H3′)，4.37(d，J＝8.7 Hz，1H，H20α)，4.22(d，J＝8.7 Hz，1H，H20β)，4.18(d，J＝2.7 Hz，1H，H2′)，4.03(d，J＝7.3 Hz，1H，H7)，3.82(d，J＝15.2 Hz，1H，H10α)，3.47(m，1H，2′OH)，3.41(d，J＝6.6 Hz，1H，H3)，2.60(m，1H，H6α)，2.39(m，1H，H10β)，2.37(s，3H，4Ac)，2.18(s，1H，7OH)，2.08(m，1H，H14α)，1.78(m，1H，H14β)，1.76(s，3H，Me18)，1.74(s，6H，来自异丁烯基的2Me)，1.63(m，1H，H6β)，1.36(s，9H，3Me叔丁氧基)，1.26(s，3H，Me17)，1.18(s，3H，Me19)，1.15(s，3H，Me16).
实施例13
(74-4)制备3′-脱苯基-3′-(异丁烯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-9-脱氧代-10-脱乙酰氧基-10-酮基紫杉醇。
于-45℃，向7-0-三乙基甲硅烷基-9-脱氧代-10-脱乙酰氧基-10-酮基浆果赤霉素(Ⅲ)(30.0mg，0.047mmol)的THF(0.5ml)溶液中滴加入0.05ml 0.98M LiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃ 0.5小时后，向该混合物中滴加入顺-1-叔丁氧基羰基-3-(2-甲氧基异丙氧基)-4-(异丁烯基)氮杂环丁-2-酮(44.1mg，0.141mmol)的THF(0.5ml)溶液。将该溶液温热至0℃并于同一温度下保持1小时，然后加入1ml 10% AcOH的THF溶液。将该混合物在饱和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷间进行分配，蒸发有机层，得到残留物，通过硅胶进行过滤将其纯化，得到40.8mg含(2′R，3′S)-2′-0-(2-甲氧基异丙氧基)-7-0-三乙基甲硅烷基-3′-脱苯基-3′-(异丁烯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-9-脱氧代-10-脱乙酰氧基-10-酮基紫杉醇和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
于0℃，向由上述反应得到的40.8mg(0.043mmol)混合物的乙腈(4ml)和吡啶(0.2ml)的溶液中加入0.5ml 48% HF水溶液。将该混合物于0℃搅拌3小时，然后再于25℃搅拌13小时，并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间进行分配。蒸发乙酸乙酯溶液，得到34.4mg物质，用快速色谱法将其纯化，得到23.0mg(70%)3′-脱苯基-3′-(异丁烯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-9-脱氧代-10-脱乙酰氧基-10-酮基紫杉醇，将其从甲醇/水中将其重结晶。
m.p.149-153℃;[α]25Na-56.3°(c 0.0025，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.12(d，J＝7.2 Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.64(m，1H，对苯甲酸酯)，7.51(m，2H，间苯甲酸酯)，6.12(t，J＝7.5 Hz，1H，H13)，5.95(d，J＝6.2 Hz，1H，H2)，5.30(d，J＝8.9 Hz，1H，NH)，4.94(d，J＝8.2 Hz，1H，H5)，4.88(d，J＝8.9 Hz，1H，Me2C＝CH-)，4.79(td，J＝8.9，2.4 Hz，1H，H3′)，4.34(d，J＝8.2 Hz，1H，H20α)，4.27(dd，J＝5.5，2.7 Hz，1H，H2′)，4.19(d，J＝8.2 Hz，1H，H20β)，，3.73(m，1H，H7)，3.67(br s，1H，2′OH)，3.13(d，J＝5.1 Hz，1H，H3)，3.12(d，J＝15.7 Hz，1H，H9α)，2.90(d，J＝15.7 Hz，1H，H9β)，2.55(m，1H，H6α)，2.47(m，1H，H14β)，2.32(s，3H，4Ac)，2.28(m，1H，H14α)，2.04(br s，1H，7 OH)，1.88(s，1H，1 OH)，1.82(m，1H，H6β)，1.79(s，3H，Me18)，1.76(s，6H，来自异丁烯基的2Me)，1.57(s，3H，Me16)，1.47(s，3H，Me19)，1.40(s，9H，3Me叔丁氧基)1.30(s，3H，Me17).
实施例14
(70-1)制备3′-脱苯基-3′-(异丁烯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-7-0-乙酰基-10-脱乙酰基紫杉醇。
于-45℃，向7-0-三乙基甲硅烷基-9-脱氧-9β-乙酰氧基-10-脱乙酰氧基-10-酮基浆果赤霉素(Ⅲ)(33.0mg，0.047mmol)的THF(0.5ml)溶液中滴加入0.05ml 0.98M LiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃ 0.5小时后，向该混合物中滴加入顺-1-叔丁氧基羰基-3-(2-甲氧基异丙氧基)-4-异丁烯基氮杂环丁-2-酮(44.1mg，0.141mmol)的THF(0.5ml)溶液。将该溶液温热至0℃并于此温度下保持1小时，然后加入1ml 10% AcOH的THF溶液。将该混合物在饱和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷间进行分配，蒸发有机层，得到残留物，通过硅胶进行过滤将其纯化，得到41.9mg含(2′R，3′S)-2′-0-(2-甲氧基异丙氧基)-7-0-三乙基甲硅烷基-3′-脱苯基-3′-(异丁烯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-9-脱氧基-9β-乙酰氧基-10-脱乙酰氧基-10-酮基紫杉醇和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
于0℃，向由上述反应所得的41.9mg(0.045mmol)混合物的乙腈(3.5ml)和吡啶(0.15ml)的溶液中加入0.5ml 48% HF水溶液。将该混合物于0℃搅拌3小时，然后再于25℃搅拌13小时，并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间进行分配。蒸发乙酸乙酯溶液，得到32.4mg物质，于室温下将该物质与1.0g硅胶在5ml二氯甲烷中搅拌48小时。通过硅胶进行过滤纯化有机层，得到26.2mg(70%)3′-脱苯基-3′-(异丁烯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-7-0-乙酰基-10-脱乙酰基紫杉醇。
m.p.1136-139℃;[α]25Na-60.2°(c 0.0025，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.10(d，J＝7.3 Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.61(m，1H，对苯甲酸酯)，7.48(m，2H，间苯甲酸酯)，6.16(td，J＝8.7，1.8 Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝6.9 Hz，1H，H2)，5.48(dd，J＝10.5，7.3 Hz，1H，H7)，5.33(d，J＝1.8 Hz，1H，H10)，5.32(d，J＝9.2 Hz，1H，NH)，4.94(dd，J＝9.6，1.8 Hz，1H，H5)，4.80(d，J＝8.7 Hz，1H，Me2C＝CH-)，4.75(td，J＝8.7，2.7 Hz，1H，H3′)，4.33(d，J＝8.7 Hz，1H，H20α)，4.23(d，J＝2.7 Hz，1H，H2′)，4.22(d，J＝8.7 Hz，1H，H20β)，4.01(d，J＝6.9 Hz，1H，H3)，3.98(d，J＝1.8 Hz，1H，10OH)，3.68(m，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.37(s，3H，4Ac)，2.35(m，1H，H14α)，2.01(m，1H，H14β)，1.99(s，3H，7Ac)，1.98(br s，3H，Me18)，1.93(m，1H，H6β)，1.85(s，3H，Me19)，1.77(s，6H，来自异丁烯基的2Me)，1.61(s，1H，7OH)，1.37(s，9H，3Me叔丁氧基)，1.23(s，3H，Me17)，1.10(s，3H，Me16).
实施例15
(71-2)制备3′-脱苯基-3′-(异丁烯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-7-脱羟基紫杉醇。
于-45℃，向7-脱羟基浆果赤霉素(Ⅲ)(38.7mg，0.063mmol)的THF(0.8ml)溶液中滴加入0.08ml 0.98M LiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃ 0.5小时后，向该混合物中滴加入顺-1-叔丁氧基羰基-3-(2-甲氧基异丙氧基)-4-(异丁烯基)氮杂环丁-2-酮(59.0mg，0.19mmol)的THF(0.8ml)溶液。将该溶液温热至0℃并于此温度下保持1小时，然后加入1ml 10% AcOH的THF溶液。将该混合物在饱和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷间进行分配。蒸发有机层，得到残留物，通过硅胶进行过滤将其纯化，得到43.4mg含(2′R，3′S)-2′-0-(2-甲氧基异丙氧基)-3′-脱苯基-3′-(异丁烯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-7-脱羟基紫杉醇和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
于0℃向由上述反应所得的43.4mg(0.049mmol)混合物的乙腈(3.5ml)和吡啶(0.15ml)的溶液中加入0.5ml 48% HF水溶液。将该混合物于0℃搅拌3小时，然后于25℃再搅拌13小时，并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间进行分配。蒸发乙酸乙酯溶液，得到40.2mg物质，用快速色谱法将其纯化，得到34.1mg(86%)3′-脱苯基-3′-(异丁烯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-7-脱羟基紫杉醇，从甲醇/水中将其重结晶。
m.p.142-144℃;[α]25Na-53.3°(c 0.0024，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.13(d，J＝7.3 Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.60(m，1H，对苯甲酸酯)，7.47(m，2H，间苯甲酸酯)，6.41(s，1H，H10)，6.20(dd，J＝9.0，0.9 Hz，1H，H13)，5.67(d，J＝7.2 Hz，1H，H2)，5.39(d，J＝6.9 Hz，1H，NH)，5.32(d，J＝9.0 Hz，1H，H3′)，4.93(dd，J＝8.7，2.1 Hz，1H，H5)，4.81(d，J＝8.7 Hz，1H，Me2C＝CH-)，4.61(d，J＝3.3 Hz，1H，H2′)，4.30(d，J＝8.1 Hz，1H，H20α)，4.17(d，J＝8.1 Hz，1H，H20β)，3.75(d，J＝6.6 Hz，1H，H3)，3.41(m，1H，2′OH)，2.36(s，3H，4Ac)，2.33(m，1H，H14α)，2.30(m，1H，H14β)，2.26(m，1H，H6α)，2.08(m，1H，H7α)，1.94(m，1H，H6β)，1.85(br s，3H，Me18)，1.73(s，6H，来自异丁烯基的2Me)，1.70(s，3H，Me19)，1.66(s，1H，1 OH)，1.53(m，1H，H7β)，1.41(s，9H，3Me叔丁氧基)，1.25(s，3H，Me16)，1.15(s，3H，Me17).
实施例16
(72-1)制备3′-脱苯基-3′-(异丁烯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-7-脱羟基-10-脱乙酰氧基紫杉醇。
于-45℃，向7-脱羟基-10-脱乙酰氧基浆果赤霉素(Ⅲ)(28.7mg，0.051mmol)的THF(0.7ml)溶液中滴加入0.06ml 0.98M LiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃ 0.5小时后，向该混合物中滴加入顺-1-叔丁氧基羰基-3-(2-甲氧基异丙氧基)-4-(异丁烯基)氮杂环丁-2-酮(47.3mg，0.15mmol)的THF(0.7ml)溶液。将该溶液温热至0℃并于此温度下保持1小时，然后加入1ml 10% AcOH的THF溶液。将该混合物在饱和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷间进行分配。蒸发有机层，得到残留物，通过硅胶进行过滤将其纯化，得到40.3mg含(2′R，3′S)-2′-0-(2-甲氧基异丙基)-3′-脱苯基-3′-(异丁烯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-7-脱羟基-10-脱乙酰氧基紫杉醇和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
于0℃向由上述反应所得的40.3mg(0.046mmol)混合物的乙腈(3.2ml)和吡啶(0.15ml)的溶液中加入0.47ml 48% HF水溶液。将该混合物于0℃搅拌3小时，然后于25℃再搅拌13小时，并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间进行分配。蒸发乙酸乙酯溶液，得到35.2mg物质，用快速色谱法将其纯化，得到24.0mg(70%)3′-脱苯基-3′-(异丁烯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-7-脱羟基-10-脱乙酰氧基紫杉醇，从甲醇/水中将其重结晶。
m.p.122-125℃;[α]25Na-64.3°(c 0.0025，CHCl3).
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.12(d，J＝7.1 Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.60(m，1H，对苯甲酸酯)，7.48(m，2H，间苯甲酸酯)，6.11(td，J＝8.1，1.8 Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝6.9 Hz，1H，H2)，5.23(d，J＝9.9 Hz，1H，NH)，5.12(d，J＝9.9 Hz，1H，H3′)，4.96(dd，J＝9.1，2.7 Hz，1H，H5)，4.80(d，J＝8.7 Hz，1H，Me2C＝CH-)，4.58(dd，J＝5.7，2.1 Hz，1H，H2′)，4.30(d，J＝8.1 Hz，1H，H20α)，4.19(d，J＝8.1 Hz，1H，H20β)，3.97(d，J＝6.9 Hz，H3)，3.83(d，J＝16.5，1H，H10α)，3.33(m，1H，H10β)，3.30(m，1H，2′OH)，2.39(m，1H，H14α)，2.35(s，3H，4Ac)，2.26(m，1H，H14β)，2.19(m，1H，H6α)，2.10(m，1H，H7α)，1.95(m，1H，H6β)，1.73(s，3H，Me18)，1.69(s，6H，来自异丁烯基的2Me)，1.63(s，3H，Me19)，1.44(m，1H，H7β)，1.39(br.s，1H，1 OH)，1.35(s，9H，3Me叔丁氧基)，1.25(s，3H，Me16)，1.15(s，3H，Me17).
实施例17体外试验测定实施例1-16的紫杉烷29-4，51-3，54-1，54-2，54-3，58-3，58-4，59-1，59-2，60-3，70-4，68-4，74-4，70-1，71-2，和72-1的抗人体结肠癌细胞HCT-116的细胞毒性活性。在HCT116人体结肠癌细胞内的细胞毒性通过XTT(2，3-双(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-5-[(苯基氨基)羰基]-2H-四唑鎓氢氧化物)的测定来评估(Scudiero等，“评估在使用人和其他肿瘤细胞系的培养物中用可溶的四唑鎓/甲潜测定细胞生长和药物敏感性”，Cancer Res.484827-4833，1988)。将细胞以4000细胞/阱涂复于96阱微滴度板上，24小时后加入药物并连续稀释。将细胞于37℃孵育72小时，于此时加入四唑鎓染料，XTT。在活细胞中脱氢酶将XTT还原为吸收光于450nm处的形式，可用分光光度计将其测定。吸收率愈大活细胞数量愈多。结果以IC50表示，它是抑制细胞增殖(即于450nm处的吸收率)至未处理的参比细胞50%所需的药物浓度。
全部化合物具有的IC50小于0.1，说明它们是具有细胞毒性活性的。
权利要求
1.具有下式的紫杉烷衍生物
其中X1为-OX6，-SX7，或-NX8X9；X2为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，或杂芳基；X3为氢；X4为丁烯基；X5为-COX10，-COOX10，-COSX10，-CONX8X10，或-SO2X11；X6为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，羟基保护基，或增加紫杉烷衍生物水溶性的官能团；X7为烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，或巯基保护基；X8为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，或杂取代的(heterosubstituted)烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基；X9为氨基保护基；X10为烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，或杂取代的烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基；X11为烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，-OX10，或-NX8X14；X14为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，或杂芳基；R1为氢，羟基，保护的羟基或与R14一起形成碳酸酯；R2为氢，羟基，-OCOR31或与R2a一起形成氧代基；R2a为氢或与R2一起形成氧代基；R4为氢与R4a一起形成氧代基、环氧乙烷基或亚甲基，或与R5a及其所连的碳原子一起形成氧杂环丁烷环；R4a为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，氰基，羟基，-OCOR30，或与R4一起形成氧代基，环氧乙烷或亚甲基；R5为氢或与R5a一起形成氧代基，R5a为氢，羟基，保护的羟基，酰氧基，与R5一起形成氧代基，或与R4及与其所连的碳原子一起形成氧杂环丁烷环；R6为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，或杂芳基，羟基，保护的羟基或与R6a一起形成氧代基；R6a为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，或杂芳基，羟基，保护的羟基或与R6一起形成氧代基；R7为氢或与R7a一起形成氧代基，R7a为氢，卤原子，保护的羟基，-OR28，或与R7一起形成氧代基；R9为氢或与R9a一起形成氧代基；R9a为氢，羟基，保护的羟基，酰氧基，或与R9一起形成氧代基；R10为氢或与R10a一起形成氧代基，R10a为氢，-OCOR29，羟基，或保护的羟基，或与R10一起形成氧代基；R14为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，羟基，保护的羟基或与R1一起形成碳酸酯；R14a为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，或杂芳基；R28为氢，酰基，羟基保护基或增加紫杉烷衍生物溶解性的官能基；及R29，R30，和R31独立地为氢，烷基，烯基，炔基，单环芳基或单环杂芳基。
2.权利要求1的紫杉烷衍生物，其中X5为-COX10而X10为烷氧基。
3.权利要求1的紫杉烷衍生物，其中R14和R14a为氢;R10为氢或与R10a一起形成氧代基;R10a为氢，羟基，-OCOR29，或与R10一起形成氧代基;R9为氢或与R9a一起形成氧代基;R9a为氢，酰氧基或与R9一起形成氧代基;R7为氢;R7a为氢，卤原子或-OR28;R6和R6a为氢;R5为氢;R5a与R4和其所连的碳原子一起形成氧杂环丁烷(oxetane)环;R4a为羟基，或-OCOR30;R2为羟基，或-OCOR31;R2a为氢;R1为氢或羟基;R28为氢，酰基或羟基保护基;和R29，R30，和R31独立地为氢，烷基，烯基，炔基，单环芳基或单环杂芳基。
4.权利要求2的紫杉烷衍生物，其中R14和R14a为氢;R10为氢或与R10a一起形成氧代基;R10a为氢，羟基，-OCOR29，或与R10一起形成氧代基;R9为氢或与R9a一起形成氧代基;R9a为氢，酰氧基或与R9一起形成氧代基;R7为氢;R7a为氢，卤素或-OR28;R6和R6a为氢;R5为氢;R5a与R4和其所连的碳原子一起形成氧杂环丁烷环;R4a为羟基，或-OCOR30;R2为羟基，或-COR31;R2a为氢;R1为氢或羟基;R28为氢，酰基或羟基保护基;和R29，R30，和R31独立地为氢，烷基，烯基，炔基，单环芳基或单环杂芳基。
5.具有下式的紫杉烷衍生物
其中X1为-OX6;X2为氢;X3为氢;X4为异丁烯基;X5为-COX10，-COOX10，-COSX10，-CONX8X10，或-SO2X11;X6为氢或羟基保护基;X8为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，或杂取代的烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基;X9为氨基保护基;X10为烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，或杂取代的烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基;X11为烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，-OX10，或-NX8X14;X14为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，或杂芳基;R1为氢，羟基，保护的羟基或与R14一起形成碳酸酯;R2为氢，羟基，-OCOR31，与R2a一起形成氧代基;R2a为氢或与R2一起形成氧代基或;R4为氢，与R4a一起形成氧代基，环氧乙烷基或亚甲基，或与R5a和其所连的碳原子一起形成氧杂环丁烷环;R4a为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，氰基，羟基，-OCOR30，或与R4一起形成氧代基，环氧乙烷基或亚甲基;R5为氢或与R5a一起形成氧代基;R5a为氢，羟基，保护的羟基，酰氧基，与R5一起形成氧代基，或与R4和其所连的碳原子一起形成氧杂环丁烷环;R6为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，或杂芳基，羟基，保护的羟基或与R6a一起形成氧代基;R6a为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，或杂芳基，羟基，保护的羟基或与R6一起形成氧代基;R7为氢或与R7a一起形成氧代基;R7a为氢，卤素，保护的羟基，-OR28，或与R7一起形成氧代基;R9为氢或与R9a一起形成氧代基;R9a为氢，羟基，保护的羟基，酰氧基，或与R9一起形成氧代基;R10为氢或与R10a一起形成氧代基;R10a为氢，-OCOR29，羟基，或保护的羟基，或与R10一起形成氧代基;R14为氢，羟基，保护的羟基或与R1一起形成碳酸酯;R14a为氢;R28为氢，酰基，或羟基保护基;而R29，R30，R31独立地为氢，烷基，烯基，炔基，单环芳基或单环杂芳基。
6.权利要求5的紫杉烷衍生物，其中X5为-COX10而X10为呋喃基，噻吩基，烷基取代的呋喃基或噻吩基，叔，异或正丁氧基，乙氧基，异或正丙氧基，环己氧基，烯丙氧基，丁烯氧基，1，3-二乙基-2-丙氧基，2-甲氧乙氧基，正戊氧基，新戊氧基，phCH2O-，-Nph2，NHnPr，-NHph，或-NHEt。
7.一种药物组合物，含有权利要求1的紫杉烷衍生物和一种或多种药理上可接受的惰性或生理活性的稀释剂或辅药。
8.下式的β-内酰胺
其中X1为-OX6，-SX7，或-NX8X9;X2为氢，烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基;X3为氢;X4为丁烯基;X5为-COX10，-COOX10，-COSX10，-CONX6X10，或-SO2X11;X6为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，羟基保护基，或增加紫杉烷衍生物水溶性的官能团;X7为烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，或巯基保护基;X8为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，或杂取代的烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基;X9为氨基保护基;X10为烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，或杂取代的烷基，烯基炔基，芳基或杂芳基;X11为烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，-OX10，或-NX8X14;X14为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，或杂芳基。
全文摘要
具有3’丁烯基取代的C13侧链的紫彬烷衍生物。
文档编号C07D205/08GK1092416SQ9311276
公开日1994年9月21日 申请日期1993年11月13日 优先权日1992年11月13日
发明者R·A·霍尔顿, 蔡基秉, H·纳迪扎德 申请人:佛罗里达州立大学