1.本发明涉及一种多西紫杉醇注射液的药物组合，属于药物制剂技术领域。


背景技术：

2.多西紫杉醇(docetaxel)是治疗多种肿瘤的一线药物，例如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、头颈部肿瘤。目前多西紫杉醇注射液如同紫杉醇注射一样，使用吐温80作为增溶剂。吐温80可引起过敏反应，可产生皮疹，头疼，血管扩张，皮肤朝红，支气管痉挛等过敏反应。为了减少副作用，需要在使用前给予激素等抗过敏措施。为了解决这一副作用，国内外进行了大量的研究。除紫杉醇脂质体，紫杉醇白蛋白用包裹的方法作成制剂外，至今没有用常规制剂方法作成的药物制剂。


技术实现要素：

3.本发明的目的是提供一种多西紫杉醇注射液的药物组合，来解决上述问题。
4.为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
5.一种多西紫杉醇注射液的药物组合，该药物组合包括药物、增溶剂、溶剂、分散剂和稳定剂；药物为多西紫杉醇；增溶剂为solutol hs 15(hs)。
6.本发明技术方案的进一步改进为：增溶剂使用剂量为药物的20-80倍，
7.本发明技术方案的进一步改进为：增溶剂使用剂量为药物的30-60倍。
8.本发明技术方案的进一步改进为：药物的溶剂为：无水乙醇、异丙醇，优选无水乙醇。
9.本发明技术方案的进一步改进为：溶剂用量是hs的0-2.5倍。
10.本发明技术方案的进一步改进为：溶剂用量是hs的1-1.5倍。
11.本发明技术方案的进一步改进为：分散剂对hs产生分散乳化作用；分散剂为聚乙二醇200和丙二醇，用量是hs的0.1-1.5倍，优选0.5倍。
12.本发明技术方案的进一步改进为：分散剂用量是hs的0.5倍。
13.本发明技术方案的进一步改进为：药物的稳定剂为聚乙二醇200、丙二醇、柠檬酸、乳酸或乙酸；优选柠檬酸和聚乙二醇200。
14.本发明技术方案的进一步改进为：柠檬酸用量是药物的0.05-10倍，优选0.1-0.5倍，聚乙二醇200用量是hs的0.25-1.5倍，优选0.5-1倍；再优选，柠檬酸加聚乙二醇200。
15.由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术效果有：
16.本发明中多西紫杉醇的溶解剂：乙醇、异丙醇，可以溶解药物，均作为药物的溶解剂。乙醇具有低毒，良好的稀释性和溶解性成为优选。
17.本发明使用的hs能有效的增溶多西紫杉醇，增溶剂hs的用量(w/w)是药物的20-60倍，该用量是无毒性反应和临床治疗可以接受的使用剂量。因此，hs适合作为该药的增溶剂。乙醇的作用是溶解多西紫杉醇药和分散hs。
18.本发明中的多西紫杉醇的稳定剂为柠檬酸、聚乙二醇、丙二醇，具有良好的药物稳
定作用。
19.本发明的配方中的分散剂是指对hs的分散作用。hs成软膏状，虽然hs成水溶性，但在水溶液中形成肉眼可见的小微粒，再需要较长的时间才能溶解成可以注射用的真性溶液，这样影响了药物的静脉注射使用。本技术方案中，聚乙二醇200和丙二醇与hs混溶后，可加速hs均匀溶解在水溶液中，使hs不会形成细小微粒，使制剂就立刻可以注射使用，不会发生药物微粒堵塞血管的危险。
20.本发明的技术方案制备了新的多西紫杉醇注射液，稳定性好，无毒性，无过敏性。
具体实施方式
21.为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
22.本发明的药物组合主要包括多西紫杉醇、溶解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂。进一步的，本技术方案确定了增溶剂、溶解剂、分散剂和稳定剂及其组成比例。
23.本发明的内容和原理如下：
24.(1)多西紫杉醇的溶解剂：乙醇、异丙醇，可以溶解药物，均作为药物的溶解剂。乙醇具有低毒，良好的稀释性和溶解性成为优选。溶剂用量是hs的0-2.5倍。优选地，溶剂用量是hs的1-1.5倍。
25.(2)增溶剂为solutol hs 15(hs)，hs能有效的增溶多西紫杉醇，增溶剂hs的用量(w/w)是药物的20-60倍，该用量是无毒性反应和临床治疗可以接受的使用剂量。因此，hs适合作为该药的增溶剂。乙醇的作用是溶解多西紫杉醇药和分散hs。增溶剂使用剂量为药物的20-80倍，优选的为30-60倍。
26.(3)多西紫杉醇的稳定剂：多西紫杉醇在乙醇中和hs中化学稳定性差，柠檬酸、聚乙二醇、丙二醇具有良好的药物稳定作用。优选柠檬酸、聚乙二醇。
27.进一步的，柠檬酸用量是药物的0.05-10倍，优选0.1-0.5倍，聚乙二醇200用量是hs的0.25-1.5倍，优选0.5-1倍；再优选，柠檬酸加聚乙二醇200。
28.(4)配方中的分散剂是指对hs的分散作用。hs成软膏状，虽然hs成水溶性，但在水溶液中形成肉眼可见的小微粒，再需要较长的时间才能溶解成可以注射用的真性溶液，这样影响了药物的静脉注射使用。分散剂为聚乙二醇200和丙二醇，用量是hs的0.1-1.5倍，优选0.5倍。聚乙二醇200和丙二醇与hs混溶后，可加速hs均匀溶解在水溶液中，使hs不会形成细小微粒，使制剂就立刻可以注射使用，不会发生药物微粒堵塞血管的危险。优选聚乙二醇200。
29.本专利制剂克服了吐温80的副作用，同时不需要脂质体和白蛋白复杂的制剂技术。
30.本专利的核心技术是用solutol hs 15(hs)作为增溶剂，hs是由德国巴斯夫公司开发并上市的新型非离子型增溶剂,由15摩尔环氧乙烷和1摩尔12-羟基硬脂酸反应制得的15-羟基硬脂酸聚乙二醇-12-羟硬脂酸酯与30％游离聚乙二醇的混合物，已被德国药典、英国药典、美国药典和欧洲药典收录。
31.hs没有致敏作用，对多种药物有的很好的增溶作用。已经用于维生素k1，丙泮尼地，丙泊酚，和参麦注射液等多种精脉注射用药。应用hs增溶，其限制因素是过量使用引起
的毒性和被增溶药物的稳定性。因此，hs增溶每种药物有与该药物的使用条件，即合理的配方组成。另外，各种药物的理化性质不同，hs对一些化合物没有明显的增溶作用，对药物的稳定性有影响。需要确定hs和特定药物使用的条件，配方组成。所以药物以hs作为增溶剂使用过程中，使用的溶解剂、分散剂和稳定剂均不相同。由于hs在常温下是微白色的软膏状，还需要对hs本身进行分散。本研究解决hs在多西紫杉醇使用的技术问题，制备了新的多西紫杉醇注射液，稳定性好，无毒性，无过敏性。
32.具体的，多西紫杉醇制剂配方组成(g)
33.多西紫杉醇10hs300-500无水乙醇250-1000聚乙二醇200150-300柠檬酸1-10
34.上述配方，由药物、增溶剂、溶解剂、分散剂和稳定剂组成的注射液制备工艺：将多西紫杉醇溶解在乙醇中，依次加入hs，柠檬酸和聚乙二醇200，震荡混合，过滤除菌，加入到无菌瓶中，封盖。或高温灭菌。
35.由药物、增溶剂、溶解剂、分散剂、和稳定剂组成的注射液无过敏反应。在比格狗静脉注射hs和吐温80配制的药物注射液，吐温80每只狗40mg，hs每只狗240mg，注射吐温80组动物在注射后10分钟，发生耳朵静脉扩张，烦躁不安，心跳加快等过敏反应症状。给hs每只狗均无任何反应。
36.在豚鼠静脉注射hs和吐温80的药物注射液，吐温80每只豚鼠静脉注射180mg，hs每只注射540mg，注射吐温80组动物在注射后10分钟，发生耳朵静脉扩张，呼吸困难，嘴唇发紫，步态不稳、身体歪斜,侧卧、嗜睡过敏反应症状，给hs每只动物均无任何反应
37.以下为具体的实施例
38.实施例1
39.多西紫杉醇10ghs400g无水乙醇400ml聚乙二醇200200ml柠檬酸1g无水乙醇补到1000ml
40.将多西紫杉醇溶解在乙醇中，依次加入hs，柠檬酸和聚乙二醇，震荡混合，得透明微粘稠溶液，过滤除菌，加入到无菌瓶中，封盖，本品用前无需再稀释，直接与0.9％生理盐水或5％葡萄糖配伍使用。
41.实施例2
42.多西紫杉醇10ghs350g无水乙醇450ml聚乙二醇200200ml
柠檬酸2g无水乙醇补到1000ml
43.将多西紫杉醇溶解在乙醇中，依次加入hs，柠檬酸和聚乙二醇，震荡混合，得透明微粘稠溶液，过滤除菌，加入到无菌瓶中，封盖，本品用前无需再稀释，直接与0.9％生理盐水或5％葡萄糖配伍使用。
44.实施例3
45.多西紫杉醇在制剂中的化学稳定性由药物、增溶剂、溶解剂、分散剂和稳定剂组成的注射液，经100度加热实验，观察药物的稳定性。所得不同的组分配伍对药物的稳定性影响如下表，柠檬酸，聚乙二醇有稳定药物的作用。柠檬酸和聚乙二醇复合优选作为稳定剂。
46.附表：多西紫杉醇的化学稳定性(含量变化％)
47.处方组成加热前加热后多西紫杉醇+hs10080.2多西紫杉醇+乙醇10039.7多西紫杉醇+乙醇+hs+聚乙二醇20010099.8多西紫杉醇+乙醇+hs+丙二醇10097.2多西紫杉醇+乙醇+hs+柠檬酸10099.2多西紫杉醇+乙醇+hs+聚乙二醇200+柠檬酸10099.9
48.实施例4
49.多西紫杉醇在制剂中的物理稳定性由药物、增溶剂、溶解剂、分散剂、和稳定剂组成的注射液，经观察注射液中有无析出，研究多西紫杉醇的物理稳定性。多西紫杉醇在水中几乎不溶解，增溶剂在输注的液体中的作用使药物不会析出。hs用量和产生析出的时间见下表。
50.附表：增溶剂hs的用量和增溶作用(保持制剂透明时间)
51.hs:多西紫杉醇(w/w)5％葡萄糖或0.9％盐水80:1稳定大于24小时50:1稳定6-12小时40:1稳定4-8小时20:1稳定2-6小时
52.以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。