1.本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种含有西格列汀和二甲双胍的药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.2型糖尿病(type 2diabetes mellitus，t2dm)的主要病理表现为胰岛β细胞功能进行性损害，是临床表现为以慢性高血糖为主要特征的代谢性疾病。世界卫生组织(who)统计结果显示，全世界有3.47亿例糖尿病患者，其中90％属于t2dm。严格的血糖控制是治疗t2dm的关键。
3.二甲双胍(metformin，met)是多个糖尿病治疗指南推荐的一线治疗药物，其有效性和安全性已得到临床的肯定。dpp-4是人体内的一种酶，其主要功能是分解体内蛋白质，是glp-1的上游调节剂。dpp-4抑制剂可以达到与glp-1激动剂相似的治疗效果。由于dpp-4抑制剂疗效好、可口服，自2019年来为糖尿病药物的主要发展方向之一，目前世界上已批准上市的dpp-4抑制剂有西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、维格列汀(vildagliptin)等。临床研究表明传统的降糖药二甲双胍与dpp-4抑制剂联合用药可有效降低血糖指标”糖化血红蛋白(hba1c)”与空腹血糖指标(fbg,fasting blood glucose)水平，使患者血糖达到良好的控制。
4.西格列汀二甲双胍片(商品名：捷糖稳)是由默沙东公司研发、生产的首个dpp-4抑制剂和二甲双胍的固定复方制剂，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受两者联合治疗的2型糖尿病患者。该药物原研专利cn 101932241a中公开了其处方和工艺，然而研发时发现，该药物存在稳定性的问题，在高温、高湿和光照条件下贮存过后稳定性明显下降，有关物质含量明显升高。


技术实现要素：

5.基于上述技术问题，本发明提供了一种含有西格列汀和二甲双胍的药物组合物及其制备方法，通过对处方和工艺的优化使得所述西格列汀二甲双胍组合物中，西格列汀的稳定性增加，杂质含量明显优于原研制剂。
6.本发明具体方案如下：
7.本发明提出了一种含有西格列汀和二甲双胍的药物组合物，由二甲双胍缓释层和西格列汀速释层组成，所述二甲双胍缓释层由以下重量份原辅料组成：盐酸二甲双胍200-300份；羟丙甲纤维素50-100份；粘合剂8-20份；润湿剂30-50份；润滑剂1-3份；抗氧化剂1-5份；所述西格列汀速释层包括以下重量份的原辅料：西格列汀20-60份；亲水性稀释剂40-100份；粘合剂1-5份；润湿剂10-20份；润滑剂0.05-1份；抗氧化剂0.1-1份。
8.优选地，所述粘合剂选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中任意一种或多种的组合；更优选地，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
9.优选地，所述润湿剂为纯水或乙醇。
10.优选地，所述抗氧化剂选自l-抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、二叔丁基对甲酚、丁基羟基茴香醚中任意一种或多种的组合。
11.优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸锌、富马酸硬脂酸钠中一种或多种的组合。
12.优选地，所述西格列汀速释层中亲水性稀释剂选自一水乳糖、甘露醇、山梨醇中一种或多种的组合。
13.优选地，包括：上述原辅料经湿法制粒分别得到二甲双胍缓释混合颗粒和西格列汀速释混合颗粒，然后经过双层压片，包衣，即得含有西格列汀和二甲双胍的药物组合物。
14.优选地，所述二甲双胍缓释混合颗粒制备具体包括：将盐酸二甲双胍和羟丙甲纤维素混合后，喷入粘合剂混合液，得软材；所述软材经剪切制粒、干燥、整粒后与润滑剂混合，得二甲双胍缓释混合颗粒；所述粘结剂混合液由粘合剂、润湿剂与抗氧化剂组成；更优选地，干燥时，在40-70℃下将软材干燥至水分含量小于3％；以18-20目筛网制粒，以30-40目筛网整粒。
15.优选地，所述西格列汀速释混合颗粒制备具体包括：将西格列汀与亲水性稀释剂混合后，喷入粘合剂混合液，得软材；所述软材经剪切制粒、干燥、整粒后与润滑剂混合，得西格列汀速释混合颗粒；所述粘结剂混合液由粘合剂、润湿剂与抗氧化剂组成；更优选地，干燥时，在40-60℃下将软材干燥至水分含量小于3％；以18-20目筛网制粒，以30-40目筛网整粒。
16.优选地，以二甲双胍缓释混合颗粒作为底料、西格列汀速释混合颗粒作为附加料，在2-5kg/cm2预压压力下压制而成；所述二甲双胍缓释混合颗粒与西格列汀速释混合颗粒的重量比为5-20:1。
17.与现有技术相比，本发明有益效果为：
18.本发明通过对二甲双胍缓释层和西格列汀速释层处方的优化，配合双层片制备工艺，明显提高了西格列汀的稳定性，有效降低了西格列汀有关物质的生成，保证了西格列汀含量均匀度，有效提高了产品的质量。具体地，
19.(1)在二甲双胍缓释层中，省去了原研处方中的助流剂，降低润滑剂的含量，同时增加少量的抗氧化剂，如此处方设计，能够在保证缓释性与原研一致的同时，使二甲双胍中间体颗粒的粉体学指标更优，有利于压片的进行；
20.(2)在西格列汀速释层中，改变了西格列汀速释层处方的组成，使其与所述双层片工艺相适应，明显提高了西格列汀的稳定性，有效降低了西格列汀有关物质的生成，并更易于保证西格列汀含量均匀度，有效提高了产品的质量；
21.(3)采用于上述处方相适配的双层压片的工艺，相对于西格列汀的包衣上药工艺(一般整个工艺20-40h)，极大缩短了包衣时间，显著提高了生产效率，并避免了包衣过程中温度对西格列汀有关物质以及处方中抗氧化剂的影响。
具体实施方式
22.下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明，但是应该明确提出这些实施例用于举例说明，但是不解释为限制本发明的范围。
23.以下实施例中对于盐酸二甲双胍原料均匀先进行预处理，具体为，使用安装100目
锣片的万能粉碎机，将盐酸二甲双胍原料粉碎，使得粒度在80目以上的细粉大于95％，这样有利于提高后续湿法制粒工序中原料与辅料的混合均匀性。
24.以下实施例中，西格列汀投料时具体采用磷酸西格列汀一水合物；所述磷酸西格列汀一水合物的投料量按西格列汀计为20-60份。
25.以下实施例中，采用双层压片工艺得到的含有西格列汀和二甲双胍的药物组合物即为西格列汀二甲双胍双层片，第一层为二甲双胍缓释层；第二次为西格列汀速释层。
26.实施例1
27.一种含有西格列汀和二甲双胍的药物组合物，由二甲双胍缓释层和西格列汀速释层组成；所述二甲双胍缓释层由以下重量份原辅料组成：盐酸二甲双胍200份；羟丙甲纤维素55份；聚乙烯吡咯烷酮9份；纯水36份；硬脂酸镁3份；l-抗坏血酸1.5份；所述西格列汀速释层包括以下重量份的原辅料：西格列汀50份；一水乳糖100份；羟丙甲纤维素1.5份；纯水20份；硬脂酸镁0.75份；l-抗坏血酸0.38份。
28.其制备方法包括如下步骤：
29.(1)制备二甲双胍缓释混合颗粒：
30.将200份盐酸二甲双胍与55份羟丙甲纤维素，在高效湿法制粒机中混合均匀后，以高压雾化二流体喷枪喷入由36份纯水、9份聚乙烯吡咯烷酮、1.5份l-抗坏血酸混合而成的粘合剂混合液，制得的软材；用18目筛网制粒，在流化床中60℃下干燥水分至3％以内，再用30目筛网整粒，加入3份硬脂酸镁，混合均匀，得二甲双胍缓释混合颗粒；
31.(2)制备西格列汀速释混合颗粒：
32.在高效湿法制粒机中，将50份西格列汀与100份一水乳糖混合均匀后，喷入由1.5份羟丙甲纤维素、0.38份l-抗坏血酸溶解于20份纯水中制成粘合剂混合液中，制得的软材；用18目筛网制粒，在流化床中50℃下干燥水分至3％以内，再用30目筛网整粒，加入0.75份硬脂酸镁，混合均匀，得西格列汀速释混合颗粒；
33.(3)双层压片、包衣：
34.使用双层压片机，以二甲双胍缓释混合颗粒作为底料，西格列汀速释混合颗粒作为附加料，两者的比例控制为10:1，在3kg/cm2预压压力下，以旋转式压片机压制成素片；取105份ⅱ包衣预混剂，溶解于595份纯水中，溶解完全后即得包衣液，取素片在高效包衣机中进行包衣增重3％，即得含有西格列汀和二甲双胍的药物组合物。经观察，所得样品外观良好，颜色均一，薄膜衣完整无破损。
35.实施例2
36.一种含有西格列汀和二甲双胍的药物组合物，由二甲双胍缓释层和西格列汀速释层组成；所述二甲双胍缓释层组成与实施例1相同；所述西格列汀速释层包括以下重量份的原辅料：西格列汀50份；甘露醇100份；羟丙甲纤维素1.5份；纯水20份；硬脂酸镁0.75份；l-抗坏血酸0.38份。其是按照该配方，采用与实施例1相同方法制备得到。经观察，所得样品外观良好，颜色均一，薄膜衣完整无破损。
37.实施例3
38.一种含有西格列汀和二甲双胍的药物组合物，由二甲双胍缓释层和西格列汀速释层组成；所述二甲双胍缓释层由以下重量份原辅料组成：盐酸二甲双胍300份；羟丙甲纤维素100份；聚乙烯醇20份；纯水50份；硬脂酸钙2.5份；没食子酸丙酯3份；所述西格列汀速释
层包括以下重量份的原辅料：西格列汀60份；甘露醇80份；聚乙烯醇3份；纯水15份；硬脂酸钙0.8份；没食子酸丙酯0.8份。
39.其制备方法包括如下步骤：
40.(1)制备二甲双胍缓释混合颗粒：
41.将300份盐酸二甲双胍与100份羟丙甲纤维素，在高效湿法制粒机中混合均匀后，以高压雾化二流体喷枪喷入由50份纯水、20份聚乙烯醇、3份没食子酸丙酯混合而成的粘合剂混合液，制得的软材；用18目筛网制粒，在流化床中70℃下干燥水分至3％以内，再用30目筛网整粒，加入2.5份硬脂酸钙，混合均匀，得二甲双胍缓释混合颗粒；
42.(2)制备西格列汀速释混合颗粒：
43.在高效湿法制粒机中，将60份西格列汀与80份甘露醇混合均匀后，喷入由3份聚乙烯醇、0.8份没食子酸丙酯溶解于15份纯水中制成粘合剂混合液中，制得的软材；用18目筛网制粒，在流化床中40℃下干燥水分至3％以内，再用30目筛网整粒，加入0.8份硬脂酸钙，混合均匀，得西格列汀速释混合颗粒；
44.(3)双层压片、包衣：
45.使用双层压片机，以二甲双胍缓释混合颗粒作为底料，西格列汀速释混合颗粒作为附加料，两者的比例控制为5:1，在5kg/cm2预压压力下，以旋转式压片机压制成素片；取105份ⅱ包衣预混剂，溶解于595份纯水中，溶解完全后即得包衣液，取素片在高效包衣机中进行包衣增重3％，即得含有西格列汀和二甲双胍的药物组合物。经观察，所得样品外观良好，颜色均一，薄膜衣完整无破损。
46.性能测试：
47.1、含量均匀度
48.照《中国药典》2020年版四部0941含量均匀度检查法，取10份实施例1制备得到的10个含有西格列汀和二甲双胍的药物组合物样品，测定其中西格列汀的含量数据见下表1。
49.表1、实施例1样品中西格列汀含量均匀度测试结果
50.[0051][0052]
以上结果表明，实施例1所得样品中西格列汀的含量均匀度良好。
[0053]
2、溶出度
[0054]
照《中国药典》2020年版四部0931溶出度与释放度测定法第二法(浆法)，取实施例1制备得到的含有西格列汀和二甲双胍的药物组合物样品进行溶出度测试，溶出条件为，第二法(浆法)，75转，900毫升的ph6.8磷酸盐缓冲介质，具体数据见下表2。
[0055]
表2、溶出度数据
[0056][0057][0058]
以上结果表明，实施例1样品中西格列汀释放迅速，属于“非常快速溶出”，盐酸二甲双胍释放缓慢，与原研制剂(捷糖稳)释放一致，均满足体外溶出一致性要求。
[0059]
3、有关物质
[0060]
在40℃，相对湿度为75％条件下，考察实施例1得到的含有西格列汀和二甲双胍的药物组合物(下文称：自制制剂)与原研制剂分别在贮存0个月、1个月、2个月的西格列汀有关物质数据，具体数据见表3。
[0061]
表3、实施例1自制制剂与原研制剂有关物质数据
[0062]
[0063][0064]
注：本发明试验所用的原研制剂为市售默沙东公司的西格列汀二甲双胍片(商品名：捷糖稳)。总杂为已知杂质和未知杂质总和。
[0065]
以上结果表明，本发明自制制剂中西格列汀有关物质的含量明显优于原研制剂。
[0066]
4、二甲双胍缓释混合颗粒的粉体学特性
[0067]
样品1为，实施例1得到的二甲双胍缓释混合颗粒；
[0068]
样品2为：将200份盐酸二甲双胍，以高效湿法制粒机进行制粒，喷入36份纯水与9份聚乙烯吡咯烷酮而成的粘合剂混合液，制得的软材；用18目筛网制粒，60℃下干燥水分至3％以内，再用30目筛网整粒，得到中间体ⅰ；向中间体ⅰ中加入55份羟丙甲纤维素、1.5份二氧化硅、3份硬脂酸镁，混合均匀，得样品2。
[0069]
对以上样品1和样品2进行粉体学特性测试，实验数据见下表4。
[0070]
表4、二甲双胍缓释混合颗粒粉体学特性数据
[0071][0072]
以上结果显示：本发明得到的样品1密度与对比样品2接近；本发明在将所有辅料一并加入制粒减少工艺复杂度且去除助流剂，降低硬脂酸镁用量的情况，仍可维持良好的可压性与流动性，并不影响药物溶出。
[0073]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。