局部药物组合物
1.本技术是申请日为2016年5月19日、中国申请号为201680029480.1(国际申请号为pct/ib2016/052955)、发明名称为“局部药物组合物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
2.本发明涉及局部药物组合物。
背景技术：
3.对制剂化学家的挑战是制备物理上稳定的局部药物组合物，其中还发现活性成分是化学上稳定的。这种药物组合物应该：
4.(i)不刺激皮肤，
5.(ii)特别适于将活性成分递送到皮肤上或皮肤中，以便治疗特定的皮肤病症或障碍，
6.(iii)美观优雅的，以确保患者顺应规定的治疗方案，
7.(iv)使活性成分渗透到皮肤的适当层并且接合期望的靶点，
8.(v)在实现局部皮肤/表皮递送的同时最大限度地减少全身暴露。
9.被配制在物理上和化学上稳定的局部组合物中的一种感兴趣的活性成分是3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯，其具有下式：
[0010][0011]
该化合物也被称为5-[(e)-2-苯基乙烯基]-2-(丙-2-基)苯-1,3
‑‑
二醇或2-(1-甲基乙基)-5-[(1e)-2-苯基乙烯基]-1,3-苯二醇.
[0012]
3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯据信最初由paul等人，journal of chemical ecology 1981 7(3):589-597作为抗生素公开。li等人，applied and environmental microbiology 1995 61(12):4329-4333也分离了该化合物，但是是从不同的细菌菌株中分离的，且进一步证实了其杀真菌活性。该化合物的杀真菌活性也描述于wo 1995/003695(agro-biotech corporation)中。该化合物在wo 2001/042231(welichem biotech inc.)和us 7,868,047中进一步描述，并且适用于治疗包括银屑病和炎症在内的各种重要皮肤病症。美国专利7,868,047的实施例3描述了活性成分被制备在galax基质中的乳膏制剂。申请人无法确定名为“galax”的商业乳膏基质的任何药典注释(compendial notations)或可用性，因此其组成仍是未知的。
[0013]
已知3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯对氧化和光降解敏感(参见例如gao等人，journal of polymer research 2011 18:1501-1508)。因此，在本领域中仍然需要一种包含化学和物理上稳定的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的局部组合物，其将
活性成分递送至表皮和/或真皮中期望的作用位点，并且在使用时不刺激皮肤。
附图说明
[0014]
图1图解说明了作为制剂2-14特征的非均一乳液的外观。
[0015]
图2图解说明了与制剂15-40表征的物理上稳定的制剂相比，作为制剂2-14特征的非均一乳液的外观。
[0016]
图3图解说明了从制剂1、12、17和21-24递送到表皮和真皮中的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的量。
[0017]
图4图解说明了制剂1、12、17和21-24历时15小时递送到接收流体中的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的量。
[0018]
图5图解说明了制剂12和21在3、6、9、12和15小时递送到真皮中的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的量。
[0019]
图6图解说明从制剂12和21历时72小时递送到接收流体中的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的量。
[0020]
图7图解说明了通过制剂12、17、21和22进行th17刺激后人体离体皮肤中mrna cyp1a1的变化百分比。
[0021]
图8图解说明了在重复给药7天后，递送到哥廷根小型猪(gottingen minipigs)皮肤中的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的量。
[0022]
图9图解说明了在重复给药7天后，在哥廷根小型猪血浆中的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的量。如本发明所述(包括图8和9在内)，通篇使用的“制剂12(2.0％)”对应于制剂14。
技术实现要素：
[0023]
在一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，且其中乳液组合物是均质的。
[0024]
在另一个实施方案中，将活性物质溶解在所述乳液组合物的油相中。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油或凡士林油，则存在第二油相组分，且若油相含有矿物油和凡士林油两者，则存在第三油相组分。在一个实施方案中，所述油相基本上不含凡士林油。在另一个实施方案中，所述油相含有≤3％、或≤2％、或≤1％的凡士林油。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油和凡士林油两者，则至少存在第三油相组分，其为酯或甘油的酯，合适地为甘油的酯如中链甘油三酯。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油，则存在第二油相组分，其为酯或甘油的酯，合适地为甘油的酯如中链甘油三酯。
[0025]
在一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含有效量的活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，其中乳液组合物是均质的，且所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中，以及条件是若油相含有矿物油或凡士林油，则存在第二油相组分，且若油相含有矿物油和凡士林油两者，则存在第三油相组分。在一个实施方案中，所述油相基本上不含凡士林油。在另一个实施方案中，所述油相含
有≤3％、或≤2％、或≤1％的凡士林油。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油和凡士林油两者，则至少存在第三油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯，如中链甘油三酯。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油，则存在第二油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯，如中链甘油三酯。
[0026]
在一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，以及其中将活性物质溶解在所述乳液组合物的油相中。在另一个实施方案中，乳液组合物是均质的。
[0027]
在另一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，且其中乳液组合物是均质的和/或将活性物质溶解在所述乳液组合物的油相中。
[0028]
在另一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，以及其中所述不连续相的平均液滴尺寸小于约35微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸小于约25微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸小于约15微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸小于约10微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸小于约5微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约1微米或小于约1微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约0.05至约1微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约0.1至约0.75微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约0.5微米。
[0029]
在另一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，以及其中所述油相的平均粒度小于约10微米，以及乳液组合物是均质的和/或将活性物质溶解在所述乳液组合物的油相中。
[0030]
在另一个实施方案中，本发明提供了在有需要的患者中治疗皮肤病症或障碍的方法，所述方法包括给予所述患者局部药物乳液组合物，其包含活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，且其中乳液组合物是均质的。在另一个实施方案中，将活性物质溶解在所述乳液组合物的油相中。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油或凡士林油，则存在第二油相组分，且若油相含有矿物油和凡士林油两者，则存在第三油相组分。在一个实施方案中，所述油相基本上不含凡士林油。在另一个实施方案中，所述油相含有≤3％、或≤2％、或≤1％的凡士林油。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油和凡士林油两者，则至少存在第三油相组分，其为酯或甘油的酯，合适地为甘油的酯如中链甘油三酯。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油，则存在第二油相组分，其为酯或甘油的酯，合适地为甘油的酯如中链甘油三酯。
[0031]
在另一个实施方案中，本发明提供了在有需要的患者中治疗皮肤病症或障碍的方法，所述方法包括给予所述患者局部药物乳液组合物，其包含有效量的活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，其中将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所
述乳液组合物的油相中，以及条件是若油相含有矿物油或凡士林油，则存在第二油相组分，且若油相含有矿物油和凡士林油两者，则存在第三油相组分。在一个实施方案中，所述油相基本上不含凡士林油。在另一个实施方案中，所述油相含有≤3％、或≤2％、或≤1％的凡士林油。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油和凡士林油两者，则至少存在第三油相组分，其包含酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯，如中链甘油三酯。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油，则存在第二油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯，如中链甘油三酯。在一个实施方案中，所述皮肤病症或障碍是炎性皮肤病症或障碍。在另一个实施方案中，所述炎性皮肤病症或障碍是特应性皮炎和/或银屑病，和/或痤疮。
[0032]
在另一个实施方案中，本发明涉及局部药物乳液组合物的用途，所述局部药物乳液组合物包含有效量的活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，以及其中所述乳液是均质的，其用于在人类患者中治疗或预防皮肤病症或障碍。
[0033]
在另一个实施方案中，本发明涉及局部药物乳液组合物的用途，其包含有效量的活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，其中将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中，以及条件是若所述油相包含矿物油或凡士林油，则存在第二油相组分，且若油相含有矿物油和凡士林油两者，则存在第三油相组分。在一个实施方案中，所述油相基本上不含凡士林油。在另一个实施方案中，所述油相含有≤3％、或≤2％、或≤1％的凡士林油。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油和凡士林油两者，则至少存在第三油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯如中链甘油三酯。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油，则存在第二油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯，如中链甘油三酯。
[0034]
在另一个实施方案中，本发明涉及局部药物乳液组合物，其包含有效量的活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，其中将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中，以及条件是若油相含有矿物油或凡士林油，则存在第二油相组分，且若油相含有矿物油和凡士林油两者，则存在第三油相组分，其用于在人类患者中治疗或预防皮肤病症或障碍。在一个实施方案中，所述油相基本上不含凡士林油。在另一个实施方案中，所述油相含有≤3％、或≤2％、或≤1％的凡士林油。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油和凡士林油两者，则至少存在第三油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯如中链甘油三酯。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油，则存在第二油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯，如中链甘油三酯。
[0035]
在另一个实施方案中，本发明涉及降低局部药物乳液组合物在有需要的患者中使用时的刺激的方法，所述局部药物乳液组合物含有活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐，所述方法包括：给予所述患者包含油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂的该药物乳液组合物，其中将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中，以及条件是若油相含有矿物油或凡士林油，则存在第二油相组分，且若油相含有矿物油和凡士林油两者，则存在第三油相组分。在一个实施方案中，所述油相基本上不含凡士林油。在另一个实施方案中，所述油相
含有≤3％、或≤2％、或≤1％的凡士林油。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油和凡士林油两者，则至少存在第三油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯，如中链甘油三酯。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油，则存在第二油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯如中链甘油三酯。
[0036]
在一个实施方案中，本发明的乳液组合物与制剂1或12的乳液组合物进行比较(具有可比的活性物质％w/w)。
[0037]
在另一个实施方案中，本发明涉及提高所述活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐在有需要的患者的皮肤中的停留时间的方法，所述方法包括给予所述患者药物乳液组合物，其包含有效量的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，其中该乳液组合物是均质的。
[0038]
在另一个实施方案中，本发明涉及提高所述活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐在有需要的患者的皮肤中的停留时间的方法，所述方法包括给予所述患者药物乳液组合物，其包含有效量的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，其中将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中，以及条件是若油相含有矿物油或凡士林油，则存在第二油相组分，且若油相含有矿物油和凡士林油两者，则存在第三油相组分。在一个实施方案中，所述油相基本上不含凡士林油。在另一个实施方案中，所述油相含有≤3％、或≤2％、或≤1％的凡士林油。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油和凡士林油两者，则至少存在第三油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯如中链甘油三酯。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油，则存在第二油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯如中链甘油三酯。在一个实施方案中，本发明的乳液组合物与制剂1或12的乳液组合物进行比较(具有可比的活性成分％w/w)。
[0039]
在另一个实施方案中，本发明涉及提高所述活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐在有需要的患者的皮肤中的停留时间的方法，所述方法包括给予所述患者药物乳液组合物，其包含有效量的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，以及其中所述乳液是均质的和/或将活性物质溶解在油相中。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约5微米或更小。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约1微米或更小。
[0040]
在另一个实施方案中，本发明涉及在患者中降低副作用的方法，所述患者被给药含有3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐的组合物，所述方法包括给予所述患者包含油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂的药物乳液组合物，以及其中所述乳液是均质的和/或将活性物质溶解在油相中。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约5微米或更小。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约1微米或更小。
[0041]
在另一个实施方案中，本发明涉及在患者中副作用的方法，所述患者被给药含有3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐的组合物，所述方法包括
给予所述患者包含油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂的药物乳液组合物，以及其中将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中，以及条件是若油相含有矿物油或凡士林油，则存在第二油相组分，且若油相含有矿物油和凡士林油两者，则存在第三油相组分。在一个实施方案中，所述油相基本上不含凡士林油。在另一个实施方案中，所述油相含有≤3％、或≤2％、或≤1％的凡士林油。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油和凡士林油两者，则至少存在第三油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯如中链甘油三酯。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油，则存在第二油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯如中链甘油三酯。在一个实施方案中，本发明的乳液组合物与制剂1或12的乳液组合物进行比较，或者与含有等量的活性成分的类似制剂进行比较。
[0042]
在一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含有效量的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，其中将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中，以及其中若油相含有矿物油，则在组合物中存在并非凡士林油的第二油相组分。
[0043]
在一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，其中将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中，以及其中若油相含有矿物油，则在组合物中存在并非凡士林油的第二油相组分，或若油相含有矿物油和凡士林油两者，则存在至少第三油相组分。在另一个实施方案中，所述油相基本上不含矿物油和/或凡士林油。
[0044]
本发明的详细描述
[0045]
本发明除了产生了物理和化学稳定的药物制剂外，还提供了在施用和使用时对皮肤无刺激性的药物制剂，或者是比迄今为止开发的活性成分中使用的任何先前制剂刺激性更小的药物制剂。本发明的另一方面是，该制剂不仅具有优异的皮肤渗透性和适当受体的靶点接合性，而且在施用和使用时具有所述活性成分对患者的显著的非全身性暴露。
[0046]
在一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，且其中乳液组合物为均质的。在一个实施方案中，将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油或凡士林油，则存在第二油相组分，且若油相含有矿物油和凡士林油两者，则存在第三油相组分。在一个实施方案中，所述油相基本上不含凡士林油。在另一个实施方案中，所述油相含有≤3％、或≤2％、或≤1％的凡士林油。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油和凡士林油两者，则至少存在第三油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯，如中链甘油三酯。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油，则存在第二油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯，如中链甘油三酯。所述第二油相组分和所述第三油相组分用作所述乳液组合物的油相中的活性成分的共溶剂。换言之，所述第二和第三油相组分用作油可混溶性共溶剂。
[0047]
在一个实施方案中，溶解在乳液组合物的油相中所述活性成分的量为≥50％w/w，
或≥60％w/w，或≥70％w/w，或≥80％w/w，或≥90％w/w或≥95％w/w或》98％w/w，基于所述活性成分的重量百分比。在一个优选的实施方案中，≥95％或≥98％w/w的所述活性成分溶解在所述乳液的油相中，产生均质的组合物。
[0048]
在备选的实施方案中，将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的水相中。因为3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯在水中不溶，可使用水可混溶性有机溶剂(即水可混溶性共溶剂)以将所述活性成分溶解在所述乳液的水相中。合适地，溶解在乳液组合物的水相中所述活性成分的量为≥10％w/w，或≥20％w/w，或≥30％w/w，或≥40％w/w，或≥50％w/w，或≥60％w/w，或≥70％w/w，或≥80％w/w，或≥90％w/w或≥95％w/w，基于所述活性成分的重量百分比。
[0049]
当在本发明中使用时，术语“d90”是指当90％的液滴小于特定尺寸时的油滴尺寸直径。或者，术语“d90”定义为以微米为单位的尺寸，以体积为基础，90％的油滴小于该尺寸。在一个实施方案中，所述组合物中不连续相的平均液滴尺寸的d90小于15微米。在另一个实施方案中，本发明的所述不连续相的平均液滴尺寸具有小于5微米的d90。
[0050]
当在本发明中使用时，术语“d50”是指中值油滴尺寸直径或当50％的液滴小于特定尺寸时的油滴尺寸直径。或者，术语“d50”定义为以微米为单位的尺寸，以体积为基础，50％的油滴小于该尺寸。在一个实施方案中，所述组合物中不连续相的平均液滴尺寸的d50小于5微米。在另一个实施方案中，本发明的所述不连续相的平均液滴尺寸具有小于1微米的d50。
[0051]
测量油滴尺寸分布的方法是本领域熟知的。在一个实施方案中，根据本发明的组合物中的油滴尺寸直径分布可以使用激光衍射技术来测量。合适的激光衍射装置包括例如sympatec helos/quixel，或可从malvern instruments,malvern,uk获得的malvern laser diffractonamer，以及其他装置。
[0052]
在一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，以及其中所述不连续相的平均液滴尺寸小于约35微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸小于约25微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸小于约15微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸小于约10微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸小于约5微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约1微米或小于约1微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约0.05至约35微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约0.05至约5微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约0.05至约1微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约0.1至约0.75微米。
[0053]
在一个实施方案中，水包油乳液的油相(例如所述不连续相)中至少有90％的液滴具有约为1微米或小于1微米的液滴尺寸。在另一个实施方案中，至少95％、97％、98％或99％的液滴约为1微米或小于1微米。
[0054]
或者，或至少除此之外，水包油乳液中所述不连续相油的至少约75％，或至少约85％，或至少约90％的液滴具有的尺寸小于约10微米，或小于约5微米或小于约1微米，或小于约0.75微米。上述百分比和液滴尺寸的任何组合可用于定义本发明的组合物中的油滴。
[0055]
在一个实施方案中，本发明的乳液组合物适当地具有以下特征中的至少一个：在
2-8摄氏度时测量、和/或当在25摄氏度和60％rh时测量、和/或在6个月时在30摄氏度下测量时，平均液滴直径d50小于1微米；或者同时在6个月时在30摄氏度下测量的d50平均液滴直径小于1微米。
[0056]
在另一个实施方案中，局部药物乳液组合物，其包含活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，以及其中所述油相的平均液滴尺寸小于约5微米且任选地所述乳液是均质的。在另一个实施方案中，将活性物质溶解在油相中。
[0057]
在另一个实施方案中，局部药物乳液组合物，其包含活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，以及其中所述油相的平均液滴尺寸小于约1微米且任选地所述乳液是均质的。在另一个实施方案中，将活性物质溶解在油相中。
[0058]
除非另有说明或从所应用的上下文中可理解，本发明使用的术语“乳液”和“水包油乳液”，是指其中液体油以液滴(离散相，也称为“不连续非水相”或“不连续相”)的形式分散在水性连续介质(连续相，也称为“连续水相”或“连续相”)中的胶体分散系统。在一些实施方案中，至少50％的所述活性成分(w/w)溶解并保留在乳液中。在一些实施方案中，至少75％的所述活性成分(w/w)溶解并保留在乳液中。在某些实施方案中，如本发明进一步描述的，大于85％的所述活性成分存在于所述不连续相中。
[0059]
3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯
[0060]
在一个实施方案中，基于组合物的总重量，所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐以约0.01％至约5％(按重量计)，如约0.05％至约2％(按重量计)的量存在于乳液组合物中。在另一个实施方案中，基于组合物的总重量，所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐存在的量为约0.1％至约1.0％(按重量计)。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐存在的量为约0.25％、0.30％、0.40％、0.50％、0.75％、1％或2％(按重量计)。在一个实施方案中，所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐存在的量为约0.25％至约0.50％(按重量计)。
[0061]
油相
[0062]
本发明的局部药物乳液组合包含油相。合适地，所述油相包含一种或多种油和/或脂肪。
[0063]
示例性的油和脂肪包括脂肪酸，酯，甘油的酯，脂肪醇，蜡，甾醇，非皂化物(unsaponifiable)，硅氧烷，硅烷，羊毛脂，烃，精油，植物油，矿物油，动物油和食用油，以及它们的混合物。
[0064]
在一个实施方案中，所述油和/或脂肪选自酯和甘油的酯，以及它们的混合物。在另一个实施方案中，所述油和/或脂肪至少是甘油的酯。
[0065]
在一个实施方案中，所述油相包含脂肪酸。示例性的脂肪酸包括但不限于异硬脂酸，油酸，硬脂酸，亚油酸，亚麻酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，蓖麻油酸和花生酸，及其混合物。
[0066]
在一个实施方案中，所述油相包含酯。示例性酯包括但不限于椰油醇辛酸酯/癸酸酯，癸二酸二乙酯，己二酸二异丙酯，二亚油酸二异丙酯，油酸乙酯，乙基己基羟基硬脂酸酯，二硬脂酸乙二醇酯，硬脂酸乙二醇酯，羟基硬脂酸羟基二十八烷基酯，异硬脂酸异丙酯，
肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸异丙酯，甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯，月桂酸甲酯，水杨酸甲酯，硬脂酸甲酯，乳酸肉豆蔻酯，水杨酸辛酯，油酸油酯，ppg-20甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯，丙二醇二乙酸酯，丙二醇二辛酸酯，丙二醇单月桂酸酯，丙二醇单棕榈酰硬脂酸酯(propylene glycol monopalmitostearate)，丙二醇蓖麻油酸酯，三醋精和蔗糖二硬脂酸酯，以及它们的混合物。在一个实施方案中，所述酯是癸二酸二乙酯或己二酸二异丙酯。
[0067]
在一个实施方案中，所述油相包含甘油的酯。示例性的甘油的酯包括但不限于辛酸/癸酸甘油酯，辛酸/癸酸甘油三酯，辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯，辛基葡糖苷，鲸蜡硬脂基葡糖苷，椰油基甘油酯，癸基葡糖苷，月桂基葡糖苷，柠檬酸甘油酯，异硬脂酸甘油酯，月桂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，油酸甘油酯，棕榈酸甘油酯，蓖麻油酸甘油酯，硬脂酸甘油酯，甘油单酯和甘油二酯，peg-12月桂酸甘油酯，peg-120硬脂酸甘油酯，聚甘油基-3-油酸酯，聚氧乙烯硬脂酸甘油酯，牛油酯酸甘油酯(tallow glyceride)和中链甘油三酯(mct)，及它们混合物。在一个实施方案中，所述乳液的油相包含中链甘油三酯。在一个实施方案中，所述中链甘油三酯碳链长度为c6至c12。在另一个实施方案中，所述中链甘油三酯碳链长度为c6至c8。
[0068]
在一个实施方案中，所述油相包含脂肪醇。示例性的脂肪醇包括但不限于辛醇，癸醇，月桂醇，肉豆蔻醇，山嵛醇，羊毛脂醇，花生醇，油醇，棕榈醇，异鲸蜡醇，鲸蜡醇和硬脂醇，以及它们的混合物。在一个实施方案中，所述脂肪醇是鲸蜡醇和硬脂醇的混合物。合适地，鲸蜡醇与硬脂醇的比例为约2:1至约1:9。
[0069]
在一个实施方案中，所述油相包含蜡。示例性蜡包括但不限于蜂蜡，巴西棕榈蜡，聚二甲基硅氧烷peg-1蜂蜡(dimethicone peg-1beeswax)，聚二甲基硅氧烷醇蜂蜡，羊毛脂蜡，微晶蜡，白蜡，小烛树蜡，石蜡，乳化蜡，peg-8蜂蜡，黄蜡，十六烷基酯蜡，虫胶蜡(shellac wax)和合成蜂蜡，以及它们的混合物。
[0070]
在一个实施方案中，所述油相包含甾醇。示例性甾醇包括但不限于油菜甾醇(brassica campestris sterol)，c
10-c
30
胆固醇/羊毛甾醇酯，芸苔甾醇，胆固醇，羊毛脂胆固醇，大豆甾醇(glycine soja sterol)，peg-20植物甾醇和植物甾醇，及其混合物。
[0071]
在一个实施方案中，所述油相包含硅氧烷和/或硅烷。示例性硅氧烷和硅烷包括但不限于二甲基硅油，环甲硅油，西甲硅油(simethicone)，苯基二甲基硅油，环戊硅氧烷，环四硅氧烷，二甲基硅氧烷和二甲基硅油交联聚合物，及其混合物。
[0072]
在一个实施方案中，所述油相包含烃。示例性的烃包括但不限于十二烷，凡士林油，角鲨烷，角鲨烯和石蜡，及其混合物。
[0073]
在一个实施方案中，所述油相包含精油。示例性精油包括但不限于：报春花油，玫瑰油，桉树油，琉璃苣油，香柠檬油，洋甘菊油，香茅油，薰衣草油，薄荷油，松油，松针油，留兰香油，茶树油和冬青油，及其混合物。
[0074]
在一个实施方案中，所述油相包含植物油。示例性植物油包括但不限于杏仁油，大茴香油，芥花油，蓖麻油，椰子油，玉米油，鳄梨油，棉籽油，橄榄油，棕榈仁油，花生油，向日葵油，红花油和大豆油，及其混合物。
[0075]
在一个实施方案中，所述油相可包含矿物油。示例性矿物油包括，但不限于矿物油和轻质矿物油。若所述油相包含矿物油，则在制剂中存在另一种油相组分。在一个实施方案中，所述第二油相组分将不是凡士林油。在一个实施方案中，所述第二油相组分将不是凡士
林油衍生物。在一个实施方案中，乳液组合物包含基本上不含矿物油的油相。在另一个实施方案中，所述油相基本上不含凡士林油。在另一个实施方案中，所述油相基本上不含凡士林油衍生物。在另一个实施方案中，乳液组合物包含基本上不含矿物油和凡士林油的油相。在另一个实施方案中，乳液组合物包含基本上不含矿物油、凡士林油和凡士林油衍生物的油相。
[0076]
在一个实施方案中，所述油相包含食用油。示例性食用油包括但不限于肉桂油，丁香油，柠檬油和薄荷油，及其混合物。
[0077]
在一个实施方案中，所述乳液的油相包含甘油的酯，其为中链甘油三酯(mct)。合适地，基于组合物的总重量，所述mct存在的量为约2％至约30％(按重量计),如基于组合物的总重量，约2％，约5％，约10％，约15％，约20％，约25％或约30％(按重量计)。在另一个实施方案中，所述乳液的油相包含mct，基于组合物的总重量，其量为约5％至约30％(按重量计)的量。在另一个实施方案中，所述乳液的油相包含mct，基于组合物的总重量，其量为约5％至约20％(按重量计)。在另一个实施方案中，基于组合物的总重量，所述mct存在的量为约10％(按重量计)。
[0078]
在一个实施方案中，所述油相包含油和/或脂肪，基于组合物的总重量，其量为约5％至约45％(按重量计)，如约5％至约35％(按重量计)。在另一个实施方案中，所述油相包含油和/或脂肪，基于组合物的总重量，其量为约5％至约25％(按重量计)。在又一实施方案中，所述油相包含油和/或脂肪，基于组合物的总重量，其量为约5％至约15％(按重量计)。
[0079]
水相
[0080]
本发明的局部药物乳液组合物包含水溶液或含有水的水相。合适地，基于组合物的总重量，组合物中存在的水的量为约25％至约85％(按重量计)。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，组合物中存在的水的量为约30％至约80％(按重量计)。在另一个实施方案中，基于组合物的总重量，存在的水的量为约55％至约75％(按重量计)。
[0081]
表面活性剂
[0082]
所述局部药物乳液组合物包含表面活性剂。在一个实施方案中，所述表面活性剂是两种或多种表面活性剂的混合物。如本发明所用，表面活性剂是降低两种液体之间或液体和固体之间的表面张力的化合物。表面活性剂也可用作洗涤剂、润湿剂、乳化剂、发泡剂和分散剂。如本发明进一步使用的，乳化剂相当于表面活性剂。
[0083]
合适地，基于组合物的总重量，组合物中存在的表面活性剂的量为约1％至约20％(按重量计)，如约5％至约15％(按重量计)。
[0084]
表面活性剂的亲水/亲油平衡(hlb)描述了表面活性剂对水或油的亲和力。hlb标度范围从1(完全亲油)到20(完全亲水)，10表示两个特征的相等平衡。亲脂性表面活性剂倾向于形成油包水(w/o)乳液，而亲水性表面活性剂倾向于形成水包油(o/w)乳液。两种表面活性剂的共混物的hlb等于表面活性剂a的重量分数乘以其hlb值加上表面活性剂b的重量分数乘以其hlb值(加权平均值)。
[0085]
在一个实施方案中，所述表面活性剂包含一种或多种非离子表面活性剂，在另一个实施方案中，所述表面活性剂包含两种或多种非离子表面活性剂，所述两种或多种非离子表面活性剂的hlb值的加权平均值为约10至约20。在又一实施方案中，所述表面活性剂包含两种或多种非离子表面活性剂，所述两种或多种非离子表面活性剂的hlb值的加权平均
值为约1至约10。
[0086]
根据本发明的合适的非离子表面活性剂包括但不限于乙氧基化脂肪醇醚，peg蓖麻油，peg酯，丙二醇酯，甘油酯和衍生物，聚合醚，脱水山梨糖醇衍生物，脂肪醇，乳化蜡，及其混合物。
[0087]
在一个实施方案中，所述非离子表面活性剂为乙氧基化脂肪醇醚。示例性乙氧基化脂肪醇醚包括，但不限于硬脂醇聚醚-2，硬脂醇聚醚-10，硬脂醇聚醚-20，硬脂醇聚醚-21，硬脂醇聚醚-40，硬脂醇聚醚-100，山嵛醇聚醚-10，鲸蜡硬脂醇聚醚-2，鲸蜡硬脂醇聚醚-3，鲸蜡硬脂醇聚醚-5，鲸蜡硬脂醇聚醚-6，鲸蜡硬脂醇聚醚-10，鲸蜡硬脂醇聚醚-12，鲸蜡硬脂醇聚醚-15，鲸蜡硬脂醇聚醚-20，鲸蜡硬脂醇聚醚-21，鲸蜡硬脂醇聚醚-22，鲸蜡硬脂醇聚醚-25，鲸蜡硬脂醇聚醚-30，鲸蜡硬脂醇聚醚-31，鲸蜡硬脂醇聚醚-32，鲸蜡硬脂醇聚醚-33，鲸蜡醇聚醚-2，鲸蜡醇聚醚-10，鲸蜡醇聚醚-20，鲸蜡醇聚醚-23，胆甾醇聚醚-24，异鲸蜡醇聚醚-20，月桂醇聚醚-2，月桂醇聚醚-3，月桂醇聚醚-4，月桂醇聚醚-5，月桂醇聚醚-9，月桂醇聚醚-10，月桂醇聚醚-12，月桂醇聚醚-15，月桂醇聚醚-20，月桂醇聚醚-21，月桂醇聚醚-22，月桂醇聚醚-23，壬苯醇醚-9，壬苯醇醚-15，辛基酚聚醚-1，辛基酚聚醚-9，油醇聚醚-2，油醇聚醚-5，油醇聚醚-10，油醇聚醚-20，c20-40琏烷醇聚醚-24和十三烷醇聚醚-10，及其混合物。
[0088]
在一个实施方案中，所述非离子表面活性剂是peg蓖麻油。示范性peg蓖麻油包括但不限于peg-7氢化蓖麻油，peg-25氢化蓖麻油，peg-30蓖麻油，peg-33蓖麻油，peg-35蓖麻油，peg-36蓖麻油，peg-40蓖麻油，peg-40氢化蓖麻油，peg-50蓖麻油，peg-54氢化蓖麻油，peg-60蓖麻油和peg-60氢化蓖麻油，及其混合物。
[0089]
在一个实施方案中，所述非离子表面活性剂是peg酯。示例性peg酯包括，但不限于peg-4二月桂酸酯，peg-150二硬脂酸酯，peg-12月桂酸甘油酯，peg-120硬脂酸甘油酯，peg-6异硬脂酸酯，peg-4月桂酸酯，peg-8月桂酸酯，peg-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯，peg-5油酸酯，peg-6油酸酯，peg-10油酸酯，peg-25丙二醇硬脂酸酯，peg-2硬脂酸酯，peg-6硬脂酸酯，peg-6-32硬脂酸酯，peg-8硬脂酸酯，peg-9硬脂酸酯，peg-20硬脂酸酯，peg-40硬脂酸酯，peg-45硬脂酸酯，peg-50硬脂酸酯和peg-100硬脂酸酯及其混合物。
[0090]
在一个实施方案中，所述非离子表面活性剂是丙二醇酯。示例性丙二醇酯包括，但不限于丙二醇月桂酸酯，丙二醇棕榈酰硬脂酸酯，丙二醇蓖麻油酸酯和丙二醇硬脂酸酯，及其混合物。
[0091]
在一个实施方案中，所述非离子表面活性剂是甘油酯或衍生物。示例性甘油酯和衍生物包括但不限于山嵛酸甘油酯，二山嵛酸甘油酯，二油酸甘油酯，二硬脂酸甘油酯，异硬脂酸甘油酯，月桂酸甘油酯，亚油酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，油酸甘油酯，棕榈酸甘油酯，蓖麻油酸甘油酯，硬脂酸甘油酯，peg-23椰油酸甘油酯，peg-6辛酸/癸酸甘油酯，peg-7椰油酸甘油酯，聚甘油-10二异硬脂酸酯，聚甘油-2二异硬脂酸酯，聚甘油-3二异硬脂酸酯和聚甘油-6二异硬脂酸酯，peg-12月桂酸甘油酯，peg-120硬脂酸甘油酯，及其混合物。
[0092]
在一个实施方案中，所述非离子表面活性剂为聚合醚。示例性聚合醚包括，但不限于泊洛沙姆124，泊洛沙姆181，泊洛沙姆182，泊洛沙姆184，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆331，泊洛沙姆338和泊洛沙姆407，及其混合物。
[0093]
在一个实施方案中，所述非离子表面活性剂是脱水山梨糖醇衍生物。示例性脱水
山梨糖醇衍生物包括但不限于聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯65，聚山梨酯80，脱水山梨糖醇异硬脂酸酯，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，脱水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，脱水山梨糖醇倍半油酸酯，脱水山梨糖醇三油酸酯和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯，及其混合物。
[0094]
在一个实施方案中，所述非离子表面活性剂是脂肪醇。示例性脂肪醇包括但不限于异硬脂醇，辛酰醇(caprylyl alcohol)，癸醇，月桂醇，肉豆蔻醇，山嵛醇，羊毛脂醇，花生醇，油醇，棕榈醇，异鲸蜡醇，鲸蜡醇，硬脂醇和鲸蜡硬脂醇，以及它们的混合物。在一个实施方案中，所述脂肪醇是鲸蜡醇和硬脂醇的混合物，被称为鲸蜡硬脂醇(也称为十八十六醇)。
[0095]
在一个实施方案中，所述非离子表面活性剂是乳化蜡，例如非离子乳化蜡，其也称为乳化蜡nf或乳化蜡bp。在一个实施方案中，所述乳化蜡是鲸蜡硬脂醇和聚山梨酯60的混合物。在另一个实施方案中，所述乳化蜡是一种称为“polawax nf”tm
(croda inc,edison,nj,usa)的专利共混物。
[0096]
在一个实施方案中，所述表面活性剂包含一种或多种乙氧基化脂肪醇醚。在另一个实施方案中，所述乙氧基化脂肪醇醚是硬脂醇聚醚-2和硬脂醇聚醚-20的混合物。
[0097]
在一个实施方案中，所述表面活性剂包含乙氧基化脂肪醇醚和脱水山梨糖醇衍生物的混合物。在另一个实施方案中，乙氧基化脂肪醇醚和脱水山梨糖醇衍生物的混合物是硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20和聚山梨酯80的混合物。
[0098]
在一个实施方案中，当在制剂中存在2种表面活性剂时，基于组合物的总重量，每种表面活性剂存在的量为约0.5％至约5％(按重量计)。在另一个实施方案中，当在制剂中存在3种表面活性剂时，基于组合物的总重量，每种表面活性剂存在的量为约0.5％至约5％(按重量计)。类似地，若存在4种或更多种表面活性剂，基于组合物的总重量，它们每种存在的量为约0.5％至约5％(按重量计)。
[0099]
在一个实施方案中，所述表面活性剂包括乙氧基化脂肪醇和乳化蜡的混合物。在另一个实施方案中，所述表面活性剂包括乙氧基化脂醇醚、脱水山梨糖醇衍生物和乳化蜡的混合物。合适地，乙氧基化脂肪醇醚和乳化蜡的混合物是硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20和polawax
tm
nf的混合物。合适地，乙氧基化脂肪醇醚、脱水山梨糖醇衍生物和乳化蜡的混合物是硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20，聚山梨酯80和polawax
tm
nf的混合物。在备选的实施方案中，所述表面活性剂包括乙氧基化脂肪醇醚和脂肪醇的混合物。合适地，乙氧基化脂肪醇醚和脂肪醇的混合物是硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20和鲸蜡硬脂醇的混合物。
[0100]
在另一个实施方案中，所述表面活性剂包括乙氧基化脂肪醇醚、脱水山梨糖醇衍生物和脂肪醇的混合物。合适地，乙氧基化脂肪醇醚、脱水山梨糖醇衍生物和脂肪醇的混合物是硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20、聚山梨酯80和鲸蜡硬脂醇的混合物。
[0101]
抗氧化剂
[0102]
本发明的局部药物乳液组合物包含抗氧化剂。在一个实施方案中，所述抗氧化剂是两种或多种抗氧化剂的混合物。
[0103]
示例性抗氧化剂包括，但不限于丁羟甲苯(bht)，丁羟茴醚(bha)，生育酚，没食子酸丙酯，维生素e tpgs和叔丁基氢醌(tbhq)，及其混合物。在一个实施方案中，所述抗氧化剂选自丁羟甲苯、没食子酸丙酯和生育酚、及其混合物。
[0104]
在一个实施方案中，所述抗氧化剂是丁羟甲苯。在另一个实施方案中，所述抗氧化
剂是没食子酸丙酯。在又一实施方案中，所述抗氧化剂是丁羟甲苯和没食子酸丙酯的混合物。
[0105]
在一个实施方案中，所述抗氧化剂与螯合剂一起使用以防止或最小化金属催化的反应，如铁、镍、铜、镁、钙、锌或铝离子催化的反应。
[0106]
合适地，基于组合物的总重量，组合物中存在的所述抗氧化剂的量是约0.001％至约5％(按重量计)。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，所述抗氧化剂存在的量为约0.01％至1％(按重量计)，如约0.05％(按重量计)或约0.1％(按重量计)。
[0107]
皮肤病学上可接受的赋形剂
[0108]
本发明的局部药物乳液组合物可进一步包含一种或多种额外的皮肤病学上可接受的赋形剂。示例性额外的皮肤病学上可接受的赋形剂包括但不限于ph调节剂，螯合剂，防腐剂，共溶剂，渗透增强剂，保湿剂，增稠剂或胶凝剂或粘度构建剂，芳香剂，着色剂，及其混合物。
[0109]
在一个实施方案中，所述额外的皮肤病学上可接受的赋形剂是防腐剂。在一个实施方案中，所述额外的皮肤病学可以接受的赋形剂是至少一种共溶剂。在一个实施方案中，所述额外的皮肤病学可以接受的赋形剂选自ph调节剂、螯合剂、防腐剂和共溶剂、以及它们的混合物。在另一个实施方案中，所述额外的皮肤病学上可接受的赋形剂包括ph调节剂、螯合剂、防腐剂和共溶剂的混合物。
[0110]
在一个实施方案中，所述乳液是水包油乳液。在另一个实施方案中，所述乳液是油包水乳液。
[0111]
合适地，所述乳液可配制成乳膏。所述乳膏可以是水包油乳膏或油包水乳膏。在一个具体实施方案中，所述乳膏是水包油乳膏。
[0112]
在另一个实施方案中，所述乳液可以制成洗剂。所述洗剂可以是水包油洗剂或油包水洗剂。
[0113]
ph调节剂
[0114]
本发明的局部药物乳液组合物可进一步包含ph调节剂。
[0115]
在一个实施方案中，所述ph调节剂是酸、酸式盐或其混合物。合适地，所述酸选自乳酸，乙酸，马来酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸，硼酸，山梨酸，酒石酸，依地酸(edetic acid)，磷酸，硝酸，硫酸和盐酸，以及其混合物。
[0116]
在另一个实施方案中，所述ph调节剂是缓冲剂。合适地，所述缓冲剂选自柠檬酸盐/柠檬酸，乙酸盐/乙酸，磷酸盐/磷酸，丙酸盐/丙酸，乳酸盐/乳酸，铵盐/氨，和依地酸盐/依地酸。在一个实施方案中，所述ph调节剂是缓冲剂，其为柠檬酸盐/柠檬酸。
[0117]
合适地，基于组合物的总重量，组合物中存在的所述ph调节剂的量是约0.01％至约10％(按重量计)。在一个实施方案中，用ph调节剂将所述组合物的ph调节至ph为约4至约7，如约4.5至约6.5。
[0118]
螯合剂
[0119]
本发明的局部药物乳液组合物可进一步包含螯合剂。在一个实施方案中，所述螯合剂是两种或多种螯合剂的混合物。如本发明所述，本发明的组合物可以包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，其中这两种赋形剂都用于防止或最小化组合物中的氧化降解反应。
[0120]
示例性螯合剂包括但不限于柠檬酸，葡萄糖醛酸，六偏磷酸钠，六偏磷酸锌，乙二
胺四乙酸(edta)，膦酸盐，其盐，及其混合物。乙二胺四乙酸也称为依地酸。
[0121]
在一个实施方案中，所述螯合剂是edta或其盐，如edta的钾、钠或钙盐。在一个实施方案中，所述edta或其盐为edta二钠。在另一个实施方案中，所述螯合剂为柠檬酸。在又一实施方案中，本发明的组合物包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，其为edta或其盐和没食子酸丙酯的混合物。在进一步的实施方案中，本发明的组合物包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，其为edta或其盐和bht的混合物。在一个实施方案中，本发明的组合物包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，其为edta二钠和bht的混合物。
[0122]
在另一个实施方案中，所述组合物包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，其为柠檬酸和没食子酸丙酯的混合物。在一个实施方案中，本发明的组合物包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，其为柠檬酸和bht的混合物。
[0123]
合适地，基于组合物的总重量，组合物中存在的所述螯合剂的量是约0.01％至约1％(按重量计)。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，组合物中存在的所述螯合剂的量是约0.1％(按重量计)。
[0124]
防腐剂
[0125]
本发明的局部药物乳液组合物可进一步包含防腐剂。在一个实施方案中，所述防腐剂是两种或多种防腐剂的混合物。
[0126]
示例性防腐剂包括但不限于苄醇、咪唑烷基脲、重氮烷基脲、二氯苄醇、氯二甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯氧乙醇、山梨酸、苯甲酸，其盐，及其混合物。
[0127]
在一个实施方案中，所述防腐剂选自苄醇、苯氧乙醇和苯甲酸，及其混合物。
[0128]
在一个实施方案中，所述防腐剂是苄醇.在另一个实施方案中，所述防腐剂是苯氧乙醇。在又一实施方案中，所述防腐是苯甲酸。
[0129]
合适地，基于组合物的总重量，组合物中存在的所述防腐剂的量是约0.01％至约2％(按重量计)。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，组合物中存在的所述防腐剂的量是约0.25％(按重量计)。
[0130]
共溶剂
[0131]
局部药物乳液组合物可进一步包含共溶剂。共溶剂的功能是期望帮助将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相和/或水相中。油可混溶性共溶剂可用于帮助将所述活性成分溶解在油相中，以及水可混溶性共溶剂可用于帮助将所述活性成分溶解在水相中。在一个实施方案中，所述共溶剂用于帮助将所述活性成分溶解在组合物的油相中。
[0132]
在一个实施方案中，所述共溶剂是两种或多种共溶剂的混合物。
[0133]
示例性共溶剂包括但不限于：醇如乙醇，异丙醇，叔丁醇，戊醇，苄醇，环己烷二甲醇，双丙酮醇，己醇，四氢糠醇和二甘醇单乙醚；羧酸如乙酸或多羧酸；二醇如1,2-己二醇，丁二醇，二甘醇，二丙二醇，乙基己二醇，乙二醇，己二醇，戊二醇，丙二醇，丙二醇单月桂酸酯，四甘醇，三甘醇，三丙二醇和聚乙二醇；多元醇如丁三醇，甘油和1,2,6-己三醇；酯如硬脂酸丁酯，苯甲酸c12-15烷基酯，乳酸c12-15烷基酯，辛酸/癸酸甘油三酯，鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯，鲸蜡硬脂醇异壬酸酯，鲸蜡醇辛酸酯，鲸蜡醇棕榈酸酯，椰油醇辛酸酯/癸酸酯，椰油酸甘油酯，油酸癸酯，己二酸二丁酯，碳酸二辛酯，己二酸二乙基己基酯，琥珀酸二乙基己
基酯，己二酸二异丙酯，苹果酸二辛酯，二-ppg-2肉豆蔻醇聚醚-10己二酸酯，di-ppg-3肉豆蔻醚己二酸酯，油酸乙酯，椰油酸乙基己基酯，羟基硬脂酸乙基己基酯，棕榈酸乙基己基酯，壬酸乙基己基酯，硬脂酸乙基己基酯，月桂酸己酯，月桂酸己基十二烷基酯，硬脂酸己基十二烷基酯，硬脂酸异鲸蜡基酯，硬脂酰硬脂酸异鲸蜡基酯，油酸异十二烷基酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，异硬脂醇新戊酸酯，异十三烷醇异壬酸酯，乳酸月桂酯，乳酸肉豆蔻酯，肉豆蔻酸肉豆蔻酯，辛基十二烷基硬脂酰硬脂酸酯，芥酸油酯，油酸油酯，季戊四醇四辛酸酯/癸酸酯，季戊四醇四异硬脂酸酯，ppg-2肉豆蔻醚丙酸酯，丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，丙二醇异硬脂酸酯，丙基庚基辛酸酯和硬脂酰辛酰二甲基异山梨醇酯和碳酸丙烯酯。
[0134]
在一个实施方案中，所述共溶剂是丙二醇。在另一个实施方案中，所述共溶剂是丙二醇和二乙二醇单乙醚的混合物。
[0135]
合适地，基于组合物的总重量，组合物中存在的所述共溶剂的量是约1％至约30％(按重量计)，如约5％至约20％(按重量计)。
[0136]
渗透增强剂
[0137]
本发明的局部药物乳液组合物可进一步包含渗透增强剂。在一个实施方案中，所述渗透增强剂是两种或多种渗透增强剂的混合物。本发明所述的共溶剂或两种或多种共溶剂的混合物可用作渗透增强剂。
[0138]
示例性渗透增强剂包括但不限于脂肪酸，脂肪酸酯，脂肪醇，吡咯烷酮，亚砜类，醇，二醇和多元醇，及其混合物。
[0139]
示例性脂肪酸包括但不限于油酸，癸酸，己酸，月桂酸，亚油酸，亚麻酸，丙酸和十八碳烯酸(vaccenic acid)，及其混合物。
[0140]
示例性脂肪酸酯包括但不限于单月桂酸甘油酯，单油酸甘油酯，单亚油酸甘油酯，异硬脂酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，肉豆蔻酸异丙酯，癸二酸二乙酯，脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，脱水山梨糖醇油酸酯，脱水山梨糖醇二月桂酸酯，脱水山梨糖醇三油酸酯，丙二醇单月桂酸酯和蔗糖单月桂酸酯及其混合物。
[0141]
示例性脂肪醇包括但不限于鲸蜡醇，硬脂醇，癸醇，十三烷醇，月桂醇，亚麻醇和油醇，及其混合物。
[0142]
示例性吡咯烷酮包括但不限于n-甲基吡咯烷酮，2-吡咯烷酮和n-环己基-2-吡咯烷酮，及其混合物。
[0143]
示例性亚砜包括但不限于二甲基亚砜和癸基甲基亚砜，及其混合物。
[0144]
示例性醇包括但不限于低级(c
1-c6)醇和二乙二醇单乙醚，及其混合物。
[0145]
示例性二醇包括但不限于1,2-己二醇，丁二醇，二乙二醇，二丙二醇，乙基己二醇，乙二醇，己二醇，戊二醇，丙二醇，丙二醇单月桂酸酯，四甘醇，三甘醇，三丙二醇，聚乙二醇和聚丙二醇，及其混合物。
[0146]
示例性多元醇包括，但不限于丁三醇，甘油和1,2,6-己三醇，及其混合物。
[0147]
合适地，基于组合物的总重量，组合物中存在的所述渗透增强剂的量是约0.5％至约40％(按重量计)，如约1％至约20％(按重量计)或约5％至约15％(按重量计)。
[0148]
胶凝剂
[0149]
本发明的局部药物组合物可进一步包含胶凝剂。在一个实施方案中，所述胶凝剂是两种或多种胶凝剂的混合物。
[0150]
示例性胶凝剂包括但不限于琼脂，藻酸盐，阿拉伯木聚糖，角叉菜胶，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，纤维素，凝胶多糖(curdlan)，明胶，结冷胶，β-葡聚糖，黄蓍胶，瓜尔胶，阿拉伯树胶，刺槐豆胶，果胶，淀粉，卡波姆，丙烯酸酯共聚物，二氧化硅，黄原胶，其盐，或其组合或混合物。
[0151]
合适地基于组合物的总重量，组合物中存在的所述胶凝剂的量是约0.1％至约2％(按重量计)，。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，组合物中存在的所述胶凝剂的量是约0.2％至约1％(按重量计)。
[0152]
所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐在皮肤病学上可接受的制剂中被施用于患者以用于治疗皮肤疾病或障碍。这些制剂包含可以局部施用的任何各种已知的赋形剂，并且将允许所有活性成分在受侵袭的区域上均匀涂布、快速干燥和/或增加穿透。合适制剂的实例将包括溶液，乳状物(milks)，乳膏，软膏，凝胶，洗剂，喷雾剂，气溶胶，泡沫或悬浮液。
[0153]
水溶液
[0154]
在一个实施方案中，所述皮肤病学上可接受的制剂是水溶液。在该实施方案中，所述药物组合物包含的水的量为约50％至约99.9％(按重量计)，或约70％至约99.9％(按重量计)。合适地，将所述组合物的ph调节至ph为约2至约6，但优选至约4至约6，如约4.5至约5.5。所述局部水溶液还可包含一种或多种如本发明所述的共溶剂、保湿剂、螯合剂、抗氧化剂、防腐剂、芳香剂、着色剂或渗透增强剂。
[0155]
含水凝胶
[0156]
在一个实施方案中，所述皮肤病学上可接受的制剂是含水凝胶。在该实施方案中，所述药物组合物包含的水的量为约50％至约99％(按重量计)，如约70％至约99％(按重量计)。合适地，将所述组合物的ph调节至ph为约2至约6，但更优选至约4至约6，或约4.5至约5.5。此外，在该实施方案中，所述药物组合物将还包含合适的胶凝剂。所述组合物可进一步包含共溶剂、保湿剂、螯合剂、抗氧化剂、防腐剂、芳香剂、着色剂或渗透增强剂，或其组合或混合物。
[0157]
水醇凝胶
[0158]
在一个实施方案中，所述皮肤病学上可接受的制剂是水醇凝胶(hydroalcoholic gel)。本发明的水醇溶液可用胶凝剂增稠以形成水醇凝胶。
[0159]
在一个实施方案中，所述水醇凝胶包含水、低级醇和合适的胶凝剂。所述组合物可进一步包含一种或多种共溶剂、ph调节剂、保湿剂、螯合剂、抗氧化剂、防腐剂、芳香剂、着色剂或渗透增强剂。
[0160]
无水溶液
[0161]
在一个实施方案中，所述皮肤病学上可接受的制剂是无水溶液，换言之，基本上不含水或不含水的溶液。在一个实施方案中，无水溶液不含水。在另一个实施方案中，无水溶液基本上不含水。
[0162]
在一个实施方案中，所述无水溶液包含无水载体。在一个实施方案中，所述无水载体包含一种或多种选自以下的溶剂：低级(c
1-c6)醇、二醇和多元醇.
[0163]
合适地，所述低级醇选自乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，以及它们的混合物。在一个实施方案中，所述低级醇是乙醇。在另一个实施方案中，所述低级醇是乙醇和一
种或多种其它低级醇的混合物。
[0164]
合适地，所述二醇选自1,2-己二醇，丁二醇，二甘醇，二丙二醇，乙基己二醇，乙二醇，己二醇，戊二醇，丙二醇，丙二醇单月桂酸酯，四甘醇，三甘醇，三丙二醇和聚乙二醇。
[0165]
合适地，所述多元醇选自丁三醇、甘油和1,2,6-己三醇。
[0166]
在一个实施方案中，所述无水载体包含乙醇和丙二醇的混合物。在另一个实施方案中，所述无水载体包含乙醇、丙二醇和聚乙二醇的混合物。在又一实施方案中，所述无水载体是乙醇。
[0167]
合适地，组合物中存在的所述无水载体的量是约50％至约99.5％(按重量计)。
[0168]
无水凝胶
[0169]
在一个实施方案中，所述皮肤病学上可接受的制剂是无水溶液.所述无水溶液可用胶凝剂增稠以形成无水凝胶。在一个实施方案中，所述无水凝胶包含无水载体和胶凝剂。所述无水凝胶可进一步包含共溶剂、保湿剂、螯合剂、抗氧化剂、防腐剂、芳香剂、着色剂或渗透增强剂，或其组合或混合物。
[0170]
油质溶液
[0171]
在一个实施方案中，所述皮肤病学上可接受的制剂被配制成油质溶液(oleaginous solution)。所述油质溶液包含如本发明所述的油和/或脂肪。
[0172]
在一个实施方案中，所述油和/或脂肪存在的量为约70％至约99.9％(按重量计)。在另一个实施方案中，所述油和/或脂肪存在的量为约80％至约99％(按重量计)。
[0173]
所述油质溶液可进一步包含共溶剂、保湿剂、螯合剂、抗氧化剂、防腐剂、芳香剂、着色剂或渗透增强剂，或其组合或混合物。
[0174]
油质凝胶
[0175]
在又一个实施方案中，所述油质溶液用胶凝剂增稠以形成油质凝胶。
[0176]
在一个实施方案中，所述油质凝胶包含油和/或脂肪和胶凝剂。合适地，所述油和/或脂肪存在的量为约70％至约99.9％(按重量计)，如约80％至约99％(按重量计)。所述油质凝胶可进一步包含共溶剂、保湿剂、螯合剂、抗氧化剂、防腐剂、芳香剂、着色剂或渗透增强剂，或其组合或混合物。
[0177]
乳膏
[0178]
在一个实施方案中，所述皮肤病学上可接受的制剂是乳膏。在一个实施方案中，所述乳膏是水包油乳膏。合适地，所述水包油乳膏包含油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂。
[0179]
在一个实施方案中，将所述组合物的ph调节至ph为约2至约6，如约4至约6。在另一个实施方案中，将所述组合物的ph调节至ph为约4.5至约5.5。
[0180]
所述组合物可进一步包含共溶剂、保湿剂、螯合剂、防腐剂、芳香剂、着色剂或渗透增强剂，或其组合或混合物。
[0181]
在一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐；油相，其包含的油和/或脂肪的量为约5％至约45％(按重量计)；水相，其包含的水的量为约25％至约85％(按重量计)；表面活性剂，其量为约1％至约20％(按重量计)；和抗氧化剂，其量为约0.001％至约5％(按重量计)，其中乳液组合物是均质的，以及其中所有百分比是基于最终组合物的重量百分比，以及所有总和等于100％(按重量计)。
[0182]
在一个实施方案中，将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油或凡士林油，则存在第二油相组分，且若油相含有矿物油和凡士林油两者，则存在第三油相组分。在一个实施方案中，所述油相基本上不含凡士林油。在另一个实施方案中，所述油相含有≤3％、或≤2％、或≤1％凡士林油。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油和凡士林油两者，则至少存在第三油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯，如中链甘油三酯。
[0183]
在一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐；油相，其包含的油和/或脂肪的量为约5％至约35％(按重量计)；水相，其包含的水的量为约25％至约85％(按重量计)；表面活性剂，其量为约1％至约20％(按重量计)；和抗氧化剂，其量为约0.001％至约5％(按重量计)，其中乳液组合物是均质的，且将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中，以及其中所有百分比是基于最终组合物的重量百分比，以及所有总和等于100％(按重量计)。
[0184]
在另一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐；油相，其包含的油和/或脂肪的量为约5％至约35％(按重量计)；水相，其包含的水的量为约30％至约80％(按重量计)；表面活性剂，其量为约5％至约15％(按重量计)；和抗氧化剂，其量为约0.001％至约5％(按重量计)，其中乳液组合物是均质的，以及其中所有百分比是基于最终组合物的重量百分比，以及所有总和等于100％(按重量计)。在另一个实施方案中，将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中。
[0185]
在一个实施方案中，所述组合物在组合物中可进一步包含一种或多种共溶剂，基于组合物的总重量，其存在的量为约1％至约30％(按重量计)。在另一个实施方案中，所述组合物可包含防腐剂，基于组合物的总重量，其存在的量为约0.01％至约2％(按重量计)。在另一个实施方案中，所述组合物可进一步包含螯合剂，基于组合物的总重量，其存在的量为约0.01％至约1％(按重量计)。在另一个实施方案中，所述组合物可进一步包含ph调节剂，基于组合物的总重量，其存在的量为约0.01％至约10％(按重量计)。在另一个实施方案中，所述油相包含酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯，其为中链甘油三酯(mct)，基于组合物的总重量，其存在的量为约2％至约30％(按重量计)。
[0186]
在另一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐；油相，其包含的油和/或脂肪的量为约5％至约35％(按重量计)；水相，其包含的水的量为约30％至约80％(按重量计)；表面活性剂，其量为约5％至约15％(按重量计)；抗氧化剂，其量为约0.001％至约5％(按重量计)；ph调节剂，其量为约0.01％至约10％(按重量计)，其中乳液组合物是均质的，以及其中所有百分比是基于最终组合物的重量百分比，以及所有总和等于100％(按重量计)。在另一个实施方案中，基于组合物的总重量，存在的水的量为约55％至约75％(按重量计)。在另一个实施方案中，基于组合物的总重量，所述油和/或脂肪存在的量为约5％至约25％(按重量计)。在另一个实施方案中，基于组合物的总重量，所述油和/或脂肪存在的量为约5％至约15％(按重量计)。在一个实施方案中，将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上
可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中。在一个实施方案中，所述组合物在组合物中可进一步包含一种或多种共溶剂，基于组合物的总重量，其存在的量为约1％至约30％(按重量计)。
[0187]
本发明还提供了包含治疗剂的组合的药物产品，所述治疗剂同时、分别或相继使用，以用于治疗指示施用3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐的病症。
[0188]
在本说明书的上下文中，当涉及相关药物的同时给药时，术语“同时”意指完全相同的时间，如以下情形：例如在药物在单一制剂中组合的实施方案中。在其它实施方案中，“同时”可以意味着一种药物在另一种之后施用较短的持续时间，其中“较短的持续时间”是指允许药物发挥其预期的协同效应的持续时间。
[0189]
鉴于上述，本发明还涉及组合治疗，其可以由以下组成：将其它活性药物或治疗剂与本发明的化合物或药物组合物的组合进行同时或共同施用或连续施用，以及其中这种施用也由本领域普通技术人员确定。
[0190]
在这样的上述组合的组合物中，本发明的剂型、各活性药物成分含有效剂量。
[0191]
在另一方面，本发明涉及组合治疗，其中第二治疗剂可以在给药所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐之前、同时或之后给药，无论是在同一制剂中还是在单独的制剂中，以及无论第二治疗剂是否由相同的局部途径给药，例如其可以经口服、静脉内、肌肉内、眼部(opthalmically)、阴道、直肠等给药。
[0192]
换句话说，所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐可以以任一顺序一起、同时或依次给药于给药部位，或给药于期望的作用位点。给药的顺序不被认为是必要的，条件是如果局部给药它们在给药部位或期望的作用位点的同一点接触在一起。如果两者都存在于相同的载体中，则它们易于向患者给药，并且可增加顺应性，但这不是本发明必需的。
[0193]
在另一个实施方案中，将所述局部药物组合物在40℃储存3个月后，所述组合物剩余超过初始浓度的90％的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐。
[0194]
在一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，以及其中所述乳液是均质的。在另一个实施方案中，将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中。在另一个实施方案中，所述组合物是水包油乳膏。
[0195]
在一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂，且其中乳液组合物是均质的。在另一个实施方案中，将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中。在另一个实施方案中，所述组合物是水包油乳膏。
[0196]
在一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂和共溶剂,且其中乳液组合物是均质的。在另一个实施方案中，将所述3,5-二羟基-4-异丙
基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中。在另一个实施方案中，所述组合物是水包油乳膏。
[0197]
在一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、共溶剂和ph调节剂，以及其中所述乳液是均质的。在另一个实施方案中，将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中。在另一个实施方案中，所述组合物是水包油乳膏。
[0198]
在另一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含：
[0199]
i)3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐；
[0200]
ii)油相，其包含油和/或脂肪；
[0201]
iii)水相，其包含水；
[0202]
iv)表面活性剂；
[0203]
v)抗氧化剂；
[0204]
vi)ph调节剂；
[0205]
vii)螯合剂；
[0206]
viii)防腐剂，和
[0207]
ix)共溶剂，以及其中所述乳液是均质的。
[0208]
合适地，将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中，且合适地，所述组合物是水包油乳膏。
[0209]
在一个实施方案中，若油相含有矿物油或凡士林油，则存在第二油相组分，且若油相含有矿物油和凡士林油两者，则还存在第三油相组分。在一个实施方案中，所述油相基本上不含凡士林油。在另一个实施方案中，所述油相含有≤3％、或≤2％、或≤1％的凡士林油。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油和凡士林油两者，则至少存在第三油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯如中链甘油三酯。在另一个实施方案中，若所述油相包含矿物油，则存在第二油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯，如中链甘油三酯。
[0210]
在另一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含：
[0211]
3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐，
[0212]
油相，其包含油和/或脂肪,
[0213]
水相，其包含水，
[0214]
表面活性剂，其包含乙氧基化脂肪醇醚；以及其中所述乳液是均质的。
[0215]
在另一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含：
[0216]
3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐，
[0217]
油相，其包含油和/或脂肪,
[0218]
水相，其包含水，
[0219]
表面活性剂，其包含乙氧基化脂肪醇醚,
[0220]
抗氧化剂，其选自丁羟甲苯、没食子酸丙酯和生育酚及其混合物；以及其中所述乳液是均质的。
[0221]
在另一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含：
[0222]
3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐，
[0223]
油相，其包含油和/或脂肪,
[0224]
水相，其包含水，
[0225]
表面活性剂，其包含乙氧基化脂肪醇醚,
[0226]
抗氧化剂，其选自丁羟甲苯、没食子酸丙酯和生育酚及其混合物，
[0227]
螯合剂；以及其中所述乳液是均质的。
[0228]
在另一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含：
[0229]
3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐，
[0230]
油相，其包含油和/或脂肪,
[0231]
水相，其包含水，
[0232]
表面活性剂，其包含乙氧基化脂肪醇醚,
[0233]
抗氧化剂，其选自丁羟甲苯、没食子酸丙酯和生育酚及其混合物，
[0234]
螯合剂，
[0235]
防腐剂，其选自苄醇、苯氧乙醇和苯甲酸及其混合物；以及其中所述乳液是均质的。
[0236]
在另一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含：
[0237]
3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐，
[0238]
油相，其包含油和/或脂肪,
[0239]
水相，其包含水，
[0240]
表面活性剂，其包含乙氧基化脂肪醇醚,
[0241]
抗氧化剂，其选自丁羟甲苯、没食子酸丙酯和生育酚及其混合物，
[0242]
螯合剂，
[0243]
防腐剂，其选自苄醇、苯氧乙醇和苯甲酸及其混合物，
[0244]
共溶剂，和
[0245]
ph调节剂；以及其中所述乳液是均质的。
[0246]
合适地，将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中。合适地，所述组合物是水包油乳膏。在一个实施方案中，若所述油相包含矿物油或凡士林油，则存在第二油相组分，且若油相含有矿物油和凡士林油两者，则存在第三油相组分。在一个实施方案中，所述油相基本上不含凡士林油。在另一个实施方案中，所述油相含有≤3％、或≤2％、或≤1％的凡士林油。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油和凡士林油两者，则至少存在第三油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯如中链甘油三酯。在另一个实施方案中，若油相含有矿物油，则存在第二油相组分，其为酯和/或甘油的酯，合适地为甘油的酯如中链甘油三酯。
[0247]
在另一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含：
[0248]
3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐，
[0249]
油相，其包含油和/或脂肪，其为中链甘油三酯,
[0250]
水相，其包含水，
[0251]
表面活性剂，其包含乙氧基化脂肪醇醚,
[0252]
抗氧化剂，其为丁羟甲苯,
[0253]
螯合剂，其为edta或其盐，
[0254]
防腐剂，其为苯甲酸,
[0255]
共溶剂，其包含丙二醇和二乙二醇单乙醚的混合物，和
[0256]
ph调节剂，其为柠檬酸盐/柠檬酸缓冲剂,
[0257]
其中将所述组合物的ph调节至ph为约4.5至约6.5，以及其中所述乳液是均质的。
[0258]
合适地，将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中。合适地，所述组合物是水包油乳膏。
[0259]
在本发明所述的所有组合物中，组合物中可存在的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐的量可在约0.25％至约2％(按组合物的重量计)的范围内。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，所述量可为0.25％，0.3％，0.4％，0.5％，0.75％，1.0％，1.25％，1.5％，1.75％或2.0％(按重量计)。在另一个实施方案中，基于组合物的总重量，所述量为约0.25％至约0.50％(按重量计)。在另一个实施方案中，基于组合物的总重量，所述量为约0.25％(按重量计)。在另一个实施方案中，基于组合物的总重量，所述量为约0.50％(按重量计)。在另一个实施方案中，基于组合物的总重量，所述量为约0.75％(按重量计)。在另一个实施方案中，基于组合物的总重量，所述量为约1.0％(按重量计)。
[0260]
在本发明的另一个实施方案中，存在局部药物乳液组合物，其包含(a)油相；(b)水溶液/水相；(c)至少一种共溶剂；(d)至少一种表面活性剂；(e)抗氧化剂，和(f)活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述油相含有矿物油。在另一个实施方案中，所述油相含有凡士林油。在另一个实施方案中，所述油相含有矿物油和凡士林油两者。在另一个实施方案中，所述油相含有矿物油和/或凡士林油，其存在的量各自独立大于3％w/w。在另一个实施方案中，所述油相含有矿物油和/或凡士林油，其存在的量各自独立大于5％w/w。在另一个实施方案中，所述油相含有矿物油和/或凡士林油，其存在的量各自独立大于10％w/w。在另一个实施方案中，所述油相含有矿物油和/或凡士林油，其存在的量各自独立大于15％w/w。在另一个实施方案中，所述油相含有矿物油和/或凡士林油，在任何组合中其存在的量大于5％w/w。在另一个实施方案中，所述油相含有矿物油和/或凡士林油，在任何组合中其存在的量大于10％w/w。在另一个实施方案中，所述油相含有矿物油和/或凡士林油，在任何组合中其存在的量大于15％。在另一个实施方案中，所述油相含有矿物油和/或凡士林油，在任何组合中其存在的量大于20％w/w。在另一个实施方案中，所述油相含有矿物油和/或凡士林油，在任何组合中其存在的量大于25％w/w。
[0261]
尽管不希望限于这种解释，但是据信当所述油相含有活性成分不溶于其中的组分时，例如，如制剂1、12和41-42所示例的矿物油和/或凡士林油，则所述活性成分溶解于共溶剂中，所述共溶剂例如但不限于丙二醇和/或二乙二醇单乙醚。随后，当将水相加入到油相中时，所述活性成分可溶于水相和/或油相中，这取决于所述共溶剂在系统中分配的位置和多少。
[0262]
在另一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含：
[0263]
3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐；
[0264]
油相，其包含至少一种油和/或脂肪，其为矿物油或凡士林油；
[0265]
水相，其包含水；
[0266]
至少一种共溶剂，和
[0267]
表面活性剂，且任选地，在该实施方案中，所述药物组合物还可包含合适的胶凝剂、保湿剂、ph调节剂、螯合剂、防腐剂、芳香剂、着色剂或渗透增强剂，或其组合或混合物；以及其中所有百分比是基于最终组合物的重量百分比，以及所有总和等于100％(按重量计)。
[0268]
合适地，所述组合物是水包油乳膏。在一个实施方案中，所述表面活性剂包含乙氧基化脂肪醇醚。在另一个实施方案中，所述共溶剂包含丙二醇和二乙二醇单乙醚的混合物。
[0269]
在另一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含：
[0270]
3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐；
[0271]
油相，其包含至少一种油和/或脂肪，其为矿物油或凡士林油，其量为约5％至约45％(按重量计)；
[0272]
水相，其包含的水的量为约50％至约99.9％(按重量计)；
[0273]
至少一种共溶剂，其量为约1％至约30％(按重量计)；
[0274]
表面活性剂，其量为约1％至约20％(按重量计)；
[0275]
抗氧化剂，其量为约0.001％至约5％(按重量计)，以及任选地，胶凝剂、保湿剂、ph调节剂、螯合剂、防腐剂、芳香剂、着色剂或渗透增强剂，或其组合或混合物；以及其中所有百分比是基于最终组合物的重量百分比，以及所有总和等于100％(按重量计)。
[0276]
在一个实施方案中，所述表面活性剂包含乙氧基化脂肪醇醚。在另一个实施方案中，所述共溶剂包含丙二醇和二乙二醇单乙醚的混合物。
[0277]
在另一个实施方案中，所述抗氧化剂选自丁羟甲苯、没食子酸丙酯和生育酚及其混合物。
[0278]
在另一个实施方案中，所述共溶剂包含丙二醇和二乙二醇单乙醚的混合物。
[0279]
在另一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含：
[0280]
3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐；
[0281]
油相，其包含至少一种油和/或脂肪，其为矿物油或凡士林油；
[0282]
水相，其包含水；
[0283]
至少一种共溶剂；
[0284]
表面活性剂；
[0285]
抗氧化剂；和
[0286]
螯合剂，和任选地，胶凝剂，保湿剂，ph调节剂，防腐剂，芳香剂，着色剂或渗透增强剂，或其组合或混合物；以及其中所有百分比是基于最终组合物的重量百分比，以及所有总和等于100％(按重量计)。
[0287]
在另一个实施方案中，所述共溶剂包含丙二醇和二乙二醇单乙醚的混合物。
[0288]
在一个实施方案中，所述表面活性剂包含乙氧基化脂肪醇醚.
[0289]
在另一个实施方案中，所述抗氧化剂选自丁羟甲苯、没食子酸丙酯和生育酚及其混合物。
[0290]
在另一个实施方案中，所述组合物可进一步包含螯合剂，基于组合物的总重量，其存在的量为约0.01％至约1％(按重量计)。在一个实施方案中，所述螯合剂是两种或多种螯
合剂的混合物。
[0291]
在另一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含：
[0292]
3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐；
[0293]
油相，其包含至少一种油和/或脂肪，其为矿物油或凡士林油；
[0294]
水相，其包含水；
[0295]
至少一种共溶剂；
[0296]
表面活性剂；
[0297]
抗氧化剂,
[0298]
螯合剂；和
[0299]
防腐剂，和任选地，胶凝剂、保湿剂、ph调节剂、防腐剂、芳香剂、着色剂或渗透增强剂，或其组合或混合物，以及其中所有百分比是基于最终组合物的重量百分比，以及所有总和等于100％(按重量计)。
[0300]
在一个实施方案中，所述表面活性剂包含乙氧基化脂肪醇醚。在另一个实施方案中，在制剂中存在2种表面活性剂。合适地，当在制剂中存在2种表面活性剂时，基于组合物的总重量,每种表面活性剂存在的量为约0.5％至约5％(按重量计)。在另一个实施方案中，在制剂中存在3种表面活性剂。合适地，当在制剂中存在3种表面活性剂时，基于组合物的总重量，每种表面活性剂存在的量为约0.5％至约5％(按重量计)。类似地，若存在4种或更多种表面活性剂，基于组合物的总重量，则它们各自存在的量为约0.5％至约5％(按重量计)。
[0301]
在另一个实施方案中，所述抗氧化剂选自丁羟甲苯、没食子酸丙酯和生育酚及其混合物。
[0302]
在另一个实施方案中，所述共溶剂包含丙二醇和二乙二醇单乙醚的混合物。
[0303]
在一个实施方案中，所述螯合剂是edta或其盐。
[0304]
在另一个实施方案中，所述防腐剂是苯甲酸。
[0305]
在另一个实施方案中，本发明提供了局部药物乳液组合物，其包含：
[0306]
3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐，
[0307]
油相，其包含至少一种油和/或脂肪，其为矿物油或凡士林油,
[0308]
水相，其包含水，
[0309]
表面活性剂，其包含乙氧基化脂肪醇醚,
[0310]
抗氧化剂，
[0311]
螯合剂，
[0312]
防腐剂，
[0313]
共溶剂，和
[0314]
ph调节剂，和任选地，胶凝剂、保湿剂、防腐剂、芳香剂、着色剂或渗透增强剂，或其组合或混合物，以及其中所有百分比是基于最终组合物的重量百分比，以及所有总和等于100％(按重量计)。
[0315]
在一个实施方案中，所述表面活性剂包含乙氧基化脂肪醇醚。
[0316]
在另一个实施方案中，所述抗氧化剂选自丁羟甲苯、没食子酸丙酯和生育酚及其混合物。
[0317]
在另一个实施方案中，所述防腐剂选自苄醇、苯氧乙醇和苯甲酸及其混合物。
[0318]
在另一个实施方案中，所述共溶剂包含丙二醇和二乙二醇单乙醚的混合物。
[0319]
在一个实施方案中，所述螯合剂是edta或其盐。
[0320]
在另一个实施方案中，所述防腐剂是苯甲酸。
[0321]
在另一个实施方案中，所述ph调节剂是柠檬酸盐/柠檬酸缓冲剂。
[0322]
或者，当在生物学功能中讨论时，可以使用术语施用剂量。如本发明所用，施用剂量定义为每体表面积所施用的药物产品的量，以mg/cm2单位表示。递送到皮肤层(表皮或真皮)的活性成分的量可以以每皮肤切片或每cm2的纳克(ng)或微克(μg)表示。或者，递送至表皮或真皮的活性成分的量可以表示为施用剂量的％。递送到接收流体的活性成分的量可以表示为单位为ng或ng/cm2的累积量。
[0323]
在一个实施方案中，所述乳液组合物在组合物中包含3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐，在历时约1至约72小时的时间段，通过体外测量，其进入到表皮中的人皮肤渗透量为所述活性成分的施用剂量的至少0.01-10％。在另一个实施方案中，所述时间段为约2至约24小时。在另一个实施方案中，所述时间段为约1至约15小时。所述活性成分的施用剂量的％可以是0.01-10％，0.01-5％，0.01-3％，0.4-2.3％w/w。
[0324]
在一个实施方案中，所述乳液组合物在组合物中包含所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐，在历时约1至约72小时的时间段，通过体外测量，其进入到真皮中的人皮肤渗透量为所述活性成分的施用剂量的至少0.01-10％。在另一个实施方案中，所述时间段为约2至约24小时。在另一个实施方案中，所述时间段为约6至约15小时。所述活性成分的施用剂量的％可以是0.01-7.5％，0.01-5％，0.01-3％，0.3-1.7％。在备选的实施方案中，测量的施用剂量为1-2μg/cm2，例如0.5％w/v。
[0325]
如图3所示，制剂17与制剂1和12相比，以较高的相对量将所述活性成分递送到真皮。相反，制剂17递送到接收液体中的相对较少，如图4所示。制剂1和12是可比的，两者缓冲剂组成和防腐剂具有微小变化(分别为表1和表4)。体外人皮肤通量和表皮沉积结果证实了这种相似性，并且使得能够对任何其他制剂与制剂12(并因此与制剂1)的其他数据比较进行外推。
[0326]
虽然图5和图6所示的两种制剂具有不同量的活性成分(制剂12为0.5％，制剂21为1％)，但是当应用归一化时也可以得出相同的结论，例如制剂21也显示与接受流体相比在真皮中较高的相对量，其测量为针对施用剂量归一化的皮肤通量值和累积量。累积量表示在特定时间段内有多少活性成分渗透进入皮肤(500
±
100μm)，到达接受流体。皮肤通量表示在实验过程中观察到的累积量曲线的斜率，其特征在于线性相，并且也被称为稳态(r2≥0.99)。
[0327]
通过在3、6、9、12和15小时将每个时间点的真皮量(图5)从施用剂量的％转换为活性成分的ng，并将该值除以单位为ng的各自的累积量(图6)，表明制剂21促进了靶向递送至真皮，导致渗透到接受流体的活性成分(未结合的活性成分渗透深度超过500
±
100μm)较少。制剂21的真皮/接受流体中累积量的比例(ng/ng)分别为在3小时和6小时的9038.0和12937，至分别在12小时和15小时的909.3和1044.0。制剂12显示出显著不同的分布，其比例分别为在3小时和6小时的7870.2和1428.7，至分别在12小时和15小时的215.7和233.93。在如图3和图4所观察的那样，由于制剂21在不同活性成分强度下(从0.5％(制剂17)至2.0％(制剂22))表现出良好的剂量比例性，所以上文解释的真皮/累积量的比例有效地证明了制
剂21优于12，尽管它们的强度不同(分别为1.0％和0.5％)。
[0328]
制剂中活性成分的滞后期为给药后8至12小时
–
这一时间段之后，所述活性成分到达其稳态并展示出恒定的皮肤通量。真皮(ng)/皮肤通量(ng*cm2/hr)的比例被用作额外的参数以表征与制剂12相比针对制剂21所观察到的向真皮的靶向递送。从图6的数据可知，针对制剂21和12推导出的皮肤通量(斜率r2≥0.99)分别为0.7251ng*cm2/hr和0.9935ng*cm2/hr。考虑到制剂21和12的不同强度(分别为1.0％和0.5％)，归一化的皮肤通量值(皮肤通量除以活性成分强度)分别为0.7251ng*cm2/hr和1.987ng*cm2/小时。使用覆盖稳态区域(8小时后)的这些归一化的皮肤通量值和转化为ng的的真皮量(从图6中)，计算真皮(ng)/归一化皮肤通量(ng*cm2/hr)的比例。制剂21展示了活性成分被选择性递送到真皮，在9小时、12小时和15小时比例分别为1599.5、1132.6和3200.7。制剂12显示出显著不同的递送分布，在9小时、12小时和15小时比例分别为213.25、108.57和117.73。
[0329]
本发明的一个实施方案是局部药物乳液组合物，其包含治疗有效量的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，其中所述乳液是均质的，以及其中，使用新鲜切除的腹部人皮肤，在体外系统中给药的组合物产生的在稳态测量的真皮量(ng)与归一化(针对活性物质强度)的皮肤通量(ng*cm2/hr)的比例为1000至5000。在一个实施方案中，将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中。
[0330]
在本发明的另一个实施方案中，存在均质的局部药物乳液组合物，其包含有效量的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，其中在人中以不超过35％体表面积(bsa)的量给药至皮肤时，所述组合物产生的曲线下面积(auc)auc(0-τ)小于30ng*h/ml，或小于23.5ng*h/ml或小于16ng*h/ml。在另一个实施方案中，所述量不超过30％bsa。
[0331]
在一个实施方案中，所述auc为稳态。在另一个实施方案中，药物施用的体表面积(bsa)的量小于50％，在另一个实施方案中，所述量小于35％，在另一个实施方案中，所述量小于30％。应该认识到如果bsa大于10％，则auc可相应地增加。
[0332]
如本发明所用，术语“auc(0-最后)”是指通过对数线性梯形法计算的从时间0到最后可测量浓度的血浆浓度相对于时间的曲线下的面积。
[0333]
如本发明所用，术语“auc(0-12)”是指通过对数线性梯形法计算的从时间0到12小时时间点的血浆浓度相对于时间的曲线下的面积。
[0334]
如本发明所用，术语“auc(0-τ)”是指通过对数线性梯形法计算的从时间0到给药间隔结束的血浆浓度相对于时间的曲线下的面积。
[0335]
在本发明的另一个实施方案中，存在均质的局部药物乳液组合物，其包含有效量的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，其中组合物在稳态产生了c
max
(药物的最大血浆水平)，且活性成分(1％强度)施用的体表面积(bsa)的量为15-35％，且产生的c
max
低于4ng/ml，auc(0-8h)不超过16ng.h/ml。
[0336][0337][0338][0339]
对特应性皮炎进行临床评估，并且是基于皮肤病损的既往史特征、形态、分布及相关临床症状。已经制定了许多正式标准组来帮助分类。对于疾病严重性的测量，存在至少28个不同的量表。最常用的包括scorad指数，湿疹面积和严重性指数(easi)，研究者整体评价(investigators global assessment，iga)和six area,six sign atopic dermatitis(sassad)严重性评分。出于本发明的目的，将参考iga量表或easi量表。
[0340]
iga是由医师确定的整体疾病严重程度的静态5点形态学评估，使用红斑、浸润、丘疹形成、渗出和结痂的临床特征作为指导。进行iga时没有参考先前的iga得分。
[0341]
iga允许研究者在一个给定的时间点评估总体疾病严重程度，其由6-点严重性量表组成，包括从未患病(clear)到非常严重的疾病(0＝未患病，1＝几乎未患病，2＝轻度疾病，3＝中度疾病，4＝严重的疾病；在一些情况下，可使用5分＝非常严重的疾病，尽管很少)。iga使用红斑、浸润、丘疹形成、渗出和结痂的临床特征作为指导评估总体严重程度。虽然iga没有被证实为结果测量，但iga已经作为一个“黄金标准”被用来验证其他结果量表。虽然iga与其他有效量表的组合使用并不能使iga本身成为一个独立的、经验证的工具，但iga与easi非常相关并被认为是具有合理表面效度的工具。
[0342]
easi评分系统是评估ad严重性的临床工具，其考虑到红斑、浸润/丘疹形成，剥皮
和苔藓样病变的总体严重性以及受ad影响的bsa的程度。4个临床体征各自针对4个特定身体区域(头颈部、上肢、下肢和躯干)在4点量表(0至3)进行分级。easi也是一项静态评估，不参考先前的评分。
[0343]
本发明的一个实施方案是在有需要的患者中治疗特应性皮炎(ad)的方法，包括给予所述患者局部药物乳液组合物，其包含有效量的活性物质3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，其中乳液组合物是均质的，以及其中进行给药直到所述患者实现iga评分为未患病(0)或几乎未患病(1)，或者所述患者在iga评分中具有2点的提高。在一个实施方案中，将活性物质溶解在所述组合物的油相中。
[0344]
在一个实施方案中，所述患者实现的自基线iga评分为未患病(0)或几乎未患病(1)。在另一个实施方案中，所述患者在iga评分中自基线实现2点的提高。出于本发明的目的，作为严重性测量的程度，所述患者将以得到自基线≥3的iga评分作为开始。
[0345]
在一个实施方案中，所述患者维持不复发的时间(例如治疗后)为1个月或更长；或2个月或更长，或3个月或更长。在一个实施方案中，疗程为28周或更短的治疗持续时间，或为21周或更短的治疗持续时间，或为16周或更短的治疗持续时间，或为12周或更短，或为8周或更短。在本发明的一个实施方案中，距复发的时间不受治疗持续时间的影响。
[0346]
在另一个实施方案中，存在改善受特应性皮炎(ad)影响的人的％体表面积(bsa)的方法，所述方法包括给予所述人局部药物乳液组合物，其包含有效量的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，其中乳液组合物是均质的，以及其中在患者中观察到的％bsa的改善为约≥10-29％，或为》≥30-49％或为≥50-69％或为≥70-89％，或为90-100％。
[0347]
瘙痒是ad的最常见症状，可对生活质量影响最大。另一个实施方案中，存在减轻特应性皮炎(ad)患者的瘙痒的方法，其包括给予所述人局部药物乳液组合物，其包含有效量的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，且其中乳液组合物是均质的，且自基线测量值开始，达到减轻瘙痒的时间和/或受瘙痒影响的％bsa减小。在一个实施方案中，本发明的制剂与制剂1或12可以进行比较。
[0348]
本发明的一个实施方案是获得在有需要的患者中治疗特应性皮炎的最佳剂量的方法，所述方法包括给予所述患者局部药物乳液组合物，其包含有效量的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，以及其中所述乳液是均质的，以及继续给药直到所述患者实现iga评分为未患病或几乎未患病，或实现iga评分降低2点。在一个实施方案中，所述患者实现iga评分为未患病或几乎未患病。在一个实施方案中，疗程为28周或更短的治疗持续时间，或为21周或更短，或为16周或更短的治疗持续时间，或为12周或更短的治疗持续时间。在一个实施方案中，治疗后复发的时间为3个月或更长。在另一个实施方案中，治疗后复发的时间为1个月或更长。在另一个实施方案中，治疗后复发的时间为3个月或更长。在另一个实施方案中，治疗后复发的时间为6个月或更长。在本发明的一个实施方案中，距复发的时间不受治疗持续时间的影响。
[0349]
本发明的另一个实施方案是在有需要的患有特应性皮炎的患者中减少实现iga评分的》50％的提高(未患病或几乎未患病)所需的时间，或在iga评分中实现2点的降低所需
的时间的方法，所述方法包括给予所述患者局部药物乳液组合物，其包含有效量的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，其中乳液组合物是均质的。合适的比较制剂将是制剂1/1a或12(类似的活性物质％w/w)。在一个实施方案中，实现50％减少的时间是12周。在另一个实施方案中，实现50％减少的时间是8周。
[0350]
在一个实施方案中，每日给药的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐的量为10mg至100mg。在另一个实施方案中，每日给药的量为10mg至50mg。
[0351]
以类似的方式，可以评估银屑病。在目前可用的许多银屑病评估工具中，最常用的是银屑病面积和严重性指数(pasi)和医师全面评估(physician global assessment，pga)。pasi评分用于测量银屑病的严重性和程度。
[0352]
pasi检查四个身体区域：i)头颈部，ii)手和手臂，iii)胸部、腹部和背部(躯干)，以及iv)臀部，大腿和腿部。给予每个区域一个评分，以显示该区域有多少受到银屑病影响(面积)，并给予每个区域一个评分以记录银屑病有多恶劣(严重性)。面积评分可以从0(无银屑病)到6(所有皮肤受到影响)。每个区域的严重性评分通过加入发红度、厚度和量表的分数来实现，其中，评级为0至4，最多为12。pasi评分》10通常用于指示患者中度至重度斑块状银屑病。
[0353]
pga量表的典型用途是从未患病到严重患病的7点评分。
[0354]
严重
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非常显著的斑块高度、脱皮(scaling)和/或红斑
[0355]
中度至严重
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显著的斑块高度、脱皮和/或红斑
[0356]
中度
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中度斑块高度、脱皮和/或红斑
[0357]
轻度至中度
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中度和轻度之间
[0358]
轻度
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
轻微的斑块高度、脱皮和/或红斑
[0359]
几乎未患病
ꢀꢀꢀ
轻度和未患病之间
[0360]
未患病
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
无银屑病体征
[0361]
本发明的一个实施方案是通过使用本发明所述的局部乳液组合物实现pasi评分(pasi 50或pasi 75)降低50％或75％的患者百分比。这可以是一个独立的临床终点，或者可以与患者在定义的时间点(如8周，12周，16周，20或24周或超过24周的治疗)也实现了pga评分为0或1(未患病或几乎未患病)组合使用。作为严重性测量的程度，患者将很有可能从自基线pga评分≥4作为开始，例如中度至严重的斑块状银屑病患者。
[0362]
本发明的一个实施方案获得在有需要的患者中治疗银屑病的最佳剂量的方法，所述方法包括给予所述患者局部药物乳液组合物，其包含有效量的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，其中乳液组合物是均质的，以及其中继续给药直到所述患者实现pga评分为未患病或几乎未患病。在一个实施方案中，疗程为28周或更短的治疗持续时间，或为21周或更短，或为16周或更短的治疗持续时间，或为12周或更短的治疗持续时间。在一个实施方案中，治疗后复发的时间为3个月或更长。在另一个实施方案中，治疗后复发的时间为6个月或更长。在本发明的一个实施方案中，距复发的时间不受治疗持续时间的影响。
[0363]
本发明的另一个实施方案是在有需要的患有银屑病的患者中减少实现pga评分的》50％提高(未患病或几乎未患病)所需的时间，或在pga评分中实现2点的降低所需的时间
的方法，所述方法包括给予所述患者局部药物乳液组合物，其包含有效量的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，且其中乳液组合物为均质的。在一个实施方案中，达到实现50％降低的时间是在第12周。在另一个实施方案中，达到实现50％降低的时间是在第8周。在一个实施方案中，所述实现降低的时间与给药合适的比较剂如制剂1/1a或12(可比的活性物质％w/w)进行比较。
[0364]
或者，存在在有需要的患有银屑病的患者中实现pasi评分降低50％或75％的方法，所述方法包括给予所述患者局部药物乳液组合物，其包含有效量的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，且其中乳液组合物是均质的。
[0365]
在一个实施方案中，疗程为28周或更短的治疗持续时间，或为21周或更短，或为16周或更短的治疗持续时间，或为12周或更短的治疗持续时间。在一个实施方案中，治疗后复发的时间为3个月或更长。在另一个实施方案中，治疗后复发的时间为6个月或更长。在本发明的一个实施方案中，距复发的时间不受治疗持续时间的影响。比较制剂将为制剂1/1a。在一个实施方案中，达到实现50％降低的时间是在第12周。在另一个实施方案中，达到实现50％降低的时间是在第8周。
[0366]
在另一个实施方案中，存在在有需要的患有银屑病的患者中减少实现pga评分的》50％提高(未患病或几乎未患病)所需的时间、或在pga评分中实现2点的降低和降低至pasi 50或pasi 75所需的时间的方法，所述方法包括给予所述患者局部药物乳液组合物，其包含有效量的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，且其中乳液组合物为均质的。在一个实施方案中，所述pasi评分是pasi 75。在另一个实施方案中，所述患者实现pga评分为未患病或几乎未患病。
[0367]
在另一个实施方案中，存在在受银屑病影响的人中改善达到pasi 50或pasi 75评分的时间的方法，所述方法包括给予所述人局部药物乳液组合物，其包含有效量的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，以及其中乳液组合物为均质的。在一个实施方案中，达到pasi 50的时间是在第16周，或第12周，或在第8周。在另一个实施方案中，达到pasi 70的时间是在第16周，或第12周，或在第8周。合适的比较剂制剂为制剂1/1a或12(可比的活性物质％w/w)。
[0368]
根据一个实施方案，本发明提供了在有需要的患者中治疗皮肤病症或障碍的方法，所述方法包括给予所述患者局部药物乳液组合物，其包含有效量的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，且其中乳液组合物为均质的。在另一个实施方案中，将所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在所述乳液组合物的油相中。在另一个实施方案中，若所述油相包含矿物油或凡士林油，则存在第二油相组分，且若油相含有矿物油和凡士林油两者，则存在第三油相组分。
[0369]
本发明的另一方面是局部药物乳液组合物在制备用于在患者中治疗炎性皮肤疾病或障碍的药物中的用途，所述局部药物乳液组合物包含有效量的活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，且其中乳液组合物是均质的。在一个实施方案中，将所述活性成分溶解在所述乳液组合物的油相中。在另一个实施方案中，若所述油相包含矿物油或凡士林油，则存在第二油相组
分，且若油相含有矿物油和凡士林油两者，则存在第三油相组分。在一个实施方案中，所述疾病或障碍是特应性皮炎、银屑病或痤疮。
[0370]
本发明的组合物可以局部地用于兽医学环境或医学环境中。应该认识到患者或受试者可以是动物，家畜如哺乳动物，包括马、牛、猪、羊、家禽、鱼、猫、狗和动物园动物。在一个实施方案中，所述患者是动物。在另一个实施方案中，所述患者是哺乳动物，在另一个实施方案中，所述哺乳动物是人，在另一个实施方案中，所述人是成年人或儿科患者。在一个实施方案中，所述儿科患者是儿童。在另一个实施方案中，所述儿科患者为3个月至2岁及更大的年龄。
[0371]
在一个实施方案中，所寻求治疗的皮肤病症或障碍是炎性皮肤病(例如，慢性炎性皮肤病如皮炎(例如特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎或脂溢性皮炎)、痤疮、银屑病、酒渣鼻、或老化皮肤。
[0372]
在一些方面，所述皮肤病症或障碍选自用于治疗皮肤疾病的组，其中所述皮肤疾病包括持续炎症、细胞动力学和分化的皮肤障碍(例如银屑病、银屑病关节炎、剥脱性皮炎、玫瑰糠疹、扁平苔藓、光滑苔藓或汗孔角化病)；表皮凝聚(epidermal cohesion)的皮肤障碍、囊泡和大疱性疾病(例如、天疱疮、大疱性类天疱疮(bulluous pemphigoi)、获得性大疱性表皮松解症或手掌或脚底的脓疱疹)；表皮附属物的皮肤障碍和相关障碍(例如毛发障碍、指甲、红斑痤疮、口周皮炎或滤泡综合征)；皮肤障碍，如表皮和附属物肿瘤(例如鳞状细胞癌、基底细胞癌、角化棘皮瘤、良性上皮肿瘤或梅克尔细胞癌)；黑素细胞的障碍(例如色素性疾病、白化病、黑色素过少症(hypomelanoses)和黑素增多病、黑素细胞痣或黑素瘤)；真皮的炎症和肿瘤性疾病的皮肤障碍(例如、持久性隆起性红斑(erythema elavatum diutinum)、嗜酸性粒细胞、面部肉芽肿(granuloma facilae)、坏疽性脓皮病、恶性萎缩性丘疹病、真皮和软组织的纤维性损害、或卡波西肉瘤)；皮下组织的障碍(例如，脂膜炎(panninculitis)或脂肪营养不良)；涉及反应性改变的皮肤变化的皮肤障碍(例如，荨麻疹、血管性水肿(angiodererma,)、移植物抗宿主病、过敏性接触性皮炎、自身敏感性皮炎、特应性皮炎或脂溢性皮炎)；由于机械和物理因素引起的皮肤变化(例如热损伤、辐射性皮炎、鸡眼或老茧)；光损伤(例如急性和慢性紫外线辐射或光敏化)；或者由于微生物剂引起的皮肤障碍(例如麻风病、莱姆包柔氏体螺旋病、甲真菌病、足癣、风疹、麻疹、单纯疱疹、ebv(爱泼斯坦-巴尔病毒)、hpv(人乳头瘤病毒)(例如hpv6和7))、疣、或朊病毒)。
[0373]
在一个实施方案中，所述炎性障碍选自银屑病、特应性皮炎和痤疮。在一个实施方案中，所述皮肤病症或障碍是银屑病。在另一个实施方案中，所述皮肤病症或障碍是特应性皮炎。在另一个实施方案中，所述皮肤病症或障碍是痤疮。
[0374]
定义
[0375]
术语“治疗有效量”或“有效量”在本发明中用于指给药时足以具有治疗效果的活性成分的量，例如在一段时间内被重复地施用于受影响的区域时将导致病症的改善或改变的量。有效量将根据待治疗的具体病症、病症的严重性、治疗的持续时间、病症的进展阶段、受临床病症影响的体表面积以及组合物的具体组分而有所不同。用于治疗病症或障碍的活性成分的有效量可以通过标准临床技术来确定。在任何给定情况下适当的量对于本领域技术人员来说将是显而易见的，或者能够通过常规实验来确定。所述组合物通常以局部方式被施用于受影响的区域，即局部应用于显示临床异常的皮肤区域。
[0376]
浓度、量、溶解度和其他数值数据在本发明中可以以范围形式呈现。应当理解，这种范围形式仅仅是为了方便和简洁而使用，并且应该被灵活地解释为不仅包括明确地列举作为范围界限的数值，而且还包括涵盖在该范围内所有单个的数值或亚范围，就如同每个数值和亚范围被明确地列举一样。表述数量、百分比或比例的所有数字以及说明书中使用的其他数值应被理解为在所有情况下被术语“约”所修饰。
[0377]
例如，0.1至5ng/ml的浓度范围应被解释为不仅包括0.1ng/ml和5ng/ml的明确列出的浓度限度，而且还包括单个浓度如0.2ng/ml，0.8ng/ml，1.0ng/ml，2.2ng/ml，3.6ng/mol，和亚范围如0.3-2.5ng/ml，1.8-3.2ng/ml等。无论范围的广度或描述的特征如何，这种解释都适用。
[0378]
术语“给药”和“施用”在本发明中用于表示在合理的医学实践中以提供期望的治疗效果的方式将药物乳液组合物递送给患者的任何方法。
[0379]
如本发明所用，药物乳液组合物的“局部”给药是指通过角质层的施用和扩散，包括应用于银屑病损伤和破裂的皮肤。
[0380]
如本发明所用，在体外皮肤渗透研究中，术语“表皮”包括通过热分离处理而被分离的角质层和直到基底膜的组织或层。
[0381]
如本发明所用，在以500微米(+/-100微米)的厚度取皮的离体人腹部皮肤进行的体外皮肤渗透研究中，术语“表皮”是通过热分离步骤获得的顶层/浅层，术语“真皮”是下面的层(洗涤/胶带剥离步骤之后)。
[0382]
术语皮肤病症或障碍的“治疗”包括减轻其至少一种症状，降低其严重性，或延迟、预防或抑制其进展。治疗不一定意味着病症或障碍被完全治愈。本发明中有用的药物乳液组合物仅需要降低病症或障碍的严重性，降低与其相关的症状的严重性，提供患者的生活质量的改善，或延迟、预防或抑制病症或障碍的发作。如医学和药学领域公认的那样，治疗不需要在群体中(例如患有特应性皮炎的患者群体)每个成员中都有效才能具有临床效用。
[0383]
术语“药学上可接受的盐”是指对于局部用于患者是安全和有效的并具有期望的药物活性的盐。这样的盐包括当酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)代替时形成的盐。
[0384]
术语“药学上可接受的”和“皮肤病学上可接受的”是指可被管理机构批准，或列在药典中或其他通用认可的用于动物、特别是人类的指南中。
[0385]
本发明使用的术语“皮肤渗透”是指所述3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐通过角质层、并进入到皮肤的表皮和/或真皮中的扩散。
[0386]
如本发明所使用，“患者”包括人类患者，包括成年人、青少年和儿童(例如儿科患者)。儿科患者可以包括18岁以下的青少年。根据本发明目的的儿童为12岁以下。
[0387]
如本发明所用，“溶解”是指以基于制备的最终组合物的重量百分比的≥50％w/w或≥60％w/w或≥70％w/w或≥80％w/w或≥90％w/w或≥95％w/w的量的溶解在特定相中。
[0388]
如本发明所用，“均质的”是指一个相在另一个相中均匀分散。在o/w乳液的情况下，这是指油相在水相中的均匀分散。
[0389]
除非另有说明，本发明所述的任何浓度范围、百分比范围或比例范围应被理解为包括该范围内的任何整数的浓度、百分比或比例及其分数，如为整数的十分之一和百分之一。
[0390]
除非另有说明，所有百分比是基于制备的最终组合物的重量百分比，以及所有总和等于100％(按重量计)。
[0391]
应当理解，本发明所用的术语“一个”是指所列举组分中的“一个或多个”。本领域普通技术人员将清楚，除非另有特别说明，否则使用单数时也包括复数。
[0392]
在整个申请中，各种实施方案的描述使用语言“包含(comprising)”，然而在一些具体情况下，可以替代地使用“基本上由...组成”或“由...组成”来描述实施方案。
[0393]“基本上不含”指定组分是指具有小于约1％(按重量计)的所述指定组分的组合物。“不含”指定组分是指其中所述指定组分不存在的组合物。
[0394]
作为生物学特征，或3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐的pk/pd，取决于不存在降解产物并以有效量将所述活性成分递送到皮肤层的合适层，本发明所述的组合物为患者提供了各种炎性皮肤病症的新型治疗选择。
[0395]
本发明使用的其它术语旨在通过其本领域熟知的含义来定义。列出以下实施例是对本发明的说明，并不意图以任何方式限制本发明的范围。以下实施例说明了本发明。这些实施例并不旨在限制本发明的范围，而是为本领域技术人员制备和使用本发明的化合物、组合物和方法提供指导。
[0396]
虽然描述了本发明的特定实施方案，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变和修改。
实施例
[0397]
实施例1-制备乳膏，其包含0.5w/w 3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯
[0398]
制备了以下乳膏组合物：
[0399]
表1:
[0400][0401]
由于在该制剂的稳定性试验中观察到的所述活性成分的化学降解，然后制备了替代制剂，其中加入了抗氧化剂，并使用替代的防腐剂和缓冲体系。此外，crodex
tm
也可被polawax
tm
替代。见以下实施例2-4。
[0402]
实施例2-制备乳膏组合物，其包含0.5％w/w 3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯
[0403]
随后制备了以下乳膏组合物：
[0404]
表2:
[0405][0406]
实施例3
–
其他乳膏组合物，其包含0.5％w/w 3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯
[0407]
表3:
[0408][0409]
实施例4
–
进一步的乳膏组合物，其包含0.5％w/w 3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯
[0410]
根据实施例2和3的发现，选择制剂10-14用于进一步开发。制剂10-14除了存在不同水平的活性成分(范围从0％-2％w/w)以外彼此相同，对水的浓度进行相应调整。
[0411]
表4:
[0412][0413]
实施例5-制备方法
[0414]
使用以下一般方法制备实施例1-4中所述的乳膏组合物：
[0415]
油相:
[0416]
1.向合适大小的容器中加入油相成分(例如，白凡士林油、硬脂醇聚醚2和硬脂醇聚醚20),开始混合并加热至70-80℃。
[0417]
2.一旦油相处于70-80℃时，缓慢加入polawax
tm
、crodex或鲸蜡硬脂醇(视情况而定)。混合直到所有物质熔化/溶解，所述油相外观均匀。
[0418]
活性相:
[0419]
3.向合适大小的容器中加入活性相成分(例如，丙二醇和二乙二醇单乙醚)。加热至50-60℃，同时混合。
[0420]
4.一旦达到温度，将所述活性成分慢慢加入活性相中同时混合。保持温度在50-60℃，混合直到均匀且不含未溶解的颗粒，且所述活性相外观均匀。
[0421]
水相:
[0422]
5.将水相成分(如水和缓冲液)加入主混合容器。开始混合并加热至70-80℃。混合直到所有物质完全溶解，所述水相外观均匀。
[0423]
乳化:
[0424]
6.一旦水和油相不含不溶性颗粒、外观均匀且达到70-80℃，缓慢将油相真空转移到含有所述水相的主容器中。从油相容器中刮下油相并转移到主容器。
[0425]
7.一旦转移和刮除完成，维持混合器设置并混合5-10分钟，同时保持产物温度在70-80℃之间。验证产物外观均匀。
[0426]
8.一旦均匀，保持混合并冷却至50-60℃。
[0427]
9.一旦产物和活性相温度在50-60℃，增加混合，并将活性相缓慢地真空转移到主
容器中。使用保留的丙二醇刮下并冲洗活性相容器并转移到主容器。
[0428]
10.转移和刮除完成后，提高真空水平并维持混合器的设置并混合5-10分钟，同时保持产物温度在50-60℃之间。验证产物外观均匀。
[0429]
11.混合完成，保持混合并将批料冷却至30℃(25-35℃)。
[0430]
12.一旦达到温度，减少混合并将批料冷却至《25℃。
[0431]
13.一旦产物温度《25℃，高速混合15分钟。维持产物温度《25℃。
[0432]
14.一旦混合完成，降低混合速度，并验证产物外观均匀。如有必要，在排出产物前先将产物冷却至《25℃。
[0433]
15.一旦均匀且产物温度《25℃，将产物排出至适当的储存容器中，必要时取样。
[0434]
将水相加入到油相中的另一种方法(即与上述方法相反)导致产物物理外观不佳，化学稳定性差。
[0435]
实施例6-物理和化学稳定性
[0436]
将制剂2-5的样品在25℃、30℃和40℃下储存3个月，并进行视觉分析。制剂2-4在3个月的时间段内无变色或物理分离。然而，制剂5有非均质的迹象。
[0437]
对所述样品也通过hplc进行化学稳定性分析，使用以下条件：
[0438]
zorbax bonus反相柱:150x4.6mm,3.5μm粒度，具有4.0mm保护滤头(guard frit)
[0439]
柱温:25℃
[0440]
自动进样器温度：环境温度
[0441]
流速：1.0ml/min
[0442]
注射体积：15μl
[0443]
检测：235nm
[0444]
运行时间：50分钟
[0445]
流动相a：0.1％tfa的水溶液
[0446]
流动相b：乙腈
[0447]
表5:hplc洗脱梯度
[0448]
时间(分钟)％b05401004510045.15505
[0449]
制剂2-5在标准ich条件下储存长达3个月时，满足化学稳定性的规范。制剂6-9显示相似的物理和化学稳定性。根据这些发现，选择制剂10-14用于进一步开发。然而，在制剂10-14的开发过程中，从显微镜分析可以看出，这些制剂的乳液结构不均匀，具有蜡状物质呈现。不均匀乳液如图1所示，并被确定为依赖于所述活性成分的浓度。换句话说，在制剂10(安慰剂)中没有这样的观察，并且随着活性成分水平的增加观察到异质性水平增加。
[0450]
为了确定哪种半固体成分导致形成不均匀乳液，进行了实验，其中每种半固体成分被系统地取代如下：
[0451]
表6:
[0452][0453][0454]
观察到不含凡士林油的制剂具有均匀的乳液。使用热台光学显微镜、xrd、ir显微镜和荧光显微镜检查进行额外的表征。这些技术证实蜡状物质由凡士林油组成，并且是存在的活性成分浓度的函数。这些观察结果表明凡士林油没有充分乳化，且所述活性成分未溶于乳液的水相或油相中。
[0455]
实施例7-开发最终在物理和化学上稳定的乳膏制剂，其包含0.5％w/w3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯以用于临床开发
[0456]
确定所述活性成分在不同溶剂中的溶解度。观察到所述活性成分在中链甘油三酯(mct)中具有良好的溶解性，其被选择以代替乳液组合物的油相中的白凡士林油和矿物油。以下制剂用5％、10％、15％和20％mct制备(制剂15-18)。还制备了两种制剂(制剂19和20)，其中polawax(鲸蜡硬脂醇和乳化剂的专利共混物)被替代为鲸蜡硬脂醇和另外的乳化剂。
[0457]
表7:
[0458][0459][0460]
对制剂15-20进行显微镜分析。发现所有六种制剂均是均质的，且分散的油相具有小粒度，并观察到均匀乳液。图2中显示了具有10％mct作为油相的制剂与具有较大量白凡士林油和矿物油作为油相的制剂的外观差异。不希望受理论束缚，因为所述活性成分是两
亲性的，因此认为其具有使乳液不稳定的潜力，特别是在不进行适当的溶剂选择的情况下。认为通过在油相中使用适用于所述活性成分的溶剂，可以获得更稳定的乳液。
[0461]
制备制剂17(0.5％活性成分)，以及含有1％活性成分、2％活性成分(分别制剂21和22)和3％活性成分(制剂26)的等效制剂。也制备了替代制剂，其中7.2％polawax被5.90％鲸蜡硬脂醇替代且具有增加的表面活性剂水平(制剂23和24)。制剂17的变体(具有0.1％活性成分)显示为制剂25。制剂17在标准ich条件下储存长达6个月时满足所有物理和化学稳定性的规范。由此本发明的一个实施方案是在标准ich条件下储存长达6个月时化学和物理上稳定的药物乳液组合物，其包含活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，以及其中将活性物质溶解在所述乳液组合物的油相中。本发明的另一实施方案是在标准ich条件下储存长达6个月时化学和物理上稳定的药物乳液组合物，其包含活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，以及其中所述乳液是均质的。在另一个实施方案中，将活性物质溶解在所述乳液组合物的油相中。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为1微米或更小。
[0462]
也制备了另外的制剂，其中改变了共溶剂，例如制剂27至29。这些数据表明，丙二醇或卡必醇(transcutol)对于制剂的物理稳定性不是必要的，从而为溶解所用的活性成分的替代溶剂提供了可能。
[0463]
所述制剂如下表8所示：
[0464]
表8:
[0465][0466]
实施例8-制备最终制剂的方法
[0467]
使用以下一般方法制备实施例7所述的乳膏组合物：
[0468]
油相:
[0469]
1.向合适大小的容器中加入油相成分(例如，mct、polawax
tm
、苯甲酸、bht、丙二醇、二乙二醇单乙醚、聚山梨酯80、硬脂醇聚醚2、硬脂醇聚醚20和所述活性成分)，开始混合并
加热至70-80℃，继续混合直到所述活性成分溶解且所述相外观均匀。
[0470]
水相:
[0471]
2.将水相成分加入主混合容器(如水和柠檬酸、柠檬酸和乙二胺四乙酸二钠)。开始混合并加热至70-80℃。混合直到所有物质完全溶解，且所述水相外观均匀。
[0472]
乳化:
[0473]
3.一旦水和油相不含不溶性颗粒、外观均匀且达到70-80℃，缓慢将油相真空转移到含有所述水相的主容器中。从油相容器中刮下油相并转移到主容器。
[0474]
4.一旦完成转移和刮除，维持混合器设置并混合5-10分钟，同时保持产物温度在70-80℃之间。验证产物外观均匀。
[0475]
5.将批料转移到储存容器。冷却。
[0476]
由此，本发明的另一实施方案为制备乳液组合物的方法，其包括
[0477]
i)混合并加热油相成分和所述活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐直到溶解；
[0478]
ii)混合水相成分直到完全溶解；
[0479]
加入步骤(i)的油相成分和步骤(ii)的水相成分，混合直至外观均匀。在一个实施方案中，所得乳液组合物是均质的。在另一个实施方案中，将所述活性成分溶解在油相中。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约35微米或更小。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸小于约25微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸小于约15微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸小于约10微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸小于约5微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约1微米或小于约1微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约0.5微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约0.05至约35微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约0.05至约5微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约0.05至约1微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约0.1至约0.75微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸为约0.05至约35微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸(d50)为小于5微米。在另一个实施方案中，所述不连续相的平均液滴尺寸(d50)为小于1微米。
[0480]
在另一个实施方案中，存在制备乳液组合物的方法，其包括
[0481]
i)混合并加热油相成分和所述活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐直到溶解；
[0482]
ii)混合水相成分直到完全溶解；
[0483]
加入步骤(i)的油相成分和步骤(ii)的水相成分，混合直至外观均匀，以及所述乳液是均质的且任选地所述油相/不连续相的平均液滴尺寸(d50)小于5微米。
[0484]
实施例9-进一步的乳膏组合物，其包含1.0％w/w 3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯
[0485]
为了辅助鉴定导致形成不均匀乳液的半固体成分，进行了另外的实验，其中将凡士林油保持在制剂中，在乳液组合物的油相中去除矿物油，并用甘油三酯(mct)代替(见表9)。一般来说，制剂30-32的变量是凡士林油的量的百分比和随后的水浓度。制剂33和37具
有较低水平的凡士林油(4％和2％)，具有10％的mct。制剂34同时具有mct和矿物油。
[0486]
制剂35和36同时具有低水平的矿物油以及凡士林油与mct，最后，制剂38和39同时具有低水平的矿物油和凡士林油，不含mct。在制剂34-37中观察到不同规模的不均匀乳液特征。含有较低水平的凡士林油的制剂仍然导致含有所述活性成分的不均匀乳液的特性，其中所述活性成分可能仍然是稳定的，但目前尚不清楚。值得注意的是，在制剂中矿物油可以与mct相结合加入。
[0487]
表9:
[0488][0489][0490]
已经注意到，美国专利u.s.7,868,047的实施例3在“galax”乳膏基质中含有活性物质，其似乎不是药典上的或市售的基质。有一种商业产品可从wellspring pharmaceuticals,fla.,usa获得，名称为“glaxal”乳膏基质，其包含水、凡士林油、鲸蜡硬脂醇、液体石蜡、鲸蜡硬脂醇聚醚-2、磷酸钠、对氯间甲酚。
[0491]
使用实施例3作为指导，使用wellspring glaxal基质制备制造两种制剂。将所述活性成分3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯溶解于乙醇中，然后在混合的同时加入到glaxal基质中。混合持续15分钟，直到制剂看起来均匀，然后用显微镜分析。
[0492]
含有1％活性成分的制剂41和含有2％活性成分的42用以下成分制成：
[0493][0494]
正如显微镜检查所证实的那样，一旦活性成分被添加到基质中，液滴/粒度就会增加，并且这取决于活性物质添加量。这类似于与该制剂类似的制剂12的观察结果，制剂12也含有矿物油和凡士林油两者。
[0495]
实施例10-包含3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的乳膏组合物对皮肤渗透性质的影响
[0496]
本研究的目的是确定3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的体外皮肤渗透。
[0497]
特别地，测试了制剂17和21-24将所述活性成分递送到表皮和真皮中的能力，并与制剂1和12进行比较。
[0498]
简单地说，用皮肤渗透试验对包含3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的制剂1、12、17和21-24进行评估。该研究旨在确定药物到表皮、真皮和接受流体中的渗透。将新鲜切除的人的腹部皮肤取皮成500
±
100μm的厚度，并安装在流通扩散池上，使用供体块以提供防漏密封，暴露1.0cm2的表面积。扩散池连接至多通道泵，流速约为0.6ml/hr，含有pbs。然后将每个池在加热歧管中平衡以确保皮肤表面温度为32℃(在给药前至少30分钟)。以每个皮肤切片10μl(10mg试验品/cm2)的剂量施用试验品。将试验品施用于两个单独的供体以捕获个体间差异，并且每个供体至少被施用七个皮肤切片以捕获个体内差异。施用后15小时，用棉签擦拭皮肤表面，用胶带剥离(tape-stripped)三次，以除去任何残留的试验品。被洗涤的皮肤在表皮和真皮连接处通过加热分开。将皮肤层置于独立的匀浆瓶中，并提取药物。从独立的试验品中提取活性成分用于评估萃取溶剂的效率。回收的药物浓度用于计算到表皮和真皮中的皮肤渗透，其为给药剂量的百分比。使用液相色谱/质谱法检测3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯。
[0499]
3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯从制剂1、12、17和21-24中被递送到表皮、真皮(施用后15小时)中的量如图3。
[0500]
误差棒代表每种制剂(四份皮肤供体)8至14次重复的平均值标准误差(sem)。注：由于扩散池的给药面积为1cm2，图3所示的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的量以μg/cm2表示。
[0501]
当比较0.5％w/w 3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯制剂时，观察到递送到表皮中的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的量与制剂17、制剂1和制剂12相似。然而与制剂12和制剂1相比，制剂17递送大约超过3倍的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯。另外，从制剂17、21和22的数据可以看出，所述活性成分以剂量依赖的方式递送。类似地，从制剂23和24的数据观察到所述活性成分以剂量依赖的方式递送。
[0502]
历时15小时递送到接收流体中的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的量表现出相反的关系，其中制剂17与制剂12和制剂1相比显示低2-4倍的量。类似于递送到皮肤层(表皮和真皮)的量，从制剂17、21和22的数据观察到，所述活性成分以剂量依赖的方式递送到接受流体中。类似地，从制剂23和24的数据观察到，所述活性成分以剂量依赖的方式递送到接受流体中。
[0503]
实施例11-包含3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的乳膏组合物对皮肤沉积的影响
[0504]
先前的研究表明，与制剂12相比，制剂17向真皮中递送铬镍钢高量的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯，而较低的量被分配到接受流体中。为了进一步探索这一观察结果，在人类离体皮肤中进行研究以每三小时(0-15小时)和在24小时测量真皮水平，并与接受流体中测量的浓度进行比较。
[0505]
用离体人皮肤渗透试验对分别包含0.5％和1.0％的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的制剂12和21进行评估。设计该研究以确定药物到表皮、真皮和接受流体中的渗透，并对皮肤沉积进行额外的取样。将新鲜切除的人体腹部皮肤取皮成500
±
100μm的厚度，并安装在流通扩散池上，使用供体块以提供防漏密封，暴露1.0cm2的表面积。将扩散池连接到多通道泵，流速约为0.6ml/hr，含有pbs。为了保持皮肤的完整性和防止细菌生长，72小时研究的接受流体含有1％抗生素-抗真菌剂。然后将每个池在加热歧管中平衡以确保皮肤表面温度为32℃(在给药前至少30分钟)。试验品以10μl每皮肤切片(10mg试验品/cm2)的剂量施用。将试验品施用于两个独立的供体以捕获个体间差异，并且每个供体至少被施用七个皮肤切片以捕获个体内差异。每小时收集接受流体，收集72小时，以测量渗透通过皮肤的活性成分。在施用后3、6、9、12和15小时，用棉签擦拭皮肤表面并用胶带剥离三次以除去任何被认为不渗透皮肤的残留试验品。被洗涤的皮肤在表皮和真皮连接处加热分开。将皮肤层置于独立的匀浆瓶中，并使用omni珠匀浆器提取药物。回收的药物浓度用于计算到表皮和真皮中的皮肤渗透，其为给药剂量的百分比。使用前述的液相色谱/质谱法检测3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯。
[0506]
制剂21显示出与先前观察到的相同的趋势，其中递送到真皮中的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的浓度与制剂12相比更高。见图5。制剂21中增加皮肤沉积或组织驻留的趋势早在施用后3小时出现，并持续超过给药后15小时。
[0507]
随着皮肤开始失去其完整性，后来的时间点(即大于15小时)不被考虑用于组织分析(表皮和真皮)，这可导致活性成分的测量水平不准确。
[0508]
观察到递送到接收流体中的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的量表现出同样的相反关系，其中制剂12的量为制剂21的1.4倍(图6)。在整个72小时的给药中，递送至接受流体的较低量的这种趋势是一致的，因为在12小时(滞后期)后，两种制剂都处于稳态。尽管制剂21(1％w/w)的活性成分浓度为制剂12(0.5％w/w)的浓度的两倍，但制剂21不能将相等的量递送到接受流体中。这表明制剂21能够改变组织驻留，防止所述活性成分从皮肤分配到接受流体中。
[0509]
本发明的一个实施方案是如上所述的制剂的用途，其可以在使用过程中向患者提供活性成分的较低全身性暴露。在另一个实施方案中，对受影响区域的给药频率可比先前预想的少。本发明组合物的施用可以以本发明的任一实施方案表示的剂量每日两次、每日
一次、每隔一天一次；每周两次；每周三次或每周一次应用于受影响的区域。在另一个实施方案中，治疗可以分两个阶段施用，初始阶段给药频率如每天一次或两次，随后是维持阶段如每隔一天；每周两次；每周三次，或每周一次。
[0510]
实施例12-包含3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的乳膏组合物在离体人皮肤中的生物活性
[0511]
靶点分析显示3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯是肠道人结肠腺癌中ahr通路的激活剂。是一种在长时间和昂贵的动物或临床研究之前可以提供关于化合物的生理学相关见解的系统，其证实ahr可以是3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的主要靶点。3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯也被证明诱导初级(primary)人角化细胞和人或啮齿动物的白细胞中ahr靶基因cyp1a1的表达。已经开发了使用新鲜切除的人皮肤的模型来探索活性成分的内在功效(即靶点接合)。该模型允许应用局部制剂来探索皮肤的药效学活性。本研究比较了与制剂12相比，来自制剂17、21和22的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的诱导cyp1a1的生物活性。
[0512]
使用静态单元进行组织培养:将新鲜切除的健康人皮肤取皮至750μm，用1％gibco
tm
antibiotic-antimycotic(100x)、0.1％庆大霉素在1
×
dulbecco磷酸盐缓冲盐水中的抗生素/抗真菌溶液清洗。使用一次性单次使用活检穿孔器切割直径为12mm的活组织检查物，并在抗生素/抗真菌溶液中洗涤5-10分钟。将皮肤活组织检查物放置在具有2ml受体体积的高压灭菌的7mm(0.38cm2)无夹套的静态单元上，并使用金属夹和供体室保持防漏密封。受体室充满角质化培养基，在取样口使用巴斯德吸管分配。然后将静态单元置于37℃的加湿培养箱中。在第1天(第-1天)局部施用试验品(向暴露的/干的表皮)。二十四小时后(第0天)，受体室中的培养基被激活混合物(cocktail)替代，所述激活混合物被设计用于刺激皮肤驻留的免疫活性细胞。24小时后(第1天)，移除组织，切碎至小于1
×1×
1mm的片，稍后储存在10倍体积的具有300μl补充有1％2-β-巯基-乙醇的rneasy裂解缓冲液的rna中，以用于rna分离。
[0513]
角质化培养基:培养基由237毫升dulbecco改良的eagle培养基(dmem)、237ml ham's f-12k培养基、1ml 90mm腺嘌呤、1ml 0.94m cacl、1ml 10nm三碘化甲腺氨酸、1ml胰岛素-转铁蛋白-硒-乙醇胺(its-x)(100x)、5ml antibiotic-antimycotic(100x)、10ml胎牛血清(fbs)、5ml glutamax
tm
补充剂、0.1ml 50mg/ml庆大霉素组成。
[0514]
激活混合物:最初开发离体人皮肤靶点接合模型以模拟损伤性银屑病皮肤的促炎状态。该模型可以在smith等人，plos one,doi:10.1371/journal.pone.0147979，2016年2月12日中发现，在本发明中被称为srica(皮肤驻留的免疫细胞激活)测定。因此，使用1μg/ml纯化的na/le小鼠抗人cd3、2μg/ml cd28、1μg/ml抗人ifn-γ、1μg/ml抗人il-4抗体和10ng/ml重组人(rh)il-1b/il-1f2、10ng/ml rh il-6(r&dsystems、1ng/ml rh tgf-b1和rh il-21)的组合原位激活皮肤驻留的免疫活性细胞。将所有组分与角质化培养基结合在单一混合物(即激活混合物)中。
[0515]
rna分离&定量:将约40mg切碎的组织加入到含有2.8和1.4mm陶瓷珠的匀浆管中。使用高通量珠粒研磨匀浆机在6300rpm下将组织破碎30秒，并进行10个循环，其间具有2分钟用冰块冷却的间隙。通过在55℃下加入含有10μl蛋白酶k的490μl水对匀浆消化15分钟。将消化的组织以10,000x g旋转沉降3分钟以沉淀细胞碎片，并且使用qiagen的mini rna分
离试剂盒根据制造商的方案将上清液用于rna分离。使用nanodrop 2000定量总的rna。在20μl pcr体积中，使用invitrogen superscript vilo cdna合成试剂盒，将来自皮肤组织的分离的rna(1.4μg)用作的模板以产生cdna模板。将cdna以1:25稀释以用于随后的qpcr，针对待定量的每个基因使用特定的taqman探针。life technologies avii7 pcr机用于qpcr 40扩增循环。使用delta delta ct公式计算cyp1a1相对表达的rna水平，并相对未处理的皮肤切片进行归一化。
[0516]
如通过cyp1a1 mrna间接测定的那样，制剂17，21和22以及制剂12显示了3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯在人皮肤中的生物活性。这些制剂之间的生物活性没有差异。制剂17、21和22缺乏剂量响应表明，这种上调已经达到最大或平台，这可以是通过含有0.5％或更少的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯制剂实现的。这些数据证实在体外皮肤渗透研究中量化的浓度是生物可利用的并且能够接合人皮肤内的靶点。已经发现，该测定没有提供在制剂之间和/或制剂中的活性物质的浓度之间的统计学显著的差异。
[0517]
实施例13-局部给药至哥廷根小型猪7天后3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的全身暴露和皮肤浓度
[0518]
为了评估组织浓度和全身暴露，在哥廷根小型猪中进行了的毒代动力学研究，历时7天用3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯进行重复局部给药。为了比较全身暴露与局部皮肤组织水平，收集组织活组织检查物，切片并分析活性成分，并与第1天和第7天的血浆浓度进行比较。文献中描述了在小型猪中类似的皮肤活组织检查方法，如mitra a等人，use of minipig skin biopsy model as an innovative tool to design topical formulation to achieve desired pharmacokinetics in humans.j pharm sci.2015年2月17日。
[0519]
制剂22(2％的活性成分)和制剂12(2.0％，例如制剂14)以每日(约23小时的时间段)2％的剂量施用于小型猪(3只雄性/组)的非擦伤的皮肤，施用7天。这些组的皮肤施用部位为总体表面积的10％。剂量重量为2g/kg/天，如通过在开始给药之前进行的制剂可行性测试所确定的(将适当的载体施用于上述每个剂量组中第一只迷你猪的总体表面积的10％，达约23小时)。在研究期间第1、7和14天，根据需要，将每只动物的背部和侧腹部的毛发移除。施用部位用纱布贴片半封闭，用胶带和管状网将贴片保持在适当位置。在暴露期结束时，取出网和贴片，并用温热的反渗透处理的水和棉纱布擦拭所有部位。
[0520]
对以下终点/参数进行评估：临床观察、皮肤刺激(使用draize法评分)、体重、和肉眼以及显微镜观察(经处理和未经处理的皮肤)。对在第1和第7天收集的样品进行血浆和皮肤浓度的毒代动力学评价。
[0521]
在第7天，小型猪被安乐死，并通过几个洗涤步骤的组合清洁皮肤表面，包括温和的清洁剂、溶剂、剃毛和胶带剥离，以确保从皮肤表面除去残留的制剂。然后将皮肤切除并将表皮侧朝下放置在干净的表面上。从给药区域收集皮肤活组织检查物(8mm)，置于冻存管(cryotubes)中，立即冷冻直到分析。在仍然冷冻的同时，使用剃刀刀片去除下皮，然后将样品的上部切片(表皮和上部真皮，0至500μm的部分)从真皮中切出。因此，表皮是指由角质层、表皮和上部真皮(约500μm)组成的皮肤样品的上部切片，真皮代表深层真皮(约1,500μm，意味着中间真皮与皮下脂肪的切割部分)。然后将表皮和真皮部分称重并在1ml含有0.1％甲酸的75:25的水:乙腈溶液中匀化。使用含0.1％甲酸和内标(5ng/ml)的100％乙腈
溶液通过蛋白质沉淀进一步处理匀浆。将来自蛋白质沉淀步骤的上清液通过ostro 96孔板以除去磷脂。
[0522]
与制剂12相比(含有2％活性成分，这里也称为制剂14)，制剂22导致3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯在上部500μm和下部1,500μm部分中的较高的皮肤沉积。在第1天观察到皮肤负荷的增加，并且在重复给药7天后继续。该数据表明制剂22具有在单次施用后改变皮肤微环境的能力，但也可以在更长的给药期间段保持这种效果。
[0523]
令人惊讶的是，通过auc测量，与制剂12(含有2％活性成分，例如制剂14)相比，在第1天和第7天制剂22的全身暴露更低。在第7天，制剂22的血浆浓度进一步降低，而制剂12(含有2％活性成分，例如制剂14)的水平为制剂22的约2.5倍。该数据与体外人皮肤渗透研究中观察到的数据相关，其中制剂22显示较高的皮肤沉积，而较低浓度的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯被递送至接受流体。该数据的组合表明制剂22能够将更高的组织量递送到靶点，同时使全身暴露最小化。
[0524]
基于体外皮肤渗透通量和人类数据，预测的人类auc值预期低于50ng*h/ml，或低于42.5ng*h/ml，预测的c
max
预期低于15ng/ml或12.5ng/ml。
[0525]
表10:
[0526][0527]
基于小型猪体内数据和人类数据，预测的人类auc预期低于30.0ng*h/ml，或低于23.5ng*h/ml。基于小型猪体内数据和人类数据，预测的c
max
预期低于15ng/m或低于11.3ng/ml。
[0528]
当前基于有限的人类数据，人类auc(0-8h)预期低于16.0ng*h/ml，或低于14ng*h/ml，或低于11ng*h/ml。在另一个实施方案中，c
max
预期低于5ng/ml，或低于4ng/ml，或低于3ng/ml。
[0529]
表11:
[0530][0531]
实施例14-局部给药至哥廷根小型猪28天后3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的全身暴露和皮肤浓度
[0532]
7天局部给药制剂22中的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯显示出在哥廷
根小型猪的皮肤中具有显著浓度的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯。该研究的全身水平从第1天至第7天下降，表明制剂22能够将更高的组织量递送到靶点，同时使全身暴露最小化。为了观察这一趋势是否会在更长的给药时间段内持续，历时28天重复进行3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的局部给药，以评估制剂22的组织浓度、皮肤毒性、皮肤刺激性和毒代动力学。
[0533]
将制剂每天两次(间隔10
±
1小时)局部施用于哥廷根小型猪(3只/性别/组)的背部皮肤(约占总体表面积的10％)，持续28天，确定3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的皮肤毒性、皮肤刺激性。初始日剂量为0(载体)，10、20或60mg/kg/天的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯(浓度分别为0、0.5、1.0和3.0％w/w)，给药制剂重量为1g/kg/剂量(2g/kg/天)。在每个给药日施用剂量后，从第一剂量开始将给药部位半封闭约20
±
1小时，然后在施用下一剂量之前轻轻洗涤。
[0534]
表12：向雄性和雌性哥廷根小型猪每日进行两次制剂22中的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的真皮给药后的平均血浆和皮肤毒代动力学参数
[0535][0536]
na：不适用。nr：由于数据有限而未报告；nq：不可量化，浓度低于定量底限(血浆0.300ng/ml，皮肤0.25ng/ml)
[0537]a以母体化合物表示的剂量。
[0538]
在第1天和第28天，5mg/kg/剂量和10mg/kg/剂量(10mg/kg/天和20mg/kg/天)的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯在血浆中不能量化，除了第28天的2个时间点(第一剂量后3和24小时)，其中以5mg/kg/剂量(10mg/kg/天)给药的雌性猪在这个时间点都具有1个浓度值。在第1天和第28天，30mg/kg/剂量(60mg/kg/天)的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯在给药(第一或第二剂量)后3小时在血浆中可量化。
[0539]
在第1天和第28天，在60mg/kg/天的剂量水平，给药后(第一或第二剂量)t
max
值范围为1至3小时。雄性猪和雌性猪的c
max
值范围为0.306至1.81ng/ml。通常，由于大多数浓度值低于定量底限，因此无法报告auc
0-t
。
[0540]
雄性猪和雌性猪的表皮/上部真皮中的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的浓度一般高于下部真皮中的浓度。在尸检时性别平均(gender-averaged)的个体动物皮肤浓度在60mg/kg/天的组中是最高的，其在表皮/上部真皮中为8265ng/g，在下部真皮为1830ng/g。由于第28天24小时血浆浓度低于定量底限，所以不能评估皮肤中的浓度与血浆中的浓度的比较结果。
[0541]
所有的动物都存活到它们预定的尸检时间。基于给药部位的皮肤评估，没有与试
验品相关的皮肤刺激。基于临床观察、心血管(ecg)和检眼镜评估、体重、食物消耗、临床病理学和死后评估(器官重量、肉眼和显微镜检查的病理)，不存在全身毒性。由此本发明的一个实施方案是与具有1或12的组成的制剂(具有可比的活性物质％w/w)相比，一种无刺激性或刺激性减少的药物组合物，其包含3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯或其药学上可接受的盐。
[0542]
总之，在实施例7(10、20mg/kg/天)和实施例8(分别为60mg/kg/天)中描述的本发明制剂中，向小型猪(n＝3/性别/组)总体表面积的～10％以0(载体)、0.5、1.0和3.0％w/w(动物研究)的剂量每日两次局部给药3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯达28天，未导致皮肤刺激或全身毒性。因此，针对皮肤刺激或全身毒性的“未观察到不良反应的水平”(noael)为3％(w/w)或60mg/kg/天，即测试的最高剂量。3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯在60mg/kg/天组的皮肤(表皮/上部真皮)中达到了8265ng/g的峰值平均浓度，而在所有治疗组中全身暴露都相对较低或者经常低于定量底限。
[0543]
本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，在此并入本发明作为参考，就如同每篇单独的出版物被具体和单独地指出通过引用并入本发明，如同完全阐述一样。
[0544]
以上描述完全公开了本发明，包括其优选的实施方案。本发明具体公开的实施方案的修改和改进在以下权利要求的范围内。没有进一步的阐述，相信本领域技术人员可以使用前面的描述最大限度地利用本发明。因此，本发明的实施例将被解释为只是说明性的，而不是以任何方式限制本发明的范围。其中要求保护的独占性质或特权的本发明的实施方案定义如下。