1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种贝那普利中间体的制备方法。


背景技术：

2.高血压是现代社会的一种常见病，随着生活水平的提高，人们饮食越来越高油高脂，患高血压的风险逐渐增大。目前，治疗高血压的药物主要为血管紧张素转化酶抑制剂。而贝那普利，化学名为(3s)-3-{[((1s)-1-乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基}-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1h-1-苯并氮卓-1-乙酸，熔点148-149℃。[α]d-159
°
(c＝1.2，乙醇)。作为前体药物，吸收迅速，主要在肝脏中转换为有活性的代谢物贝那普利拉而发挥抑制血管紧张素作用，是一种效果显著的高血压治疗药物。
[0003]
目前，关于药物贝那普利的制备方法有许多，同时也涉及到多种贝那普利中间体。其中，3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮(简称btb)是一种常见的贝那普利中间体，该中间体可以与临苯二甲酰亚胺反应，然后水解，用l-酒石酸拆分得到(s)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-1h-苯并氮杂卓-2-酮。可见，btb作为制备贝那普利的中间体，其产率和纯度都尤其重要。现有制备btb的方法，产率低，产品纯度也较低，限制了贝那普利的制备，急需开发一种产量更高，纯度也更高的btb制备方法。


技术实现要素：

[0004]
本发明要解决的技术问题为：现有方法合成的贝那普利中间体btb产率低、产品纯度不高的问题。
[0005]
本发明解决上述技术问题的技术方案为：提供了一种贝那普利中间体btb的制备方法。该方法包括以下步骤：
[0006]
a、以丁内酯、苯、三氯化铝、盐酸为原料，制备四氢萘酮tnk；所述的丁内酯、苯、三氯化铝和盐酸的质量比分别为1：9.6：6：5；
[0007]
b、制备btb；
[0008]
在溴素稀释釜中，加入甲醇1份，搅拌，盐水降温到0℃，将1.33溴素滴加入釜内，制备溴甲醇溶液；
[0009]
向溴化反应釜中，加入5份甲醇，然后再加入1份tnk，降温到1.5℃，加入氢溴酸6kg；再缓慢滴加溴甲醇溶液，加入0.03份后，保持温度为1.5℃，反应40分钟，待反应启动后，再慢慢加入溴甲醇溶液，并保持反应釜内温度在0-2℃，8小时加完溴甲醇溶液；
[0010]
当溴化反应釜内物料加完，检测取样合格后，加入0.06份无水亚硫酸钠；
[0011]
控制溴化反应釜温度15-20℃，加入盐酸羟胺1.1份，搅拌两小时后在60分钟内滴加1.3份水；搅拌10小时后，慢慢滴加0.67份水，1小时加完，加完后保持温度15-20℃，搅拌反应24小时；再加入0.67水，30分钟加完，加完后保持温度28-30℃，搅拌反应24小时；再加入1.3份水，1小时加完，加完后保持温度28-30℃，搅拌反应24小时；再加入2份水，2小时加完，搅拌5小时；降温至5℃，抽滤，离心，烘干得到tnk-br；
[0012]
c、对步骤b得到的物料进行重排，精制得到btb精品；
[0013]
向重排釜内投入4.5份多聚磷酸，升温至80-90℃，慢慢把1份tnk-br加入，温度控制在80-90℃以内，加完后保温6-8小时；向水解釜内加入15份水，2.5份盐酸，慢慢滴加入重排釜内的物料，2-3小时加完，控制温度在70℃以内，加完后，继续搅拌2小时；离心，水洗，得到btb粗品；
[0014]
在精制釜内加入10份浓度为70～90％甲醇水溶液，将btb粗品倒入釜内，升温至60℃，保温2小时，抽滤离心，得到btb精品。
[0015]
其中，上述贝那普利中间体btb的制备方法中，步骤a所述的丁内酯和苯为＞99.0％的工业级。
[0016]
其中，上述贝那普利中间体btb的制备方法中，步骤a所述的盐酸为纯度＞31％的工业级盐酸。
[0017]
其中，上述贝那普利中间体btb的制备方法中，步骤a具体的制备过程包括：(1)在合成釜中将苯与无水三氯化铝混合，搅拌1-5h，再滴加入丁内酯，滴加温度为15-20℃，滴加时间2-6h，滴加完成后，搅拌1-3h；升温至回流，回流保温3-8h，冷却至室温；(2)向水解釜内加入15份水，2.5份盐酸，降温至0-5℃后开启搅拌，再把合成釜内的物料慢慢滴加到冰析釜，冰析时温度≤10℃；搅拌1小时，停止搅拌，静置半小时，分去下层水层；加入水7.5份，搅拌半小时，静置半小时，分去水层；苯层再用水5份，重复洗到ph＝6-7；(3)苯层打入脱溶釜，升温至90～100℃回收苯，最后剩下浓缩料，把浓缩料移入蒸馏釜进行高真空蒸馏，收集110-120℃的馏分，制备得到tnk。
[0018]
其中，上述贝那普利中间体btb的制备方法中，步骤c所述的多聚磷酸加入条件为：在50～78℃条件下，以每分钟5kg的速度加入。
[0019]
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0020]
本发明提供了一种贝那普利中间体3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮的制备方法，采用丁内酯、苯、三氯化铝、盐酸为原料，先制备得到四氢萘酮tnk，再通过肟化反应、重排反应制备得到贝那普利中间体btb精品。本发明方法制备的贝那普利中间体btb精品纯度达到99.5％，收率大于90％，相比现有的方法，纯度和收率都大大提高。并且，本发明方法操作简单，安全环保，适宜工业化推广，具有很好的经济效益。
具体实施方式
[0021]
具体的，本发明提供了一种贝那普利中间体btb的制备方法，包括以下步骤：
[0022]
a、以丁内酯、苯、三氯化铝、盐酸为原料，制备四氢萘酮tnk；具体的制备过程包括：(1)在合成反应器中将500ml苯与300g无水三氯化铝混合，搅拌1-5h，再滴加入52g丁内酯，滴加温度为15-20℃，滴加时间2-6h，滴加完成后，搅拌1-3h；升温至回流，回流保温3-8h，冷却至室温；(2)往冰析釜内加入1500ml水，200g盐酸，降温至0-5℃后开启搅拌，再把合成釜内的物料慢慢滴加到冰析釜，冰析时温度≤10℃；搅拌1小时，停止搅拌，静置半小时，分去下层水层；加入水750ml，搅拌半小时，静置半小时，分去水层；苯层再用水500ml重复洗到ph＝6-7；(3)苯层打入脱溶釜，升温至90～100℃回收苯，最后剩下浓缩料，把浓缩料移入蒸馏釜进行高真空蒸馏，收集110-120℃的馏分，制备得到tnk；
[0023]
上述步骤a中，所述丁内酯和苯为＞99.0％的工业级，盐酸为纯度＞31％的工业级
盐酸。
[0024]
具体的，步骤a所述的化学反应方程式如下所示：
[0025][0026]
b、制备btb；
[0027]
在合成反应器中，加入甲醇150g，搅拌，盐水降温到0℃，将200g溴素滴加入反应器内，制备溴甲醇溶液；
[0028]
向溴化反应器中，加入750g甲醇，然后再加入142g tnk，降温到1.5℃，加入氢溴酸3g；再缓慢滴加溴甲醇溶液，加入5g后，保持温度为1.5℃，反应40分钟，待反应启动后，再慢慢加入溴甲醇溶液，并保持反应釜内温度在0-2℃，8小时加完溴甲醇溶液；
[0029]
当溴化反应器内物料加完，检测取样合格后，加入10g无水亚硫酸钠；
[0030]
控制溴化反应釜温度15-20℃，加入盐酸羟胺165g，搅拌两小时后在60分钟内滴加200g水；搅拌10小时后，慢慢滴加100g水，1小时加完，加完后保持温度15-20℃，搅拌反应24小时；再加入100g水，30分钟加完，加完后保持温度28-30℃，搅拌反应24小时；再加入200g水，1小时加完，加完后保持温度28-30℃，搅拌反应24小时；再加入300g水，2小时加完，搅拌5小时；降温至5℃，抽滤，离心，烘干；
[0031]
具体的，步骤b所述的化学反应方程式为：
[0032][0033]
c、对步骤b得到的物料进行重排，精制得到btb精品；
[0034]
在50～78℃条件下，以每分钟2.5g的速度，向重排釜内投入450g多聚磷酸，升温至80-90℃，慢慢把100g tnk-br加入，温度控制在80-90℃以内，加完后保温6-8小时；向水解釜内加入1500ml水，慢慢滴加入重排釜内的物料，2-3小时加完，控制温度在70℃以内，加完后，继续搅拌2小时；离心，水洗，得到btb粗品；
[0035]
在精制釜内加入1000ml浓度为70～90％甲醇水溶液，将btb粗品倒入釜内，升温至60℃，保温2小时，抽滤离心，得到btb精品。
[0036]
具体的，步骤c所述的化学反应方程式为：
[0037][0038]
本发明为贝那普利中间体btb提供了一种新的制备方法，本发明采用丁内酯、苯、三氯化铝、盐酸为原料，先制备得到四氢萘酮tnk，再通过肟化反应、重排反应制备得到贝那
普利中间体btb精品，上述原料易得，方法操作简单，制备的贝那普利中间体btb产品纯度达到99.5％，收率大于90％，比现有制备贝那普利中间体btb的方法都更好，具有显著的进步。
[0039]
具体的，在步骤a中，本发明先将苯和无水三氯化铝混合，控制温度在10～20℃，再滴加γ-丁内酯，滴加约1～4小时滴加完，然后再梯度升温40℃、50℃各半个小时后，再将温度升至80℃，保温回流5～10小时。缓慢滴加能控制反应速度，滴加过快反应非常剧烈，副反应很多，收率会很低，缓慢升温的过程也是为了让物料充分溶解，控制反应速度，提高产品的转化率和选择性。采用本发明的反应方法，可以提高收率。
[0040]
具体的，在步骤b中，本发明除了加入α-四氢萘酮、甲醇以外，还加入了溴化氢1～10g，溴化氢做为溴化反应的引发剂，使溴化反应启动更快。并且，本发明采用了盐酸羟胺，盐酸羟胺市场供应量大，价格便宜，反应温和，而硫酸羟胺反应会放热，因此采用盐酸羟胺能够进一步的提高收率。
[0041]
此外，在步骤b中，本发明还采用了时段分批加水的方式。分时段分批加水主要原因是：如果一次性加水，由于物料浓度低，反应速度会降低，杂质会更多，直接的结果就是物料的转化率和收率都较低。本发明为了进一步的提高转化率和收率，经过大量实验最终确定了一个分段加水的方式，采用该方法能够使物料在不同时间段的反应进程中，保持物料浓度在合理范围内，促进物料有序进行反应，反应时间短，杂质少，转化率和收率都高。
[0042]
下面将通过实施例对本发明的具体实施方式做进一步的解释说明，但不表示将本发明的保护范围限制在实施例所述范围内。
[0043]
实施例1采用本发明方法制备btb精品
[0044]
具体的操作步骤如下：
[0045]
a、以丁内酯、苯、三氯化铝、盐酸为原料，制备四氢萘酮tnk；具体的制备过程包括：(1)在合成釜中将500ml苯与300g无水三氯化铝混合，搅拌1h，再滴加入52g丁内酯，滴加温度为15℃，滴加时间2h，滴加完成后，搅拌1h；升温至回流，回流保温3h，冷却至室温；(2)往冰析釜内加入1500ml水，250g盐酸，降温至0℃后开启搅拌，再把合成釜内的物料慢慢滴加到冰析釜，冰析时温度≤10℃；搅拌1小时，停止搅拌，静置半小时，分去下层水层；加入水750ml，搅拌半小时，静置半小时，分去水层；苯层再用水500ml重复洗到ph＝6-7；(3)苯层打入脱溶釜，升温至90℃回收苯，最后剩下浓缩料，把浓缩料移入蒸馏釜进行高真空蒸馏，收集110℃的馏分，制备得到tnk；
[0046]
b、制备btb；
[0047]
在溴素稀释釜中，加入甲醇150g，搅拌，盐水降温到0℃，将200g溴素滴加入釜内，制备溴甲醇溶液；
[0048]
向溴化反应釜中，加入750g甲醇，然后再加入142g tnk，降温到1.5℃，加入氢溴酸3g；再缓慢滴加溴甲醇溶液，加入5g后，保持温度为1.5℃，反应40分钟，待反应启动后，再慢慢加入溴甲醇溶液，并保持反应釜内温度在0℃，8小时加完溴甲醇溶液；
[0049]
当溴化反应釜内物料加完，检测取样合格后，加入10g无水亚硫酸钠；
[0050]
控制溴化反应釜温度15℃，加入盐酸羟胺165g，搅拌两小时后在60分钟内滴加200g水；搅拌10小时后，慢慢滴加100g水，1小时加完，加完后保持温度15℃，搅拌反应24小时；再加入100g水，30分钟加完，加完后保持温度28℃，搅拌反应24小时；再加入200g水，1小时加完，加完后保持温度28℃，搅拌反应24小时；再加入300g水，2小时加完，搅拌5小时；降
温至5℃，抽滤，离心，烘干；
[0051]
c、对步骤b得到的物料进行重排，得到btb精品；
[0052]
在50℃条件下，以每分钟2.5g的速度，向重排釜内投入450g多聚磷酸，升温至80℃，慢慢把100g tnk-br加入，温度控制在80℃以内，加完后保温6小时；向水解釜内加入1500ml水，慢慢滴加入重排釜内的物料，2小时加完，控制温度在70℃以内，加完后，继续搅拌2小时；离心，水洗，得到btb粗品；
[0053]
在精制釜内加入1000ml浓度为70％甲醇水溶液，将btb粗品倒入釜内，升温至60℃，保温2小时，抽滤离心，得到btb精品。
[0054]
实施例1制备得到的btb精品纯度为99.72％，收率为92％，杂质含量小于0.03％。
[0055]
实施例2采用本发明方法制备btb精品
[0056]
具体的操作步骤如下：
[0057]
a、以丁内酯、苯、三氯化铝、盐酸为原料，制备四氢萘酮tnk；具体的制备过程包括：(1)在合成釜中将500ml苯与300g无水三氯化铝混合，搅拌5h，再滴加入52g丁内酯，滴加温度为20℃，滴加时间6h，滴加完成后，搅拌3h；升温至回流，回流保温8h，冷却至室温；(2)往冰析釜内加入1500ml水，250g盐酸，降温至5℃后开启搅拌，再把合成釜内的物料慢慢滴加到冰析釜，冰析时温度≤10℃；搅拌1小时，停止搅拌，静置半小时，分去下层水层；加入水750ml，搅拌半小时，静置半小时，分去水层；苯层再用水500ml重复洗到ph＝6-7；(3)苯层打入脱溶釜，升温至100℃回收苯，最后剩下浓缩料，把浓缩料移入蒸馏釜进行高真空蒸馏，收集120℃的馏分，制备得到tnk；
[0058]
b、制备btb；
[0059]
在溴素稀释釜中，加入甲醇150g，搅拌，盐水降温到0℃，将200g溴素滴加入釜内，制备溴甲醇溶液；
[0060]
向溴化反应釜中，加入750g甲醇，然后再加入142g tnk，降温到1.5℃，加入氢溴酸3g；再缓慢滴加溴甲醇溶液，加入5g后，保持温度为1.5℃，反应40分钟，待反应启动后，再慢慢加入溴甲醇溶液，并保持反应釜内温度在2℃，8小时加完溴甲醇溶液；
[0061]
当溴化反应釜内物料加完，检测取样合格后，加入10g无水亚硫酸钠；
[0062]
控制溴化反应釜温度20℃，加入盐酸羟胺165g，搅拌两小时后在60分钟内滴加200g水；搅拌10小时后，慢慢滴加100g水，1小时加完，加完后保持温度20℃，搅拌反应24小时；再加入100g水，30分钟加完，加完后保持温度30℃，搅拌反应24小时；再加入200g水，1小时加完，加完后保持温度30℃，搅拌反应24小时；再加入300g水，2小时加完，搅拌5小时；降温至5℃，抽滤，离心，烘干；
[0063]
c、对步骤b得到的物料进行重排，得到btb精品；
[0064]
在78℃条件下，以每分钟2.5g的速度，向重排釜内投入450g多聚磷酸，升温至90℃，慢慢把100g tnk-br加入，温度控制在90℃以内，加完后保温8小时；向水解釜内加入1500ml水，慢慢滴加入重排釜内的物料，3小时加完，控制温度在70℃以内，加完后，继续搅拌2小时；离心，水洗，得到btb粗品；
[0065]
在精制釜内加入1000ml浓度为90％甲醇水溶液，将btb粗品倒入釜内，升温至60℃，保温2小时，抽滤离心，得到btb精品。
[0066]
实施例2制备得到的btb精品纯度为99.75％，收率为93％，杂质含量小于0.03％。
[0067]
实施例3采用本发明方法制备btb精品
[0068]
具体的操作步骤如下：
[0069]
a、以丁内酯、苯、三氯化铝、盐酸为原料，制备四氢萘酮tnk；具体的制备过程包括：(1)在合成釜中将500ml苯与300g无水三氯化铝混合，搅拌3h，再滴加入52g丁内酯，滴加温度为18℃，滴加时间5h，滴加完成后，搅拌2h；升温至回流，回流保温5h，冷却至室温；(2)往冰析釜内加入1500ml水，250g盐酸，降温至3℃后开启搅拌，再把合成釜内的物料慢慢滴加到冰析釜，冰析时温度≤10℃；搅拌1小时，停止搅拌，静置半小时，分去下层水层；加入水750ml，搅拌半小时，静置半小时，分去水层；苯层再用水500ml重复洗到ph＝6-7；(3)苯层打入脱溶釜，升温至95℃回收苯，最后剩下浓缩料，把浓缩料移入蒸馏釜进行高真空蒸馏，收集115℃的馏分，制备得到tnk；
[0070]
b、制备btb；
[0071]
在溴素稀释釜中，加入甲醇150g，搅拌，盐水降温到0℃，将200g溴素滴加入釜内，制备溴甲醇溶液；
[0072]
向溴化反应釜中，加入750g甲醇，然后再加入142g tnk，降温到1.5℃，加入氢溴酸3g；再缓慢滴加溴甲醇溶液，加入5g后，保持温度为1.5℃，反应40分钟，待反应启动后，再慢慢加入溴甲醇溶液，并保持反应釜内温度在1℃，8小时加完溴甲醇溶液；
[0073]
当溴化反应釜内物料加完，检测取样合格后，加入10g无水亚硫酸钠；
[0074]
控制溴化反应釜温度18℃，加入盐酸羟胺165g，搅拌两小时后在60分钟内滴加200g水；搅拌10小时后，慢慢滴加100g水，1小时加完，加完后保持温度18℃，搅拌反应24小时；再加入100g水，30分钟加完，加完后保持温度29℃，搅拌反应24小时；再加入200g水，1小时加完，加完后保持温度29℃，搅拌反应24小时；再加入300g水，2小时加完，搅拌5小时；降温至5℃，抽滤，离心，烘干；
[0075]
c、对步骤b得到的物料进行重排，得到btb精品；
[0076]
在60℃条件下，以每分钟5kg的速度，向重排釜内投入450g多聚磷酸，升温至85℃，慢慢把100g tnk-br加入，温度控制在85℃以内，加完后保温7小时；向水解釜内加入1500ml水，慢慢滴加入重排釜内的物料，3小时加完，控制温度在70℃以内，加完后，继续搅拌2小时；离心，水洗，得到btb粗品；
[0077]
在精制釜内加入1000ml浓度为80％甲醇水溶液，将btb粗品倒入釜内，升温至60℃，保温2小时，抽滤离心，得到btb精品。
[0078]
实施例3制备得到的btb精品纯度为99.78％，收率为92％，杂质含量小于0.03％。