专利名称：邻位取代的苯甲酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I所示的邻位取代的苯甲酸衍生物及其药物上可耐受的盐 其中R1是A，CF3，CH2F，CHF2，C2F5，CN，NO2，Hal，C≡CH或-X-R4，R2是CF3，SOn-R6或SO2NR4R5，R3是CN，Hal，COA，CHO，CSNR7R8，CONR7R8或A，若Q不是-N＝C(NH2)2；Q是-N＝C(NH2)2，Cl，Br，OA，O-CO-A.O-CO-Ph，OH，或另一反应性酯化OH基团或易于被亲核取代的离去基团，R4是H，A，具有5-7个碳原子的环烷基，具有6-8个碳原子的环烷基甲基，CF3，CH2F，CHF2，CH2CF3，Ph或-CH2-Ph，R5是H或A，或者
R4和R5一起为具有4-5个碳原子的亚烷基，其中一个CH2基团也可以被O，S，NH，N-A或N-CH2-Ph取代，R6是A或Ph，R7和R8彼此独立地各为H，A或Ac，A是具有1-6个碳原子的烷基，X是O，S或NR5，Hal是F，Cl，Br或I，Ph是未取代的或被A，OA，NR4R5，F，Cl，Br，I或CF3取代一次，两次或三次的苯基，Ac是具有1-10个碳原子的烷酰基或具有7-11个碳原子的芳酰基，n是1或2。
本发明的根本目的是寻求具有有用特性的新化合物，特别是可用于制备药物或作为制备其它活性化合物的中间体的化合物。
发现式I的化合物，特别是其中Q是-N＝C(NH2)2的式I化合物及其生理上无害的盐具有有用的药理学性质，同时是完全可以耐受的。
此外，式I的物质特别适合于作为中间体使用，这些中间体可用于合成细胞内Na+/H+反向转运体的其它抑制剂，所说的抑制剂是酰基胍型抑制剂并且不包括在本发明的范围内。
这类新化合物是细胞内Na+/H+反向转运体抑制剂，即，可抑制细胞内Na+/H+交换机制(Dusing et al.，Med.Klin.87，378-384(1992))的活性化合物，因而是良好的抗心律失常药，其特别适用于治疗由缺氧而引起的心律失常。
众所周知的酰基胍类活性化合物是阿米洛利。然而，这种物质最初显示出降低血压和利尿作用(这些作用在治疗心脏节律紊乱时是不合乎需要的)，只显示出极弱的抗心律失常性能。
例如，EP 04 16 499公开了结构上相似的化合物。
本申请的酰基胍型新物质显示出良好的心脏保护作用，因此特别适合于治疗和预防梗塞及治疗心绞痛。此外，这类物质可抵抗所有类型的病理缺氧性和局部缺血性损伤，因此可治疗由此类损伤原发性或继发性引起的疾病。这些活性化合物也完全适合于预防性应用。
由于这些物质在病理缺氧性或局部缺血性状况下的保护作用，还有可能与外科手术结合使用这些物质，保护与器官移植相关的有时供应不够充足的器官，保护与血管形成的心血管手术相关的，与神经系统的局部缺血相关的，与治疗休克状态相关的被摘除的器官和预防原发性高血压。
此外，这些化合物也可用作由细胞增殖引起的疾病的治疗剂，所述的疾病如动脉硬化，糖尿病晚期并发症，肿瘤疾病，纤维变性疾病(特别是肺，肝和肾)，以及器官肥大和增生。除此之外，这些物质也适用于诊断与Na+/H+反向转运体活性增强相关的疾病，例如在红细胞，血小板或白细胞中。
所述化合物的效果可以用已知的方法鉴定，例如用N.Es-cobales和J.Figueroa在J.Membrane Biol.120，41-49(1991)或L.Counillon，W.Scholz，H.J.Lang和J.Pouyssegur在Mol.Pharmacol.44，1041-1045(1993)中所述的方法。
适宜的实验动物的实例为小鼠，大鼠，豚鼠，狗，猫，猴或猪。
因此，式I的化合物，特别是酰基胍衍生物可作为药物活性化合物用于医药和兽药中。此外，它们可用作制备其它药物活性化合物，特别是可抑制细胞内Na+/H+反向转运体的药物活性化合物的中间体。
本发明涉及式I的邻位取代的苯甲酸衍生物及其生理上无害的盐。
在给出的结构式中，A是具有1-6个，优选1-4个，特别是1，2或3个碳原子的支链或非支链烷基，具体地说，优选甲基和乙基，丙基，异丙基，丁基和异丁基也是优选的，还有仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基(3-甲基丁基)，己基或异己基(4-甲基戊基)也是优选的。
R1优选为A，A具有上述特别优选的含义，R1还优选为OA，CF3，Cl，Br，NH2或CN。
R2特别优选为SO2A，SO2NH2或SO2NA2。
R3优选为卤素，如F，特别是Br或Cl；R3也可为A，特别是甲基，CN或CHO。
R4和R5彼此独立地优选为H或A。
如果R4和R5一起为亚烷基，亚烷基优选为非支链的，-(CH2)k-(其中k为4或5)是特别优选的；-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-NH-(CH2)2-，-(CH2)2-NA-(CH2)2-，-CH2-O-(CH2)2-，-CH2-NH-(CH2)2-，或-CH2-NA-(CH2)2-或-CO-(CH2)3-，-CO-(CH2)4-或-CH2-CO-(CH2)2也是优选的。
Ph优选为未取代的或被Cl，Br，A，OA，NH2，NHA，NA2或CF3取代一次的苯基。
R6优选为A，特别是甲基，或者还优选为未取代的苯基。
R7和R8各自独立地优选为H。
X优选为O或NH。
Q特别是-N＝C(NH2)2，条件是该活性化合物为具有良好的药理学性质的化合物。
对于特别适合于合成药物活性化合物的中间体来说，Q除了为胍基外，特别优选为Cl，Br，OH或OA，也可为-O-CO-A或-O-CO-Ph。
Ac优选为具有1-6个碳原子的烷酰基，特别是甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基或己酰基，还可优选苯甲酰基，甲苯酰基或1-萘酰基或2-萘酰基。n的优选含义为2。
一般来说，在化合物中出现数次的所有基团可以是相同的或是不同的。
因此，本发明特别涉及其中至少一个所述的基团具有上述优选含义之一的式I化合物。化合物的某些优选基团可用下式Ia至Ih表示，这些结构式符合式I并且其中没有更确切定义的基团具有式I中给出的含义，然而其中，在Ia中，R1为A，R2为-SO2-CH3或-SO2-NH2或-SO2-NA2；在Ib中，R1为A，Cl，Br，NH2，OH或OA，R2为SO2CH3；在Ic中，R1为A，Cl或Br，R3为CN，CHO，Cl或Br；在Id中，R2为-SO2-CH3，-SO2-NH2或-SO2-NA2，R3为A，F，Cl，Br或CN；
在Ie中，R1为A，R2为-SO2-CH3，R3为A，F，Cl，Br或CN；在If中，R1为A，R2为-SO2-NH2或-SO2N(CH3)2，R3为A，F，Cl或Br；在Ig中，R1为CH3或C2H5，R3为F，Cl，Br，CHO或COA，R2为-SO2-CH3；在Ih中，R1和R3各自独立地为Hal，A或CN。
此外，其中R1，R2和R3具有Ia至Ih下所述的优选含义，但Q同时为-N＝C(NH2)2的所有化合物都是优选的。
本发明还涉及制备上述式I的邻位取代的苯甲酸衍生物及其盐的方法，其特征在于通过氧化使式II的化合物 (其中R1，R2和R3具有给出的含义，L为CH3，CH2OH，CHO或苯基)转化为式I的化合物，或者通过水解使式II的化合物(其中L为CN)转化为式I的化合物，或者通过氯磺化，随后还原和烷基化使式II的化合物(其中R2为H，L为CO2R5)转化为式I的化合物，或者通过用溶剂分解剂或氢解剂处理从其功能性衍生物之一释放出式I的化合物，或者通过烷基化，酰化，卤化或硝化使本身符合式I，但其中R1，R2或R3之一缺失的苯甲酸衍生物转化为式I的化合物，或者通过下列反应使R1，R2，R3和/或Q所示的一个基团转变为R1，R2，R3和/或Q所示的另一个基团水解式I的酯，或使式I的羧酸酯化或将其转化为酐或酰卤或将其转化为酰基胍，或催化氢化CN基团，或水解氰基以形成氨基甲酰基或酸基，或使氰基转变为硫代氨基甲酰基，或者通过用酸或碱处理使式I的化合物转化为其一种盐。
式I化合物也可用文献中所述的已知方法制备，例如见权威著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley&Sons，Inc.，NewYork；以及见上述专利申请，反应条件对于所说的反应是已知的且适合于这些反应。在本文中，也可使用本身已知的但未在此详述的其它方法。
如果需要，也可就地形成起始化合物，这样不必从反应混合物中分离起始化合物，可立即进行进一步反应生成式I的化合物。
式I的化合物优选通过氧化式II的化合物(L为CH3，CH2OH，CHO或苯基)来制备。
例如使用硝酸或KMnO4可实现甲基取代的苯甲酸衍生物的氧化。可使用，例如AgO，KMnO4，CrO3或其它已知的强氧化剂使式II的伯醇转化为相应的酸。还可使用，例如常用的氧化剂或者例如通过Cannizzaro反应使式II的适当取代的苯甲醛转化为相应的酸。例如也可以使用Al(OC2H5)3使式II的醛直接转化为相应的酯。此外，通过用RuO4氧化可使具有适当取代模式的联苯转化为相应的羧酸。
氧化一直是已知的方法，例如见J.March，Adv Org.Chem.，3rd ed.，John Wiley&Sons(1985)。
如果可以排除其它副反应，式I的化合物也可通过在芳香部分上的亲电子取代反应来制备。例如可在Friedel-Crafts反应条件下使适当的卤素或烷基氯或烷基溴，在用路易斯酸如AlCl3，FeBr3或Fe催化的条件下，或者使所需的酰基氯在路易斯酸存在下，于30-150℃，优选50-150℃，在惰性溶剂如烃，THF或四氯化碳中，与待衍生的式I化合物反应，可将式I的化合物氯化，溴化，烷基化或酰化。
式I的化合物也可通过溶剂分解，特别是水解，或通过氢解从其功能性衍生物中使其释放出来而得到。
特别适用于水解的起始化合物是具有氰基的式I化合物或其中L是CN的式II化合物。这种性质的化合物可以在已知的反应条件下，例如在含有硫酸的介质中，借助于相应的甲酰胺衍生物，或通常与强酸或强碱一起加热，水解得到羧酸。
用于溶剂分解或氢解的其它优选的起始化合物为含有相应的被保护的氨基和/或羟基用以代替一个或多个游离的氨基和/或羟基，但仍符合式I的化合物，优选为带有氨基保护基用以代替与N原子键合的H原子的化合物，特别是带有R′-N基团(其中R′是氨基保护基)用以代替NH基团的化合物和/或带有羟基保护基用以代替羟基上的H原子的化合物，例如带有-COOR″(其中R″是羟基保护基)用以代替-COOH基团的化合物，但这些化合物均符合式I。
在起始化合物的分子中也可存在几个相同的或不同的被保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基彼此不同，在许多情况下可将它们选择性删除。
术语＂氨基保护基＂是众所周知的，是指适合于保护氨基使之不参与化学反应，但在所需的化学反应在分子中的另一部位完成后易于除去的基团。未取代的或取代的酰基，芳基(例如2，4-二硝基苯基(DNP))，芳烷氧甲基(例如苄氧甲基(BOM))或芳烷基(例如苄基，4-硝基苄基和三苯基甲基)是这类基团的代表。由于在所需的反应(或系列反应)完成后可除去氨基保护基，所以它们的性质和大小并不重要；不过，具有1-20个，特别是1-8个碳原子的基团是优选的。在本方法中，术语＂酰基＂应在其广义上理解。它包括衍生于脂族，芳脂族，芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，例如特别是烷氧羰基，芳氧羰基，尤其是芳烷氧羰基。这种性质的酰基的实例为烷酰基如乙酰基，丙酰基和丁酰基；芳烷酰基如苯基乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯酰基；芳氧烷酰基如苯氧乙酰基；烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，异丙氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)和2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基如苄氧羰基(CBZ)，4-甲氧基苄氧羰基和9-芴基甲氧羰基(FMOC)。优选的氨基保护基是BOC，DNP和BOM，还有CBZ，苄基和乙酰基。
术语＂羟基保护基＂同样是众所周知的，是指适合于保护羟基使之不参与化学反应，但在所需的化学反应在分子中的另一部位完成后易于除去的基团。上述未取代的或取代的芳基，芳烷基或酰基以及烷基是这类基团的代表。由于在所需的化学反应或系列反应完成后可除去羟基保护基，所以羟基保护基的性质和大小并不重要；具有1-20个，特别是1-10个碳原子的基团是优选的。羟基保护基的一些实例为叔丁基，苄基，对硝基苯甲酰基，对苯磺酰基和乙酰基，苄基和乙酰基是特别优选的。
式I化合物的功能性衍生物可以作为起始化合物使用，它们可用常规方法如在所述的权威著作和专利申请中所述的方法，例如使符合式II和式III的化合物与至少一种含有保护基用以代替H原子的式I和式II化合物反应来制备。
根据所用的保护基，例如使用强酸，最好使用三氟乙酸或高氯酸，或者使用其它强无机酸如盐酸或硫酸，或者使用强有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸从其功能性衍生物中释放出式I的化合物。虽然有可能存在附加的惰性溶剂，但这不总是必不可少的。
优选使用有机溶剂作为惰性溶剂，例如羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃(THF)或二噁烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)，卤化烃如二氯甲烷，还有醇如甲醇，乙醇或异丙醇以及水。上述溶剂的混合物也是适宜的。优选使用过量的三氟乙酸，且不加任何其它溶剂。如果使用高氯酸，则应使用乙酸和70％高氯酸的9∶1混合物。用于裂解的反应温度最好为大约0-50℃；此反应优选在15-30℃(室温)下进行。
BOC基团优选使用于二氯甲烷中的40％三氟乙酸或使用于二噁烷中的大约3-5N HCl于15-60℃被除去，而FMOC基团可使用二甲胺，二乙胺或哌啶于DMF中的5-20％溶液被除去。DNP基团例如使用2-巯基乙醇于DMF/水中的大约3-10％溶液于15-30℃也被除去。
可经氢解除去的保护基(例如BOM，CBZ或苄基)例如可通过在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，最好在载体如炭上)存在下用氢处理被除去。上述溶剂，特别是，例如醇如甲醇或乙醇或酰胺如DMF在本文中作为溶剂是适宜的。通常，氢解在大约0-100℃的温度和大约1-200巴的压力下，优选在20-30℃和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解例如在5-10％Pd/C存在下在甲醇中于20-30℃容易地完成。
此外，可将式I化合物中的基团R1，R2，R3和/或Q转变为另外的基团R1，R2，R3和/或Q。
例如，式I的酯(Q＝OA)有可能被水解，最好通过溶剂分解，使用已知的方法，例如可用NaOH或KOH在二噁烷/水中于0-40℃，优选10-30℃进行水解。
可将氰基进一步还原为氨基甲基。此还原最好通过催化氢化，例如用阮内镍作催化剂，在0-100℃，优选10-30℃的温度和1-200巴的压力，优选标准压力下，在惰性溶剂中，例如在低级醇如甲醇或乙醇中，最好在氨存在下进行。如果此反应在大约20℃和1巴下进行，存在于起始物中的苄基酯基团或N-苄基基团可以保持。如果需要氢解除去苄基基团或N-苄基基团，最好使用贵金属催化剂，优选Pd/C，可向溶液中加入酸如乙酸及水。
为了酯化，最好在强酸如盐酸或硫酸存在下，于0-100℃，优选20-50℃，用过量的醇处理式I的酸。
也可通过在适宜的溶剂或溶剂混合物中，最好在-10-+50℃下连续通入硫化氢气体与硫化氢反应几分钟至3天使氰基转化为硫代氨基甲酰基。
适宜的溶剂也可以是醇如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)，或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；腈如乙腈；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯或六甲基磷酸酰三胺；亚砜如二甲亚砜(DMSO)；氯化烃如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烯，1，2-二氯乙烷或四氯化碳；烃如苯，甲苯或二甲苯。这些溶剂彼此的混合物也是适宜的。特别适宜的溶剂为吡啶，三乙胺或DMF或这些溶剂的混合物。
此外，式I的适宜化合物(其中Q不是胍基)可通过与胍反应转化为酰基胍。
式II的反应性羧酸衍生物与胍的反应优选在质子传递性或非质子传递性，极性或非极性，惰性有机溶剂中，用已知方法进行。
适宜的溶剂为甲醇，THF，二甲氧基乙烷，二噁烷或可由其制得的混合物，还有水。适宜的反应温度例如为20℃至溶剂的沸点。反应时间为5分钟至12小时。在反应过程中最好加入酸俘获剂。不干扰反应本身的任何类型的碱都适合于此目的。然而，特别适宜的是使用无机碱如碳酸钾或有机碱如三乙胺或吡啶，或者过量的胍。
式I的碱可用酸转化为相应的酸加成盐。适合于此反应的酸特别是可产生生理上无害的盐的酸。因此，可以使用无机酸，例如硫酸，硝酸，氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸，磷酸如正磷酸，或氨基磺酸，也可使用有机酸，特别是脂族，脂环族，芳脂族，芳族或杂环一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲磺酸，乙磺酸，乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，萘一磺酸和萘二磺酸或月桂基硫酸。与酸所成的不是生理上无害的盐，例如苦味酸盐，可用于分离和/或纯化式I的化合物。
如果需要，式I的游离碱例如可通过用强碱如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾处理从其盐中释放出来。
式I的化合物及其生理上无害的盐可用于生产药物制剂，尤其是通过非化学途径。当它们用于此目的时，可与至少一种固体，液体和/或半液体载体物质或辅助物质，适当时，与一种或多种附加的活性化合物结合制成适宜的剂型。
本发明还涉及组合物，特别是药物制剂，它们含有至少一种式I的化合物(Q为胍基)和/或其生理上无害的盐之一。
这些制剂可用作医药或兽药。适宜的载体物质为适合于肠道给药(例如口服)，非肠胃或局部给药且不与新化合物反应的有机或无机物质，例如水，植物油，苄基醇，聚乙二醇，三乙酸甘油酯，明胶，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石，羊毛脂或凡士林。对于口服用药，可使用片剂，包衣片剂，胶囊，糖浆，汁液或滴剂；对于直肠用药，可使用栓剂；对于非胃肠用药，优选使用油溶液或水溶液，也可使用悬浮液，乳液或植入剂；对于局部用药，可使用软膏，乳膏，糊状物，洗液，凝胶剂，喷雾剂，泡沫剂，气雾剂，溶液(例如醇如乙醇或异丙醇，乙腈，DMF，二甲基乙酰胺或1，2-丙二醇的溶液或者它们彼此间和/或与水的混合物)或粉末。也可将这些新化合物冻干并用所得到的冻干物例如生产注射制剂。
脂质体制剂也特别适合于局部用药。给定的制剂可被灭菌和/或含有辅助物质如滑移剂，防腐剂，稳定剂和/或润湿剂，乳化剂，影响渗透压的盐，缓冲物质，着色物质，调味物质和/或芳化物质。如果需要，它们也可含有一种或多种附加的活性化合物，例如一种或多种维生素。
式I的化合物及其生理上无害的盐可施用于人或动物，特别是哺乳动物如猴，狗，猫，大鼠或小鼠，用于治疗人体或动物体以及控制疾病，特别是与治疗和/或预防心血管系统障碍相关。因此，它们适合于治疗心律失常，特别是由缺氧而引起的心律失常，心绞痛，梗塞，神经系统局部缺血如中风或脑水肿和休克状态，也可用于预防性治疗。
这些物质也可用作其中细胞增殖起一定作用的疾病的治疗剂，这类疾病如动脉硬化，糖尿病晚期并发症，肿瘤疾病，纤维变性以及器官肥大和增生。
在本文中，本发明的物质通常与已知的抗心律失常药例如安博律定相似，以每一剂量单位大约0.01-5mg，特别是0.02-0.5mg的剂量给药。每日剂量优选为0.0001-0.1mg/kg体重，特别是0.0003-0.01mg/kg体重。然而，适于每个具体患者的特殊剂量取决于多种因素，例如所用的特殊化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，给药时间和途径，排泄速度，所用药品的组合和需要治疗的具体疾病的严重程度。口服是优选的。
在下列实施例中，＂通常的处理＂表示如果需要，加水和用有机溶剂如乙酸乙酯进行萃取；将有机相分离出并用硫酸钠干燥，此后将其过滤和蒸发；残余物通过层析和/或结晶纯化。
实施例1将200g4-氯-2-甲基苯甲酸和410g氯磺酸的溶液在140℃搅拌6小时，然后将反应混合物倒在冰上。于10℃吸滤出沉淀物并逐份导入447g亚硫酸钠于1170ml水的悬浮液中，同时加入氢氧化钠溶液以达到pH9。在用冰冷却下，将混合物再搅拌3小时，然后酸化。再次吸滤出所得沉淀物并与610g甲基碘一起导入575ml甲醇和350ml水的混合物中。将混合物调至pH9并煮沸36小时，然后除去溶剂并以通常的方式进行处理。得到2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯，m.p.151℃。
用类似的方法通过与氯磺酸反应，还原和甲基化，由下列起始物得到下列产物起始物2-乙基-4-氯苯甲酸产物2-乙基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯m.p.98-100℃；起始物2，4-二氯苯甲酸产物2，4-二氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯m.p.155-156℃；起始物2-甲基-4-溴苯甲酸产物2-甲基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯m.p.150℃；起始物2-溴-4-甲基苯甲酸产物 2-溴-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯m.p.160-165℃；起始物2-乙基-4-溴苯甲酸产物 2-乙基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯；起始物2-乙基-4-氯苯甲酸产物 2-乙基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯；起始物2-乙基-4，5-氟苯甲酸产物 2-乙基-4，5-甲基磺酰基氟苯甲酸甲酯；起始物2-氯-4-氟苯甲酸产物 2-氯-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯m.p.137-138℃；起始物2-甲氧基-4-氯苯甲酸产物 2-甲氧基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯；起始物2-氟甲基-4-氯苯甲酸产物 2-氟甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯；起始物2-二氟甲基-4-氯苯甲酸产物 2-二氟甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯；起始物2-乙炔基-4-溴苯甲酸产物 2-乙炔基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯；起始物2-乙炔基-4-甲基苯甲酸产物 2-乙炔基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯；起始物2-硝基-4-氟苯甲酸产物 2-硝基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯；起始物2-甲氧基-4-甲酰基苯甲酸产物 2-甲氧基-4-甲酰基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯；起始物2-二氟甲基-4-甲酰基苯甲酸产物 2-二氟甲基-4-甲酰基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯；起始物2-乙炔基-4-氯苯甲酸产物 2-乙炔基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯；起始物2-氰基-4-甲基苯甲酸产物 2-氰基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯；起始物2-五氟乙基-4-氟苯甲酸产物 2-五氟乙基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯；起始物2-甲基-4-氟苯甲酸产物 2-甲基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯；起始物2-氰基-4-甲酰基苯甲酸产物 2-氰基-4-甲酰基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯。
实施例2在用冰冷却下，向30ml浓盐酸和200ml甲醇的混合物中加入10g2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯，然后整个搅拌2小时。吸滤出所得沉淀物并用甲醇重结晶。得到2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸，m.p.217-218℃。
用类似的方法通过水解，由下列起始物得到下列产物起始物2-乙基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2-乙基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸m.p.180-183℃；起始物2，4-二氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2，4-二氯-5-甲基磺酰基苯甲酸m.p.208℃；起始物2-甲基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2-甲基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酸m.p.221-222℃；起始物2-溴-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2-溴-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸m.p.209-212℃；起始物2-氯-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2-氯-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸m.p.213-215℃；起始物2-乙氧基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2-乙氧基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸；m.p.236-237℃；起始物2-氟甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2-氟甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2-乙基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2-乙基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2-甲基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2-甲基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2-乙基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2-乙基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2-二氟甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2-二氟甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2-乙炔基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2-乙炔基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2-乙炔基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2-乙炔基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2-硝基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2-硝基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2-甲氧基-4-甲酰基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2-甲氧基-4-甲酰基-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2-二氟甲基-4-甲酰基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2-二氟甲基-4-甲酰基-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2-乙炔基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2-乙炔基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2-氰基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2-氰基-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2-五氟乙基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2-五氟乙基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2-氰基-4-甲酰基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 2-氰基-4-甲酰基-5-甲基磺酰基苯甲酸。
实施例3在室温下，将15g2-乙基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯在100ml甲醇和50ml2N氢氧化钠溶液中搅拌1小时。然后浓缩反应混合物，加入200ml冰水。用浓盐酸酸化混合物后，吸滤出所得沉淀物，用乙醚洗涤并干燥。得到2-乙基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸，m.p.180-183℃。
实施例4将2g1-氯-2-甲基磺酰基-4，5-二甲基苯(可按实施例1，由1-氯-3，4-二甲基苯与氯磺酸，亚硫酸钠和甲基碘反应制得)于132℃在高压釜中与40ml15％硝酸一起加热5小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯萃取并以通常的方式处理。得到2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸，m.p.217-218℃。
实施例5将8.3g2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸与70ml N-甲基吡咯烷酮和7.4g CuCN混在一起，在150℃搅拌3天。然后将反应混合物倾入250ml水中并以通常的方式处理。用甲醇重结晶后，得到2-甲基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酸，m.p.248-249℃。
用相似的方法通过CuCN与下列起始物反应，得到下列产物起始物2-乙基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸产物 2-乙基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2，4-二氯-5-甲基磺酰基苯甲酸产物 2，4-二氰基-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2-氯-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸产物 2-氯-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2-甲氧基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸产物 2-甲氧基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2-氟甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸产物 2-氟甲基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2-二氟甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸产物 2-二氟甲基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2-乙炔基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸产物 2-乙炔基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酸；起始物2-五氟乙基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸产物 2-五氟乙基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酸。
实施例6将50g2，4-二氯-5-甲基磺酰基苯甲酸(可按实施例2制得)在高压釜中，在180℃和30巴的压力下与500ml32％氨水溶液一起加热12小时。然后将反应混合物倒在冰上，用浓盐酸酸化并通过与甲醇一起煮沸进行萃取。得到2-氨基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸，m.p.284-286℃。
实施例7在室温下将5.8g2-溴-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸在20ml DMF中与3.7ml甲基碘和8.3g碳酸钾一起搅拌12小时。然后浓缩反应混合物并向其中加入50ml水。吸滤出所得沉淀物并干燥。得到2-溴-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯，m.p.126℃。
实施例8于10℃和在1.5小时内将74.1g2-甲基-4-溴-5-氯磺酰基苯甲酸(可通过使2-甲基-4-溴苯甲酸与氯磺酸反应制得)搅拌入170ml32％氨水溶液中，随后在室温下搅拌此混合物3小时。此后，浓缩反应混合物，加入50ml水，用浓盐酸酸化此混合物。吸滤出所得沉淀物并用甲醇重结晶。得到2-甲基-4-溴-5-氨基磺酰基苯甲酸，m.p.237℃。
用相似的方法通过使氨与下列起始物反应，得到下列产物起始物2-乙基-4-溴-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-乙基-4-溴-5-氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-丙基-4-溴-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-丙基-4-溴-5-氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-异丙基-4-氯-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-异丙基-4-氯-5-氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-丙基-4-氟-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-丙基-4-氟-5-氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-甲氧基-4-溴-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-甲氧基-4-溴-5-氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-氰基-4-氯-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-氰基-4-氯-5-氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-异丙基-4-氟-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-异丙基-4-氟-5-氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-丁基-4-氟-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-丁基-4-氟-5-氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-乙基-4-氟-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-乙基-4-氟-5-氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-硝基-4-溴-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-硝基-4-溴-5-氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-乙炔基-4-氯-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-乙炔基-4-氯-5-氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-三氟甲基-4-氟-5-氯磺酰基苯甲酸产物2-三氟甲基-4-氟-5-氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-氟甲基-4-溴-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-氟甲基-4-溴-5-氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-氟甲基-4-甲酰基-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-氟甲基-4-甲酰基-5-氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-二氟甲基-4-溴-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-二氟甲基-4-溴-5-氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-五氟乙基-4-氯-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-五氟乙基-4-氯-5-氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-五氟乙基-4-氟-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-五氟乙基-4-氟-5-氨基磺酰基苯甲酸。
实施例9将7g2-甲基-4-溴-5-氨基磺酰基苯甲酸(可按实施例8制得)在盐酸的甲醇溶液中煮沸5小时。然后，将反应混合物冷却至室温，浓缩并以通常的方式处理。用甲醇进行重结晶后，得到2-甲基-4-溴-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯，m.p.198-200℃。
用相似的方法通过用甲醇酯化实施例8的化合物，得到下列产物2-乙基-4-溴-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-丙基-4-溴-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-异丙基-4-氯-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-丙基-4-氟-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-甲氧基-4-溴-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-氰基-4-氯-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯；
2-异丙基-4-氟-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-丁基-4-氟-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-乙基-4-氟-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-硝基-4-溴-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-乙炔基-4-氯-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-三氟甲基-4-氟-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-氟甲基-4-溴-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-氟甲基-4-甲酰基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-二氟甲基-4-溴-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-五氟乙基-4-氯-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-五氟乙基-4-氟-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯。
实施例10用与实施例8相似的方法通过使二甲胺与下列起始物反应，得到下列产物起始物2-乙基-4-溴-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-乙基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-丙基-4-溴-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-丙基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-异丙基-4-氯-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-异丙基-4-氯-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-丙基-4-氟-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-丙基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-甲氧基-4-溴-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-甲氧基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-氰基-4-氯-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-氰基-4-氯-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-异丙基-4-氟-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-异丙基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-丁基-4-氟-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-丁基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-乙基-4-氟-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-乙基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-硝基-4-溴-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-硝基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-乙炔基-4-氯-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-乙炔基-4-氯-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-三氟甲基-4-氟-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-三氟甲基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-氟甲基-4-溴-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-氟甲基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-氟甲基-4-甲酰基-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-氟甲基-4-甲酰基-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-二氟甲基-4-溴-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-二氟甲基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-五氟乙基-4-氯-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-五氟乙基-4-氯-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸；起始物2-五氟乙基-4-氟-5-氯磺酰基苯甲酸产物 2-五氟乙基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸。
实施例11用与实施例9相似的方法通过用甲醇酯化实施例10的化合物，得到下列产物2-乙基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-丙基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-异丙基-4-氯-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-丙基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-甲氧基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-氰基-4-氯-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-异丙基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-丁基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸甲酯；
2-乙基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-硝基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-乙炔基-4-氯-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-三氟甲基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-氟甲基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-氟甲基-4-甲酰基-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-二氟甲基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-五氟乙基-4-氯-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸甲酯；2-五氟乙基-4-氟-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸甲酯。
实施例12将1.0g2-甲基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酸(可按实施例5制得)溶于15ml1-甲基吡咯烷酮中，向此溶液中加入0.67g1-甲基-2-氯吡啶鎓氯化物，然后搅拌15分钟。加入1当量氯化鈲和2.6ml二异丙基乙胺，混合物在室温下搅拌1小时。在通常的处理和在硅胶上进行层析(快速法，乙酸乙酯/10％甲醇)并用盐酸处理之后，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺，盐酸盐，m.p.227-228℃。
用相似的方法通过使氯化鈲与下列起始物反应，得到下列产物起始物2-乙基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酸产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺，盐酸盐；起始物2，4-二氰基-5-甲基磺酰基苯甲酸产物 N-二氨基亚甲基-2，4-二氰基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酸产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氟甲基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酸产物 N-二氨基亚甲基-2-氟甲基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-二氟甲基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酸产物 N-二氨基亚甲基-2-二氟甲基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙炔基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酸产物 N-二氨基亚甲基-2-乙炔基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-五氟乙基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酸产物 N-二氨基亚甲基-2-五氟乙基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺。
实施例13
将1.8g2-甲基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯(可按实施例1制得)和1.5g胍的50ml甲醇溶液煮沸5小时，随后除去溶剂。用水处理残余物，吸滤出剩余的结晶产物并用稀氢氧化钠溶液处理。滤出固体残余物并用乙醇重结晶，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酰胺，m.p.207-208℃。
用相似的方法通过使胍与下列起始物反应，得到下列产物起始物2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酰胺m.p.204-205℃；起始物2-氨基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氨基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酰胺m.p.245℃；起始物2，4-二氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2，4-二氯-5-甲基磺酰基苯甲酰胺m.p.189-190℃；起始物2-乙基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酰胺m.p.160-162℃；起始物2-甲基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酰胺m.p.204℃；起始物2-甲基-4-溴-5-N，N-二甲基氨基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-溴-5-N′，N′二甲基氨基磺酰基苯甲酰胺m.p.222-223℃；起始物2-氯-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氯-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲基-4-氯-5-苯基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-氯-5-苯基磺酰基苯甲酰胺m.p.185-187℃，m.p.230-232℃(盐酸盐)；起始物2-氟甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氟甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酰胺m.p.169-171℃；起始物2-甲基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酰胺
m.p.208-210℃；起始物2-乙基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2，4-二氟甲基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2，4-二氟甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺m.p.260℃；起始物2-乙炔基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙炔基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-硝基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-硝基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-甲氧基-4-甲酰基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-甲酰基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-二氟甲基-4-甲酰基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-二氟甲基-4-甲酰基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-乙炔基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-乙炔基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-五氟乙基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-五氟乙基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；起始物2-氰基-4-甲酰基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯产物 N-二氨基亚甲基-2-氰基-4-甲酰基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺。
下面给出的实施例涉及药物制剂。
实施例A注射药瓶将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠的3l双蒸水溶液用2N盐酸调至pH6.5，经过滤灭菌并用于装注射药瓶；在无菌条件下将药瓶中的溶液冻干，然后以无菌方式密封药瓶。每个注射药瓶含有5mg活性化合物。
实施例B栓剂将20g式I的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可油熔融混合，将混合物倒入模具中并使之冷却。每个栓剂含有20mg活性化合物。
实施例C溶液制备一种包括1g式I的活性化合物，9.38g NaH2PO4· 2H2O，28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯化苯烷基鎓的940ml双蒸水溶液。将此溶液调至pH6.8，使体积达到1l并通过照射灭菌。此溶液能够以例如滴眼剂的形式使用。
实施例D软膏在无菌条件下将500mg式I的活性化合物与99.5g凡士林混合。
实施例E片剂以通常的方式，将1kg式I的活性化合物，4kg乳糖，1.2kg马铃薯淀粉，0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使每片含有10mg活性化合物。
实施例F包衣片剂用与实施例E相似的方法压制片剂，然后以通常的方式用包括蔗糖，马铃薯淀粉，滑石，黄蓍树胶和着色物的包衣剂给片剂包衣。
实施例G胶囊以通常的方式，将2kg式I的活性化合物装入硬明胶胶囊，使每个胶囊含有20mg活性化合物。
实施例H安瓿将1kg式I的活性化合物的60l双蒸水溶液过滤灭菌并用于装安瓿；在无菌条件下将安瓿中的溶液冻干并以无菌方式密封安瓿。每个安瓿含有10mg活性化合物。
权利要求
1.式I所示的邻位取代的苯甲酸衍生物及其药物上可耐受的盐 其中R1是A，CF3，CH2F，CHF2，C2F5，CN，NO2，Hal，C≡CH或-X-R4，R2是CF3，SOn-R6或SO2NR4R5，R3是CN，Hal，COA，CHO，CSNR7R8或CONR7R8，Q是-N＝C(NH2)2，Cl，Br，OA，O-CO-A.O-CO-Ph，OH，或另一反应性酯化OH基团或易于被亲核取代的离去基团，R4是H，A，具有5-7个碳原子的环烷基，具有6-8个碳原子的环烷基甲基，CF3，CH2F，CHF2，CH2CF3，Ph或-CH2-Ph，R5是H或A，或者R4和R5一起为具有4-5个碳原子的亚烷基，其中一个CH2基团也可以被O，S，NH，N-A或N-CH2-Ph取代，R6是A或Ph，R7和R8彼此独立地各为H，A或Ac，A是具有1-6个碳原子的烷基，X是O，S或NR5，Ph是未取代的或被A，OA，NR4R5，F，Cl，Br，I或CF3取代一次，两次或三次的苯基，Ac是具有1-10个碳原子的烷酰基或具有7-11个碳原子的芳酰基，n是1或2。
2.根据权利要求1的下列化合物及其生理上无害的盐(a)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(b)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(c)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-氰基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(d)N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(e)N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(f)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(g)N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-氟-5-甲基磺酰基苯甲酰胺。
3.制备权利要求1的式I所示的邻位取代的苯甲酸衍生物及其盐的方法，其特征在于通过氧化使式II的化合物 (其中R1，R2和R3具有给出的含义，L为CH3，CH2OH，CHO或苯基)转化为式I的化合物，或者通过水解使式II的化合物(其中L为CN)转化为式I的化合物，或者通过用溶剂分解剂或氢解剂处理从其功能性衍生物之一释放出式I的化合物，或者通过氯磺化，还原和烷基化将甲磺酰基引入到式I的化合物中，式中R2为H，或者通过烷基化，酰化，卤化或硝化使本身符合式I，但其中R1，R2或R3之一缺失的苯甲酸衍生物转化为式I的化合物，或者通过下列反应使R1，R2，R3和/或Q所示的一个基团转变为R1，R2，R3和/或Q所示的另一个基团水解式I的酯，或使式I的羧酸酯化或将其转化为酐或酰卤或将其转化为酰基胍，或催化氢化CN基团，或水解氰基以形成氨基甲酰基或酸基，或使氰基转变为硫代氨基甲酰基，或者通过用酸或碱处理使式I的化合物转化为其一种盐。
4.生产药物制剂的方法，其特征在于使权利要求1的式I化合物，其中Q为-N＝C(NH2)2，和/或其一种生理上无害的盐与至少一种固体，液体和/或半液体载体物质或辅助物质一起制成适宜的给药剂型。
5.药物制剂，其特征在于其含有至少一种权利要求1的式I化合物，其中Q为-N＝C(NH2)2，和/或其一种生理上无害的盐。
6.权利要求1的式I化合物，其中Q为-N＝C(NH2)2，和/或其一种生理上无害的盐在控制疾病中的应用。
7.权利要求1的式I化合物，其中Q为-N＝C(NH2)2，和/或其一种生理上无害的盐在制备药物中的应用。
8.权利要求1的式I化合物，其中Q为-N＝C(NH2)2，和/或其一种生理上无害的盐在制备用于治疗心律失常，心绞痛和梗塞以及预防性治疗所述病症的药物中的应用。
9.权利要求1的式I苯甲酸衍生物作为制备可抑制细胞内Na+/H+反向转运体的活性化合物中间体的应用。
全文摘要
本发明涉及式I所示的邻位取代的苯甲酸衍生物及其生理上无害的盐，式I中R
文档编号C07C315/04GK1125722SQ9511662
公开日1996年7月3日 申请日期1995年8月25日 优先权日1994年8月28日
发明者R·格里克, D·道西, M·鲍咖思, K-O·敏克, N·贝尔 申请人:默克专利股份有限公司