1.本公开涉及药物组合物和方法，所述药物组合物和方法涉及治疗疼痛，如慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)或急性神经性疼痛。在某些实施方案中，本公开涉及药物组合物和方法，所述药物组合物和方法涉及治疗炎症。


背景技术：

2.疼痛管理包括使用组合物和方法来治疗手术、损伤或疾患所致的疼痛。疼痛可引起患者的身体和情绪健康的变化，如抑郁和睡眠问题。疼痛管理可有助于患者休息、愈合，并恢复日常活动，而没有中断或有最小限度的中断。疼痛管理也可有助于增加患者的食欲、睡眠和精力，并改善情绪和人际关系。更具活性的镇痛药组合物处于持续需求中，因为它们提供了有吸引力的缓解疼痛的可能性以及降低的副作用特性。副作用特性可能是由于化合物的特征，如作用机制或增加的效力，这可导致剂量减小，从而减少预期的副作用和毒性，所述副作用和毒性原本由可用的剂型引起。
3.本领域特别需要开发和获得更具活性的镇痛药组合，因为它们通过多种作用机制的作用来提供有吸引力的缓解疼痛的可能性，并且提供降低的剂量以及更加可接受的副作用特性的可能性。


技术实现要素：

4.本发明的某些实施方案的目的在于提供用于治疗疼痛如慢性疼痛的药物组合物和方法。
5.本发明的某些实施方案的目的在于提供用于治疗炎症的药物组合物和方法。
6.以上目的和其他目的通过本发明得到满足，本发明在某些实施方案中涉及通过向有此需要的患者给药治疗有效量的杂取代的乙酰苯胺化合物来治疗慢性疼痛的方法。
7.在某些实施方案中，慢性疼痛包括神经性疼痛、伤害性疼痛、或它们的组合。
8.在某些实施方案中，本发明涉及通过向有此需要的患者给药治疗有效量的杂取代的乙酰苯胺化合物来治疗神经性疼痛的方法。神经性疼痛在持续时间上可为急性或慢性。
9.在某些实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物调节腺苷a3受体。
10.在某些实施方案中，本发明涉及通过向有此需要的患者给药治疗有效量的杂取代的乙酰苯胺化合物来治疗炎症的方法。炎症可为局部炎症反应或全身炎症。
11.在某些实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物选自如本文所公开的式(i)、如本文所公开的式(ii)或它们的组合。
12.在某些实施方案中，式(i)为
[0013][0014]
其中r1和r2与它们所连接的原子一起形成选自5至10元杂环烷烃基、5至10元杂环烯基、5至10元杂芳基和5至10元杂环烷基的基团，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0015]
r3为氢或c
1-6
烷烃基；
[0016]
r4为选自氢、c
1-6
烷烃基、c
1-6
烷烃氧基、氟化烷烃基、氟化烷烃氧基、卤素、羟基、硝基、氨基、c
1-6
烷烃基氨基；c
1-6
二烷烃基氨基和氰基的取代基；
[0017]
n为1至3的整数；以及
[0018]
其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
[0019]
在某些实施方案中，式(ii)为
[0020][0021]
其中r1为独立地选自氢和c
1-6
烷烃基的取代基；
[0022]
r2为独立地选自氢、c
1-6
烷烃基和二氧代基的取代基；或者
[0023]
r1和r2与它们所连接的原子一起形成选自5至10元杂环烷烃基、5至10元杂环烯基、5至10元杂芳基和杂环烷基的基团，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0024]
r4为选自氢、c
1-6
烷烃基、c
1-6
烷烃氧基、氟化烷烃基、氟化烷烃氧基、卤素、羟基、硝基、氨基、c
1-6
烷烃基氨基；c
1-6
二烷烃基氨基和氰基的取代基；
[0025]
n为1至3的整数；以及
[0026]
其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
附图说明
[0027]
在通过结合附图考虑以下详细描述后，本发明的以上和其他特征、它们的性质和各种优点将变得更加明显，其中：
[0028]
图1示出了根据一个实施方案，与阴性对照(仅媒介物)和阳性对照(曲马多50mg/kg)相比，杂取代的乙酰苯胺化合物(300mg/kg，口服)在大鼠福尔马林(1％)模型的ii期中的效应。图1中显示的测试和结果描述于实施例1中。
[0029]
图2a示出了根据一个实施方案，与对照(仅媒介物)相比，杂取代的乙酰苯胺化合物(300mg/kg和600mg/kg，口服)在角叉菜胶诱导的爪水肿模型中的剂量相关效应。图2a中显示的测试和结果描述于实施例2中。
[0030]
图2b示出了图2a的图表的曲线下面积(auc)。
[0031]
图3示出了杂取代的乙酰苯胺化合物的疼痛强度差(pid)。
[0032]
定义
[0033]
如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及到的“药物”包括单一药物以及两种或更多种不同药物的混合物等。
[0034]
如本文所用，与所测量的量有关的术语“约”是指该测量的量的正常变化，如本领域的普通技术人员在进行测量以及运用与测量目的和测量设备精度相称的护理水平时所预期。在某些实施方案中，术语“约”包括所述数字
±
10％，使得“约10”将包括9至11。
[0035]
如本文所用，“患者”是指受试者，特别是人类(但也可涵盖非人类)，其已经表现出建议需要治疗的一种或多种特定症状的临床表现，其针对病症进行预防性地治疗，或者其已经诊断有待治疗的病症。
[0036]
术语“受试者”涵盖术语“患者”的定义，并且不排除原本健康的个体。
[0037]
术语“治疗的”和“治疗”包括给药所公开的药物组合以起到减轻病症的严重程度或预防病症的目的，并且不限于受试者(例如患者)治愈并且疾病根除的情况。相反，本发明也设想仅仅减少症状，改善(在一定程度上)并且/或者延迟疾病进展的治疗。本发明不旨在限于疾病或折磨被治愈的情况。症状减轻就足够了。
[0038]
术语“预防的”和“预防”包括(1)抑制或避免受试者或患者中的疾病的发作，该受试者或患者可能处于疾病的风险并且/或者易患疾病，但尚未经历或显示疾病的任何或所有病理学或症状学，并且/或者(2)减缓受试者或患者中的疾病的病理学或症状学的发作，该受试者或患者可能处于疾病的风险并且/或者易患疾病，但尚未经历或显示疾病的任何或所有病理学或症状学。
[0039]
术语“病症(condition)”或“病症(conditions)”是指可通过向受试者给药有效量的所公开的组合来治疗、缓和或预防的那些医学病症，如疼痛和/或炎症。
[0040]“有效量”是指足以产生有益或期望效应的一种活性剂或活性剂的组合的量，该有益或期望效应的水平可通过常用于检测和观察此类效应的方法容易地检测或观察到。在一些实施方案中，此类效应导致相对于没有给药活性剂的基础水平的值至少10％的变化。在其他实施方案中，变化是相对于基础水平的至少20％、50％、80％、或甚至更高的百分比。如将在下文描述，有效量可因受试者而异，这取决于受试者的年龄、一般病症、所治疗病症的严重程度、所给药的具体活性剂等。在任何个别情况下，适当的“有效”量可由本领域的普通
技术人员通过参考相关文本和文献并且/或者通过使用常规实验来确定。
[0041]
如本文所用，术语“活性剂”或“药物”或“活性成分”是指旨在产生治疗、预防、或其他预期效应的任何材料，无论是否经政府机构批准用于该目的。
[0042]“c
a-b”(其中a和b是整数)是指含有a至b个碳原子(包括端值在内)的基团。例如，c
1-3
代表含有1、2或3个碳原子的基团。
[0043]“烷基(alkyl)”是指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上移除一个氢原子而衍生的饱和或不饱和、支链、直链或环状单价烃基。典型的烷基包括但不限于甲基；乙基，如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。在预期特定饱和水平的情况下，使用命名“烷烃基(alkanyl)”、“烯基”和/或“炔基”，如下所定义。在优选的实施方案中，烷基是(c
1-c6)烷基，其中(c
1-c3)是特别优选的。
[0044]“烷烃基”是指通过从母体烷烃的单个碳原子上移除一个氢原子而衍生的饱和支链、直链或环状单价烃基。典型的烷烃基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基，如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基等；丁烷基，如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基等；等等。在优选的实施方案中，烷烃基是(c
1-8
)烷烃基，其中(c
1-3
)是特别优选的。
[0045]“烯基”是指通过从母体烯烃的单个碳原子上移除一个氢原子而衍生的具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或环状单价烃基。该基团可为关于双键的顺式或反式构象。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基等；等等。
[0046]“炔基”是指通过从母体炔烃的单个碳原子上移除一个氢原子而衍生的具有至少一个碳叁键的不饱和支链、直链或环状单价烃基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
[0047]“杂烷基”和“杂烷烃基”分别指烷基或烷烃基基团，其中一个或多个碳原子(和任何必要的相关氢原子)独立地被相同或不同的杂原子(包括任何必要的氢或其他原子)替代。用于替代一个或多个碳原子的典型杂原子包括但不限于n、p、o、s、si等。优选的杂原子为o、n和s。因此，杂烷烃基基团可含有一个或多个相同或不同的杂原子基团，包括例如但不限于环氧基(—o—)、桥二氧基(—o—o—)、硫醚(—s—)、桥二硫基(—ss—)、环氧硫基(—o—s—)、环氧亚氨基(—o—nr
′
—)、亚氨基(—nr
′
—)、联亚氨基(—nr
′
—nr
′
—)、次偶氮基(＝n—n＝)、偶氮基(—n＝n—)、氧偶氮基(—n—o—n—)、偶氮亚胺基(—nr
′
—n＝n—)、膦酰基(—ph—)、λ
4-硫酰基(—sh2—)、磺酰基(—s(o)2—)等等，其中每个r
′
独立地
为氢或(c
1-c6)烷基。
[0048]“母体芳族环系”是指具有共轭π电子体系的不饱和环状或多环环系。特别包括在“母体芳族环系”的定义内的是稠合环系，其中一个或多个环为芳族，并且一个或多个环为例如饱和或不饱和的，如茚满、茚、非那烯等。典型的母体芳族环系包括但不限于醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、屈、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、红蛉诱烯(hexalene)、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、八芬(octaphene)、艾氏剂(octalene)、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、苯并菲、三萘等等。
[0049]“芳基”是指通过从母体芳族环系的单个碳原子上移除一个氢原子而衍生的单价芳族烃基。典型的芳基包括但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、屈、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、红蛉诱烯(hexalene)、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、八芬(octaphene)、艾氏剂(octalene)、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、苯并菲、三萘等等。在优选的实施方案中，芳基是(c
5-20
)芳基，其中(c
5-10
)是特别优选的。特别优选的芳基是苯基和萘基。
[0050]“芳烷基”是指无环烷基，其中键合到碳原子(通常为末端碳原子)上的氢原子之一被芳基基团替代。典型的芳烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等等。在预期特定烷基部分的情况下，使用命名芳基烷烃基、芳基烯基和/或芳基炔基。在优选的实施方案中，芳烷基是(c
6-26
)芳烷基，例如，芳烷基的烷烃基、烯基或炔基部分为(c
1-6
)，并且芳基部分为(c
5-20
)。在特别优选的实施方案中，芳烷基为(c
6-13
)，例如，芳烷基的烷烃基、烯基或炔基部分为(c
1-3
)，并且芳基部分为(c
5-10
)。甚至更优选的芳烷基是苯基烷烃基。
[0051]“烷烃氧基”是指通过从醇的氢氧根氧上移除氢原子而衍生的饱和支链、直链或环状单价烃醇基团。典型的烷烃氧基包括但不限于甲烷基；乙烷氧基；丙烷氧基，如丙烷-1-基氧基(ch3ch2ch2o—)、丙烷-2-基氧基((ch3)2cho—)、环丙烷-1-基氧基等；丁烷氧基，如丁烷-1-基氧基、丁烷-2-基氧基、2-甲基-丙烷-1-基氧基、2-甲基-丙烷-2-基氧基、环丁烷-1-基氧基等；等等。在优选的实施方案中，烷烃氧基是(c
1-8
)烷烃氧基，其中(c
1-3
)是特别优选的。
[0052]“母体杂芳族环系”是指其中一个碳原子被杂原子替代的母体芳族环系。用于替代碳原子的杂原子包括n、o和s。特别包括在“母体杂芳族环系”的定义内的是稠合环系，其中一个或多个环为芳族，并且一个或多个环为例如饱和或不饱和的，如砷哚、色满、色烯、吲哚、二氢吲哚、呫吨等。典型的母体杂芳族环系包括但不限于咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等等。
[0053]“杂芳基”是指通过从母体杂芳族环系的单个原子上移除一个氢原子而衍生的单价杂芳族基团。典型的杂芳基包括但不限于衍生自以下的基团：咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等等。在优选的实施方案中，杂芳基是5-20元杂芳基，其中5-10元杂芳
基是特别优选的。
[0054]“杂环烷基”是指其中一个碳原子被n、o或s替代的饱和或不饱和的单环或双环烷基基团。在某些具体实施方案中，杂环烷基可含有至多四个独立地选自n、o或s的杂原子。典型的杂环烷基部分包括但不限于衍生自咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等等的基团。在优选的实施方案中，杂环烷基是3-6元杂环烷基。
[0055]“杂环烷烃基”是指其中一个碳原子被n、o或s替代的饱和单环或双环烷烃基基团。在某些具体实施方案中，杂环烷烃基可含有至多四个独立地选自n、o或s的杂原子。典型的杂环烷烃基部分包括但不限于衍生自咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等等的基团。在优选的实施方案中，杂环烷烃基是3-6元杂环烷烃基。
[0056]“杂环烯基”是指其中一个碳原子被n、o或s替代的饱和单环或双环烯基基团。在某些具体实施方案中，杂环烯基可含有至多四个独立地选自n、o或s的杂原子。典型的杂环烯基部分包括但不限于衍生自咪唑啉、吡唑啉、吡咯啉、二氢吲哚、吡喃等等的基团。在优选的实施方案中，杂环烷烃基是3-6元杂环烷烃基。
[0057]“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被一个或多个相同或不同的取代基替代的基团。典型的取代基包括但不限于—x、—r、—o-、＝o、—or、—o—or、—sr、—s-、＝s、—nrr、＝nr、—cx3、—cn、—ocn、—scn、—nco、—ncs、—no、—no2、＝n2、—n3、—nhoh、—s(o)2o-、—s(o)2oh、—s(o)2r、—p(o)(o-)2、—p(o)(oh)2、—c(o)r、—c(o)x、—c(s)r、—c(s)x、—c(o)or、—c(o)o-、—c(s)or、—c(o)sr、—c(s)sr、—c(o)nrr、—c(s)nrr和—c(nr)nrr，其中每个x独立地为卤素(优选地—f、—cl或—br)，并且每个r独立地为—h、烷基、烷烃基、烯基、炔基、亚烷基、次烷基(alkylidyne)、芳基、芳烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基-杂烷基，如本文所定义。优选的取代基包括羟基、卤素、c
1-8
烷基、c
1-8
烷烃氧基、氟化烷烃氧基、氟化烷基、c
1-8
烷硫基、c
3-8
环烷基、c
3-8
环烷烃氧基、硝基、氨基、c
1-8
烷基氨基、c
1-8
二烷基氨基、c
3-8
环烷基氨基、氰基、羧基、c
1-7
烷烃氧基羰基、c
1-7
烷基羰氧基、甲酰基、氨基甲酰基、苯基、芳酰基、氨基甲酰基、脒基、(c
1-8
烷基氨基)羰基、(芳基氨基)羰基和芳基(c
1-8
烷基)羰基。
[0058]
关于取代基，术语“独立地”意指当可能有多于一个此类取代基时，此类取代基可以彼此相同或不同。
[0059]
贯穿本公开，首先描述指定侧链的末端部分，继之以朝向连接点的方向描述相邻官能团。因此，例如，“苯基c
1-6
烷烃基氨基羰基c
1-6
烷基”取代基是指下式的基团：
[0060][0061]
此外，构成本发明化合物的原子旨在包括此类原子的所有同位素形式。如本文所
用，同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般实例而非限制性地，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括
13
c和
14
c。类似地，预期本发明化合物的一个或多个碳原子可被一个或多个硅原子替代。此外，预期本发明化合物的一个或多个氧原子可被一个或多个硫或硒原子替代。
[0062]
在其中立体化学未明确指示的结构中，假定考虑任一立体化学并且两种异构体均被要求保护。
[0063]
本技术中所示结构的原子上的任何未定义化合价隐含地表示键合到该原子上的氢原子。
[0064]
第一化合物的“异构体”是单独的化合物，其中每个分子含有与第一化合物相同的组成原子，但其中那些原子的三维构型不同。
[0065]
术语“药学上可接受的”意指可用于制备药物组合物的物质，其通常是安全的、无毒的并且既不是生物学上也不是其他方面不期望的，并且包括对于兽医用途以及人类药物用途可接受的物质。在一个具体的实施方案中，术语“药学上可接受的”意指经联邦或州政府的管理机构批准或者美国药典(u.s.pharmacopeia)或其他公认药典中所列以用于动物，并且更特别地用于人类。
[0066]
如本文所用，短语“控制释放”是指活性成分能够以预定的速率释放成使得治疗有益水平在延长的时间段内保持的制剂。
[0067]
除非本文另外指明，否则本文中数值范围的叙述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独值并入说明书中，如同其在本文中单独叙述一样。本文所述的所有方法能够以任何合适的顺序执行，除非本文另外指明或者其他方面明显与上下文相矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在说明某些材料和方法，而不对范围造成限制。说明书中的语言不应解释为指示任何未要求保护的要素是实践所公开的材料和方法所必需的。
[0068]
本发明的化合物也能够以药学上可接受的盐的形式存在。对于在医学中的用途，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”(参考international j.pharm.,1986,33,201-217；j.pharm.sci.,1997年(1月),66,1,1)。然而，本领域的技术人员公知的其他盐可用于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。代表性的有机或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、抗坏血酸、单宁酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、甲磺酸、羟乙基磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有机或无机碱包括但不限于碱性或阳离子盐，如苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌，由有机碱制成的盐，包括伯、仲和叔胺、取代的胺，包括环胺，如咖啡因、精氨酸、二乙胺、n-乙基哌啶、组氨酸、葡糖胺、异丙胺、赖氨酸、吗啉、n-乙基吗啉、哌嗪、哌啶、三乙胺、三甲胺。
[0069]
本发明在其范围内包括用于本发明的化合物的前药，例如式(i)和(ii)的化合物的前药。通常，此类前药将是可易于在体内转化成所需化合物的化合物的官能化衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应当涵盖用具体公开的化合物或者用可能未具体公开但在给药于患者后在体内转化为特定化合物的化合物来治疗所描述的各种障碍。本发
明在其范围内也包括用于本发明的化合物的代谢物，例如式(i)和(ii)的化合物的代谢物。
[0070]
在根据本发明的化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可因此作为对映体存在。在化合物具有两个或更多个手性中心时的情况下，它们还可作为非对映体存在。应当理解，所有此类异构体和它们的混合物均涵盖在本发明的范围之内。此外，化合物的一些结晶形式可作为多晶型物存在，且因此旨在包括在本发明中。此外，一些化合物可以与水形成溶剂化物(即水合物)或者与常见有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖在本发明的范围之内。
[0071]
在用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可通过常规技术如制备型色谱法进行分离。化合物能够以外消旋形式来制备，或者单独的对映体可通过对映特异性合成或者通过拆分来制备。例如，可通过标准技术将化合物拆分为它们的组分对映体，如通过与光学活性酸(如(-)-二-对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰-l-酒石酸)形成盐而形成非对映体对，继之以分级结晶并且再生成游离碱。也可通过形成非对映体的酯或酰胺，继之以色谱分离并移除手性助剂来拆分化合物。或者，可使用手性hplc柱来拆分化合物。
[0072]
在制备本发明化合物的任何方法期间，可能需要和/或期望保护任何所关注分子上的敏感或反应性基团。这可借助于常规的保护基团来实现，如描述于protective groups in organic chemistry,j.f.w.mcomie编辑,plenum press,1973；以及t.w.greene&p.g.m.wuts,protective groups in organic synthesis,john wiley&sons,1991中的那些。可使用本领域所知的方法在便利的后续阶段移除保护基团。
具体实施方式
[0073]
在某些实施方案中，本发明涉及治疗疼痛(例如慢性疼痛)的方法，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的杂取代的乙酰苯胺化合物。
[0074]
在某些实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物是腺苷a3受体调节剂，或者具有腺苷a3受体调节剂的推定作用机制。如本文所用，“调节剂”是与受体结合并因此改变(例如，通过抑制或活化)活性形式的受体的比例，从而导致生物反应的任何配体。
[0075]
术语“腺苷a3受体”或“a3 ar”是指天然腺苷a3受体或其变体。a3 ar变体包括与天然a3ar基本上同源的蛋白质，即与天然a3 ar的氨基酸序列相比具有一个或多个天然或非天然存在的氨基酸缺失、插入或置换的蛋白质(例如a3ar衍生物、同系物和片段)。a3ar变体的氨基酸序列与天然a3ar至少约80％相同，至少约90％相同、或至少约95％相同。
[0076]
术语“腺苷a3介导的病症、障碍或疾病”和“由a3 ar介导的病症、障碍、或疾病”是指以异常或失调的(例如大于正常的)a3ar活性为特征的病症、障碍、或疾病。
[0077]
治疗有效量是指对所治疗受试者的慢性疼痛赋予治疗效果(例如，预防、缓解或改善慢性疼痛)或者对所治疗受试者的神经性疼痛(无论是急性还是慢性)赋予治疗效果所需的杂取代的乙酰苯胺化合物的量。如本领域的技术人员所认识，治疗有效剂量将取决于期望的结果、给药途径、赋形剂使用以及与其他治疗性治疗(例如，额外活性剂)共同使用的可能性而变化。可以单独地调节剂量和间隔以提供足以维持治疗效果和/或避免不良副作用的活性部分的血浆水平，称为最小有效浓度(mec)，其取决于个体特征和给药途径。hplc测定或生物测定可用于测定血浆浓度。也可以使用mec值确定剂量间隔。制备物应当使用维持
血浆水平例如在10-90％、30-90％或50-90％的时间内高于mec的方案来给药。确切的制剂、给药途径和剂量可由个体医师考虑患者的病症来选择。
[0078]
治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文所提供的详细公开内容。另外，对于本发明的方法中使用的任何化合物，治疗有效量或剂量可初始在细胞培养物和/或动物中由活性测定来估计。例如，可在动物模型中配制剂量以实现循环浓度范围，包括如由活性测定所确定的ic50。此类信息可用于更精确地确定人体内的可用剂量。另外，化合物的毒性和治疗功效可通过标准药学程序在实验动物中确定，例如，通过确定主题化合物的ic50和ld50(在50％的测试动物中引起死亡的致死剂量)。从这些活性测定和动物研究获得的数据可用于配制用于人类的剂量范围。
[0079]
在某些实施方案中，一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物可在患者经历疼痛(例如慢性疼痛、急性神经性疼痛)之前预防性地给药。例如，一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物可在预期的疼痛发作前约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、或约0.5小时给药。
[0080]
在其他实施方案中，一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物可以响应疼痛(例如慢性疼痛、急性神经性疼痛)而给药。例如，一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物可在疼痛(例如慢性疼痛、急性神经性疼痛)发作后约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、或约48小时给药。
[0081]
如本文所用，术语“慢性疼痛”是指持续延长的持续时间(例如，三个月或更长)的疼痛。贯穿本公开，对慢性疼痛的任何提及尤其涵盖神经性疼痛、肌肉骨骼疼痛、伤害可塑性疼痛、伤害性疼痛和非伤害性疼痛。
[0082]
如本文所用，术语“神经性疼痛”是指由影响躯体感觉神经系统的损伤、功能障碍或疾病引起的疼痛，其可由神经损伤引起并且/或者归因于周围神经系统和/或中枢神经系统(脑部和脊髓)的障碍。神经性疼痛可分为外周神经性疼痛、中枢神经性疼痛、或混合型(外周和中枢)神经性疼痛。神经性疼痛可能是许多疾病过程的结果，并且可能归因于许多部位的损伤。中枢神经性疼痛的示例性非限制性病因包括脊髓损伤(spinal cord injury)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、伴有坐骨神经痛的下背痛(ow back pain with sciatica)，以及一些中风。外周神经病性疼痛的示例性非限制性病因包括背痛(归因于神经损伤或功能障碍)、幻觉痛(phantom pain)、ii型复杂性区域性疼痛综合征(complex regional pain syndrome type ii)(crps ii)、三叉神经痛(trigeminal neuralgia)、糖尿病(例如糖尿病性周围神经病变(dpn))、代谢病症、带状疱疹后遗神经(postherpetic neuralgia)(phn)、带状疱疹感染(herpes zoster infection)、hiv相关神经病变、营养缺乏、毒素、恶性肿瘤的远程表现、免疫介导的障碍、膀胱疼痛和神经干的物理创伤。神经性疼痛在癌症中是常见的，作为癌症对周围神经的直接结果(例如，肿瘤压迫)，或作为化疗、辐射损伤、或手术的副作用。如本文所用，神经性疼痛在持续时间上可指急性神经性疼痛和慢性神经性疼痛两者。神经性症状包括但不限于感觉异常(paresthesia)和/或感觉迟钝(dysesthesia)(例如，异常的非疼痛性感觉，如刺痛、麻木、四肢发麻(pins,and needles))、触摸痛、痛觉过敏、疼痛区域中的神经感觉缺陷连同其他缺陷(运动、认知等)。
[0083]
如本文所用，术语“伤害性疼痛”是指由物理损伤或对身体(例如伤害感受神经纤维)的潜在损伤引起的疼痛，并且可由炎症、化学品或物理事件触发。伤害性疼痛的示例性
非限制性病因包括运动损伤、炎性和/或关节疼痛(例如关节炎)、组织损伤。伤害性疼痛的实例包括但不限于骨关节炎、内脏疼痛、头痛、缺血性疼痛、癌症疼痛(无神经损伤)、背痛(无神经损伤)。
[0084]
如本文所用，术语“伤害可塑性疼痛”是指由改变的伤害感受引起的疼痛，尽管没有引起外周伤害感受器活化的实际或威胁的组织损伤的明显证据或者引起疼痛的躯体感觉系统的疾病或病变的证据。患者可具有伤害性和伤害可塑性疼痛的组合。
[0085]
如本文所用，术语“非伤害性和非神经性疼痛”是指在没有任何已知组织或神经损伤的情况下产生的疼痛，并且不被认为是神经性疼痛或伤害性疼痛。
[0086]
在某些实施方案中，用本文所公开的组合物治疗的疼痛可归因于混合型伤害性和神经性疼痛综合征。混合型伤害性和神经性疼痛综合征的实例包括但不限于慢性背痛(例如，与来自韧带、关节、肌肉、腱的伤害感受活化组合的神经病变或功能障碍)、癌症疼痛(具有神经浸润)、不具有神经损伤的i型复杂性区域性疼痛综合征(crps i)。
[0087]
在某些实施方案中，用本文所公开的组合物治疗的疼痛可例如归因于纤维肌痛、肌肉骨骼障碍如骨关节炎/退行性关节病/颈椎病、类风湿性关节炎、莱姆病(lyme disease)、赖特综合征(reiter syndrome)、椎间盘突出/小关节骨关节病、腰椎的骨折/压迫性骨折、姿态不正确或不良、纤维肌痛症、风湿性多肌痛、机械性下背痛、慢性尾闾痛、肌肉拉伤和扭伤、骨盆底部肌痛(肛提肌痉挛)、梨状肌综合征、直肌肌腱拉伤、疝气(例如闭孔肌、坐骨、腹股沟、股骨、半月线、会阴、脐带)、腹壁肌筋膜痛(板机点)、慢性过度使用综合征(例如腱炎、滑囊炎)；神经障碍，如臂丛神经牵拉损伤、颈神经根病、胸廓出口综合征、椎管狭窄、蛛网膜炎综合征、代谢缺陷性肌痛、多肌炎、脊髓或骶神经瘤变、手术疤痕中的皮神经卡压、带状疱疹后遗神经痛(带状疱疹)、神经痛(例如髂下腹、髂腹股沟、或生殖股神经)、多发性神经病、多神经根神经病、多发性单神经炎、慢性每日头痛、肌紧张性头痛、偏头痛、颞下颌关节功能障碍、颞肌肌腱炎、鼻窦炎、非典型面痛、三叉神经痛、舌咽神经痛、中间神经痛、蝶腭神经痛、牵涉性牙或颞颌关节疼痛、腹型癫痫、腹性偏头痛、泌尿系统障碍、膀胱肿瘤、慢性泌尿道感染、间质性膀胱炎、放射性膀胱炎、复发性膀胱炎、复发性尿道炎、尿石病、不可抑制的膀胱收缩(逼尿肌与括约肌协同失调)、膀胱疼痛综合征、尿道憩室、慢性尿道综合征、尿道痈、前列腺炎、尿道狭窄、睾丸扭转、北洛尼氏病；肠胃障碍，如慢性内脏疼痛综合征、胃食管反流、消化性溃疡病、胰腺炎、慢性间歇性肠梗阻、结肠炎、慢性便秘、憩室病、炎性肠疾病、肠易激综合征；生殖障碍(子宫外)，如子宫内膜异位、粘连、附件囊肿、慢性宫外孕、衣原体子宫内膜炎或输卵管炎、输卵管子宫内膜异位、卵巢潴留综合征(残留卵巢综合征)、卵巢残余综合征、卵巢营养不良或排卵性疼痛、盆腔淤血综合症、术后腹膜囊肿、残留副卵巢、亚急性输卵管卵巢炎、结核性输卵管炎；生殖障碍(子宫)，如子宫腺肌病、慢性子宫内膜炎、非典型痛经或排卵性疼痛、子宫颈管狭窄、子宫内膜或子宫颈息肉、平滑肌瘤、症状性骨盆松弛(生殖道脱垂)、宫内节育器、分娩痛；心理障碍，如双极性人格障碍、抑郁、卟啉症、睡眠障碍；以及其他病症，如心血管疾病(例如心绞痛)、心肌梗塞疼痛、胰腺疼痛、绞痛、术后疼痛、肌肉痛、关节炎性疼痛、与牙周病(例如，牙龈炎和牙周炎)相关的疼痛、眼内疼痛、周围性血管疾病以及化学治疗剂、辐射或手术并发症。
[0088]
在某些实施方案中，一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物可以在患者经历炎症(例如局部炎症或全身炎症)之前预防性给药。例如，一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物
可在预期的炎症发作前约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、或约0.5小时给药。
[0089]
在其他实施方案中，一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物可以响应炎症(例如局部炎症或全身炎症)而给药。例如，一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物可在炎症(例如局部炎症或全身炎症)发作后约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、或约48小时给药。
[0090]
例如，本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物可用于治疗或预防炎性疾病，包括但不限于器官移植排斥反应；由器官移植(包括但不限于心脏、肺、肝或肾的移植)引起的再氧合损伤；关节的慢性炎性疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与骨吸收增加相关的骨疾病；炎性肠疾病，如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴瑞特综合征和克罗恩氏病；炎性肺病，如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性气道疾病；眼部炎性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼内炎；牙龈的慢性炎性疾病，包括牙龈炎和牙周炎；肺结核；麻风病；肾的炎性疾病，包括尿毒症并发症、肾小球肾炎和肾病；皮肤的炎性疾病，包括硬化性皮炎、银屑病和湿疹；中枢神经系统的炎性疾病，包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化症、aids相关的神经退行性疾病和阿尔茨海默病、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症以及病毒性或自身免疫性脑炎；自身免疫疾病，包括i型和ii型糖尿病；糖尿病并发症，包括但不限于糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、肾病(如微量白蛋白尿和进行性糖尿病性肾病)、足部坏疽、动脉粥样硬化性冠状动脉疾病、外周动脉疾病、高血糖高渗性非酮性昏迷、足部溃疡、关节问题，以及皮肤或粘膜并发症(如感染、胫斑、念珠菌感染或糖尿病脂性渐进坏死)、免疫复合物血管炎和系统性红斑狼疮(sle)；心脏的炎性疾病，如心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症和动脉粥样硬化；以及可具有显著炎性组分的各种其他疾病，包括先兆子痫、慢性肝功能衰竭、脑部和脊髓创伤以及癌症。
[0091]
在某些实施方案中，本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物可用于治疗或预防与炎性疾病相关的疼痛，该炎性疾病可例如为身体的全身炎症，例子是革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过敏性休克、或由癌症化疗响应于促炎性细胞因子诱导的休克，例如与促炎性细胞因子相关的休克。此类休克可例如由作为癌症治疗而给药的化疗剂诱导。
[0092]
在某些实施方案中，本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物可用于通过例如调节a3腺苷受体(例如活化或抑制a3腺苷受体)来治疗或预防疾病、状态、或病症的方法，其中疾病、状态、或病症可选自神经性疼痛、血管炎症、关节炎、变态反应、哮喘、创伤愈合、中风、心力衰竭、急性脊髓损伤、急性头部损伤或创伤、癫癇、新生儿缺氧、脑性瘫痪、由动静脉畸形和闭塞性脑动脉疾病所致的慢性缺氧、骨骼肌中的缺血再灌注损伤、与兴奋性中毒相关的严重神经障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、cns疾病、心脏疾病、肾脏疾病、青光眼、癌症、神经性疼痛、与糖尿病相关的神经性疼痛、短暂性脑缺血发作、骨髓保护(myeloprotection)、干眼综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、皮肤色素沉着损失、炎性肠疾病、肺部炎症、葡萄膜炎和脓毒性休克。
[0093]
在某些实施方案中，本公开提供了在有此需要的患者中治疗或预防神经性疼痛的方法。在另一个实施方案中，本公开提供了在有此需要的患者中治疗或预防术后疼痛的方
法。在又一个实施方案中，本公开提供了在有此需要的患者中治疗或预防慢性或持续性疼痛的方法。在某些实施方案中，本公开提供了在有此需要的患者中治疗或预防与化疗致周围神经病变(cipn)相关的疼痛的方法。
[0094]
在某些实施方案中，本公开提供了治疗或预防或缓解神经性疼痛的症状的方法，而无论疼痛的病因如何，例如但不限于脊髓损伤、多发性硬化症、中风、糖尿病、带状疱疹感染、hiv相关神经病变、营养缺乏、毒素、恶性肿瘤的远程表现、遗传、免疫介导的障碍或神经干的物理创伤、癌症、化学疗法、辐射损伤或手术(例如术后疼痛)、外阴痛和灼口综合征。在一个实施方案中，神经性疼痛可以与阿片类药物的长期使用相关。
[0095]
在某些实施方案中，本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物可相对于所治疗的具体病症来给药，而没有例如与阿片类药物相比显著的成瘾、滥用、误用、嗜睡和/或呼吸抑制的可能性。
[0096]
在某些实施方案中，本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物可相对于所治疗的具体病症来给药，而没有例如与nsaid相比显著的心血管不良事件(例如血栓性事件)、严重胃肠道不良事件和/或肾不良事件的可能性。
[0097]
在某些实施方案中，本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物可相对于所治疗的具体病症来给药，而没有例如与对乙酰氨基酚相比显著的肝不良事件(例如急性肝功能衰竭)的可能性。
[0098]
目前已知的镇痛药包括但不限于阿片类药物、吗啡样作用药、抗抑郁药、抗癫痫药、nmda受体拮抗剂、脂肪酸胺水解酶抑制剂、抗惊厥药、非甾体抗炎药(nsaid)、cox-2抑制剂、nos抑制剂、对乙酰氨基酚和钙通道亚单位α2δ配体。
[0099]
阿片类药物实例包括任何天然或合成的阿片类镇痛药，如吗啡、芬太尼、可待因、蒂巴因、二乙酰吗啡(海洛因)、二氢可待因、氢可酮、氢吗啡酮、尼可吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、α-甲基芬太尼、阿芬他尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡吩坦尼、羟甲芬太尼、新卡因(nocaine)、哌替啶(度冷丁)、凯托米酮、mppp、烯丙罗定、安那度、pepap、丙氧芬、右旋丙氧芬、吗散痛、苯腈米特、哌腈米特、美沙冬、地匹哌酮、左旋阿醋美沙朵(laam)、洛派丁胺、地芬诺酯、镇痛新、非那佐辛、丁丙诺啡、依托芬、布托啡诺、纳布啡、左啡诺、左美沙芬、地佐辛、利非他明、替利定、曲马多、丙氧芬和羟考酮。如本文所预期，阿片类药物也涵盖任何天然或合成的麻醉药品拮抗剂，如纳美芬、纳洛酮或纳曲酮，以及任何天然或合成的混合阿片受体激动剂/拮抗剂，如纳布啡、布托啡诺、丁丙诺啡和镇痛新。
[0100]
非甾体抗炎药(nsaid)实例包括阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、噁丙嗪、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、萘丁美酮、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、塞来考昔、罗非昔布、伐地昔布、伐地昔布、罗美昔布、依托考昔、非罗考昔、尼美舒利和利克飞龙。抗抑郁药实例包括三环抗忧郁药，如：阿米替林、氧阿米替林、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度硫平、多塞平、米帕明、氧米帕明、洛非帕明、美利蒽、美他帕明、硝沙西平、去甲替林、诺昔替林、哌泊非嗪、丙吡西平、普罗替林和奎纽帕明；阿米庚酸、去甲肾上腺素、伊普吲哚、奥匹哌醇、噻萘普汀、曲米帕明、卡马西平和氟吡汀。
[0101]
在某些实施方案中，本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物可以在治疗
和/或预防和/或改善对于对乙酰氨基酚无反应的疼痛(例如慢性疼痛、神经性疼痛等)和/或炎症(例如局部炎症、全身炎症等)的方法中给药。在某些实施方案中，本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物可以在治疗和/或预防和/或改善对于对乙酰氨基酚无反应的特定病症、疾病状态或其症状的方法中给药。
[0102]
在某些实施方案中，本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物在治疗和/或预防和/或改善特定病症和/或疾病状态和/或其症状的方法中的用途与给药目前用于所述病症的不同镇痛药相比表现出增强的安全性。
[0103]
在某些实施方案中，本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物在治疗和/或预防和/或改善疼痛(例如慢性疼痛、神经性疼痛等)的方法中的用途与给药对乙酰氨基酚相比表现出较低的肝毒性。
[0104]
在某些实施方案中，与给药其他类别的镇痛药或共镇痛药(例如阿片类药物、nsaids、大麻素、加巴喷丁类似物(gabapentinoids)等)相比，本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物在治疗和/或预防和/或改善疼痛(例如慢性疼痛、神经性疼痛等)的方法中的用途表现出以下一种或多种的增强的安全性：胃肠道安全性、心血管安全性、呼吸系统安全性、中枢神经系统安全性和/或肾安全性。
[0105]
在某些实施方案中，本公开涉及治疗和/或预防和/或改善疼痛(例如慢性疼痛、神经性疼痛等)的方法，其益处在于肝不良事件发生率减少(例如，天冬氨酸转氨酶(ast)水平和/或(丙氨酸转氨酶)alt水平和/或血胆红素水平升高中的一种或多种的发生率降低)，该方法包括向有此需要的患者给药有效量的本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物。在某些实施方案中，可将肝不良事件降低的发生率与接受比较剂量的例如对乙酰氨基酚的患者所经历的肝不良事件进行比较，其中比较剂量可指达到相同镇痛效应的比较剂量。
[0106]
在某些实施方案中，本公开涉及治疗和/或预防和/或改善疼痛(例如慢性疼痛、神经性疼痛等)和/或炎症和/或炎症性病症的方法，其益处在于胃肠道不良事件发生率减少(例如，口腔触觉减退、恶心、痢疾、呕吐和/或腹痛中的一种或多种的发生率降低)，该方法包括向有此需要的患者给药有效量的本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物。在某些实施方案中，可将胃肠道不良事件降低的发生率与接受比较剂量的例如阿片类药物和/或nsaid的患者所经历的胃肠道不良事件进行比较，其中比较剂量可指达到相同镇痛和/或抗炎效应的比较剂量。
[0107]
在某些实施方案中，本公开涉及治疗和/或预防和/或改善疼痛(例如，慢性疼痛、神经性疼痛等)和/或炎症和/或炎症性病症的方法，其益处在于神经系统障碍不良事件发生率减少(例如，头痛、眩晕、感觉倒错、晕厥中的一种或多种的发生率降低)，该方法包括向有此需要的患者给药有效量的本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物。在某些实施方案中，可将神经系统障碍不良事件降低的发生率与接受比较剂量的例如阿片类药物和/或nsaid的患者所经历的神经系统障碍不良事件进行比较，其中比较剂量可指达到相同镇痛和/或抗炎效应的比较剂量。
[0108]
在某些实施方案中，本公开涉及治疗和/或预防和/或改善疼痛(例如，慢性疼痛、神经性疼痛等)和/或炎症和/或炎症性病症的方法，其益处在于全身性障碍不良事件发生率减少(例如，发热、寒战、感觉热、萎靡、耻骨上疼痛中的一种或多种的发生率降低)，该方
法包括向有此需要的患者给药有效量的本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物。在某些实施方案中，可将全身性障碍不良事件降低的发生率与接受比较剂量的例如阿片类药物和/或nsaid的患者所经历的全身性障碍不良事件进行比较，其中比较剂量可指达到相同镇痛和/或抗炎效应的比较剂量。
[0109]
在某些实施方案中，本公开涉及治疗和/或预防和/或改善疼痛(例如，慢性疼痛、神经性疼痛等)和/或炎症和/或炎症性病症的方法，其益处在于呼吸系统、胸椎和纵隔障碍不良事件发生率减少(例如，口咽痛发生率降低)，该方法包括向有此需要的患者给药有效量的本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物。在某些实施方案中，可将呼吸系统、胸椎和纵隔障碍不良事件降低的发生率与接受比较剂量的例如阿片类药物和/或nsaid的患者所经历的呼吸系统、胸椎和纵隔障碍不良事件进行比较，其中比较剂量可指达到相同镇痛和/或抗炎效应的比较剂量。
[0110]
在某些实施方案中，本公开涉及治疗和/或预防和/或改善疼痛(例如，慢性疼痛、神经性疼痛等)和/或炎症和/或炎症性病症的方法，其益处在于心血管不良事件的发生率减少，该方法包括向有此需要的患者给药有效量的本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物。在某些实施方案中，可将心血管不良事件降低的发生率与接受比较剂量的例如阿片类药物和/或nsaid的患者所经历的心血管不良事件进行比较，其中比较剂量可指达到相同镇痛和/或抗炎效应的比较剂量。
[0111]
在某些实施方案中，本公开涉及治疗和/或预防和/或改善疼痛(例如，慢性疼痛、神经性疼痛等)和/或炎症和/或炎症性病症的方法，其益处在于呼吸系统不良事件的发生率减少，该方法包括向有此需要的患者给药有效量的本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物。在某些实施方案中，可将呼吸系统不良事件降低的发生率与接受比较剂量的例如阿片类药物和/或nsaid的患者所经历的呼吸系统不良事件进行比较，其中比较剂量可指达到相同镇痛和/或抗炎效应的比较剂量。
[0112]
在某些实施方案中，本公开涉及治疗和/或预防和/或改善疼痛(例如，慢性疼痛、神经性疼痛等)和/或炎症和/或炎症性病症的方法，其益处在于中枢神经系统(cns)不良事件的发生率减少，该方法包括向有此需要的患者给药有效量的本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物。在某些实施方案中，可将cns不良事件降低的发生率与接受比较剂量的例如阿片类药物和/或nsaid的患者所经历的cns不良事件进行比较，其中比较剂量可指达到相同镇痛和/或抗炎效应的比较剂量。
[0113]
在某些实施方案中，本公开涉及治疗和/或预防和/或改善疼痛(例如，慢性疼痛、神经性疼痛等)和/或炎症和/或炎症性病症的方法，其益处在于肾不良事件的发生率减少，该方法包括向有此需要的患者给药有效量的本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物。在某些实施方案中，可将肾不良事件降低的发生率与接受比较剂量的例如阿片类药物和/或nsaid的患者所经历的肾不良事件进行比较，其中比较剂量可指达到相同镇痛和/或抗炎效应的比较剂量。
[0114]
在某些实施方案中，本公开涉及治疗和/或预防和/或改善疼痛(例如，慢性疼痛、神经性疼痛等)且同时减少向患者给药的阿片类药物的量(即阿片类药物节约)的方法，该方法包括向有此需要的患者给药有效量的本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物。
[0115]
在某些实施方案中，本公开涉及治疗和/或预防和/或改善疼痛(例如，慢性疼痛、神经性疼痛等)且同时减少向患者给药的nsaid的量(即nsaid节约)的方法，该方法包括向有此需要的患者给药有效量的本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物。
[0116]
在某些实施方案中，本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物可以用于治疗和/或预防/改善腺苷a3介导的病症、障碍或疾病的方法。
[0117]
在某些实施方案中，腺苷a3介导的病症、障碍、或疾病包括但不限于骨髓增生性障碍，如真性红细胞增多症(pcv)、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化(imf)；白血病如骨髓性白血病，包括慢性髓性白血病(cml)、cml的伊马替尼耐药形式、急性髓性白血病(aml)和aml亚型、急性巨核细胞白血病(amkl)；淋巴细胞增生性疾病如骨髓瘤；癌症，包括头颈癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、脑肿瘤、胰腺癌和肾癌；以及与免疫功能障碍、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫疾病相关的炎性疾病或障碍、组织移植排斥、移植物抗宿主病、创伤愈合、肾脏疾病，包括糖尿病性神经病变，多发性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、结节病、银屑病、过敏性鼻炎、炎性肠疾病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎(uc)，系统性红斑狼疮(sle)、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松、哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)和干眼综合征(或干燥性角膜结膜炎(kcs))。
[0118]
在某些实施方案中，本文提供了使用本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物来治疗、预防、或改善选自以下的疾病或障碍的方法：骨髓增生性障碍，如真性红细胞增多症(pcv)、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化(imf)以及嗜酸性粒细胞增多综合征(hes)；白血病如骨髓性白血病，包括慢性髓性白血病(cml)、cml的伊马替尼耐药形式、急性髓性白血病(aml)、急性成淋巴细胞性白血病(all)和aml亚型、急性巨核细胞白血病(amkl)；淋巴细胞增生性疾病如骨髓瘤；癌症，包括头颈癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、脑癌、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、肾癌、卡波济氏肉瘤、巨大淋巴结增生症、黑素瘤。
[0119]
在某些实施方案中，本文提供了使用本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物来治疗、预防、或改善选自以下的疾病或障碍的方法：与免疫功能障碍、免疫缺陷或免疫调节相关的炎性疾病或障碍，如组织移植排斥、移植物抗宿主病、创伤愈合、肾脏疾病；自身免疫疾病，如多发性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、结节病、银屑病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、重症肌无力、炎性肠疾病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎(uc)、系统性红斑狼疮(sle)、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松、哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)、眼部炎性疾病，包括结膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎、巩膜炎，呼吸道(包括上呼吸道)的炎性疾病，如鼻炎和鼻窦炎，以及下呼吸道的炎性疾病，包括支气管炎；炎症性肌病如心肌炎，其他炎性疾病如与炎性缺血事件如中风或心脏骤停相关的缺血再灌注损伤，以及其他炎症性病症如全身炎症反应综合征(sirs)和脓毒症。
[0120]
在某些实施方案中，腺苷a3介导的疾病和障碍包括再狭窄、纤维化和硬皮病。在某些实施方案中，腺苷a3介导的疾病包括病毒性疾病，如巴二氏病毒(ebv)、肝炎(乙型肝炎或丙型肝炎)、人类免疫缺陷病毒(hiv)、1型人t淋巴细胞病毒(htlv-1)、水痘带状疱疹病毒和人乳头状瘤病毒(hpv)。
[0121]
在某些实施方案中，腺苷a3介导的病症、障碍、或疾病是心血管疾病，包括但不限于缺血性心脏病。在某些实施方案中，腺苷a3介导的病症、障碍、或疾病是动脉粥样硬化。在某些实施方案中，腺苷a3介导的病症、障碍、或疾病是肺损伤。在某些实施方案中，腺苷a3介
导的病症、障碍、或疾病是肾衰竭。在某些实施方案中，腺苷a3介导的病症、障碍、或疾病是眼病，包括但不限于青光眼和高眼压症。在某些实施方案中，腺苷a3介导的病症、障碍、或疾病是结肠癌或多重耐药性癌症。
[0122]
在某些实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物的给药途径包括如口服、静脉内、鼻、吸入、局部、含服、直肠、胸膜、腹膜、阴道、肌内、皮下、透皮、硬膜外、气管内、耳、眼内、关节内滴注、或鞘内的途径。在一个实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物的给药途径经由例如乳膏、凝胶、或透皮递送系统(例如皮肤贴剂)局部进行。在一个实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物的给药途径为口服。在一个实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物的给药途径为肠胃外。在一个实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物的给药途径经由合适的鼻内媒介物鼻内进行。
[0123]
用于本发明的药物组合物能够以单次日剂量给药，或者总日剂量能够以每日两次、三次或四次的分剂量给药。在一个实施方案中，本公开中使用的药物组合物在延长的持续时间内维持其功效，并且能够以单次日剂量每天给药一次。在某些实施方案中，本公开中使用的药物组合物在延长的持续时间内(例如24小时内)维持其功效，并且能够每36小时一次、每48小时一次、每60小时一次、每72小时一次、每84小时一次、每96小时一次、每108小时一次、每120小时一次、每132小时一次、每144小时一次、每156小时一次、或每168小时一次给药。
[0124]
在某些实施方案中，本公开中使用的单剂量的药物组合物提供至少约2小时、至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时、至少约12小时、至少约14小时、至少约16小时、至少约18小时、至少约20小时、至少约22小时、或至少约24小时的持续时间的有效抗炎反应。在某些实施方案中，本公开中使用的单剂量的药物组合物提供多至约72小时、多至约48小时、多至约24小时、多至约20小时、多至约16小时、多至约12小时、多至约8小时、多至约4小时、或多至约2小时的持续时间的有效抗炎反应。
[0125]
在某些实施方案中，本公开中使用的单剂量的药物组合物提供至少约2小时、至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时、至少约12小时、至少约14小时、至少约16小时、至少约18小时、至少约20小时、至少约22小时、或至少约24小时的持续时间的有效痛觉缺失。在某些实施方案中，本公开中使用的单剂量的药物组合物提供多至约72小时、多至约48小时、多至约24小时、多至约20小时、多至约16小时、多至约12小时、多至约8小时、多至约4小时、或多至约2小时的持续时间的有效痛觉缺失。在某些实施方案中，可以从药物组合物给药后特定持续时间内的疼痛强度差(pid)评估来推断出有效痛觉缺失。
[0126]
不被解释为限制性的，据信在某些实施方案中，由于药代动力学特性(本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物的长半衰期)，或者由于本文所述的一种或多种杂取代的乙酰苯胺化合物的作用机制(例如，调节受体如腺苷a3受体，从而导致生物反应，此后受试者不再经历疼痛和/或炎症)，有效痛觉缺失和/或有效抗炎反应维持延长的持续时间。
[0127]
杂取代的乙酰苯胺化合物可在本发明的方法中以每天例如约0.01mg、约1mg、约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、或以下中任一者即约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1200mg、约1400mg、约1500mg、约1750mg、约2000mg、约2500mg、约3000mg、约3500mg、约4000mg、约4500mg、或约5000mg的活性成分的量按单剂量或分剂量(例
如，每天两次、三次或四次)使用。在某些实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物可在本发明的方法中以每天约0.01mg至约15，000mg、约1mg至约5000mg、约500mg至约4000mg或约1mg至约500mg的活性成分的量按单剂量或分剂量(例如，每天两次、三次或四次)使用。对于口服给药，单剂量(其可每天给药一次、两次、三次、或四次)中的活性成分的量可为例如约0.01mg至约2000mg、或约1mg、约5mg、约10mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约500mg、约1000mg、约1500mg、或约2000mg。在某些实施方案中，本文所述的剂量可针对平均的(70kg)人类。在某些实施方案中，基于作为基线的平均的(70kg)人类，可通过患者的体重来修改剂量。
[0128]
在一个实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物可在本发明的方法中以约300mg的量每天一次口服给药。在一个实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物可在本发明的方法中以约500mg的量每天一次口服给药。在一个实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物可在本发明的方法中以约750mg的量每天一次口服给药。
[0129]
在一个实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物可在本发明的方法中以约300mg的量每天两次口服给药。在一个实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物可在本发明的方法中以约500mg的量每天两次口服给药。在一个实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物可在本发明的方法中以约750mg的量每天两次口服给药。
[0130]
在一个实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物可在本发明的方法中以约1000mg的量每天一次口服给药。在一个实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物可在本发明的方法中以约2000mg的量每天一次口服给药。在一个实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物可在本发明的方法中以约1000mg的量每天两次口服给药。在一个实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物可在本发明的方法中以约2000mg的量每天两次口服给药。
[0131]
在某些实施方案中，用于治疗慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症的杂取代的乙酰苯胺化合物选自式(i)、式(ii)、或它们的组合，其中式(i)和式(ii)在以下有更详细地描述。
[0132]
在某些实施方案中，式(i)的化合物为：
[0133][0134]
其中：
[0135]
r1和r2与它们所连接的原子一起形成选自5至10元杂环烷烃基、5至10元杂环烯基、5至10元杂芳基和5至10元杂环烷基的基团，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0136]
r3为氢或c
1-6
烷烃基；
[0137]
r4为选自氢、c
1-6
烷烃基、c
1-6
烷烃氧基、氟化烷烃基、氟化烷烃氧基、卤素、羟基、硝基、氨基、c
1-6
烷烃基氨基；c
1-6
二烷烃基氨基和氰基的取代基；
[0138]
n为1至3的整数；以及
[0139]
其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
[0140]
本发明的实施方案包括包含式(i)的化合物的组合物，其用于治疗慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症的用途，其中对于式(i)：
[0141]
a)r1和r2与它们所连接的原子一起形成5至10元杂环烷烃基基团，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0142]
b)r1和r2与它们所连接的原子一起形成5至10元杂环烯基基团，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0143]
c)r1和r2与它们所连接的原子一起形成5至10元杂芳基基团，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0144]
d)r1和r2与它们所连接的原子一起形成选自5至10元环状杂烷基和5至10元杂芳基的基团；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0145]
e)r3为氢；
[0146]
f)r4为氢；
[0147]
g)n为1；以及
[0148]
h)以上a)至g)的组合。
[0149]
本发明的实施方案涉及包含式(i)的化合物的组合物用于治疗慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症的用途，其中：
[0150]
r1和r2与它们所连接的原子一起形成5至10元杂环烷烃基基团，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0151]
r3为氢或c
1-6
烷烃基；
[0152]
r4为选自氢、c
1-6
烷烃基、c
1-6
烷烃氧基、氟化烷烃基、氟化烷烃氧基、卤素、羟基、硝基、氨基、c
1-6
烷烃基氨基；c
1-6
二烷烃基氨基和氰基的取代基；
[0153]
n为1至3的整数；以及
[0154]
其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
[0155]
本发明的另一个实施方案涉及包含式(i)的化合物的组合物用于治疗慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症的用途，其中：
[0156]
r1和r2与它们所连接的原子一起形成5至10元杂环烯基，其中除了杂原子n之外，所
述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0157]
r3为氢或c
1-6
烷烃基；
[0158]
r4为选自氢、c
1-6
烷烃基、c
1-6
烷烃氧基、氟化烷烃基、氟化烷烃氧基、卤素、羟基、硝基、氨基、c
1-6
烷烃基氨基；c
1-6
二烷烃基氨基和氰基的取代基；
[0159]
n为1至3的整数；以及
[0160]
其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
[0161]
本发明的又一个实施方案涉及包含式(i)的化合物的组合物用于治疗慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症的用途，其中：
[0162]
r1和r2与它们所连接的原子一起形成5至10元杂芳基基团，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0163]
r3为氢或c
1-6
烷烃基；
[0164]
r4为选自氢、c
1-6
烷烃基、c
1-6
烷烃氧基、氟化烷烃基、氟化烷烃氧基、卤素、羟基、硝基、氨基、c
1-6
烷烃基氨基；c
1-6
二烷烃基氨基和氰基的取代基；
[0165]
n为1至3的整数；以及
[0166]
其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
[0167]
本发明的又一个实施方案涉及包含式(i)的化合物的组合物用于治疗慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症的用途，其中：
[0168]
r1和r2与它们所连接的原子一起形成选自5至10元杂环烷烃基、5至10元杂环烯基和5至10元杂芳基的基团；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0169]
r3为氢或c
1-6
烷烃基；
[0170]
r4为选自氢、c
1-6
烷烃基、c
1-6
烷烃氧基、氟化烷烃基、氟化烷烃氧基、卤素、羟基、硝基、氨基、c
1-6
烷烃基氨基；c
1-6
二烷烃基氨基和氰基的取代基；
[0171]
n为1至3的整数；以及
[0172]
其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
[0173]
本发明的又一个实施方案涉及包含式(i)的化合物的组合物用于治疗慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症的用途，其中：
[0174]
r1和r2与它们所连接的原子一起形成选自5至10元杂环烷烃基、5至10元杂环烯基和5至10元杂芳基的基团，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0175]
r3为氢；
[0176]
r4为选自氢、c
1-6
烷烃基、c
1-6
烷烃氧基、氟化烷烃基、氟化烷烃氧基、卤素、羟基、硝基、氨基、c
1-6
烷烃基氨基；c
1-6
二烷烃基氨基和氰基的取代基；
[0177]
n为1至3的整数；以及
[0178]
其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
[0179]
本发明的又一个实施方案涉及包含式(i)的化合物的组合物用于治疗慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症的用途，其中：
[0180]
r1和r2与它们所连接的原子一起形成选自5至10元杂环烷烃基、5至10元杂环烯基和5至10元杂芳基的基团，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0181]
r3为氢或c
1-6
烷烃基；
[0182]
r4为氢；
[0183]
n为1至3的整数；以及
[0184]
其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
[0185]
本发明的又一个实施方案涉及包含式(i)的化合物的组合物用于治疗慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症的用途，其中：
[0186]
r1和r2与它们所连接的原子一起形成选自5至10元杂环烷烃基、5至10元杂环烯基和5至10元杂芳基的基团，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0187]
r3为氢或c
1-6
烷烃基；
[0188]
r4为选自氢、c
1-6
烷烃基、c
1-6
烷烃氧基、氟化烷烃基、氟化烷烃氧基、卤素、羟基、硝基、氨基、c
1-6
烷烃基氨基；c
1-6
二烷烃基氨基和氰基的取代基；
[0189]
n为1；以及
[0190]
其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
[0191]
在某些实施方案中，式(ii)的化合物为：
[0192][0193]
其中：
[0194]
r1为独立地选自氢和c
1-6
烷烃基的取代基；
[0195]
r2为独立地选自氢、c
1-6
烷烃基和二氧代基的取代基；或者
[0196]
r1和r2与它们所连接的原子一起形成选自5至10元杂环烷烃基、5至10元杂环烯基、5至10元杂芳基和5至10元杂环烷基的基团，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0197]
r4为选自氢、c
1-6
烷烃基、c
1-6
烷烃氧基、氟化烷烃基、氟化烷烃氧基、卤素、羟基、硝基、氨基、c
1-6
烷烃基氨基；c
1-6
二烷烃基氨基和氰基的取代基；
[0198]
n为1至3的整数；以及
[0199]
其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
[0200]
本发明的实施方案包括包含式(ii)的化合物的组合物用于治疗慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症的用途，其中对于式(ii)：
[0201]
a)r1和r2与它们所连接的原子一起形成5至10元杂环烷烃基，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0202]
b)r1和r2与它们所连接的原子一起形成5至10元杂环烯基基团，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0203]
c)r1和r2与它们所连接的原子一起形成5至10元杂芳基基团，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0204]
d)r1和r2与它们所连接的原子一起形成选自5至10元环状杂烷基和5至10元杂芳基的基团；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0205]
e)r4为氢；
[0206]
f)n为1；以及
[0207]
g)以上a)至f)的组合。
[0208]
本发明的实施方案涉及包含式(ii)的化合物的组合物用于治疗慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症的用途，其中：
[0209]
r1和r2与它们所连接的原子一起形成5至10元杂环烷烃基基团，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0210]
r4为选自氢、c
1-6
烷烃基、c
1-6
烷烃氧基、氟化烷烃基、氟化烷烃氧基、卤素、羟基、硝基、氨基、c
1-6
烷烃基氨基；c
1-6
二烷烃基氨基和氰基的取代基；
[0211]
n为1至3的整数；以及
[0212]
其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
[0213]
本发明的另一个实施方案涉及包含式(ii)的化合物的组合物用于治疗慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症的用途，其中：
[0214]
r1和r2与它们所连接的原子一起形成5至10元环状杂烯基，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0215]
r4为选自氢、c
1-6
烷烃基、c
1-6
烷烃氧基、氟化烷烃基、氟化烷烃氧基、卤素、羟基、硝基、氨基、c
1-6
烷烃基氨基；c
1-6
二烷烃基氨基和氰基的取代基；
[0216]
n为1至3的整数；以及
[0217]
其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
[0218]
本发明的又一个实施方案涉及包含式(ii)的化合物的组合物治疗慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症的用途，其中：
[0219]
r1和r2与它们所连接的原子一起形成5至10元杂芳基基团，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0220]
r4为选自氢、c
1-6
烷烃基、c
1-6
烷烃氧基、氟化烷烃基、氟化烷烃氧基、卤素、羟基、硝基、氨基、c
1-6
烷烃基氨基；c
1-6
二烷烃基氨基和氰基的取代基；
[0221]
n为1至3的整数；以及
[0222]
其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
[0223]
本发明的又一个实施方案涉及包含式(ii)的化合物的组合物用于治疗慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症的用途，其中：
[0224]
r1和r2与它们所连接的原子一起形成选自5至10元杂环烷烃基、5至10元杂环烯基和5至10元杂芳基的基团；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0225]
r4为选自氢、c
1-6
烷烃基、c
1-6
烷烃氧基、氟化烷烃基、氟化烷烃氧基、卤素、羟基、硝基、氨基、c
1-6
烷烃基氨基；c
1-6
二烷烃基氨基和氰基的取代基；
[0226]
n为1至3的整数；以及
[0227]
其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
[0228]
本发明的又一个实施方案涉及包含式(ii)的化合物的组合物用于治疗慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症的用途，其中：
[0229]
r1和r2与它们所连接的原子一起形成选自5至10元杂环烷烃基、5至10元杂环烯基和5至10元杂芳基的基团，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0230]
r4为氢；
[0231]
n为1至3的整数；以及
[0232]
其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
[0233]
本发明的又一个实施方案涉及包含式(ii)的化合物的组合物用于治疗慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或
炎症性病症中的一种或多种的用途，其中：
[0234]
r1和r2与它们所连接的原子一起形成选自5至10元杂环烷烃基、5至10元杂环烯基和5至10元杂芳基的基团，其中除了杂原子n之外，所述基团还可任选地含有1至3个独立地选自o、n和s的额外杂原子；另外，所述基团还可任选地被一至三个独立地选自c
1-6
烷烃基和氧代基的取代基取代；
[0235]
r4为选自氢、c
1-6
烷烃基、c
1-6
烷烃氧基、氟化烷烃基、氟化烷烃氧基、卤素、羟基、硝基、氨基、c
1-6
烷烃基氨基；c
1-6
二烷烃基氨基和氰基的取代基；
[0236]
n为1；以及
[0237]
其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
[0238]
本发明的另一个实施方案涉及包含式(i)、式(ii)的化合物、或它们的组合的组合物用于治疗慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种的用途，其中所述化合物选自：
[0239]
吡啶-2-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺；
[0240]
(s)-吡咯烷-2-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺；
[0241]
n-(4-羟基-苯基)-2-巯基-乙酰胺；
[0242]
n-(4-羟基-苯基)-2-甲基硫基-乙酰胺；
[0243]
n-(4-羟基-苯基)-2-甲磺酰基-乙酰胺；
[0244]
(r)-吡咯烷-2-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺；
[0245]
1h-吡咯-2-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺；
[0246]
1h-吲唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺；
[0247]
5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺；
[0248]
3h-咪唑-4-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺；
[0249]
它们的药学上可接受的盐；以及
[0250]
它们的组合。
[0251]
在一个实施方案中，本公开涉及通过向患者给药治疗有效量的5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺或其药学上可接受的盐来治疗有此需要的患者中的慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种的方法。
[0252]
在一个实施方案中，5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺或其药学上可接受的盐可在本发明的方法中以约300mg的量每天一次向有此需要的患者口服给药，以便治疗、预防、或改善慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种。
[0253]
在一个实施方案中，5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺或其药学上可接受的盐可在本发明的方法中以约500mg的量每天一次向有此需要的患者口服给药，以便治疗、预防、或改善慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种。
[0254]
在一个实施方案中，5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺或其药学上可接受的盐可在本发明的方法中以约750mg的量每天一次向有此需要的患者口服给药，以便治疗、预防、或改善慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症
或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种。
[0255]
在一个实施方案中，5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺或其药学上可接受的盐可在本发明的方法中以约1000mg的量每天一次向有此需要的患者口服给药，以便治疗、预防、或改善慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种。
[0256]
在一个实施方案中，5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺或其药学上可接受的盐可在本发明的方法中以约2000mg的量每天一次向有此需要的患者口服给药，以便治疗、预防、或改善慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种。
[0257]
在一个实施方案中，5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺或其药学上可接受的盐可在本发明的方法中以约300mg的量每天两次向有此需要的患者口服给药，以便治疗、预防慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种。
[0258]
在一个实施方案中，5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺或其药学上可接受的盐可在本发明的方法中以约500mg的量每天两次向有此需要的患者口服给药，以便治疗、预防慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种。
[0259]
在一个实施方案中，5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺或其药学上可接受的盐可在本发明的方法中以约750mg的量每天两次向有此需要的患者口服给药，以便治疗、预防慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种。
[0260]
在一个实施方案中，5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺或其药学上可接受的盐可在本发明的方法中以约1000mg的量每天两次向有此需要的患者口服给药，以便治疗、预防慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种。
[0261]
在一个实施方案中，5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺或其药学上可接受的盐可在本发明的方法中以约2000mg的量每天两次向有此需要的患者口服给药，以便治疗、预防、或改善慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种。
[0262]
在一个实施方案中，5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺或其药学上可接受的盐可在本发明的方法中以约1000mg的量向有此需要的患者局部给药，以便治疗、预防、或改善慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种。
[0263]
在一个实施方案中，5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺或其药学上可接受的盐可在本发明的方法中以约2000mg的量向有此需要的患者局部给药，以便治疗、预防、或改善慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种。
[0264]
在一个实施方案中，5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺或其药学上可接受的盐可在本发明的方法中以约3000mg的量向有此需要的患者局部给药，以便治疗、预
防、或改善慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种。
[0265]
在一个实施方案中，5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺或其药学上可接受的盐可在本发明的方法中以约4000mg的量向有此需要的患者局部给药，以便治疗、预防、或改善慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种。
[0266]
在一个实施方案中，5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺或其药学上可接受的盐可在本发明的方法中以约5000mg的量向有此需要的患者局部给药，以便治疗、预防、或改善慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种。
[0267]
式(i)和(i)的化合物根据us 7,718,692进行制备，其据此以引用方式并入。
[0268]
额外药剂
[0269]
在某些实施方案中，可将杂取代的乙酰苯胺化合物与额外的活性剂组合给药。额外活性剂可包括但不限于非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚、阿片类镇痛药、曲普坦、抗癫痫药、化疗药物、或它们的组合。
[0270]
在某些实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物与额外活性剂的组合具有累加效应。如本文所用，术语“累加效应”是指杂取代的乙酰苯胺化合物和额外活性剂的总体结果，即杂取代的乙酰苯胺化合物和额外活性剂独立起作用的效应的总和。
[0271]
在某些实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物与额外活性剂的组合具有协同效应。如本文所用，术语“协同效应”是指杂取代的乙酰苯胺化合物和额外活性剂的总体结果与杂取代的乙酰苯胺化合物和额外活性剂独立起作用的效应的总和相比有所增强。
[0272]
在某些实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物和额外活性剂可以同时给药。药剂可组合在同一剂型中或单独的剂型中。当在单独的剂型中时，药剂可通过相同的给药途径(例如口服)或者通过不同的给药途径(例如局部和口服)来给药。当在同一剂型中时，可进一步配制杂取代的乙酰苯胺化合物和额外活性剂，以便以预定的速率独立地释放每种活性成分。因此，例如，可将药物组合物配制成包衣制剂，其中释放包衣中的活性成分，然后释放芯中的活性成分，反之亦然。
[0273]
在某些实施方案中，杂取代的乙酰苯胺化合物和额外活性剂可以同时或顺序地给药。在某些实施方案中，将药剂顺序地给药，使得存在由每种药剂提供的治疗间隔的重叠。在顺序给药的情况下，药剂处于单独的剂型中，并且可通过相同的给药途径(例如口服)或者通过不同的给药途径(例如局部和口服)来给药。
[0274]
如本文所用，术语“同时”意指一定剂量的一种药剂与另一种药剂同时给药，而不管药剂是经由相同或不同的给药途径单独地给药还是以单一药物组合物或剂型给药。例如，可将一定剂量的对乙酰氨基酚与一定剂量的式(i)和/或(ii)的化合物同时给药。
[0275]
如本文所用，术语“顺序地”意指首先给药一定剂量的一种药剂，然后其次给药一定剂量的另一种药剂。例如，可以给药一定剂量的对乙酰氨基酚，然后可以给药一定剂量的式(i)和/或(ii)的化合物。其他药剂的后续给药可以处在首先给药的药剂的给药间隔之内或之外。
[0276]
示例性非甾体抗炎药包括但不限于例如cox-1抑制剂、cox-2抑制剂或非特异性
cox抑制剂。在某些实施方案中，非甾体抗炎药是阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬、咪洛芬(muroprofen)、trioxaprofen、舒洛芬、氨布洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、奥昔平酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康或它们的药学上可接受的盐。
[0277]
在其他实施方案中，非甾体抗炎药为罗非昔布、塞来考昔、dup-697、氟舒胺、美洛昔康、6-mna、l-745337、萘丁美酮、尼美舒利、ns-398、sc-5766、t-614、l-768277、gr-253035、jte-522、rs-57067-000、sc-58125、sc-078、pd-138387、ns-398、氟舒胺、d-1367、sc-5766、pd-164387、依托考昔、伐地昔布、帕瑞昔布或它们的药学上可接受的盐。
[0278]
示例性阿片类镇痛药可为但不限于例如阿芬他尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、二乙酰吗啡、吗散痛、地佐辛、二氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美普他酚、美沙冬、吗啡、纳布啡、纳洛芬、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、镇痛新、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、他喷他多、曲马多或它们的药学上可接受的盐。
[0279]
示例性曲普坦可为但不限于例如舒马曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、依立曲坦、多尼曲坦、阿莫曲坦、呋罗曲坦、alvitriptan、zolmatriptan或它们的药学上可接受的盐。
[0280]
示例性抗癫痫药可为但不限于例如加巴喷丁、普瑞巴林或它们的药学上可接受的盐。
[0281]
额外的示例性活性剂可为但不限于利多卡因、薄荷醇或它们的药学上可接受的盐。
[0282]
化疗药物的示例性类型包括但不限于鬼臼毒素、紫杉烷、铂络合物、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、秋水仙碱、艾日布林、来那度胺、伊沙匹隆、interpherons、沙利度胺、依托泊苷、异环磷酰胺、丙卡巴肼、阿糖胞苷、吉西他滨和砷。化疗药物的实例包括但不限于以下中的一种或多种：抗癌烷基化剂或嵌入剂(例如氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑和异环磷酰胺)；抗代谢物(例如甲氨蝶呤)；嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(例如6-巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、cytarablle、卡培他滨和吉西他滨)；纺锤体毒剂(例如长春碱、长春新碱、长春瑞滨和紫杉醇)；鬼臼毒素(例如依托泊苷、伊立替康、拓扑替康)；抗生素(例如多柔比星、博莱霉素和丝裂霉素)；亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司丁)；无机离子(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂或oxiplatin)；酶(例如天冬酰胺酶)；激素(例如它莫西芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)；蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)；其他激酶抑制剂(例如src、brc/abl、kdr、flt3、aurora-2、糖原合成酶激酶3(“gsk-3”)、egf-r激酶(例如易瑞沙、特罗凯、vegf-r激酶、pdgf-r激酶)的抑制剂)；针对癌症中涉及的受体或激素的抗体、可溶性受体或其他受体拮抗剂(包括受体，如egfr、erbb2、vegfr、pdgfr和igf-r)；以及药剂如赫塞汀(或其他抗her2抗体)、安维汀和爱必妥。对于更新的癌症疗法的更全面讨论，参见http://www.nci.nih.gov/，载于http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm的fda批准的肿瘤药物列表，以及the merck manual，第十七版，1999，其全部内容据此以引用方式并入。
[0283]
在某些实施方案中，每单位剂量的i)额外活性剂以及ii)选自式(i)和/或(ii)的化合物的重量比(w/w)的范围可例如为约100:1至约1:100、约80:1至约1:80、约50:1至约1:
50、约30:1至约1:30、约15:1至约1:15、约10:1至约1:10、约8:1至约1:8、约5:1至约1:5、约3:1至约1:3、或约2:1至约1:2。所公开的重量比可以是当药剂组合在同一剂型中时或者当以单独剂型给药时。
[0284]
在本发明的某些实施方案中，就其对慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种的效应而言，i)额外的活性剂和ii)选自式(i)和/或(ii)的化合物为累加或协同量。在某些实施方案中，如果单独给药，就其对慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种的效应而言，额外活性剂以亚治疗量给药。
[0285]
药物组合物
[0286]
尽管本发明的杂取代的乙酰苯胺化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可以单独给药，它们通常与根据预期给药途径和标准药学或兽医实践而选择的药用载体、赋形剂或稀释剂混合给药。因此，在某些实施方案中，本发明涉及药物组合物以及用于治疗慢性疼痛(例如慢性神经性疼痛)、急性神经性疼痛、炎症(例如局部炎症或全身炎症)、炎症反应、或炎症性病症中的一种或多种的方法，该方法包括向有此需要的患者给药药物和兽药组合物，该药物和兽药组合物包含i)杂取代的乙酰苯胺化合物，ii)任选地如上所述的额外活性剂，以及iii)一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0287]
用于本发明的药物组合物可例如借助于混合、溶解、制粒、乳化、包封、包埋或冻干方法来制造。
[0288]
所用的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂可取决于所选择的给药途径。
[0289]
对于注射(例如，对于通过快速浓注或连续输注的肠胃外给药)，可将杂取代的乙酰苯胺化合物(和任选的额外活性剂)配制在水溶液中(例如，在安瓿中或在多剂量容器中)，优选地生理上相容的缓冲液如汉克氏液、林格氏溶液、或含有或不含有机溶剂(如丙二醇、聚乙二醇)且含有或不含防腐剂的生理盐水缓冲液中。
[0290]
对于经粘膜给药，可使用渗透剂。
[0291]
对于口服给药，杂取代的乙酰苯胺化合物(和任选的额外活性剂)可通过将一种或多种活性剂与药学上可接受的载体组合来配制。此类载体能够将一种或多种化合物配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、混悬剂、舌下和颊部制剂等，以供患者口服给药或摄取。合适的赋形剂特别是填充剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；例如纤维素制备物如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和/或生理上可接受的聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要，可添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐如藻酸钠。
[0292]
药物组合物也可为由明胶制成的胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊的形式。胶囊可含有与填充剂如乳糖、粘结剂如淀粉、润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性剂。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体，如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇中。此外，可添加稳定剂。
[0293]
对于吸入给药，杂取代的乙酰苯胺化合物(和任选的额外活性剂)可为使用合适的
抛射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳)从加压包装或喷雾器给药的气溶胶的形式。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可采用用于递送计量的量的阀来控制。例如，用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊和药筒可以配制成含有化合物和合适的粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0294]
杂取代的乙酰苯胺化合物(和任选的额外活性剂)可以配制成用于肠胃外给药，例如通过快速浓注或连续输注。注射用的制剂能够以单位剂型提供，例如在安瓿中或任选地添加防腐剂的多剂量容器中。组合物可为在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液或乳剂，并且可含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在某些实施方案中，肠胃外制剂可为浓缩物或即用制剂。
[0295]
用于肠胃外给药的药物组合物包括水溶性形式的杂取代的乙酰苯胺化合物(和任选的额外活性剂)的水溶液。另外，杂取代的乙酰苯胺化合物(和任选的额外活性剂)的混悬剂可以制备为适当的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油、或合成脂肪酸酯如油酸乙酯、三甘油酯或脂质体。水性注射混悬剂可含有增加混悬剂粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，混悬剂也可含有合适的稳定剂或者增加缀合物溶解度以允许制备高浓度溶液的药剂。
[0296]
或者，杂取代的乙酰苯胺化合物(和任选的额外活性剂)可为粉末形式，以在使用前用合适的媒介物例如无菌的无热原水配制。
[0297]
本发明的杂取代的乙酰苯胺化合物(和任选的额外活性剂)也可使用例如常规栓剂基料如可可脂或其他甘油酯配制为直肠组合物，如栓剂或滞留型灌肠剂。
[0298]
本发明的任何药物组合物可根据需要存在于包装或分配器装置中，如fda批准的药剂盒，其可含有一个或多个含活性成分的单位剂型。包装可例如包括金属或塑料箔，如泡罩包装。包装或分配器装置可附有给药说明书。包装或分配器也可附有与容器相关的通知，其形式由调控药物的制造、使用或销售的政府机构规定，该通知反映了机构对组合物形式或人类或兽药给药的批准。例如，此类通知可为美国食品和药物管理局(u.s.food and drug administration)批准用于处方药的标签或批准的产品插页。如本文所述，可制备药物组合物，将其置于适当的容器中，并标记用于治疗指定病症。
[0299]
因此，根据本发明的该方面的实施方案，将药物组合物以包装材料包装，并在包装材料之中或之上印刷标识，用于治疗疼痛和/或发热。
[0300]
本发明的额外目的、优点和新型特征对于本领域的普通技术人员而言在检查以下实施例后将变得显而易见，这些实施例不旨在进行限制。另外，如上文所描绘和如以下权利要求部分中所要求保护的本发明的各种实施方案和方面中的每者在以下实施例中找到实验支持。
[0301]
实施例
[0302]
阐述以下实施例和/或研究以助于理解本发明，并且不应解释为特别地限制本文所述和要求保护的本发明。本发明的此类变型形式，包括现在已知或以后开发的任何或所有等同物的替代，其将在本领域的技术人员的权限范围内，并且制剂的变化或治疗设计的微小变化也被认为落入本发明的范围之内，其并入本文中。
[0303]
实施例1——大鼠福尔马林测试中化合物1的评价
[0304]
在大鼠福尔马林(1％)模型中测试5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺
(化合物1)。大鼠福尔马林测试是人疼痛病症的临床前模型。
[0305]
大鼠(或小鼠)中的福尔马林测试是伤害感受(疼痛感觉)的有效且可靠的模型，并且对各类镇痛药敏感。福尔马林是甲醛的水溶液。皮下注射的稀释福尔马林诱导了人类的疼痛以及动物的伤害感受(推定的疼痛)行为。因为当其注射到人体内时是疼痛的，其被用作动物模型，被认为会转化成人类疼痛。该模型通常用于通过记录福尔马林诱导的伤害感受行为，随后对原始数据进行评分和分析来筛选新型化合物。
[0306]
福尔马林诱导的疼痛模型
[0307]
后爪注射的福尔马林是用于在实验动物中评估强烈持续性疼痛并评价镇痛药的模型。在该广泛使用的模型中，将甲醛溶液经皮下注射到小鼠或大鼠爪中。福尔马林的效应通过动物舔吮注射的爪并颤动来指示。这主要发生在两个阶段。早期阶段(阶段i)持续时间相对较短(约10分钟)，继之以短暂的相对静止期(约5分钟)，此后是晚期阶段(阶段ii)响应在大约额外50分钟内发生。阶段i被认为是由初级传入感觉神经元的直接活化引起(伤害性疼痛)。阶段ii被提出用于反映传入输入加上脊髓背角和脑部中的中枢敏感化两者的组合效应，其为持续性或慢性疼痛的更多特征。
[0308]
在福尔马林模型中，通过记录每单位时间的疼痛样行为(包括对被注射爪的舔吮、退缩、或抬起或颤动)来确定疼痛反应评分。止痛药如吗啡、加巴喷丁和nmda拮抗剂抑制阶段ii反应。
[0309]
测试系统
[0310]
物种：大鼠
[0311]
品系：sprague dawley大鼠
[0312]
来源：charles river kingston,usa
[0313]
到达时的年龄/体重：7-8周，175-225g
[0314]
动物数量：56只雄性，包括2只备用
[0315]
测试系统和动物使用的合理性说明
[0316]
大鼠已在文献中被表征为用于评估测试项对大鼠角叉菜胶炎症和疼痛模型的效应的合适物种。该研究并未不必要地重复先前的动物实验。该研究在不存在可接受的非动物替代物时进行，以提供有意义的数据，并且被设计成使得其不需要不必要数量的动物来实现其目的。
[0317]
基于文献报告，该模型仅使用雄性动物，并与该模型先前的历史数据保持一致。
[0318]
动物标识
[0319]
每只动物使用不褪色墨水或尾部纹身来独特地标识。
[0320]
环境适应
[0321]
在动物接收与角叉菜胶注射开始之间允许5天的最小适应期，以便使动物适应实验室环境。
[0322]
动物的选择、指定和替换
[0323]
在给药之前，将动物基于体重进行随机化。
[0324]
在初始给药之前，将认为不适合用于本研究的任何指定动物用从同一装运获得并维持在相同环境条件下的替代动物替换。
[0325]
在初始给药之后，在替换期间变得不适合、死亡或被处以安乐死的指定动物可根
据研究负责人的判断用替代动物替换。
[0326]
动物处置
[0327]
将所有动物的处置均记载于研究记录中。将最后一次给药后未指定给组的所有剩余动物从研究中释放，并记载它们的处置。
[0328]
饲养
[0329]
笼养
[0330]
将动物分组笼养(每箱最多3只)在配备有自动供水阀的具有玉米芯垫料(除非研究负责人和/或临床兽医认为不适当)的实心底笼子中。用颜色编码的笼卡清楚地标记每个笼，指示出研究、组、动物编号和性别。笼按组顺序布置在支架上。
[0331]
环境条件
[0332]
动物室环境的目标条件如下：
[0333]
温度：19℃至25℃
[0334]
湿度：30％至70％
[0335]
光照周期：12小时光照和12小时黑暗(指定程序期间除外)
[0336]
食物
[0337]
pmi营养国际认证的啮齿动物食物(pmi nutrition international certified rodent chow)no.5cr4(14％蛋白)在整个研究中随意提供，指定程序期间除外。根据临床征象(例如，破碎/损伤的门齿或其他健康变化)，可以向各个动物提供相同的膳食形式的饮食。由供应商分析饲料的营养组分和环境污染物。分析结果由供应商提供，并存档于测试设施。
[0338]
认为饲料中不存在会干扰研究目的的已知污染物。
[0339]
水
[0340]
经过软化、反渗透纯化并暴露于紫外光的市政自来水可自由获得(指定程序期间除外)。可根据需要提供水瓶。
[0341]
将水的定期分析转包给管理授权的分析实验室。分析结果保存在cr-sen的档案中。
[0342]
认为水中不存在可干扰研究目的的已知污染物。
[0343]
动物丰富化
[0344]
对于心理/环境丰富化，对动物提供如咀嚼物、藏身隧道和筑巢材料的物品，指定活动期间除外。
[0345]
兽医护理
[0346]
兽医护理可用于整个研究过程，兽医人员根据临床征象或其他变化对动物进行检查。所有兽医检查和推荐的治疗性治疗均记载于研究记录中。
[0347]
在动物显示疾病或痛苦征象的事件中，负责的兽医可关于一只或多只动物的治疗和/或研究程序的变更提出初始建议，其必须获得研究负责人或科学指定者的批准。所有此类行动均适当地记载于研究记录中，并在适当时通过研究计划修正进行记载。当此类治疗不影响研究目的的实现时，无需事先与申办者代表协商，即可批准对一只或多只动物的轻微损伤或小病进行治疗。如果一只或多只动物的病症需要显著的治疗干预或研究程序变更，当可能时，联系申办者代表讨论适当的行动。如果一只或多只动物的病症使得必须采取
紧急措施，研究负责人和/或主治兽医在应对医疗危机之前尝试与申办者代表协商，但研究负责人和/或兽医有权根据他/她的判断立即采取行动来减轻痛苦。申办者代表完全获悉任何此类事件。
[0348]
实验设计
[0349][0350]
*来自各组的所有动物接受在左后爪中经足底内(足底皮下)注射的50μl 1％福尔马林溶液。
[0351]
po：管饲法给药；ip：腹膜内注射。
[0352]
ti：测试项目。
[0353]
给药、福尔马林注射以及视频记录和评分
[0354]
在福尔马林测试之前，将动物基于体重随机化到治疗组中。在注射福尔马林之前，向动物给药如上表所示的媒介物、化合物1和曲马多。
[0355]
对于所有组，在临注射福尔马林之前使动物适应观察室约15分钟。所有动物接受左后爪中足底内皮下注射的50μl的1％福尔马林，然后立即置于观察室中，并使用商业摄录像机在0-60分钟内连续记录大鼠中福尔马林诱发的自发伤害感受行为。在注射福尔马林前至少5分钟打开摄像机，并验证其功能是否正常。
[0356]
来自记录的视频文件的评分由观察者使用pc离线执行，观察者已验证了啮齿动物的此类伤害感受行为的评分。对于以下伤害感受行为，使用跑表以5分钟区间(bin)记录花费的总时间：注射爪的退缩、颤动、咬和舔吮。在以下区间中评估药物的效应：早期阶段(阶段i)的0-5分钟，以及晚期阶段(阶段ii)的20-35分钟。
[0357]
在某些情况下，观察者可根据需要在没有视频记录的情况下直接观察和评分福尔马林诱发的伤害感受行为。在大鼠中进行伤害感受行为反应的给药离线视频评分或直接观察评分的观察者对给药组不知情，以确保行为评估的解释没有偏差。
[0358]
给药途径和剂量水平的合理性说明
[0359]
本研究选择的剂量水平和给药途径是基于申办者的得自体外和pk分析数据的信息，并且预期不在动物中引起任何急性毒性。
[0360]
爪内注射的福尔马林是测量啮齿动物中自发伤害感受行为的常用模型(dubuisson,d.和dennis,s.g.pain 4:161,1977)。基于先前的crl研究(5900104，590766)来选择曲马多、度洛西汀和加巴喷丁的剂量水平。
[0361]
诱导剂、测试项目和媒介物
[0362]
诱导剂
[0363]
特性：福尔马林溶液，中性缓冲10％
[0364]
储存条件：保持在设定为维持4℃的冷藏机中
[0365]
用于福尔马林的媒介物
[0366]
特性：磷酸盐缓冲盐水(pbs)
[0367]
储存条件：保持在设定为维持4℃的冷藏机中
[0368]
阳性对照
[0369]
特性：曲马多
[0370]
用于曲马多的媒介物
[0371]
特性：磷酸盐缓冲盐水，pbs(1
×
，ph 7.4)
[0372]
储存条件：受控室温
[0373]
测试项目(ti)1
[0374]
特性：5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺(化合物1)
[0375]
用于测试项目的媒介物
[0376]
特性：含0.5％羟丙基甲基纤维素(中等粘度)的超纯水
[0377]
剂量制剂和分析
[0378]
测试项目(ti)的制备
[0379]
通过悬浮在媒介物含0.5％hpmc的upw中来制备测试项目1制剂。
[0380]
福尔马林的制备
[0381]
在研究当天，通过在磷酸盐缓冲盐水(pbs，1
×
，ph 7.4)中以9:1稀释10％福尔马林原液来新鲜制备1％福尔马林溶液。将制剂维持在室温下直至使用。
[0382]
阳性对照的制备
[0383]
在给药前一天将曲马多在相应的媒介物中制备，储存于rf并在室温下分配。
[0384]
其他生活程序、观察和测量
[0385]
对所有动物(包括备用动物)执行以下列出的生活程序、观察和测量。在研究期间，对以下所描述和/或计划以及研究负责人和/或兽医认为必要的评估健康状况的那些进行额外评价，并按期地记载。如果认为适当，可以进行更频繁的观察。
[0386]
死亡率/濒死检查
[0387]
频率：每天一次
[0388]
程序：笼侧观察。
[0389]
临床观察
[0390]
频率：给药当天
[0391]
程序：笼侧观察。
[0392]
体重
[0393]
频率：给药日
[0394]
程序：动物将单独称重。
[0395]
结束程序
[0396]
将出于人道原因处以安乐死的动物以及来自研究的所有动物(在视频记录之后)通过深度异氟烷麻醉和腹主动脉放血来处以安乐死，并且丢弃而无需进一步检查。
[0397]
将在进行研究期间发现死亡的动物尸体丢弃，而无需进一步检查。
[0398]
总结
[0399]
广泛使用的福尔马林测试是由福尔马林(甲醛)诱导的组织损伤引起的持续疼痛的动物模型。在该模型中，可在自由活动的无限制动物中观察到自发性疼痛相关的反应。可在延长的时间段内对行为进行评分，使得可评估痛觉缺失(疼痛缓解)的发作和持续时间。其为用于评估镇痛功效的特别可用的模型，因为其涵盖伤害感受的炎性、神经源性和中枢机制。
[0400]
由charles river实验室在大鼠福尔马林(1％)测试中测试化合物1。曲马多用作阳性对照。如可以在图1中看到，在大鼠福尔马林测试的阶段ii中，化合物1(300mg/kg，口服)抑制伤害感受行为(是抗伤害感受的)。化合物1是非阿片类药物和非nsaid药物。大鼠福尔马林测试的结果意味着化合物1在涉及伤害感受、炎性、神经源性和中枢机制的持续性人类疼痛病症中显示出镇痛功效。
[0401]
实施例2——角叉菜胶爪水肿模型中化合物1的评价
[0402]
在大鼠角叉菜胶爪水肿模型中测试5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺(化合物1)。大鼠角叉菜胶模型是炎症和抗炎功效的临床前模型。
[0403]
角叉菜胶爪水肿模型
[0404]
众所周知的是急性炎症反应的特征在于血管渗透性增加、血流量增加以及嗜中性粒细胞和巨噬细胞的浸润。此外，水肿(由组织中捕获的过量流体引起的肿胀)通常是由于流体和血浆蛋白的渗出以及白细胞在炎症部位的积聚而形成的。迄今为止，研究者已描述了几种爪水肿的实验模型。作为最佳特征的急性炎症模型之一，角叉菜胶诱导的小鼠/大鼠模型已越来越多地用于测试新抗炎药物以及研究涉及炎症的机制。
[0405]
角叉菜胶诱导的炎症模型是经常使用的急性炎症模型，因为它们被很好地研究并且因为它们表现出高度的可重复性。角叉菜胶是一种从红色食用海藻中提取的天然线性硫酸多糖，其刺激炎性和促炎介质(包括缓激肽、组胺、速激肽、活性氧和氮物类)的释放。足底内(爪内)注射角叉菜胶后的典型炎症征象包括水肿、痛觉过敏和红斑。
[0406]
通常，在用测试化合物治疗后的通常半小时或一小时，在一只后爪垫中给动物注射角叉菜胶，而另一只爪垫注射盐水作为对照。然后，在指定的时间点执行爪体积/厚度的测量。
[0407]
目的
[0408]
本研究的目的是评价5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺(化合物1)对由左后爪中足底内注射的λ-角叉菜胶诱导的大鼠爪水肿的效应。
[0409]
诱导剂、测试项目和阳性对照
[0410]
诱导剂
[0411]
特性：λ角叉菜胶
[0412]
储存条件：受控室温
[0413]
供应商：sigma-aldrich
[0414]
用于角叉菜胶的媒介物
[0415]
特性：0.9％氯化钠，usp(盐水)
[0416]
储存条件：受控室温
[0417]
测试项目鉴定
[0418]
特性：5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺(化合物1)
[0419]
用于测试项目的媒介物
[0420]
特性：含0.5％羟丙基甲基纤维素(中等粘度)的超纯水
[0421]
剂量制剂制备
[0422]
角叉菜胶的制备
[0423]
将角叉菜胶溶解于生理盐水(0.9％氯化钠，usp)中以获得1％的浓度(1g/100ml(w/v))。在注射前一天制备制剂并在室温下于搅拌板上保持过夜。将角叉菜胶溶液在每次注射前涡旋/搅拌。
[0424]
测试项目的制备
[0425]
通过悬浮在媒介物含0.5％hpmc的upw中来制备测试项目制剂。
[0426]
tritonx-100的制备
[0427]
根据需要通过添加15滴triton x-100的氯化钠溶液(1g/l)来制备triton溶液。将制剂在室温下储存。
[0428]
测试系统
[0429]
物种：大鼠
[0430]
品系：crl:cd(sd)sprague dawley大鼠
[0431]
性别：雄性
[0432]
来源：charles river kingston,usa
[0433]
到达时的年龄/体重：7-8周，175-225g
[0434]
动物数量：32只雄性，包括2只备用
[0435]
测试系统和动物使用的合理性说明
[0436]
大鼠已在文献中被表征为用于评估测试项对大鼠角叉菜胶炎症和疼痛模型的效应的合适物种。该研究并未不必要地重复先前的动物实验。该研究在不存在可接受的非动物替代物时进行，以提供有意义的数据，并且被设计成使得其不需要不必要数量的动物来实现其目的。
[0437]
基于文献报告，该模型仅使用雄性动物，并与该模型先前的历史数据保持一致。
[0438]
动物标识
[0439]
每只动物使用不褪色墨水或尾部纹身来独特地标识。
[0440]
环境适应
[0441]
在动物接收与角叉菜胶注射开始之间允许5天的最小适应期，以便使动物适应实验室环境。
[0442]
动物的选择、指定和替换
[0443]
在初始给药之前，将认为不适合用于本研究的任何指定动物用从同一装运获得并维持在相同环境条件下的替代动物替换。
[0444]
基于体重和基线爪体积数据，将动物指定到治疗组中。
[0445]
在初始给药之后，在替换期间变得不适合、死亡或被处以安乐死的指定动物可根据研究负责人的判断用替代动物替换。
[0446]
动物处置
[0447]
将所有动物的处置均记载于研究记录中。将最后一次给药后未指定给组的所有剩余动物从研究中释放，并记载它们的处置。
[0448]
饲养
[0449]
笼养
[0450]
将动物分组笼养(每箱最多3只)在配备有自动供水阀的具有玉米芯垫料(除非研究负责人和/或临床兽医认为不适当)的实心底笼子中。用颜色编码的笼卡清楚地标记每个笼，指示出研究、组、动物编号和性别。笼按组顺序布置在支架上。
[0451]
环境条件
[0452]
动物室环境的目标条件如下：
[0453]
温度：19℃至25℃
[0454]
湿度：30％至70％
[0455]
光照周期：12小时光照和12小时黑暗(指定程序期间除外)
[0456]
食物
[0457]
pmi营养国际认证的啮齿动物食物(pmi nutrition international certified rodent chow)no.5cr4(14％蛋白)在整个研究中随意提供，指定程序期间除外。根据临床征象(例如，破碎/损伤的门齿或其他健康变化)，可以向各个动物提供相同的膳食形式的饮食。由供应商分析饲料的营养组分和环境污染物。分析结果由供应商提供，并存档于测试设施。
[0458]
认为饲料中不存在会干扰研究目的的已知污染物。
[0459]
水
[0460]
经过软化、反渗透纯化并暴露于紫外光的市政自来水可自由获得(指定程序期间除外)。可根据需要提供水瓶。
[0461]
将水的定期分析转包给管理授权的分析实验室。分析结果保存在cr-sen的档案中。
[0462]
认为水中不存在可干扰研究目的的已知污染物。
[0463]
动物丰富化
[0464]
对于心理/环境丰富化，对动物提供如咀嚼物、藏身隧道和筑巢材料的物品，指定活动期间除外。
[0465]
兽医护理
[0466]
兽医护理可用于整个研究过程，兽医人员根据临床征象或其他变化对动物进行检查。所有兽医检查和推荐的治疗性治疗均记载于研究记录中。
[0467]
在动物显示疾病或痛苦征象的事件中，负责的兽医可关于一只或多只动物的治疗和/或研究程序的变更提出初始建议，其必须获得研究负责人或科学指定者的批准。所有此类行动均适当地记载于研究记录中，并在适当时通过研究计划修正进行记载。当此类治疗不影响研究目的的实现时，无需事先与申办者代表协商，即可批准对一只或多只动物的轻微损伤或小病进行治疗。如果一只或多只动物的病症需要显著的治疗干预或研究程序变更，当可能时，联系申办者代表讨论适当的行动。如果一只或多只动物的病症使得必须采取紧急措施，研究负责人和/或主治兽医在应对医疗危机之前尝试与申办者代表协商，但研究负责人和/或兽医有权根据他/她的判断立即采取行动来减轻痛苦。申办者代表完全获悉任何此类事件。
[0468]
实验设计
[0469][0470]
cg：角叉菜胶；ti：测试项目(测试项目将在角叉菜胶注射前1小时给药)
[0471]
模型诱导
[0472]
在第1天，将角叉菜胶(1％；100ul)经皮下注射到来自所有组的大鼠的左后爪的足底部分中。通过用手束缚在清醒大鼠中执行角叉菜胶注射，并在足底表面区域的中部进行注射。将角叉菜胶溶液在每次注射前涡旋/搅拌。
[0473]
测试项目和媒介物对照给药
[0474]
给药途径管饲法(po)
[0475]
给药方案：在第1天单剂量，角叉菜胶注射前1小时。
[0476]
方法：给药日指定为第1天。未给动物服镇静剂。各剂量的体积基于体重在一次注射中给药。
[0477]
给药途径和剂量水平的合理性说明
[0478]
确定所选择的剂量水平和给药途径且针对治疗范围，并且在没有毒性的情况下以相同的剂量用于其他长期动物研究。
[0479]
双氯芬酸的剂量水平是基于先前的内部确认研究1602和文献报道而选择的(nagkura y等人2003.allodynia and hyperalgesia in adjuvant-induced arthritic rats:time course of progression and efficacy of analgesics.j pharmacol exp ther.2003年8月；306(2):490-7)。
[0480]
大鼠角叉菜胶水肿模型是常用的临床前模型，以评估测试化合物的体内抗炎效应(morris,cj.carrageenan-induced paw edema in the rat and mouse.methods mol biol.2003；225:115-21)。
[0481]
生活程序、观察和测量
[0482]
在适当情况下，将对所有主要研究动物(包括备用动物)执行以下列出的生活程序、观察和测量。在研究期间，对以下所描述和/或计划以及研究负责人和/或兽医认为必要的评估健康状况的那些进行额外评价，并按期地记载。如果认为适当，可以进行更频繁的观察。
[0483]
死亡率/濒死检查
[0484]
频率：每天一次
[0485]
程序：笼侧观察。
[0486]
体重
[0487]
频率：预治疗和给药日。
[0488]
程序：动物将单独称重。
[0489]
爪体积测量
[0490]
在注射角叉菜胶之前(基线)，然后在注射角叉菜胶后1、3、6和8小时(+/-2分钟)(第1天)测量爪体积(左后爪)。
[0491]
使用数字器官充满度测量器如下进行测量：
[0492]
简而言之，器官充满度测量器是设计用于精确测量炎症诱导的肿胀的容积计。其由充满水的小室组成，将爪连同踝关节浸入其中。传感器记录由体积位移引起的水位差异，并提供由肿胀所致的精确体积增加的lcd读数。
[0493]
非常重要的是，在完全相同的点测量每只动物和每只爪。
[0494]
当对它们进行测量时，将肢体体积记录在数据表上。在每个时间点对每只动物记录一次试验。当由于动物的移动而需要确认值时，可执行第二次试验。
[0495]
总结
[0496]
广泛使用的角叉菜胶爪水肿测试是动物炎症模型。在该模型中，爪的肿胀响应于炎性过程和化学炎性介质的释放而发生。该效应可测量为爪体积的增加，其继发于爪内流体的增加(水肿)。其为用于评估物质的抗炎功效的特别好的模型。
[0497]
在charles river实验室，在大鼠角叉菜胶诱导的爪水肿模型中测试化合物1。如可以在图2a中看到，化合物1(300mg/kg和600mg/kg，口服)剂量相关地抑制大鼠中角叉菜胶诱导的爪水肿。单口服剂量的化合物1的效应的持续时间长于8小时(即，显示出单剂量后的持久性抗炎效应，其可为但不解释为限制地表明生理变化，如腺苷a3受体的调节)。
[0498]
图2b显示出图2a中所示的爪体积数据的曲线下面积(auc)。图2b进一步确认，与600mg/kg剂量的化合物1相比，300mg/kg剂量的化合物1表现出的auc结果存在统计学显著差异。
[0499]
这是化合物1具有抗炎活性的有力证据，并且预期在具有炎性组分的人类病症中提供抗炎功效。
[0500]
实施例3
[0501]
执行单中心、随机化、双盲、安慰剂和活性对照的平行组研究，以评价单剂量的5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺(化合物1)在多至280名男性受试者中执行第三磨牙拔除后的中度至重度疼痛中24小时的现场时段内的功效、安全性和药代动力学特性。
[0502]
通过病史、生命征象、心电图(ecg)和临床实验室测试来筛选年龄为18至45岁的健康男性受试者。合格受试者在手术当天返回诊所，并完成基线生命征象和临床实验室测试。
[0503]
将受试者随机化，使得一组接受安慰剂(组1)，一组接受1000mg的化合物1(组2)，并且一组接受1000mg对乙酰氨基酚(组3)。所有组在口腔手术(第三磨牙拔除)后多至4.5小时内接受治疗剂量。
[0504]
在给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2小时多至12、16和24小时以及在第一救援药物(口服布洛芬)时收集疼痛强度/疼痛缓解评估。每个时间点的与基线的疼痛强度差(pid)评分显示在图3中。如可以在图3中看出，与用1000mg的对乙酰氨基酚治疗的受试者(组3)相比，用1000mg的化合物1治疗的受试者(组2)具有显著更大且更持久的pid评分。由于化合物1的t
1/2
为约10小时(即，化合物1的血浆浓度降低至其初始值的一半的大致时间为约10小
时)，该结果(即，持久性pid评分)是令人惊奇的。该意料不到的结果使得本发明的化合物适用于如本文所公开的慢性疼痛和/或炎性适应症。
[0505]
不被解释为限制性的，据信该证据表明化合物1在治疗和/或预防和/或改善慢性疼痛和/或神经性疼痛(除急性疼痛之外)中的有效性(或镇痛潜能)。
[0506]
设计例(prophetic example)4
[0507]
测试5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺(化合物1)治疗对大鼠严重脊髓挫伤后机械性痛觉超敏发展的抑制。
[0508]
外科方法
[0509]
将十三周龄雌性lewis大鼠(charles river，sulzfeld germany)在12:12h黑暗/光照方案下笼养并允许自由获取水和食物。在习惯化一周之后，用异氟烷和空气的混合物对动物进行全身麻醉(诱导：5％异氟烷，维持：2.2％异氟烷)。执行th10椎板切除术而不弄破硬脑膜，并且诱导严重挫伤性sci(严重脊髓损伤)(25gcm nyu/mascis ii撞击器){gruner,1992#3}。在缝合肌肉和皮肤后，给予皮下(s.c.)注射的1ml林格乳酸盐。每天手动排空膀胱2次，直至恢复自发排泄(通常在1周内)。通过撞击器杆的撞击速度和挫伤深度来验证病变严重度。撞击速度误差》5％的动物被排除在进一步分析之外。在损伤之后，将各个大鼠随机指定到治疗组中。使用以下组：
[0510]
组i：sci模型+媒介物(1.5％羧甲基纤维素(cmc)于无菌水中)，通过管饲法给予七天
[0511]
组2：sci模型+媒介物中的化合物1(10mg/kg/天)，通过管饲法给予7天
[0512]
机械敏感性的评估
[0513]
将机械敏感性反应测量为在非限制条件下引起足部缩回所需的直接压力刺激。执行行为测试的人对于实验组不知情。在测试前使动物习惯于测试设备至少20分钟。使用根据chaplan(chaplan等人,1994)的up-down范式，使每只动物经受0.4至15g范围内(对数力3.61、3.84、4.08、4.31、4.56、4.74、4.93和5.18)的一系列von frey长丝的刺激。将所选择的von frey长丝压贴在后爪的足底表面至30个弯曲点3秒。缩爪反应被认为是阳性反应。计算每只大鼠的两个后爪的缩爪所需的50％阈值力，并且两个后爪的平均值用于表示该动物的机械敏感性。
[0514]
设计例结果
[0515]
机械敏感性(由缩爪的50％阈值力指示)通过使用von frey长丝的up-down方法来确定。
[0516]
所有大鼠在手术前进行基线测试，并在手术后第28天再次测试，因为这是所有大鼠可坐于后爪的足底位置的第一个时间点。
[0517]
在基线时，所有动物达到15g的最大50％阈值力，因此两组之间没有差异。预期在所有化合物1治疗的剂量组中机械超敏性降低。
[0518]
设计例5
[0519]
受试者被诊断有神经性疼痛(与神经或神经系统的急性损伤相反，慢性和持续存在超过3个月)。
[0520]
在下背痛(混合疼痛)可能的情况下，可能的或明确的神经性疼痛组分可在筛选/基线就诊时经由筛选工具来诊断(例如pain detect、lanss、dn-4)。
[0521]
设计12周研究，以将5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺(化合物1)与安慰剂和标准(普瑞巴林)进行比较。
[0522]
化合物1有2-3个给药组(包括1000和2000mg/天)。
[0523]
在比较功效终点之后，已表明在通过例如npsi(神经性疼痛症状量表，用于lbp的paindetect)或其他验证工具测量之后，化合物1在疼痛强度和神经病/过度兴奋的征象和症状方面显示出相对于安慰剂的改善以及相对于标准品的改善或相当的效应。
[0524]
设计例6
[0525]
用包含500mg和2000mg的5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺或其药学上可接受的盐的口服剂型来治疗患者的慢性下背痛。
[0526]
设计例7
[0527]
用包含500mg和2000mg的5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺或其药学上可接受的盐的口服剂型(例如片剂或胶囊)来治疗患者的慢性膀胱疼痛。
[0528]
已经描述了本发明的多个实施方案。然而，应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种修改。因此，其他实施方案在以下权利要求书的范围之内。然而，对于本领域的技术人员应当显而易见的是，在不脱离本文的本发明概念的情况下，除已经描述的那些之外的更多修改是可能的。因此，除了本公开的精神之外，本发明的主题不受限制。
[0529]
本文所提及的所有专利、专利公开和出版物全文以引用方式并入本文中以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。本文所讨论的出版物仅提供它们在本技术的申请日之前的公开内容。本文不应被解释为承认本发明无权由于在先发明而早于此类公开。