专利名称：9，11-脱氢甾类化合物及9-α-羟基-16，17-脱氢甾类化合物的制备方法
技术领域：
本发明是关于新的、具有一个取代的D-环的9-α-羟基甾族化合物、其制备方法以及制备9，11-二脱氢甾族化合物的后续脱氢方法。
目前用做药物的甾类化合物几乎都是直接或间接地来源于天然的甾类原料。起初，这种甾类原料主要是薯蓣皂甘元。为了减少对这种特殊化合物的依赖，人们已在研究其它来源丰富的甾类，即胆固醇、谷甾醇、豆甾醇以及菜油甾醇能否作为原料使用。已研究出一种由上述原料一步制得17-氧代甾类，尤其是雄-4-烯-3，17-二酮的微生物合成法。通过另一个微生物合成步骤可由后一化合物制得9-α-羟基雄-4-烯-3，17-二酮。此化合物甚至可以直接由上述甾醇制得，例如使用一种特殊的偶发分支杆菌菌株进行制备，见英国专利GB1530730。
9-α-羟基雄-4-烯-3，17-二酮是制备各种有药理活性的甾族化合物的一系列合成过程的适宜起始化合物，因为在此化合物甾核的D环以及C环中容易引入官能团。有一类重要的甾族化合物是孕烷，其中包括许多具有药理活性的化合物。这类化合物中具有代表性而且特别重要的是皮质甾类，其D环的特点是具有(可以酯化的)17-β-羟基乙酰基、17-α-羟基取代基。许多皮质甾类的C16上还具有甲基或羟基。由上述易得的17-氧代甾类合成孕烷的多步化学方法在本技术领域中已经是人所尽知〔可参见J.org.Chem.，Vol.44，u0.9(1979)，1582-1584，或Bull.Chem.Soc.Jpn.，Vol.58，981-986(1985)及其中在3)下引用的资料，或美国专利4,500,461及其引言中引用的资料〕。如果起始化合物是9-α-羟基甾类，则第一个步骤无一例外地是进行脱氢而得到9，11-脱氢甾类。这样做的原因可能是，人们认为三级(tertiary)9-α-羟基官能团能引起不希望的重排反应，特别是在A环上引起重排。例如参见C.G.Bergstrom and R.M.Dodson，Chenistry and Industry，1530(1961)以及L.J.Chinn & R.M.Dodson，J.Org.Chem.24(1959)879。由于人们认为9，11-脱氢甾类更为稳定，而且是一种在CC9和C11上引入各种取代基的良好起始化合物，所以将9-α-羟基甾类脱氢似乎是着手进行每一种合成过程的显而易见的反应。
本发明的目的是提供合成上述皮质甾类的各种新的合成路线；这些合成路线的特点是使用具有常见类型的各种新的中间体。这些新的中间体属于一组新的9-α-羟基甾类，其特点是具有式I所示的D环 式中R2为-C≡CY(条件是，当R4及Y都是氢时，R5不是乙酰氧基)，Y为氢或卤素、可带有保护基的羟基、氰基、1′-(1-6C)烷氧基-乙烯基、1′-(1-6C)烷硫基-乙烯基、1 ′-芳氧基-乙烯基、1 ′-芳硫基-乙烯基、1′，I′-三亚甲二硫基-乙基，R3为氢，R4为氢、羟基、α-甲基、β-甲基，或者R3与R4一起构成亚甲基，或者R2与R3一起构成一个双键，R5为氰基、-COCHR1R1、氨基甲酰基、羟基、乙炔基、卤代乙炔基、磺酸基(sulfonate)、亚硫酸基(sulfite)、三烷基硅氧基、甲酰氧基、可以卤代的(1-6C)羧酰氧基(Carboxylicacyloxy)、-C(＝NR80)-CH3、-C(NHR82)＝CH2、-C(＝NR30)-CH2X，X为卤素，R80为氢、-(CO)-R81、三烷基硅基，R81为氢、(1-6C)烷基、苯基、被0—2个氯原子、甲基或硝基取代的苯基，R82为-(CO)-R81、三烷基硅基，或者R2与R5一起构成羰基(条件是R4不是H)，R1为卤素、可以被取代的苯甲酰氧基或R1(当R4不是氢时)为羟基、可以被卤代的(1-6C)羧酰氧基、氢，R′1为氢或卤素，卤素是指氯、溴或碘。
上述的新的9-α-羟基甾类尤其是具有式II结构 式中R2-R5同上述，而A、B、C、D环中可以含有一个或多个双键，这些双键较好是在C1和C2之间、C3和C4之间、C4和C5之间、C5和C6之间、C6和C7之间以及/或者C11和C12之间，更好是，双键在C4和C5之间，并且当存在两个或两个以上双键时，特别优选的是以下体系C3-C4和C5-C6、C4-C5和C6-C7以及(C10不存在)C1-C2、C3-C4和C5-C10，并且除9-α-羟基外，A、B、C、D环还可以被一个或多个下述基团所取代羟基、氨基、氧原子、卤原子或烷基、亚烷基、烷氧基或烷氧烷氧基，并且还可以被一个或多个下述基团二取代环氧基(epoxy)、亚甲基、亚烷二氧基、亚烷二硫基或亚烷氧硫基，并且当A、B、C、D环上除9-α-羟基外还有羟基取代时，适宜的是3-、7-、11-、12-或14-羟基，当A、B、C、D环被氨基取代时，适宜的氨基是最好含1—4个碳原子的3-烷氨基、其中的烷基相同或不相同且每个烷基最好含有1—4个碳原子的3-二烷基氨基，或是这样一些氨基其中的氮原子与烷基一起构成一个杂环，该杂环最好具有3～8个成环原子，该杂环中还可以含有氧原子，特别优选的氨基有二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷-1-基和吗啉代取代基，当A、B、C、D环被氧代基取代时，该基团最好是在C3、C11或C12上，当A、B、C、D环被卤原子取代时，适宜的卤素取代基是6-或11-氟、氯或溴原子，最好是6-氟或6-氯原子，当A、B、C、D环被烷基取代时，适宜的烷基是1-、2-、6-或7-甲基，最好是6-甲基，
当A、B、C、D环被烷氧基取代时，适宜的烷氧基是含有1～4个碳原子的3-、11-或12-烷氧基，最好是3-或11-甲氧基或乙氧基，当A、B、C、D环被烷氧烷氧基取代时，适宜的基团是3-或11-甲氧甲氧基、甲氧乙氧基或四氢呲喃氧基，当A、B、C、D环被二取代时，适宜基团是在C1和C2上的环氧基，或是与C1和C2相连的亚甲基，或是3，3-亚烷二氧基、3，3-亚烷二硫基或3，3-亚烷氧硫基，其中的亚烷基最好含2或3个碳原子。
特殊的一组式I的9-α-羟基甾类具有结构式Ia 式中R2、R3、R4同上述。在这组化合物中，R2最好是可带有保护基的羟基；R4最好是甲基。
式I的9-α-羟基甾类中另一组重要化合物具有结构式Ib 式中R2、R3、R4和Y同上述。在这组化合物中，R2最好是可带有保护基的羟基，R4最好是甲基，Y最好是氢。另一组特殊的式I的9-α-羟基甾类具有下式Ic的结构 式中R2、R3、R4同上述。在这组化合物中，R2最好是可带有保护基的羟基，R4最好是甲基(R4和Y都是氢时，R2不是乙酰氧基)，Y最好是氢、氯或溴。
另一组重要的式I的9-α-羟基甾类具有式Id的结构 式中R3、R4同上，R4最好是甲基，R2最好是羟基，R6是乙酰基、1 ′-(1-6C)烷氧基-乙烯基、1′-(1-6C)烷硫基-乙烯基、1′-芳氧基乙烯基、1′-芳硫基乙烯基式1′，1′-三亚甲二硫基乙基，或者当R6为乙酰基时，R2、R3一起构成一个双键。
一组较好的式I的9-α-羟基甾类具有式Ie的结构 式中 R5、R2同上，Me为α-或β-甲基。在这组化合物中，R5最好是可以带有保护基的羟基，R2为乙炔基、卤代乙炔基或R6，其中R6同上，或者R5为氰基、乙炔基、卤代乙炔基、乙酰基、羟乙酰基或酯化的羟乙酰基，其中卤素最好是碘；该酯最好是可以卤代的(1-6C)羧酰氧基，或是可被取代的苄氧基，R2是可带有保护基的羟基。
另一组较好的式I的9-α-羟基甾类具有式If结构。式中R5是可以被卤代的乙酰基、羟乙酰基或酯化的羟乙酰基，其中的酯基同前述，R2和R3亦同前述，而R4为羟基或甲基，最好是甲基。
另一组较好的式I的9-α-羟基甾族化合物具有式Ig结构。式Ig中R3为氧，R4为羟基、α-甲基或β-甲基，或者R3、R4共 根据以上所述，下列化合物是特别优选的本发明化合物17—β—氰基-9-α，17-β-二羟基-16-R-雄-4-烯-3-酮，其中R为氢、羟基、α-甲基、β-甲基或亚甲基，17—α—氰基-9-α，17-β-二羟基-16-R-雄-4-烯-3-酮，其中R为氢、羟基、α-甲基、β-甲基或亚甲基，17-α-卤代乙炔基-9-α，17-β-二羟基-16-R-雄-4-烯-3-酮，其中R为氢、羟基、α-甲基、β-甲基或亚甲基，17-α-卤乙炔基-9-α，17-β-二羟基-16-R-雄-4-烯-3-酮，其中的卤素为氯或溴，R为氢、羟基、α-甲基、β-甲基或亚甲基，9-α-羟基-16-R-雄-4-烯-3，17-2酮，其中R是羟基、α-甲基、β-甲基或亚甲基，17-α-乙酰基-9-α，17-β-二羟基-16-R-雄-4-烯-3-酮，其中R是氢、羟基、α-甲基、β-甲基或亚甲基，17-α-(1′-乙氧基乙烯基)-3-甲氧基-16-R-雄-3，5-二烯-9-α，17-β-二醇，其中R是氢、羟基、α-甲基、β-甲基或亚甲基。
更早些时候，曾经制备出上述通式I所定义的一些9-α-羟基化合物，其制备方法是按照美国专利4,397,947，使用诺卡地菌株，将9-α-羟基以非化学方法引入在C9上无取代基的甾族化合物中。这些化合物并没有被转变成其它的9-α-羟基中间体，但是根据上面提到的传统化学方法，这些化合物可被立即脱水，生成相应的9，11-脱氢化合物。本发明不包括已知有关的带有17-β-(-CO-CH2A)取代基(其中A是氢、羟基或乙酰氧基)或带有17-β-乙酰氧基、17-α-乙炔基取代基(但从来没有C16-取代基)的9-α-羟基甾族化合物。
将9-α-羟基甾族化合物作为中间体，用于合成具有药理活性的孕烷(特别是皮质甾类)，具有几个优点，特别表现在如下方面1.在9-α-羟基甾族化合物的涉及生成不对称碳原子的各种反应中，可以选择得到所需的对映体。
2.当需要脱水时，例如作为在C11原子上引入官能团的第一步，在合成中将脱水与一个或多个相随步骤结合起来是很经济的；所结合的步骤例如有使用如酸水解将被保护的官能团去保护的步骤，或使17-α-羟基甾族化合物脱水而生成16，17-脱氢甾族化合物的步骤。
3.对于某些反应，不希望9(11)-双键存在，因此脱水步骤最好推迟进行。
本发明另一方面是提供制备9-α-羟基甾族化合物的化学方法。
先有技术仅提出用微生物方法制备9-α-羟基甾族化合物。现在已经出人意料地发现，这些9-α-羟基甾族化合物可以利用已知的甾族化合物的反应由其它9-α-羟基甾族化合物容易地制备出来，但这类反应被认为对带有9-α-羟基的甾族化合物是过分的。然而大多数反应是可以进行的，唯一需要特别注意的是保护相应的羟基，因为如果反应条件很苛刻或者选择的反应条件特别用来改变9-α-羟基(仅仅在这种情况下)，此羟基看起来是受影响的。
因此，根据本发明，由9-α-羟基雄烷制备9-α-羟基孕烷及其9-α-羟基中间体是可行的。
适于作为起始化合物的很重要一组甾族化合物是上述的17-氧代甾族化合物，特别是由微生物甾醇降解获得的17-氧代甾族化合物。较好的起始化合物是9-α-羟基-雄-4-烯-3，17-二酮。本发明化合物的制备可以使用在甾族化合物化学领域中熟知的制备类似化合物的方法，如由Carl Djerassi(1962)出版的Steroid Reactions，或者Fried和Edwards的OrganicReactions in Steroid Chemistry(1972)。
适于引入17-β-侧链或在C16上引入取代基的方法可见评述文献，例如Steroid Reactions和Organic Reactionsin Steroid Chemistry(见上文)，第二卷，第10和11章，但也可在专门的专利文献中找到，如欧洲专利申请0153001和0189951，英国专利申请GB2086907和美国专利申请4,342,702、4,041,055和4,216,159。
促进9(11)一脱水且应避免的条件是众所周知的。例如在极高或极低的PH值下长时间加热会导致羟基的消除。用简单的试验就可以容易地确定反应条件是否对保留9-α-羟基有害。
用分光光度法(1HNMR，13CNMR，IR)或色谱法(TLC，HPLC)能够容易地证实产品中9-α-羟基的存在。
本发明包括9-α-羟基甾族化合物的下列反应类型。这些反应用例子说明，但不应认为是对本发明的限定。
A.敏感取代基(特别是3-氧代官能团)可以用已知方法保护起来。3-氧代-4，5-脱氢甾族化合物的C3酮可以用多种保护基团保护。
酮基最好用本技术领域熟知的方法，以烯醇醚、缩酮或烯胺的形式保护。较好的烯醇醚是甲基醚或乙基醚。较好的缩酮是乙二醇缩酮；乙二硫醇缩酮看来是可用的。较好的烯胺选自吡咯烷、吗啉和二乙氨基胺。烯醇醚可按下述文献制备如J.Org.Chem.26，3925(1961)；上述的Steroid Reactions，42-45和美国专利3,516,991。缩酮可按例如上述的Steroid Reactions，3-35制备。3-烯胺可按例如美国专利3,629,298和上述的Steroid Reactions，49-53制备。
羟基可用多种保护基团予以保护(见上述的SteroidReactions，67-82)。17-羟基最好以醚或酯的形式进行保护。较好的醚是四氢吡喃基醚、烷氧乙基醚或三烷基硅基醚。较好的酯是硝酸酯、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯和可以被卤化的(1-6C)羧酸的酯。
B1.将17-氧代转变为17-羟基、17-氰基(也称氰醇基)对于引入C17-碳链是一个合宜的开端。该方法在文献中有详细描述，反应试剂便宜并容易获得。-种适宜的合成方法是所谓丙酮合氰化氢法。但是由Bull.Chem.Soc.Jpn.58，978-980(1985)得知对不带9-α-羟基的17-氧代雄烷使用这个方法会无一例外地生成不需要的17-α-氰基、17-β-羟基差向异构体。出乎意料地发现。当将所述丙酮合氰化氢法用于9-α-羟基雄-4-烯-3，17-二酮时，会全部得到所需要的17-β-氰基、17-α-羟基差向异构体，9-α-羟基则不受影响。
例如可采用下述一个或多个步骤来进行上述反应1)使C3上可带有保护基、具有下式所示D环的9-α-羟基的一种甾类化合物与氰化钾、丙酮合氰化氢或其它供给氰醇的试剂反应 式中R3为氢，R4为氢、羟基、α-甲基或β-甲基，并且2)使所得到的17-氰基，17-羟基甾类化合物与一种17-羟基保护剂反应，得到相应的带有已保护起来的17-羟基的17-氰基甾类化合物，或者2)使所得到的17-氰基，17-羟基甾类化合物与甲磺酰氯反应，得到相应的17-氰基，17-甲磺酰氧基甾类化合物，3)用一种脱水剂处理步骤1的产物或步骤2的产物，得到相应的17-氰基-16，17-脱氢甾类化合物。
B2. 根据W.J.Greenlee等Tetr.Lett.24(1983)4554-4560和P.G.Gassman等，Tetr.Lett.，40(1978)3773-3776，当9-α-羟基-17-氧代甾族化合物与三甲基硅基甲腈反应并继之酸水解后，可得到仍合有9-α-羟基的17-α-氰基、17-β-羟基差向异构体。相应的17-β-三甲基硅氧基、17-β-氰基化合物可以中间体的形式分离出来。
C. 将17-酮基转变成17-乙炔基、17-羟基，是开始建立类皮质激素侧链的另一个合适步骤。将17-氧代官能团转变为1 -乙炔基、17-羟基官能团的方法，在本技术领域中是熟知的。在美国专利4,618,456的引言中，对这种乙炔化反应进行了广泛评论。进一步合成皮质甾类时，17-β-乙炔基构型是必需的。如果17-乙炔化反应的产物显示出17-α-乙炔基，17-β-羟基构型，则应使该化合物差向异构化至所需构型，这可以利用本领域中已知的方法进行，如见欧洲专利申请EP0053845或EP0063368，或H.Westmijze等人，Tetr.Lett.21(1980)，2665-2666；H、Hofmeister等人，Chem.Ber，111(1978)3086-3093。
在乙炔化以及后续的差向异构化过程中，9-α-羟基看起来未受影响。
D. 将甲基引入到9-α-羟基甾族化合物的C16原子上在制备一类有用的、包括β-米松和地塞米松在内的皮质甾类的过程中是非常重要的一步。该反应可以一步完成，也可以通过相应的16-亚甲基化合物完成。在任何情况下，都需要首先适当保护易反应的3-氧代-4，5-脱氢基，直接引入16-甲基取代基在(例如)欧洲专利申请EP0115965中有所叙述，其中也引述了旧方法。
例如可以按照下述的一个或多个步骤进行上述反应1)使C3上具有保护基的、具有下式所示D环的甾类化合物与一种C16活化剂在一种碱金属烷氧化物存在下反应 2)使步骤1)的产物与一种亚甲基化试剂反应，3)使步骤2)的产物与强碱在含有一种醇的溶剂中反应，得到具有下式所示D环的相应的9-α-羟基甾类化合物 式中R3为氢，R4为β-甲基。
在G.Schneider等人的Synthesis，1983，665-669和美国专利4,416,821介绍了16-亚甲基官能团的引入方法。在美国专利3,130,209和3,115,508中，可见到将亚甲基还原成甲基的方法，得到分别带有16-α-甲基或16-β-甲基取代基的化合物。
例如可以按照下述的一个或多个步骤进行上述反应1)使含有下式所示的D环的C3上有保护基的9-α-羟基甾类化合物与一种C16活化剂在一种碱金属烷氧化物存在下反应 2)使步骤1)中得到的产物与丙醛或一种能供给甲醛的试剂反应，得到相应的、含有下式所示D环的9-α-羟基甾类化合物
3)使步骤2 )中得到的产物与一种还原剂反应，得到含有下式所示D环的相应的9-α-羟基甾类化合物 式中R3为氢，R4为α-甲基或β-甲基。
尽管反应条件相当苛刻，9-α-羟基看来在产物中仍能保留。按照上述方法，可将所得到的9-α-羟基-16-甲基或9-α-羟基-16-亚甲基化合物进一步转变成相应的17-β-氰基，17-α-羟基化合物，或转变成17-乙炔基，17-羟基化合物。
E. 由17-氧代一甾族化合物作为起始物制备17-乙酰基甾族化合物时，可使用一种叫作掩蔽乙酰基试剂的特殊化合物。这些属于掩敝酰基试剂类的化合物的特征在于，掩蔽的羰基改变了羰基碳的反应活性。D.Seebach在Chemistry and Industry(1974)，687-692以及B.T.Grel和D.Seebach在Synthesis(1977)357-367中评述了该“极性还原”(“umpolung”)概念的原理和应用。在强碱存在下，当与17-氧代-甾族化合物反应时，掩蔽的酰基试剂形成一种稳定阴离子，该阴离子易与羰基碳反应并形成一种中间体，此中间体易水解成乙酰基，从而得到一种17-乙酰基甾族化合物。在Tetrahedron(第32卷，1943-1971)和欧洲专利申请EP0189951中进一步广泛讨论了掩蔽酰基试剂，其中掩蔽酰基试剂是用以引入孕烷侧链。
这类化合物较好的例子是烷基乙烯基醚或芳基乙烯基醚、烷基乙烯基硫醚或芳基乙烯基硫醚，或者是1，1-(三亚甲二硫基)乙烷。
Baldwin等人在J.Am.Chem.Soc.96(1974)7125或J.Org.Chem.41(1976)2312〕中说明了烷基乙烯基醚的使用。
根据本发明，使用上述较好的一组掩蔽酰基试剂得到特征为具有下式D-环的9-α-羟基甾族化合物 或 其中B是氧或硫，R6是(1-6C)烷基或芳基，将其用酸处理之后，得到相应的17-α-乙酰基，17-β-羟基甾族化合物。
为了得到所需的β-乙酰基差向异构体，可将该化合物脱水，生成相应的16，17-脱氢甾族化合物，然后再环氧化和加氢(见上述的Organic Reactions in steroid Chemistry，第二卷，195-197)。在欧洲专利申请EP0104054中，介绍了一种专门的差向异构化方法，以便得到相应的16-亚甲基化合物。
F.根据Fried和Edwards在上述Orgamc Reaotionsin Steroid Chemistry，第二卷，132-136中的说法，带有被保护的3-酮基官能团、被保护的17-α-羟基和17-β-氰基的9-α-羟基甾族化合物可以转变成相应的17-B-(1′-亚氨基乙基)化合物，然后不经分离，可进一步转变成相应的17-β-乙酰基化合物 其中R7是保护基，较好的是四氢吡喃基或烷氧基乙基。用酰化试剂或甲硅烷化试剂处理该化合物，可使(1-6C)羧酰基或三烷基硅基取代其中的亚氨基(例如，见EP0153001)。有关C21上的反应的一般评述可参见上述Organic Reaotions in SteroidChemistry，第2卷，162-227。为得到带有类皮质激素侧链的化合物，首先将C21-甲基用卤素取代，然后将卤素用酯基取代，最后可将酯基水解。卤素可以是氯或溴，但较好的是碘。酯基可以是(1-6C)羧酰氧基，它可选择用1-3个卤素原子取代也可以是带有苯基(此苯基可选择用0至2个氯原子、甲基或硝基取代)的苯甲酰氧基。具体例子见M.Numazama等人，J.Org.Chem.50(1985)，81-84；O.Halpern等人，J.Am.Chem.Soc.81(1959)，439和E.S.Rothman等人，J.Org.Chem.25(1960)，1966。
例如可以按照下述的一个或多个步骤进行上述反应1)用C3-保护剂处理具有下式所示D环的一种9-α-羟基甾类化合物 式中R3为氢，R4为氢、羟基、α-甲基或β-甲基，然后，或者在此之前2)将17-α-羟基转变为带有保护基的羟基，3)用一种甲基化剂处理所得化合物，得到相应的17-β-1′-亚氨乙基甾类化合物，4)用一种酰基化剂或甲硅烷基化剂处理所得到的亚氨基化合物，得到相应的N-亚氨基酰基式N-亚氨基甲硅烷基化合物，5)使在步骤3或步骤4中生成的化合物与一种C21一卤化剂反应，然后，或者在此之前，将C3、C17和/或C20上的带有保护基的基团去保护，6)在C21上引入一个可以被卤代的(1-6C)羧酰氧基或一个可以被取代的苯甲酰氧基，7)将前一步骤的产物水解，得到相应的21-羟基孕烷，8)使前述任一步骤中得到的产物脱水，得到相应的16，17-脱氢甾类化合物。
G.由本技术领域内众所周知的方法，可以进一步将带有17-乙炔基-17-羟基取代基的9-α-羟基甾族化合物进一步制成相应的(可选择酯化)17-β-乙酰基，17-α-羟基或17-β-羟基乙酰基，17-α-羟基化合物〔例如，见I.Nitta等人的Bull.Chem.Soc.Jpn58(1985)，981-986；C.Burgess等人，J.Chem Soc.(1962)，4995-5004，欧洲专利申请0123241；Hofmeister等人，Liebigs Ann.Chem.，423-426(1987)以及上述的Organic Reactionsin Steroid Chemistry，第2卷，203-227〕。如果起始化合物的特征是带有17-β-乙炔基取代基，则目标化合物可按下列步骤制备1.在卤化剂存在下，用水合剂处理含有下式D-环的9-α-羟基甾族化合物，可得到相应的21，21-二卤代-20-氧代孕烷，其中卤素可以是氯或溴，较好是碘 其中R2是酯化的羟基，R3是氢，R4是氢、羟基、α-甲基或β-甲基，或者R3和R4共同形成亚甲基；2.在C21上引入一个可选择卤化的(1-6C)羧酰氧基或一个可选择取代的苯甲酰氧基；3.将C21上的酯基水解；4.将根据前述任一步骤得到的产品脱水，得到相应的16，17-脱氢甾族化合物；其中在步骤2提到的酯基的定义同前述F段中的定义。
或者按照以下步骤制备目标化合物
1.用水合剂处理含下式D-环的9-α-羟基甾族化合物，得到相应的17-β-乙酰基甾族化合物 其中R2是羟基，R3是氢，R4是氢、羟基、α-甲基或β-甲基，或者R3和R4共同形成亚甲基；2.将得到的产物脱水，生成相应的16，17-脱氢甾族化合物。
如果起始化合物的特征是带有17-α-乙炔基或17-α-卤代乙炔基取代基，则目标化合物可按下述步骤制得1.用能使C17-取代基差向异构化的试剂处理含下式D-环的9-α-羟基甾族化合物 其中Y是氢、氯或溴原子，R2是可选择卤化的(1-6C)羧酰氧基，R3是氢，R4是氢、羟基、α-甲基，β-甲基，或者R3和R4共同形成亚甲基；如果Y是氢，则将乙炔基水合成17-β-乙酰基，或者如果Y是卤素，则将卤代乙炔基水合成17-β-卤代乙酰基；2.用可选择卤代的(1-6C)羧酰氧基或可选择取代的苯甲酰氧基取代C21-卤素；
3.将在C3和/或C17上可能有的被保护起来的基团脱保护，4.将C21上的酯基水解；5.将按上述任一步骤得到的产品脱水，生成相应的16，17-脱氢甾族化合物；其中在步骤2提到的酯基同前述F一段叙述中的定义。步骤1的差向异构化反应已在C段中论讨过。
本发明的，或按本发明方法制得的9-a-羟基甾族化合物可采用本技术领域中已知的方法脱水。相应的9，11-脱氧甾族化合物可以这样制得，例如按照德国专利DE2814747，采用硫酸，进行处理，或按美国专利4,102,907描述的方法，通过一种9-a-亚磺酸酯。尚未公布的欧洲专利申请87201114.3揭示了采用硅胶和对甲苯磺酸的方法。
将17-α-羟基甾族化合物脱水生成相应的16，17-脱氢化合物时，可使用例如磷酰氯和吡啶的混合物。也可以将17-α-羟基首先用甲基磺酸酯化，然后用可力丁处理，得到16(17)双键，在上述两步中都保留了9-α-羟基。可选择脱水条件，使17-α-羟基和9-α-羟基在同一反应中被消除。
另一个有利的将几种反应合并进行的例子是在脱水反应发生得到9，11-脱氢甾族化合物时，同时进行另一合成步骤，例如将C3和C17上的被保护的取代基脱保护。例如用硫酸处理带有3，3-亚乙二氧基和17-α-四氢吡喃氧基取代基的9-α-羟基甾族化合物，可-步得到17-α-羟基-3-氧代-9，11-脱氢甾族化合物。9，11-脱水产物一般是已知的化合物，可用做起始化合物，供引入药理上有用的取代基；例如该取代基可以是11-羟基和/或9-卤原子。
按照本发明制备的9-α-羟基化合物的9(11)脱水，通过用参照化合物的物理数据与所得水解产物的物理数据(如果已知的话)进行比较，也可以用来确定这些化合物的结构。
本发明的，或按本发明制得的化合物是制备有药理活性的孕烷(特别是皮质甾类)的合适中间体，但是这些化合物本身也具有糖皮质激素或促孕活性。因此本发明也涉及含有作为活性成分的、治疗用量的本发明甾族化合物的各种药物制剂。
本发明将用下列实例说明。通过C13NMR已经确定了在所有制备产物中9-α-羟基的存在。NMR光谱用360MHz质子NMR和90MHzC13NMR记录。NMR数据以TMS(四甲基硅烷)的低磁场信号为标准记录，单位是δ(ppm)。
除另有说明外，所有百分数均为重量百分数。
实施例19-α-羟基-3-甲氧基雄-3，5-二烯-17-酮向在30毫升甲醇内含有2.2克9-α-羟基-雄-4-烯-3，17-二酮的搅拌下的悬浮液中加入2.2毫升原甲酸三甲酯，然后滴加含5％硫酸的甲醇溶液，直至pH计显示0.4。在室温下搅拌1小时后，加入三乙胺直至pH值为7。再加入2毫升水，加入1N硫酸调节pH值至2.5；在室温下搅拌混合物另外30分钟，以便水解形成17-缩酮。用三乙胺调节pH值至9后加入20毫升水，再搅拌混合物30分钟，同时放在冰浴中冷却。滤出沉淀物，用冷水洗涤，再干燥，得到1.3克9-α-羟基-9-甲氧基雄-3，5-二烯-17-酮。
NMR(CDCl3)0.905(C18H3)，1.119(C19H3)，3.57(OCH3)，5.17(C4H)，
5.31(C6H)。IR(KBr)3580(OH)，1734(CO)，1645(C＝C)，1612(C＝C)。实施例2在相同条件下重复上例试验，但是将33克原料悬浮在150毫升甲醇中，产量27.7克。
实施例39-α-羟基-3-甲氧基-16-亚甲基-雄-3，5-二烯-17-酮用氮气冲洗在5.5毫升无水四氢呋喃中含有0.5克9-α-羟基-3-甲氧基雄-3，5-二烯-17-酮和0.36毫升草酸二乙酯的搅拌的溶液，并冷却至5℃。然后在氮气中滴加0.46毫升25％(W/V)甲醇钠的甲醇溶液。加完后再于5℃下继续搅拌1小时，然后于室温下搅拌20分钟，反应混合物冷却至5℃，依次加入0.025毫升乙酸、0.17毫升三乙胺、0.7毫升甲醇和0.07毫升甲醛水。在5℃下搅拌40分钟后，移去冷却浴，再加入0.14毫升甲醛水。继续搅拌45分钟，加入2.5毫升水，再用2.5毫升乙酸乙酯萃取混合物。用水洗涤有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。用甲醇处理残余物，过滤并干燥结晶产物。得到100毫克9-α-羟基-3-甲氧基-16-亚甲基雄-3，5-二烯-17-酮。NMR(CDCl3)0.854(C18H3)，1.051(C10H3)，3.51(OCH3)，5.10(C4H)，5.24(C6H)，5.31和6.00(CH2)。IR(KBr)3575(OH)，1740(C＝O)，1651，1642，1626(C＝C)；熔点148—153℃。
在相同的反应条件下重复该试验，但是反应混合物在室温下搅拌2小时。采用50克9-α-羟基-3-甲氧基雄-3，5-二烯-17-酮为原料，得到31.0克标题化合物。
实施例49-α-羟基-16-亚甲基-雄-4-烯-3，17-二酮在氮气下搅拌在27.5毫升无水四氢呋喃中的2.5克9-α-羟基-3‘-甲氧基雄-3，5-二烯-17-酮和1.8毫升草酸二乙酯的溶液、冷却至5℃。然后于两分钟内滴加2.3毫升25％(W/V)的甲醇钠的甲醇溶液。再于5℃搅拌反应混合物5分钟后，于室温下搅拌1小时，薄层色谱(SiO2，甲苯/丙酮9/1)表明1小时后转化完成。将混合物再次冷却到5℃后，依次加入0.12毫升乙酸、0.87毫升三乙胺、3.5毫升甲醇和0.35毫升甲醛水。在5℃下继续搅拌1小时，另加入0.7毫升甲醛水，并于室温下搅拌混合物45分钟。再加入10毫升乙酸乙酯和10毫升水，调节pH至0.5，继续搅拌2.5小时。将有机层分离出来，蒸发至干。将残物溶解在二氯甲烷中，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。残余物用甲醇研磨，过滤出结晶固体，并用冷甲醇洗涤，再干燥之。得到1.71克9-α-羟基-16-亚甲基-雄-4-烯-3，17-二酮。NMR(CDCl3)0.866(C18H3)，1.269(C19H3)，3.01(OH)，5.32和5.97(CH2)，5.76(C4H)。IR(KBr)3460(OH)，1760(CO)，1650(CO)，1620(C＝C)；熔点245～250℃(分解)。
实施例59-α-羟基-3-甲氧基-16-β-甲基-雄-3，5-二烯-17-酮将25％(W/V)甲醇钠的甲醇溶液(0.92毫升)于5℃下加到在四氢呋喃(10毫升)中含有9-α-羟基-3-甲氧基-雄-3，5-二烯-17-酮(1克)和草酸二乙酯(0.72毫升)的溶液中。室温下搅拌1小时后，加入110毫克碳酸氢钠。将6毫升丙酮溶剂蒸出后，加入1毫升碘代甲烷。在一个封闭的烧瓶内，将反应混合物在65℃加热18小时。冷却至室温后，加入溴代甲烷(3.5毫升)的丙酮溶液。搅拌反应混合物15分钟后，减压蒸发至干，随之在-10℃下加入10毫升甲醇和0.7毫升25％(W/V)甲醇钠的甲醇溶液。搅拌15分钟后加入10毫升水和乙酸。用二氯甲烷(含1％V/V三乙胺)萃取反应混合物两次。合并有机层，干燥并蒸发之。粗品经硅胶(含1％三乙胺的甲苯)纯化，得到100毫克9-α-羟基-3-甲氧基-16-β-甲基雄-3，5-二烯-17-酮。IR(KBr)3460(OH)，1715(CO)，1630，1660(C＝C)。NMR(CDCl3)0.864(C18H3)，1.115(C19H3)，1.21(C16H3)，3.57(OCH3)，5.18(C4H)，5.33(C6H)。
实施例6
9-α-羟基-3-甲氧基-16-β-甲基雄-3，5-二烯-17-酮用氮气冲洗10％的钯炭(200毫克)在四氢呋喃(10毫升)中的悬浮液，再用氢气饱和之。将用氮气冲洗过并用氢气饱合过的在10毫升四氢呋喃中的9-α-羟基-3-甲氧基-16-亚甲基-雄-3，5-二烯-17-酮(0.5克)溶液在5分钟之内加入其中。在氢气氛下搅拌该反应混合物1小时，然后用氮气冲洗。在助滤剂Dicalite(一种过滤机预涂层)上过滤之后，向滤液内加入二滴三乙胺，然后在减压下蒸发，得到一种在甲醇中结晶的油(5毫升)。5℃下冷却1小时后，滤出沉淀物，用冷甲醇洗涤并干燥之。得到130毫克9-α-羟基-3-甲氧基-16-β-甲基-雄-3，5-二烯-17-酮。该产品的IR和NMR谱数据和实例5得到的产品相同。
实施例79-α-羟基-16-β-甲基雄-4-烯-3，17-二酮用氮气冲洗10％的钯炭(2.4克)在四氢呋喃(100毫升)中的悬浮液，并用氢气饱和之。然后于5分钟内加入也用氮气冲洗过并用氢气饱和过的9-α-羟基-3-甲氧基-16-亚甲基-雄-3，5-二烯-17-酮(12克)的四氢呋喃溶液。在氢气氛下搅拌反应混合物1小时，并用氮气洗涤。加入-些助滤剂(Dicalite)搅拌反应混合物，再过滤之。滤液在减压下浓缩得到14克油，再加入100毫升甲醇和2.5毫升水。在pH为0.8时搅拌反应混合物15分钟。加入10毫升水后，滤出沉淀物，并用甲醇/水洗涤。粗品用二氯甲烷结晶，得到6.1克9-α-羟基-16-β-甲基雄-4-烯-3，17-二酮。IR(KBr)3465(OH)，1735(CO)，1650(CO)，1605(C＝C)。NMR(CDCl3＋DMSO-d6) 0.876(C18H3)，1.21(C16H3)，1.336(C19H3)，5.84(C4H)。
实施例817-β-氰基-9-α，17-α-二羟基雄-4-烯-3-酮将在室温下搅拌250毫克9-α-羟基雄-4-烯-3，17-二酮和250毫克氰化钾在2毫升甲醇中的悬浮液。向上述混合物中加入85微升乙酸，室温下连续搅拌17小时，再加入150微升乙酸和8.75毫升水。过滤收集结晶沉淀物，用水洗涤并干燥之。粗品用含1％V/V乙酸的乙醇结晶。得到170毫克纯的17-β-氰基-9-α，17-α-二羟基雄-4-烯-3-酮。熔点209-213；〔α〕D23＝99.0°(C＝0.3；二氧杂环己烷)IR(KBr)3410(OH)，2220(CN)，1625(CO)。NMR(DMSO-d6)0.859(C18H3)，1.252(C19H3)，4.16(OH)，5.65(C4H)，6.22(OH)。
实施例917-β-氰基-9-α，-17-α-二羟基雄-4-烯-3-酮在蒸汽浴上加热250毫克9-α-羟基雄-4-烯-3，17-二酮、375微升丙酮合氰化氢和5微升50％氢氧化钠水溶液三者的混合物，直至得到一清彻溶液，然后冷却至室温。室温下静置过夜，此问产品结晶出来，随后用1滴乙酸中和反应混合物，再加入丙酮，搅拌混合物。滤出结晶，用丙酮洗涤并干燥之。产品用含1％(V/V)乙酸的乙醇重结晶，得到99毫克纯的17-β-氰基-9-α，17-α-二羟基雄-4-烯-3-酮；熔点209—211℃，〔α〕D25＝+98.4°(C＝0.5，二氧杂环己烷)。其IR和NMR谱数据和实例8所述产品一致。
实施例1017-β-氰基-9-α，17-α-二羟基-16-β-甲基雄-4-烯-3-酮在室温下搅拌1.0克9-α-羟基-16-β-甲基雄-4-烯-3，17-二酮和5克氰化钾在4毫升二氯甲烷和4毫升甲醇中的悬浮液。加入1.7毫升乙酸之后，于室温下连续搅拌6天。加入3毫升乙酸后，减压蒸发反应混合物至干。残余物中加水搅拌，过滤，水洗，干燥。用甲苯/丙酮(5∶1)将粗品(0.82克)通过硅胶纯化。用乙醇结晶后，得到299毫克纯的17-氰基-9-α，17-二羟基-16-β-甲基-雄-4-烯-3-酮。熔点248-251℃；〔α〕D21＝102°(C＝0.5；二氧杂环己烷)。IR(KBr)3418(OH)，2221(CN)，1630(CO)。NMR(CDCl3+DMSO-d6)0.949(C18H3)，1.29(C16H3)，1.310(C19H3)，3.26(OH)，5.76(OH)，5.80(C4H)。
实施例1117-β-氰基-17-α-羟基雄-4，9(11)二烯-3-酮将443毫克17-β-氰基-9-α，17-α-二羟基雄-4-烯-3-酮在1.1毫升70％硫酸中搅拌。16小时后，加入水，滤出沉淀物，水洗并干燥之。粗品(376毫克)用甲醇结晶，得到206毫克两种产品的混合物。通过色谱(SiO2；用甲苯+5％丙酮洗脱)得到65毫克纯的17-β-氰基-17-α-羟基雄-4，9(11)-二烯-3-酮；熔点199-201℃；〔α〕D25＝98.0°(C＝0.5；二氧杂环己烷)。IR(KBr)3225(OH)，2220(CN)，1650(CO)和1614(C＝C)。NMR(CDCl3+DMSO-d6)0.915(C18H3)，1.357(C19H3)，5.58(C11H)，5.67(OH)，5.74(C4H)。这些数值与Nitta等人在Bull.Chem.Soc.Jph.〔58978-980(1985)〕中对17-β-氰基-17-α-羟基雄-4，9(11)-二烯-3-酮所给出的数据一致。
得到37毫克第二种极性较大的产品，看起来是17-β-氨基甲酰基，17-α-羟基雄-4，9(11)-二烯-3-酮。IR(KBr)3460(OH)，3283(NH)，3038(＝CH)，1665(2×CO)，1620(C＝C)，1589(C＝C)NMR(CDCl3+DMSO-d6)0.685(C18H3)，1.352(C19H3)，4.93(OH)，5.45(C11H)，5.68(C4H)，6.56，6.76(2×br，S，NH2)。
实施例1217-氰基-9-α-羟基雄-4，16-二烯-3-酮在氮气氛下，向搅拌下的1克17-β-氰基-9-α，17-α-二羟基雄-4-烯-3-酮在5毫升呲啶中的悬浮液内加入2.5毫升甲磺酰氯。于室温下搅拌8小时后，将反应混合物滴加到100克冰和100毫升1N盐酸水溶液的混合物中。用异丁基甲基酮萃取之后，水洗有机层，再减压蒸发，得到17-β-氰基-9-α-羟基-17-α-甲磺酰氧基雄4-烯-3-酮。无须进-步纯化，使上述产品在氮气下，在100毫升可力丁中沸腾1小时。冷却溶液至室温后，加入25毫升水、75毫升异丁基甲基酮和10毫升37％盐酸水溶液。萃取之后，水洗异丁基甲基酮层三次，并在减压下蒸发至干。粗品用色谱法(硅胶；甲苯/丙酮＝19/1)纯化。用乙酸乙酯结晶后，得到469毫克17-氰基-9-α-羟基-雄-4，16-二烯-3-酮。IR(KBr)3438(OH)，2201(CN)，1662(CO)，1638(C＝C)，1584(C＝C)NMR(CDCl3)0.982(C18H3)，1.352(C19H3)，2.41(OH)，5.86(C4H)，6.65(C16H)。
已经分离出中间体化合物—-17-β-氰基-9-α-羟基-17-α-甲磺酰氧基雄-4-烯-3-酮，分析数据为NMR(CDCl3)1.071(C18H3)，1.337(C19H3)，2.41(OH)，3.18(SO2CH3)，5.87(C4H)。
实施例13将0.5克17-β-氰基-9-α，17-α-二羟基雄-4-烯-3-酮在2.5毫升磷酰氯和5毫升吡啶的混合物中的悬浮液回流10分钟，得到与前例相同的产品。冷却之后，将混合物滴加到含有100克冰、100毫升水和5毫升37％含水盐酸的混合物中。滤出结晶，水洗并干燥之。产量为0.20克。
实施例1417-氰基雄-4，9(11)，16-三烯-3-酮将150毫克17-氰基-9-α-羟基雄-4，16-二烯-3-酮在375微升70％硫酸中的溶液在室温下搅拌5小时。加入5毫升水后，滤出沉淀物，随后水洗，干燥。粗品(130毫克)用包谱法〔硅胶，用甲苯+2％(V/V)丙酮洗脱〕纯化。用己烷结晶后，得到67毫克纯的17-氰基雄-4，9(11)，16-三烯-3-酮。熔点148.5-149.5℃IR(KBr)3062，3038，3015(＝CH)，2203(CN)，1666(CO)，1629，1611，1591(C＝C)。NMR(CDCl3)0.915(C18H3)，1.369(C19H3)，5.57(C11H)，5.76(C4H)，6.66(C16H)。
实施例1517-α-乙炔基-9-α，17-β-二羟基雄-4-烯-3-酮将9-α-羟基-3-甲氧基雄-3，5-二烯-17-酮(1.072克)和乙炔化锂·乙二胺复合体(90％)(1.663克)在无水四氢呋喃(7毫升)中的溶液在室温下搅拌20小时。然后冷却反应物，用4 NHCl调节pH值至1.0，再于室温下搅拌45分钟。减压下蒸出大部分四氢呋喃后，用氯仿萃取残余物。用盐水洗涤合并的氯仿萃取液，用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，真空下干燥产品。产量是0.708克，用色谱法进一步纯化该产品，洗脱剂为甲苯丙酮(2∶1)，由此得到标题化合物。IR(KBr)3616(OH)，3400(OH)，3266(＝CH)，2094(C≡C)，1646(CO)，1607(C＝C)。NMR(DMSO-d6)0.748(C18H3)，1.230(C19H3)，3.27(C21H)，4.03(OH)，5.23(OH)，5.62(C4H)。13C-NMR(DMSO-d6)12.03(C18)，19.56(C19)，75.36(C21)，125.01(C4)，75.04(C9)，78.06(C17)，89.15(C20)，171.03(C5)。质谱m/e328，31，295，284。
实施例1617-α-乙炔基-9-α-羟基-17-β-硝基氧基(nitrooky)雄-4-烯-3-酮在-25℃和氮气下，向17-α-乙炔基-9-α，17-β-二羟基雄-4-烯-3-酮(411毫克)在乙酐(3.1毫升)中的搅拌下的悬浮液内滴加0.31毫升发烟硝酸。在-20℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入25毫升冰水中并搅拌。滤出得到的沉淀物，将其溶解在二氯甲烷中。水洗溶液至中性，减压下干燥蒸发，得到标题化合物(0.44克，产率94％)。NMR(CDCl3/DMSO-d63/1)0.963(C18H3)，1.310(C19H3)，3.08(C21H)，3.69(OH)，5.75(C4H)。IR(KBr)3391，3315，2143，1650，1628，1308，1289。
实施例1717-β-乙炔基-9-α，17-α-二羟基雄-4-烯-3-酮向在1.2毫升四氢呋喃中含有17-α-乙炔基-9-α-羟基--17-β-硝基氧基雄-4-烯-3-酮(400毫克)的溶液中加入1.2毫升水和46毫克硝酸银。室温下搅拌反应混合物72小时，然后减压下蒸出四氢呋喃。向混合物中加入硝酸(65％，0.6毫升)后，混合物用二氯甲烷萃取，并用水洗至中性，减压下蒸发，得到0.34克标题化合物粗品。粗品用四氢呋喃和己烷结晶。NMR(CDCl3)0.923(C18H3)，1.335(C19H3)，2.51(C21H)，5.88(C4H)NMR(DMSO-d6)0.790(C18H3)，1.233(C19H3)，3.19(C21H)，4.02(OH)，5.07(OH)，5.62(C4H)。
实施例189-α，17-α-二羟基孕-4-烯-3，20-二酮将80毫克17-β-乙炔基-9-α，17-α-二羟基雄-4-烯-3-酮悬浮在乙酸/水/30％硫酸(0.48毫升，20/4/0.5V/V/V)的混合物中。再加入9.6毫克氧化汞(II)。在35℃下搅拌混合物105分钟。加入氢氧化钠溶液中和反应混合物后，加入0.4毫升水。用二氯甲烷萃取反应混合物。水洗有机层至中性，干燥并减压下蒸发，得到70毫克标题化合物。IR(KBr)3485(2×OH)，1700(CO)，1665(CO)，1614(C＝C)。NMR(CDCl3)0.737(C18H3)，1.317(C19H3)，2.27(C21H3)，3.15(OH)，5.87(C4H)。13CNMR(CDCl3)14.31(C18)，19.78(C19)，27.59(C21)，37.25(C8)，43.64(C14)，44.19(C10)，47.59(C13)，76.21(C9)，89.80(C17)，126.49(C4)，168.94(C5)，199.30(C3)，211.01(C20)。
实施例199-α-17-β-二羟基-17-α-乙炔基-16-亚甲基雄-4-烯-3-酮在室温下将在无水四氢呋喃(10毫升)中含有9-α-羟基-3-甲氧基-16-亚甲基雄-3，5-二烯-17-酮(1.049克)和乙炔化锂·乙二胺复合体(90％，1.933克)的溶液搅拌20小时。然后冷却反应物，用4NHCl调节pH至1.0，再进一步在室温下搅拌45分钟。减压下蒸出大部分溶剂，然后用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的二氯甲烷萃取液，再用无水硫酸镁干燥，减压下除去溶剂，真空下干燥产品，产量为0.490克。该产品再用色谱法纯化，洗脱剂为甲苯丙酮(2∶1)。IR(KBr)3609(OH)，3403(OH)，3251(≡CH)，3081(＝CH2)，1650(CO)，1611(C＝C)。NMR(DMSO-d6)0.666(C18H3)，1.206(C19H3)，3.31(C≡CH)，4.11(OH)，4.93，5.23(C＝CH2)，5.55(OH)，5.63(C4H)。13C-NMR(DMSO-d6)12.05(C18)，19.54(C19)，75.71(C21)，108.34(亚甲基)，125.06(C4)，75.43(C9)，79.06(C17)，86.31(C20)，154.44(C16)，170.88(C6)。质谱m/e340，322，314实施例2017-α-乙酰基-9-α，17-β-二羟基雄-4-烯-3-酮在氮气氛和15℃下，于3分钟内向15％正丁基锂的己烷(25毫升)溶液内滴加12.5毫升四氢呋喃。再于5分钟内滴加12.5毫升乙基乙烯基醚，然后将该溶液回流20分钟，冷却至20℃，再加入9-α-羟基-3-甲氧基雄-3，5-二烯-17-酮(1.25克)固体。20℃下搅拌该反应混合物30分钟。冷却至0℃后，加入12.5毫升水。分出有机层，并用水洗涤。用甲苯萃取合并的水层，合并有机层，并洗涤，干燥，减压蒸发，得到一种油。将该油溶解在5毫升甲醇和1毫升水的混合物中，加入含水盐酸(6N)直至pH达到0.7。室温下搅拌10分钟后加水。用二氯甲烷萃取反应混合物，将其洗涤至中性，干燥，并在减压下蒸发、由色谱法处理(硅胶，4/1甲苯/丙酮)得到标题化合物(产量540克)。NMR(CDCl3)0.983(C18H3)，1.300(C19H3)，
2.25(C21H3)，5.78(C4H)，7.13(OH)。IR(KBr)3508(OH)，3400(OH)，1685(CO)，1665(CO)，1612(C＝C)。
实施例2117-α-氰基-9-α-羟基-16-β-甲基-17-β-三甲基硅氧基雄-4-烯-3-酮在氮气氛下，向在二氯甲烷(6毫升)中含有9-α-羟基-3-甲氧基雄-3，5-二烯-17-酮(0.99克，3.0毫摩尔)的搅拌下的溶液中加入30毫克氰化钾、300毫克18-冠醚-6和三甲基硅基甲腈(0.48毫升；3.6毫摩尔)。室温下搅拌该反应混合物16小时，并在减压下浓缩成油。再于3N含水盐酸(15毫升)中搅拌该油3小时，得到一利固体。然后把固体滤出，水洗，干燥并用甲醇/水结晶，得到0.92克(71％)标题化合物。熔点211-213℃。NMR(CDCl3)0.25(S，9H)，0.818(C18H3)，1.026(C16H3)，1.314(C19H3)，5.87(C4H)。IR(KBr)3415(OH)，2225(CN)，1675(CO)，1615(C＝C)。
实施例2217-α-氰基-9-α，17-β-二羟基-16-β-甲基-雄-4-烯-3-酮在室温下，将在3N含水盐酸(28毫升)中含有0.70克17-α-氰基-9-α-羟基-16-β-甲基-17-β-三甲基硅氧基雄-4-烯-3-酮的悬浮液搅拌48小时。用乙酸乙酯萃取该悬浮液，水洗有机层，在减压下浓缩。残余物用二氯甲烷/乙醚结晶。滤出沉淀物，用乙醚洗并干燥，得到0.40克(71％)标题化合物。熔点270-272℃NMR(CDCl3+DMSO-d6)0.838(C18H3)，1.072(C16H3)，1.294(C19H3)，3.87(OH)，5.73(C4H)，6.07(OH)。IR(KBr)3500(OH)，3400(OH)，2225(CN)，1665(CO)。
实施例2317-α-氰基-9-α，17-β-二羟雄-4-烯-3-酮将9-α-羟基-3-甲氧基雄-3，5-二烯-17-酮(3.16克；10毫摩尔)、氰化钾(100毫克)、18-冠醚-6(100毫克)溶于二氯甲烷(20毫升)，再在氮气氛下边搅拌边于溶液中加入三甲基硅基甲腈(1.6毫升；12毫摩尔)。于室温搅拌17小时后减压蒸去溶剂，再在残余物中加入3N含水盐酸(50毫升)。搅拌几小时后产生沉淀。25小时之后将沉淀滤出，用水洗，干燥并用乙醇/乙酸乙酯结晶，得17.1克(52％)标题化合物。熔点217-219℃NMR(DMSO-d6)0.891(C18H3)，1.316(C19H3)，5.85(C4H)IR(KBr)3520(OH)，3240(OH)，2215(CN)，1660(CO)。
实施例2417-β-氰基-3，3-亚乙二氧基-9-α-17-α-二羟基雄-5-烯将对甲苯磺酸一水合物(192毫克)于搅拌下加入到17-β-氰基-9-α，17-α-二羟基雄-4-烯-3-酮(5.0克)、原甲酸三甲酯(6.25毫升)、乙二醇(43.75毫升)和苯(25毫升)四者的混悬液中，尔后原料迅速溶解。于室温搅拌混合物4小时，在此期间有产物析出。
将反应混合物倾入水(50毫升)、吡啶(1毫升)和乙醚(50毫升)三者的混合物中，然后过滤所得浆液。用水洗结晶，干燥得4.5克标题化合物。NMR(CDCl3)0.926(C18H3)，1.167(C19H3)，3.94(亚乙二氧基-H)，5.36(C6H)，5.38(OH)。IR(KBr)3562(OH)，3405(OH)，2240(CN)。
实施例2517-β-氰基-3，3-亚乙二氧基-9-α-羟基-17-α-(四氢吡喃-2′-基氧基)-雄-5-烯将17-β-氰基-3，3-亚乙二氧基-9-α，17-α-二羟基雄-5-烯(5.0克)溶于二氯甲烷(10毫升)和2，3-二氢吡喃(10毫升)中，再在搅拌下加入对甲苯磺酸一水合物(50毫克)。于室温下搅拌3小时后，加入吡啶(2毫升)，再将反应混合物倾入水中。分开各相，用二氯甲烷(10毫升)萃取水层。干燥合并的有机层，在减压条件下浓缩成油，再用乙醚使油析出结晶，得4.5克标题化合物，为两种非对映体的混合物。熔点210℃(分解)NMR(CDCl3)0.972，0.995(C18H3)，1.176(C19H3)，3.58，3.91(2×m，2H)，3.91(亚乙二氧基-H)，5.01，5.05(2×tr，1H)，5.36(C6H)IR(KBr)3554(OH)，2228(CN)。
实施例263，3-亚乙二氧基-9-α-羟基-17-α-(四氢吡喃-2 ′-基氧基)-孕-5-烯-20-酮将5％的甲基锂乙醚溶液(1.6M，2毫升)在搅拌下滴加到17-β-氰基-3，3-亚乙二氧基-9-α-羟基-17-α-(四氢吡喃-2′-基氧基)雄-5-烯(0.40克)在无水四氢呋喃(3毫升)内的溶液中。于室温搅拌2小时后，加入乙酸(1.6毫升)和水(0.8毫升)的混合物。用碳酸钾的水溶液和用水洗有机相，干燥，减压浓缩。残余物用已烷/乙醚结晶得标题化合物(0.19克)，如两种非对映体的混合物。NMR(CDCl3)0.602(C18H3)，1.157(C19H3)，2.12，2.20(C21H3)，3.51，3.97(2×m，2H)，3.97(亚乙二氧基-H)，4.50，(tr，1H)，5.40(C6H)。
实施例279-α，17-α-二羟基孕-4-烯-3，20-二酮将5％的甲基锂乙醚溶液(1.6M，2毫升)在搅拌下滴加到17-β-氰基-3，3-亚乙二氧基-9-α-羟基-17-α-(四氢吡喃-2′-基氧基)雄-5-烯(0.40克)在无水四氢呋喃(3毫升)内的溶液中。于室温搅拌2小时后，加入2N含水盐酸(2毫升)，于60℃加热反应混合物15分钟。冷却后，用二氯甲烷萃取反应混合物。用2N氢氧化钠溶液和用水洗有机层，干燥，减压浓缩，得标题化合物。
其NMR和IR数据和实施例18中所得产品的相应数据相同。
实施例2817-β-氰基-9-α，17-α-二羟基-3-甲氧基雄-3，5-二烯将对甲苯磺酸一水合物(160毫克)于搅拌下加入到17-β-氰基-9-α，17-α-二羟基雄-4-烯-3-酮(1.0克，与原甲酸三甲酯(1毫升)于二氧杂环己烷(15毫升)内的悬浮液中，此后加入的原料迅速溶解。于室温搅拌反应混合物3小时，在此期间产物析出。加入几滴吡啶后，将反应混合物倾入水中。滤出沉淀，水洗并干燥，得标题化合物(0.9克)。NMR(CDCl3+DMSO-d6)0.897(C18H3)，1.043(C19H3)，3.01(OH)，3.52(OCH3)，5.13(C4H)，5.20(C6H)，6.14(OH)。
实施例2917-β-氰基-9-α-羟基-17-α-(四氢吡喃-2′-基氧基)雄-4-烯-3-酮将对甲苯酸酸—水合物(50毫克)于搅拌下加入到17-β-氰基-9-α，17-α-二羟基雄-4-烯-3-酮(5.0克)在二氯甲烷(12.5毫升)和2，3-二氢吡喃(10毫升)内的溶液中。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物倾入1M碳酸氢钠水溶液中(25毫升)并用异丁基甲基酮(50毫升)进行萃取。用水洗有机层三次，干燥并减压浓缩至干。用色谱法纯化(硅胶；甲苯/丙酮5-30％V/V)，得标题化合物(5.46克87％)，为两个非对映体的混合物。NMR(CDCl3)δ1.010，1.031(C18H3)，1.336(C19H3)，2.42(OH)，3.63，3.93(2×m，2H)，4.98，5.04(2×tr，1H)，5.58(C4H)IR(KBr)3410(OH)，2235(CN)，1665(CO)，1615(C＝C)。
实施例3017-β-氰基-9-α-羟基-3-甲氧基-17-α(四氢吡喃-2 ′-基氧基)雄-3，5-二烯将对甲苯磺酸一水合物(4毫克)在搅拌下加到17-β-氰基-9-α-羟基-17-α-(四氢吡喃-2′-基氧基)雄-4-烯-3-酮(0.40克)于原甲酸三甲酯(1毫升)和甲醇(2毫升)内的悬浮液中。于室温搅拌10分钟后，TLC显示生成烯醇醚的反应已完成。加入一滴吡啶后，减压浓缩反应混合物，得到标题化合物，为玻璃状固体，不用进行进一步纯化，直接用于下一步。
实施例319-α，17-α-二羟基孕-4-烯-3，20-二酮将实施例30中所制备的烯醇醚粗品溶于无水四氢呋喃(3毫升)中，然后滴入甲基锂溶于乙醚(2毫升)的5％的溶液。再加入四氢呋喃(1毫升)，于室温搅拌反应混合物2小时。加入2N含水盐酸(4毫升)后，将反应混合物于60℃加热1小时，冷却至室温，用乙酸乙酯/水进行萃取，再依次用水、碳酸钾溶液和用水洗有机相，干燥，减压浓缩，得标题化合物(0.31克)，用乙醚结晶进一步纯化。IR与实施例18所得产品的IR谱相同。
实施例3217-α-溴乙炔基9-α-羟基-17-β-硝基氧基雄-4-烯-3-酮在室温下，将N-溴代丁二酰亚胺(0.22克；1.24毫摩尔)和硝酸银(18毫克)于搅拌下加入到17-α-乙炔基-9-α-羟基-17-β-硝基氧基雄-4-烯-3-酮(373毫克，1毫摩尔)的丙酮(7毫升溶液中。搅拌30分钟后，将冰水加到反应混合物中。滤出析出的沉淀并将其溶于乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物中。再用水洗此有机溶液，干燥，减压浓缩，得标题化合物(420毫克，产率93％)。NMR(CDCl3)0.969(C18H3)，1.331(C19H3)，2.42(OH)，5.88(C4H)。IR(KBr)3328(OH)，2202(C≡C)，1664(CO)，1630，1301，1287(ONO2)。
实施例3321-溴-17-α-甲酰氧基-9-α-羟基孕-4-烯-3，20-二酮于室温将硝酸银(15.3毫克)在搅拌下加到17-α-溴乙炔基-9-α-羟基-17-β-硝基氧基雄-4-烯-3-酮(360毫克)在甲酸(3.05毫升)和1-甲基吡咯烷酮(0.61毫升)内的溶液中。于室温搅拌7小时之后，将反应混合物倾入冰水和二氯甲烷的混合物中。有机层用水洗至中性，干燥，减压浓缩至干。用甲苯/丙酮(3/1)在硅胶上纯化粗品(0.50克)，得0.19克(52％)的标题化合物。NMR(CDCl3)0.758(C18H3)，1.337(C19H3)，2.42(OH)，3.98，4.07(C21H2)，5.89(C4H)，8.09(甲酰-H)IR(KBr)3400(OH)，1720(CO)，1636(CO)，1150(COC)实施例3421-溴-9-α，17-α-二羟孕-4-烯-3，20-二酮将21-溴-17-α-甲酰氧基-9-α-羟基孕-4-烯-3，20-二酮(100毫克；0.23毫摩尔)和碳酸氢钾(78毫克)在甲醇(8.1毫升)和水(1.3毫升)中的悬浮液于室温搅拌4小时。减压蒸去甲醇，用二氯甲烷和水萃取残余液。水洗有机层，干燥，减压浓缩，得93毫克标题化合物。NMR(CDCl3)0.726(C18H3)，1.325(C19H3)，2.43(OH)，4.20，4.40(C21H2)，5.87(C4H)IR(KBr)3460，3400(OH)，1732(CO)，1655(CO)，1622(C＝C)实施例3521-乙酰氧基-9-α，17-α-二羟基孕-4-烯-3，20-二酮将21-溴-9-α，17-α-二羟基孕-4-烯-3，20-二酮(30毫克)与乙酸钾(30毫克)在丙酮(0.75毫升)的悬浮液置于一封闭瓶中于60℃加热1小时。TLC(甲苯/丙酮3/1)表明反应是完全的。用二氯甲烷和水萃取反应混合物。有机层用水洗至中性，干燥并浓缩，得标题化合物(27毫克)。NMR(CDCl3)0.716(C18H3)，1.318(C19H3)，2.17(COCH3)，4.89，5.05(C21H2)，3.1(OH)，5.86(C4H)。IR(KBr)3470(OH)，1750(OCO)，1720(CO)，1649(CO)。
实施例3617-α-甲酰氧基-9-α-羟基孕-4-烯-3，20-二酮和9-α-羟基孕-4，16-二烯-3，20-二酮将三氟乙酐(1.29毫升；9.15毫摩尔)在搅拌下于2℃时滴加到17-α-乙炔基-9-α，17-β-二羟基雄-4-烯-3-酮(1.0克；3.05毫摩尔)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中。于55℃搅拌9小时之后，将反应混合物倾入水(60毫升)中并用二氯甲烷萃取。用水洗有机层，干燥、减压浓缩之。对所得粗品进行色谱分离(硅胶；甲苯/丙酮4/1)，得2种产品470毫克17-α-甲酰氧基-9-α-羟基孕-4-烯-3，20-二酮。NMR(CDCl3)0.71(C18H3)，1.332(C10H3)，2.09(C21H3)，2.43(OH)，5.89(C4H，8.09(甲酰-H)。IR(KBr)3400(OH)，1730(CO)，1651(CO)，1620(C＝C)，1162(COC)以及170毫克9-α-羟基孕-4，16-二烯-3，20-二酮NMR(CDCl3)0.948(C18H3)，1.347(C19H3)，2.26(C21H3)，2.41(OH)，5.86(C4H)，
6.73(C18H)。IR(KBr)3468(OH)，1660(CO)，1620(C＝C)，1581(C＝C)实施例379-α，17-α-二羟基孕-4-烯-3，20-二酮将碳酸氢钾(94毫克)于空温在搅拌下加到17-α-甲酰氧基-9-α-羟基孕-4-烯-3，20-二酮(100毫克)在甲醇(10毫升)和水(1.6毫升)中的溶液内，干室温搅拌20小时后，减压蒸去甲醇。用二氯甲烷和水萃取残余物。水洗有机层，干燥，减压浓缩，得80毫克(86％)标题化合物。IR和NMR与实施例18所得产品的一致。
实施例383，3-亚乙二氧基-9-α-羟基雄-5-烯-17-酮将2N氢氧化钠溶液(1毫升)在搅拌下加到17-β-氰基-3，3-亚乙二氧基-9-α，17-α-二羟雄-5-烯(0.20克)的甲醇(5毫升)的悬浮液中，形成一种澄清的溶液。于室温搅拌10分钟后，TLC表明反应已完成。加入水(5毫升)，滤出析出的沉淀，用水洗，干燥，得0.11克标题化合物。NMR(CDCl3)0.886(C18H3)，1.186(C19H3)，3.94(亚乙二氧基-H)，5.42(C8H)IR(KBr)3595(OH)，1742(CO)。
实施例393，3-亚乙二氧基-17-α-乙炔基-9-α，17-β-二羟基雄-5-烯在搅拌下，将3，3-亚乙二氧基-9-α-羟基雄-5-烯-17-酮(1.0克)的二氧杂环己烷(15毫升)溶液于10分钟内滴加到乙炔化锂·乙二胺复合体(90％)(1.5克)的乙二胺(5毫升)悬浮液中。于室温搅拌4小时之后，将水和二氯甲烷(100毫升)加到反应混合物中。水洗有机层至中性，干燥，减压浓缩。用己烷和二氯甲烷使粗品(0.94克)结晶，得标题化合物(0.59克，55％)。NMR(CDCl3)0.873(C18H3)，1.175(C19H3)，1.16(OH)2.60(C21H)，3.93(亚乙二氧基-H)，5.40(C6H)IR(KBr)3580(OH)，3480(OH)，3270(C≡C)。
实施例4017-α-甲酰氧基-9-α-羟基孕-4-烯-3，20-二酮和9-α-羟基孕-4，16-二烯-3，20-二酮将三氟乙酐(0.21毫升；1.5毫摩尔)于2℃时在搅拌下滴加到3.3-亚乙二氧基-17-α-乙炔基-9-α，17-β-二羟基雄-5-烯(372毫克；1毫摩尔)的二甲基甲酰胺(3.7毫升)溶液中。搅拌反应混合物10分钟，然后加入甲酸(3.7毫升)和乙酸汞(II)(46毫克)。于55℃搅拌11小时后，将反应混合物倾入冰水中并用二氯甲烷萃取。水洗有机层，干燥，减压浓缩。对此得粗品进行色谱分离(硅胶；甲苯/丙酮3/1)，得150毫克17-α-甲酰氧基-9-α-羟基孕-4-烯-3，20-二酮和60毫克9-α-羟基孕-4，16-二烯-3，20-二酮。IR和NMR与实施例36中所得产品的一致。
实施例4117-α-氯-乙炔基-9-α，17-β-二羟基雄-4-烯-3-酮将1.2-反式-二氯-乙烯(3.1毫升)的无水乙醚(10毫升)溶液在搅拌下于-5℃并在氮气氛中滴加到正丁基锂的己烷(50毫升)溶液(1.6M)中，此后让温度升高到20℃。然后在20分钟内滴入9-α-羟基-3-甲氧基雄-3，5-二烯-17-酮(3.10克)的无水甲苯(70毫升)溶液。于回流温度下搅拌90分钟后，反应混合物于室温放置16小时。
将反应混合物倾入水中。用乙酸乙酯提取水相。水洗合并的有机层至中性，干燥，减压浓缩至干(4.0克)。将残余物溶于甲醇(100毫升)、水(10毫升)和6N含水盐酸(2毫升)三者的混合液中，于室温搅拌15分钟后，减压浓缩混合物。用二氯甲烷/水提取残余物，然后水洗有机相，干燥，减压浓缩。对残余物进行色谱分离提纯(硅胶，甲苯/丙酮3/1)，得标题化合物(560毫克)。NMR(CDCl3)0.897(C18H3)，1.330(C19H2)，2.43(OH)，5.87(C4H)。IR(KBr)3507(OH)，3377(OH)，2218(C≡C)，1.642(CO)，1608(C＝C)。
实施例4217-α-氯乙炔基-9-α-羟基-17-β-硝基氧基雄-4-烯-3-酮依照实施例16所述的方法，以17-α-氯乙炔基-9-α，17-β-二羟基雄-4-烯-3-酮(560毫克)、乙酸酐(4.7毫升)和发烟硝酸(0.64毫升)为原料，可制得520毫克(84％)标题化合物。NMR(CDCl3)0.967(C18H3)，1.332(C19H3)，2.42(OH)，5.88(C4H)。IR(KBr)3415(OH)，2221(C≡C)，1660(CO)，1626，1298，1284(ONO2)。
实施例4321-氯-17-α-甲酰氧基-9-α羟基孕-4-烯-3，220-二酮按照实施例33所述的方法，用17-α-氯乙炔基-9-α-羟基-17-β-硝基氧基雄-4-烯-3-酮(0.45克)，甲酸((4.2毫升)、1-甲基吡咯烷酮(0.84毫升)和硝酸银(21毫克)进行标题化合物的制备，产量为0.20克。NMR(CDCl3)0.743(C18H3)，1.334(C19H3)，2.42(OH)，4.14，4.25(2×d；C21H2)，5.88(C4H)。IR(KBr)3400(OH)，1740(CO)，1725(CO)，1625(CO)，1150(COC)。
实施例4417-α-乙酰氧基-17-3-乙炔基-9-α-羟基雄-4-烯-3-酮将17-β-乙炔基-9-α，17-α-二羟基雄-4-烯-3-酮(1.0克)、乙酸酐(1毫升)、三乙胺(1毫升)、4-二甲基氨基吡啶(57毫克)和甲苯(2.5毫升)这五种物质的混合物于密闭瓶中，在90℃加热11小时。用二氯甲烷和水的混合物萃取冷却的反应混合物。依次用1N盐酸、1N氢氧化钠水溶液和水洗涤有机层层。减压浓缩后，用色谱法(硅胶，甲苯/丙酮＝3/1)提纯粗产物物，得到310毫克标题化合物。NMR(CDCl3)0.973(C18H3)，1.344(C19H3)，2.04(COCH3)，2.43(OH)，2.58(C21H)，5.87(C4H)。IR(KBr)3380(OH)，3310(≡CH)1748(CO)，1655(CO)，1620(C＝C)实施例4517-α-乙酰氧基-21，21-二碘代-9-α-羟基孕-4-烯-3，20-二酮将40％过乙酸(0.14毫升)、乙酸(8.3毫升)和水(1.0毫升)三者的混合物在10分钟内在搅拌下滴加到17-α-乙酰氧基-17-β-乙炔基-9-α-羟基雄-4-烯-3-酮0310毫克)、碘(212毫克)、乙酸(2.3毫升)和水(0.3毫升)四者的混合物中，在室温下搅拌2小时后，将反应混合物倒入水(80毫升)中，滤出生成的沉淀，并将其溶于二氯甲烷中。依次用7％的碘化钾水溶液、10％的硫代硫酸钠水溶液和水洗涤该溶液，干燥并减压浓缩之，得到0.30克标题化合物物。用二氯甲烷萃取开始时得到的含水滤液，然后按照已述的相同步骤洗涤有机层，干燥并减压下蒸发，又得到0.21克标题化合物。NMR(CDCl3)0.874(C18H3)，1.336(C19H3)，2.31(COCH3)，2.43(OH)，5.51(C21H)·5.30(C4H)。IR(KBr)3513(OH)，1725(CO)，1650((CO)，1250(COC)。
实施例469-α-羟基-3-(N-吡咯烷基)雄-3，5-二烯-17-酮在氮气氛中，在搅拌下将吡咯烷(0.4毫升)加入到9-α-羟基雄-4-烯-3，17-二酮(1.0克)在甲醇(4毫升)和二氯甲烷(1毫升)中的溶液内。此后不久，产物即沉淀析出。冷却至5℃后，过滤该混合物，用甲醇洗涤并干燥，得到0.88克标题化合物，产率75％。熔点176—183℃(分解)。NMR(CDCl3)0.902(C18H3)，1.148(C19H3)，3.16(NCH2，m，4H)，4.79(C4H)，5.10(C6H)。IR(KBr)3495(OH)，1735(CO)，1630(C＝C)，1595(C＝C)。
实施例4720-乙酰亚氨基-3，3-亚乙二氧基-9-α-羟基-17-α-(四氢吡喃-2′-基氧基)-孕-5-烯将5％的甲基锂乙醚溶液(1.6M，4毫升)在搅拌下滴加到17-3-氰基-3，3-亚乙二氧基-9-α-羟基-17-α(四氢吡喃-2′-基氧基)雄-5-烯(0.80克)于无水四氢呋喃中的溶液内。在室温下搅拌2小时后，加入乙酸酐(1.5毫升)和四氢呋喃(1.5毫升)的混合液。将反应混合物在室温下放置16小时。然后将该反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯进行萃取。水洗有机层，干燥，减压浓缩至干。用色谱法(硅胶；甲苯/丙酮＝2/1)提纯粗产物(1.0克)，得到标题化合物。NMR(CDCl3)0.720(C18H3)，1.164(C19H3)，1.930(COCH3)，2.138(CH3)，3.53，3.93(2×m，2H)，3.93(亚乙二氧基-H)，4.65(tr，lH)，5.38(C6H)。
实施例4820-乙酰氨基-3，3-亚乙二氧基-9-α-羟基-17-α四氢吡喃-2′-基氧基)-孕-5，20-二烯按照实施例47制备20-乙酰亚氨基-3，3-亚乙二氧基-9-α-羟基-17-α-(四氢吡喃-2′-基氧基)孕-5-烯。将粗产物溶于乙酸中，并在室温下搅拌1.5小时。加入甲苯后，减压浓缩反应混合物。再加入甲苯，并减压浓缩该溶液，得到一种油状物(0.96克)，用色谱法(硅胶，甲苯/乙酸乙酯＝1/2)提纯，得到标题化合物。NMR(CDCl3)0.680(C18H3)，1.161((C19H3)，2.02(COCH3)，3.55，3.93((2×m，2H)，3.93(亚乙二氧基-H)，4.74(tr，1H)，4.89，6.12(＝CH2，2×s，2H)5.39(C6H)，6.93(NH)。
在温和条件下，将该产物水解成3，3-亚乙二氧基-9-α-羟基-17-α-(四氢吡喃-2′-基氧基)孕-5-烯-20-酮。NMR数据与按实施例26获得的产物的相同。
实施例4917-α-羟基-孕-4，9(11)-二烯-3，20-二酮将3，3-亚乙二氧基-9-α-羟基-17-α-(四氢吡喃-2′-基氧基)孕-5-烯-20-酮(50毫克)加入到70％硫酸(0.6毫升)中。在室温下搅拌1小时后，将该反应混合物滴加到水中并用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钾水溶液和水洗涤有机层，干燥并减压蒸发，得到标题化合物(18毫克)。NMR(CDCl3)0.725(C18H3)，1.341(C19H3)，2.04(C21H3)，5.54(C11H)，5.76(C4H)。
实施例50
17-α-羟基孕-4，9(11)-二烯-3，20-二酮将9-α，17-α-二羟基孕-4-烯-3，20-二酮(50毫克)加到70％硫酸(1.5毫升)中。在室温搅拌40分钟后，将该反应混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。水洗有机层至中性，干燥并减压浓缩，得到标题化合物(37克)。NMR与按实施例49获得的产物的相同。
实施例5117-α-(1′-丁氧基乙氧基)-17-β-氰基-3，3-亚乙二氧基-9-α-羟基雄-5-烯在搅拌下，将对甲苯磺酸一水合物(250毫克)加入到17-β-氰基-3，3-亚乙二氧基-9-α，17-α-二羟基雄-5-烯(5.0克)在丁基乙烯基醚(3.75毫升)和二氯甲烷(50毫升)中的悬浮液内，此后形成澄清溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，再另外加入丁基乙烯基醚(3.75毫升)。在室温下搅拌45分钟后，另外加入二氯甲烷(150毫升)，并用1 M碳酸氢钠水溶液和用水(三次)萃取反应混合物。干燥并减压浓缩有机相。用色谱法(硅胶；甲苯/丙酮＝7-25％V/V)提纯，得到标题化合物，为一非对映体混合物。NMR(CDCl3)0.917(丁基-CH3)，0.957，0.971(C18H3)，1.163(C19H3)，1.34，1.37(2×d，3H)，3.922(亚乙二氧基-H)，5.00，5.09(2×m，1H)，5.37(C6H)。
实施例529-α，17-α-二羟基孕-4-烯-3，20-二酮按照上-实施例，将17-β-氰基-3，3-亚乙二氧基-9-α，17-α-二羟基雄-5-烯(0.40克)转化成17-α(1′-丁氧基乙氧基)-17-β-氰基-3，3-亚乙二氧基-9-α-羟基雄-5-烯。将粗反应产物溶于无水四氢呋喃(3毫升)中，然后将5％的甲基锂乙醚溶液(1.6M，2毫升)滴加到所得溶液中。在室温下搅拌2小时后，加入2N盐酸(2毫升)，在60℃加热反应混合物1小时。冷却后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机层，干燥并减压蒸发，得到标题化合物(0.34克)，再用乙醚结晶进一步提纯。IR与实施例18所得产物的IR谱相同。
实施例539-α，17-α-二羟基-21-碘孕-4-烯-3，20-二酮将9-α，17-α-二羟基孕-4-烯-3，20-二酮(100毫克)、氧化钙(150毫克)、碘(150毫克)、甲醇(0.45毫升)和无水四氢呋喃(0.75毫升)的混合物在室温下搅拌20小时。加入乙酸乙酯后，过滤反应混合物，依次用10％碘化钠溶液、硫代硫酸钠溶液(二次)和水(四次)洗涤。将有机相干燥并在室温下减压浓缩之，得到标题化合物(99毫克)，将该化合物不经提纯而用于下一步骤。
实施例5421-乙酰氧基-9-α，17α-二羟基孕-4-烯-3，20-二酮将按照上一实施例制备的9-α，17-α-二羟基-21-碘孕-4-烯-3，20-二酮(99毫克)溶于无水丙酮(2.5毫升)中并与无水乙酸钾(250毫克)回流2小时。然后将反应混合物在室温放置16小时。加入水后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水洗涤有机相，干燥并减压浓缩，得到标题化合物(77毫克)。IR和NMR与实施例35所得产物的IR和NMR谱相同。
实施例5517-α(1′-乙氧基乙烯基)-9-α，17-β-二羟基-3-甲氧基雄-3，5-二烯重复实施例20，但不将中间体，即乙氧基乙烯基衍生物水解，而是分离出并用NMR鉴定。用水萃取反应混合物，然后在温度低于4040℃的条件下减压浓缩有机相。另外加入己烷，并再减压浓缩有机相直至产物析出。滤出结晶，用己烷洗，干燥，得到标题化合物。NMR(CDCl3)0.937(C18H3)，1.098(C19H3)，1.29(CH3)，3.56(OCH3)，3.75(OCH2)，4.06，4.18(＝CH2，2×d)，5，16(C4H)，5.29(C6H)。
实施例5617-α-乙酰基-9-α，17-β-二羟基-16-亚甲基雄-4-烯-3-酮按照实施例20所述方法，由9-α-羟基-3-甲氧基-16-亚甲基雄-3，5-二烯-17-酮(1.25克)制备标题化合物。用色谱法(硅胶，甲苯/丙酮3/1)进一步提纯粗产物(0.83克)，得到0.25克标题化合物。NMR(CDCl3)0.938(C18H3)，1.337(C19H3)，2.28(COCH3)，2.40(OH)，3.62(OH)，5.17(＝CH2)，5.88(C4H)。IR(KBr)3439(OH)，3380(OH)，3073(＝CH2)，1685(CO)，1650(CO)，1613(C＝C)。
实施例5717-α-乙炔基-9-α，17-β-二羟基-16-亚甲基雄-4-烯-3-酮除了将9-α-羟基-3-甲氧基-16-亚甲基雄-3，5-二烯-17-酮(3.28克)、乙炔锂·乙二胺复合体(90％)(5.09克)、乙二胺(15毫升)和无水四氢呋喃(20毫升)的混合物在将温下搅拌4小时外，重复实施例19的方法，得2.96克标题化合物。IR和NMR与实施例19所得产物的IR和NMR谱相同。
实施例5817-α-甲酰氧基-9-α羟基-16-亚甲基孕-4-烯-33，20-二酮在2℃，将三氟乙酸酐(0.35毫升)在搅拌滴加到17-α-乙炔基-9-α，17-β-二羟基-16-亚甲基雄-4-烯-3-酮(525毫克)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中。将该反应混合物搅拌10分钟后，加入甲酸(6毫升)和乙酸汞(II)(75毫克)。在60℃搅拌7.5小时后，将该反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，干燥并减压浓缩之，得一油状物(700毫克)，经TLC分析，该油状物是一种混合产物。用色谱法(硅胶，甲苯/丙酮＝9/1)提纯，得到标题化合物(110毫克)。NMR(CDCl3)0.916(C18H3)，1.310(C19H3)，2.14(C21H3)，5.31，5.43(＝CH2，2×s，2H)，5.86(C4H)。
获得第二种极性较低的产物120毫克。看来是16-甲酰氧基甲基-9-α-羟基孕-4，16-二烯-3，20-二酮。NMR(CDCl3)1075(C18H3)，1.353(C19H3)，2.29(C21H3)，2.41(OH)，5.03(CH2O)，5.88(C4H)，8.11(甲酰基-H)。
实施例5917-α-乙炔基-9-α17-β-二羟基-16-β-甲基雄-4-烯-3-酮和17-α乙炔基-9-α，17-β-二羟基-16-α-甲基雄-4-烯-3-酮将氢氧化钾粉末(1.8克)、四氢呋喃(45毫升)和乙醇(0.4毫升)的悬浮液在氮气氛下，在40℃搅拌30分钟，然后冷却至-40℃。分批加入9-α-羟基-3-甲氧基-16-β-甲基雄-3，5-二烯-17-酮，然后使温度维持在-40℃，用乙炔将混合物饱和。加入二甲基酰胺(2毫升)后，将反应混合物在0℃搅拌1.5小时。在0℃温度下，加入4N盐酸，至PH达到1.0。然后在45℃搅拌反应混合物直到TLC表明将烯醇醚转变成3-氧代-4，5-二氢官能团的去保护过程已经完成。减压下去除大部分四氢呋喃，然后用水/氯仿萃取反应混合物。用盐水和水洗涤有机相，干燥并减压蒸馏至干。粗产物(2.0克)用二氯甲烷/乙烷(1∶1)进一步提纯后，得到标题化合物的两种差向异构体的1∶1混合物。NMR(CDCl3)0.883(C18H3(16-β-甲基))，0.958(C18H3(16-α-甲基))，1.10(β-CH3)，1.18(α-CH3)，1.329(C19H3)，1.57(OH)，2.43(OH)，2.59(C21H)，2.67(C21H)，5.87(C4H)。IR(KBr)3619(OH)，3420(OH)，3250(≡CH)，2102(C≡C)，1650(CO)，1619(C＝C)。质谱m/e342 。
实施例6017-α-乙炔基-9-α，17-β-二羟基-16-β-甲基雄-4-烯-3-酮除了将9-α-羟基-3-甲氧基-16-β-甲基雄-3，5-二烯-17酮(1.16克)、乙炔化锂·化二胺复合体(90％)(1.77克)、乙二胺(5.3毫升)和无水四氢呋喃(7毫升)四者的的混合物在室温下搅拌4小时外，重复实施例19的方法。粗产物(1.13克)的NMR分析表明该反应没有完成，但证实了标题化合物的形成并排除了标题化合物的16-α-差向异构体的形成。NMR(CDCl3)0.883(C18H3)1.10(CH3)，1.329(C19H3)，1.57(OH)，2.43(OH)，2.59(C21H)，5.87(C4H)。
实施例6117-β-氰基-9-α，17-α-二羟基-3-甲氧基-16-β-甲基雄-3，5-二烯在0℃，将乙酸(3.1毫升)在搅拌下滴加到9-α-羟基-3-甲氧基-16-β-甲基雄-3，5-二烯-17-酮(9.0克)和氰化钾(9克)的甲醇(72毫升)悬浮液中。搅拌6天后，减压浓缩反应混合物至干。将残留物在3N盐酸(350毫升)中搅拌5分钟，过滤，用水洗至中性并且真空干燥之，得到8.40克标题化合物。
实施例62
17-β-氰基-9-α，17-α-二羟基-16-β-甲基雄-4-烯-3-酮将实施例61的反应产物在3N盐酸(330毫升)中搅拌2.5小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物，然后用水(五次)洗涤有机相，减压浓缩至100毫升，滤出析出的沉淀用乙酸乙酯洗，干燥，得到标题化合物(6.84克)。NMR与按实施例10获得的产物的NMR谱相同。
实施例6317-β-氰基-3，3-亚乙二硫基-9-α，17-α-二羟基-16-β-甲基雄-4-烯在搅拌下，将乙二硫醇(0.8毫升)和醚合三氟化硼(1.6毫升)加入到17-β-氰基-9-17-α-二羟基-16-β-甲基雄-4-烯-17-酮(1.60克)的乙酸(16毫升)悬浮液中后，原料很快溶解。在25℃将反应混合物搅拌15分钟，再减压浓缩至产物析出。加入水(48毫升)后，将反应混合物搅拌10分钟并过滤。用水洗涤该产物并干燥，得到1.92克标题化合物，该产物用含1滴乙酸的乙醚结晶后，得到1.61克结晶。IR(KBr)3580(OH)，3365(OH)，2225(CN)，1645(C＝C)。
实施例6417-α-(1′-丁氧基乙氧基)-17-β-氰基-3，3-亚乙二硫基-9-α-羟基-16-β-甲基雄-4-烯将对甲苯磺酸一水合物在乙醚(0.1毫升)中的0.5％W/V溶液在搅拌下加入到17-β-氰基-3，3-亚乙二硫基-9-α，17-α-二羟基-16-β-甲基雄-4-烯(100毫克)在丁基乙烯基醚(2毫升)和甲苯(3毫升)的混合物中的悬浮液内后，原料很快溶解。在室温下搅拌30分钟后，TLC表明反应已完成。加入一滴吡啶后，减压浓缩反应混合物至于。残留物用己烷结晶，得到标题化合物(39毫克)，为两种差向异构体的混合物。IR(KBr)3525(OH)，2235(CN)，1645(C＝C)。NMR(CDCl3)0.916，0.923(丁基-CH3；2×tr，3H)，0.966，0.977(C18H3，2×s)，1.76(C19H3)，1.29，1.30(OCCH3，2×d，3H)，1.31(C16H3)，5.00，5.04(OCHO，2×q，1H)，5.79(C4H)，3.1-3.7(亚乙二硫基-H，m，4H)。
实施例6517-α-乙炔基-9-α，17-β-二羟基-3-甲氧基雄-3，5-二烯在搅拌下，将9-α-羟基-3-甲氧基雄-3，5-二烯-17-酮(3.16克)的无水四氢呋喃(25毫升)溶液在5℃滴加到乙炔化锂·乙二胺复合体(90％)(5.11克)的乙二胺(15毫升)溶液中。在室温下将反应混合物搅拌2.5小时后，TLC表明反应已完成。将反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取·水洗有机层至中性，干燥，减压浓缩，得到标题化合物(4.0克)。将该化合物不经提纯而用于下一步骤。
实施例6617α—乙炔基—9—α—羟基—3—甲氧基—17—β—甲磺酰氧基—雄甾—3，5—二烯。
将前例制备的17—α—乙炔基—9—α—17珏—二羟基—3—甲氧雄甾—3，5—二烯(4.0g)，无水溴化锂(0.87g)和无水四氢呋喃(35ml)的混合物冷却至—60℃。加15％正丁基锂的己烷溶液(7ml)后，反应混合物于—60℃搅拌45分钟。然后加入甲磺酰氯(0.77ml)，反应混合物于—60℃搅拌45分钟。将反应混合物倾入氯化铵水溶液中，用二氯甲烷提取二次。干燥合并的有机层，加吡啶(1ml)后，于0℃减压浓缩。粗产物用乙醚洗涤，过滤得标题化合物(2.0g)，其不必纯化，直接用于下一步。
实施例6717—β—乙炔基—9—α，17—α—二羟基雄甾—4—烯将前例制备的17—α—乙炔基—9—α—羟基—17—β—甲磺酰氧基雄甾—3，5—二烯(2.0g)溶于四氢呋喃(15ml)。加入水(2.5ml)和硝酸银(150mg)后，反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物倾入到含氰化钠(1g)的氯化铵水溶液(100ml)中，用二氯甲烷提取两次。合并的有机层用水洗至中性，减压浓缩。往残余物中加入水(5ml)和4N盐酸水溶液(2ml)后，将其溶于甲醇(50ml)。室温搅拌15分钟后，减压浓缩反应混合物。残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，干燥，减压浓缩，得粗标题产物(1.07g)。
NMR与实施例17所得化合物的谱相同。
实施例6817—乙炔基—9α—羟基雄甾—4，16—二烯—3—酮将磷酰氯(1.25ml)加到17—α—乙炔基—9—α，17—β—二羟基雄甾—4—烯—3—酮(0.25g)的吡啶(2.5ml)的搅拌溶液中。回流10分钟后，将反应混合物倾入冰水中，用二氯甲烷提取。有机层用碳酸钾水溶液和水洗涤，干燥，减压浓缩至干。粗产物(0.10g)由硅胶分析(甲苯/丙酮9/1)纯化，得标题化合物。
NMR(CDCL3)0.916(C18H3)，1.350(C19H3)，2.36(C21H)，5.88(C4H)，6.13(C16H)实施例6921—乙酰氧基—17α—羟基孕甾—4，9(11)—二烯—3，20—二酮将21—乙酰氧—9—α，17—α—二羟基孕甾—4—烯—3，20—二酮(40mg)加到70％硫酸水溶液(1.2ml)中。室温搅拌45分钟后，反应混合物倾入冰水中，用二氯甲烷提取。有机层用水，碳酸氢钠水溶液，水洗涤，干燥，减压浓缩，得25mg固体产物。该精产物的NMR分析表明标题化合物是主产物。
NMR(CDCL3)0.655(C18H3)，1.337(C19H3)，2.17(COCH3)，4.85，5.09(2×d，C21H2)，5.56(C11H)，5.76(C4H)。
权利要求
1.制备9，11—脱氢甾类化合物的方法，其包括将式I9—α—羟基甾类化合物脱水， 其中R2为乙炔基，卤代乙炔基，C1-4烷酰氧基，四氢呋喃—2—基氧，C1-6烷氧基—C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷基磺酰氧基，1—(C1-4烷氧)乙炔基，羟基或氰基；R3为氢；R4为氢，α—甲基或β—甲基；或R3和R4一起形成亚甲基；或R2和R3一起形成双键；R5为氰基，—COCHR1R1′，其中R1为氢，羟基，卤素或C1-4烷酰氧基，R1′为氢；或R1和R1′是卤原子，氨基甲酰基，羟基，乙炔基，硝酰氧基，C1-4烷磺酰氧基，三(C1-4烷基)甲硅烷氧基，—C(—NR80)—CH3，—C(NH—R80)＝CH2，其中R80为C1-4烷酰基，或R2和R5一起形成氧代，条件是R4不是氢；R10为C1-4烷氧基，氧代，C1-4亚烷基二氧基或C1-4亚烷基二硫基；和虚线代表任意双键。
2.制备9—α—羟基—16，17—脱氢甾类化合物的方法，其包括将权利要求1中式I化合物的相应9—α—羟基，17—α—羟基甾类化合物脱水。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于9—α—羟基—16，17—脱氢甾类化合物是这样制得的用磷酰氯与吡啶的混合物处理相应的9—α—羟基，17—β—羟基甾类化合物，或用可力丁处理相应的9—α—羟基—17—α—甲磺酰氧基甾类化合物。
全文摘要
本发明涉及由式I9-α-羟基甾类化合物起始制备9，11-脱氢甾类化合物及9-α-羟基-16，17-脱氢甾类化合物的方法，式中各基团定义及该方法详细描述见说明书。
文档编号C07D417/12GK1116208SQ9510541
公开日1996年2月7日 申请日期1995年5月11日 优先权日1986年10月10日
发明者巴蒂斯特·扎科布斯·尼科拉斯·马里亚, 马克斯·阿瑟·弗里德里奇, 万·佐斯特·威利姆·约安, 卡普尔·扎格迪施·昌德 申请人:鲁塞尔-乌克拉夫有限公司