专利名称：N-酰基-α-氨基酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及N—酰基—α—氨基酸衍生物、尤其是N—酰基肌氨酸的新的改进的制备方法，它是将羧酰胺与醛和CO在羰基钴化合物的酸催化下反应制备的。
N—酰基—α—氨基酸衍生物、尤其是N—酰基肌氨酸作为表面活性剂、肥皂和乳化剂的成份而具有工业价值。
现今工业上制备这类化合物所用的方法是，使脂肪酸酰氯与甘氨酸的或肌氨酸的钠盐以经典的肖顿—鲍曼反应而生成。所必需的氨基酸盐和制备羧酰氯所使用的例如光气或三氯化磷等氯化试剂，在生态学方面是有很多缺点的(J.Am.Chem.Soc.78，172(1956))。
一个生态学上改良的方法是由天然脂肪酸或脂肪直接氨解得到的脂肪酸酰胺在催化剂存在下与甲醛和CO反应。这个称作酰氨羰基化的反应最先是Wakamatsu在Chem.Commun.1971，1540和DE2,115,985中叙述的。后来由乙酰氨、多聚甲醛和CO反应得到N—乙酰甘氨酸，收率只有26％。
另一方法是例如在EP170,830和EP197,659中所作叙述的。此时由多聚甲醛与乙酰氨的酰氨羰基化生成乙酰甘氨酸，促进剂例如腈、亚砜或膦烷可提高选择性，并改善催化剂的回收。然而N—乙酰甘氨酸在优化条件和最好情况下收率只达到70％。
文献还报导，氮原子上被烷化的酰胺生成N—烷基—酰基氨基酸的收率比相应的伯酰式胺更差。(P.Magnus，M.Slater，Tetrahedron Lett，1987，28，2829)。
在J.Org.Chem.147，99(1991)中报导了制备N—酰基肌氨酸的方法，这是在CO＋H2(3∶1)的压力为200巴下由N—甲基月桂酰胺的羰基化实现的。这个方法得到的预期产物很不纯。
GB2,252,770叙述了N—酰基氨基酸的一步合成，它是将羧酰胺与醛和CO在金属催化剂和作为助催化剂的酸存在下反应得到的。
这个方法中所用的羧酰胺量以醛计要大大过量(1.78∶1.0)，因此，该法按加入的乙酰氨量计算收率只算中等。此外，产物中至少80％的离析物是不纯的，因而本法作为工业用途是不可取的。
上述所有方法的反应和选择性都不充分地好，生成的产物杂或需要高的CO压力。
DE—A—364204只叙述了从N—羟基甲苯酰胺与一氧化碳和氢在羰基钴化合物存在下，以水或含水的溶剂作为反应介质来制备N—酰基甘氨酸的方法。该法之缺点是在水中或含大量水的溶剂中反应。
因此，很需要一种方法，它可以高收率和高纯度、并用工业规模容易实现的方法制备N—酰基—α—氨基酸衍物物、尤其是酰基肌氨酸。
本

发明内容
是提供通式(I)的酰基甘氨酸衍生物的制备方法。 式中R1为氢，一个饱和直链、支链或环状(C1—C26)—烷基，—或多重不饱和直链、支链或环状(C2—C24)—链烯基，(C6—C18)—芳基，(C1—C10)—烷锘—(C6—C18)—芳基，或任选不饱和的(C2—C10)—链烯基—(C6—C18)—芳基，R2为氢、一个饱和直链、支链或环状(C1—C26)—烷基，—或多重不饱和直链、支链或环状(C2—C23)—链烯基，(C6—C18)—芳基，(C1—C10)—烷基—(C6—C18)—芳基，或任选多重不饱和(C2—C10)—链烯基—(C6—C18)—芳基，R3为氢、一个饱和直链、支链式环状(C1—C10)—烷基，一个单或多重不饱和直链、支链或环状(C2—C10)—链烯基，(C6—C18)—芳基，(C1—C10)—烷基—(C6—C18)—芳基或任选地多重的不饱和(C2—C10)—链烯基—(C6—C18)—芳基，该制法的特征是，在溶剂和酸存在下，通式(II)的羧酰胺与式R3—CHO的醛反应，生成式(III)的酰基氨基甲醇 式中R1、R2和R3的含义同上所述，然后加入羰基钴催化剂和作为辅催化剂的酸在温度为20—150℃、CO压力为1—150巴下进行羰基化。
优选的化合物为，其中R1为饱和直链或支链(C8—C24)—烷基，尤其是(C10—C18)—烷基，1个单—或多重不饱和直链或支链(C8—C24)—链烯基，尤其是(C10—C18)—链烯基，R2为氢，饱和直链或支链(C1—C8)—烷基，尤其是(C1—C4)—烷基，或1个单—或多重不饱和直链或支链(C2—C8)—链烯基，R3为氢，饱和直链或支链(C1—C6)—烷基或1个单一或多重不饱和直链或支链的(C2—C6)—链烯基，基团R1、R2和R3可任选被取代。适宜的取代基是羟基、(C1—C10)—烷氧基和卤原子。
适宜的酰胺例如是甲酰氨、乙酰氯、N—甲基乙酰胺、丙酰氨、丁酰氨、丙烯酰氨，N—甲基甲酰胺，N—甲基苯甲酰胺，苯甲酰氨和丁烯二酰氨。
本发明方法的原料中尤其适于用的酰胺是酰氨和N—烷基酰胺，尤其是C8-24直链或支链、饱和或不饱和羧酸的N—甲基酰胺辛酰胺、2—乙基己酰胺、癸酰胺、月桂酰胺、棕榈酰胺、硬脂酰胺、油酰胺、亚油酰胺、亚麻酰胺、顺—9—廿碳酰胺和神经酰胺。
特别优选的是天然脂肪酸的N—甲基酰胺，如月桂酸、棕榈酸、硬脂酸和油酸的酰胺。
加入的式(II)酰胺可以是纯物质或是混合物。适宜的混合物有天然存在的脂肪，如可可豆油、Babassu油，棕榈果油脂、棕榈油脂、橄榄油脂、蓖麻油、花生油、菜籽油、牛油、猪油、鲸油旨。这些脂肪的组成可参见Fieser和Fieser，有机化学，Verlag Chemie 1972，1208页。
适宜的醛例如是甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、异丁醛、糠醛、巴豆醛、丙烯醛、苯甲醛、苯乙醛、2，4—二羟基苯乙醛和α—乙酰氧基丙醛。这样的物质也是适用的即在该反应条件下可形成醛的物质，例如醛寡聚物如多聚甲醛、三聚乙醛。多教情况下选用的是以多聚甲醛形式加入的甲醛。
本发明方法分两步进行。第一步首先是由醛和羧酰胺形成式(III)的酰基胺基甲醇，后者在第二步与CO反应，生成终产物。该两步的方法令人意外地可以明显地在每一步提高反应性和选择性，以致总过程的酰胺转化率为100％，选择性为98％，(按N—酰基—α—氨基酸衍生物计)，即目的物的收率为98％。
本发明方法的特别有利之处是，用等摩尔量醛就可达到高收率，这样，得到的产物没有醛的混杂。然而也可以用过量的醛操作。
以羧酰胺计，所用的醛为70—200％(摩尔)，尤其是100—140％(摩尔)，优选为100—120％(摩尔)时，最为有利。
醛加入到羧酰胺中，是在酸存在下于溶液中加热下进行的，所用的酸除有机酸(如甲苯磺酸、六氟丙磺酸或三氟乙酸)外，可用无机酸，如硫酸、磷酸，也可用离子交换树脂。
硫酸是很适宜的，反应系统中加入的酸可留在生成的酰化氨基甲醇的溶液中，否则会干扰下一步羰化反应。
在许多场合下选用的酸浓度，以酰胺计，为0.2—5％(摩尔)，尤其为0.5—4％(摩尔)，优选为1.0—2.5％(摩尔)。
反应宜于在极性非质子溶剂中进行，例如甲氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚，二乙二醇二甲醚，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或乙腈。尤其适宜的是四氢呋喃、乙二醇二甲醚，和甲基叔丁基醚。第一步的羧酰胺与醛的反应是在搅拌反应器中常压下进行。反应温度65—120℃，时间为10—60分钟。
在进行本发明方法时，反应物中存在的或生成的水要尽可能地少。以反应物计，水含量驱赶到2.0％(重量)以下，一般为0.1—1％(重量)，因此，最好加入无水溶剂。可以想到加入的是所谓的工业用溶剂，必须满足上面对水含量的要求。
然后得到澄清溶液，即使室温下长时间放置(数日)也不会折离出固体物质。根据反应操作的制备方法该溶液直接进入羰基化，意外的是，得到的溶液比较稳定，也可以在贮存一定的时期后再作进一步处理。
本方法的一个重要的技术优点是，该溶液可用压力计量泵连续地导入到羰基化反应器中，借此很好地控制该放热反应。
式(III)的中间产物的羰基化生成式(I)的终产物是在适宜的反应器内一氧化碳压力为1—150巴、温度为20—150℃、尤其是25—100℃、优选为30—70℃下、在羰基钴化合物作为催化剂存在下进行的。一氧化碳最好是用纯气体，因为尾气直接又进到反应循环中。一氧化碳中也可含有一定量的氢气。如果加入的一氧化碳中有其它气体污染混杂，例如氮气、甲烷、二氧化碳，后者通常含有水汽，这不会对反应产生不利的影响。所用的压力至少1巴，但不得超过100巴。反应器上安装有效的、通气到溶液的适当装置，例如通入到具有通气搅拌的搅拌反应器中，或通入到鼓泡柱中，则CO压力可直接降到50巴以下，因此，该方法导入的CO压力最好是1—50巴，尤其是3—20巴。也可以加入含CO的混合气体，例如比例为1∶1的水煤气(合成气)。尾气中显然富集了氢气，这使循环驱动方式复杂化，反应系统的总压力会增高。
羰基化反应用羰基钴催化，它可作为固态的Co2(CO)8加到甲醇物(III)溶液中，溶解后加到羰化反应器中。羰基钴还可以大量地生成，贮存在另一个压力反应器中，是由适宜的钴(II)化合物如乙酸钴(II)碱性的碳酸钴(II)或乙基己酸钴(IV)和CO、任选地加入H2，并用同样的溶剂如用于甲醇物步骤的溶剂中反应生成。这样的一部分羰基钴溶液加到含有甲醇物III溶液的羰化反应器中。在溶液中制备和贮存Co2(CO)8有优点，因为该空气敏感的毒性物质不得以固体方式处理，该溶液可用CO使其稳定化。加入的Co2(CO)8量这样计算，以加入到第一步的羧酰胺计，反应混合物含0.1—5.0％(摩尔)，最好是0.6—2.0％(摩尔)的Co。在优选的催化剂浓度下，反应在大约20℃启动，由CO—的吸收显然可知。在70℃反应温度下反应是如此之快，空间/时间收率达到并超过300g/lh。为了使反应定量进行，羧基化时，要注意把足够多的气体通到溶液中。
反应需时0.5—2.0h，这取决于CO—操作压力。停止后，冷却，排掉过量的气体。从反应器中放出澄清的黄色到褐色溶液，还得去除开始是均相溶解的催化剂。这可按常规方法操作，即通入空气使羰基钴化合物氧化分解，这样生成的二价钴作为难溶的盐，例如草酸盐、磷酸盐、硫酸盐或碳酸盐而沉淀出、滤除。得到的溶液至多是暗黄色的，含有的目的物收率为98％。分离和纯化很简便，以使该操作只有低限度的收率损失。用薄膜蒸发器蒸除溶剂；蒸馏液不必处理而再进到反应过程中。留下的浓缩液是由熔融的粗品组成，加入热水，充分分散并冷却结晶，滤集，得白色水湿润的产品，可马上适于大多数用途。用高效液相层析仔细分析湿产品及干产品中的水份含量，目的物的收率以加入的羧酰胺计为94—98％(理论量)。
本发明方法提供了非常纯的、实际是定量收率的N—酰基—α—氨基酸衍生物，尤其是N—酰基甘氨酸和N—酰基肌氨酸的制备方法，没有副产物生成，不需要再加工或再纯制的耗费。
本发明方法适于方便地由饱和的或不饱和的长链脂肪酸的N—酰胺制备N—酰基肌氨酸。
下面的实施例对本方法加以说明，但不限制本方法的范围。实施例1制备月桂酰肌氨酸213g(1mol)月桂酸—N—甲基酰胺和34g多聚甲醛(95％含量≌1.08mol)悬浮于350ml乙二醇二甲醚中，加入2g(0.02mol)H2SO4。
1)搅拌下加热该混合物至沸腾(bp.＝84℃)，并保持此温度5—10分钟。此时固体物质基本溶解。冷却至大约60℃，乘热过滤，成略浑溶液。
得到的澄清溶液，室温下放于密闭容器中保存不会分解，在敞口容器中，该溶液逐渐释放气态甲醛，数天后开始结晶出月桂酸—N—甲酰胺。
2)由月桂酸—N—甲基酰胺和甲醛的加成产物的溶液与2.02g(5.85mmol)(相当于11.7mmolCO或1.17％)Co2(CO)8混合，加到1l—加压釜中。加入CO使压力为20巴，加热到70℃，反应的发生可由压力的下降得知，然后再加入CO，以维持反应器的压力。大部分气体在30—60分钟内被吸收，为使反应确实100％发生，再搅拌1小时。冷却反应器，排除过量的气体，取出黄色澄明的产物溶液。
含有羰基钴的溶液与2g(22mmol)草酸混合，充分搅拌下通入空气、1小时后草酸钴完全析出，滤除。滤液经薄膜蒸发器蒸发(油溶温度140—150℃)以除去乙二醇二甲醚。浓缩物为流动的熔融的粗产物，分散到1升60—80℃热水中(乳化)，以除去溶剂和第一步反应中的甲醛和酸。乳化液搅拌下慢慢冷却，到15—5℃结晶出月桂酰肌氨酸、吸滤、水洗、压干。水湿润的产物产量451.7g。水份测定的水含量为41.2％＝186gH2O，月桂酰肌氨酸，产率＝265.6g＝98％(理论量)。干燥的产品mp.49—50℃。HPLC和H—NMR证明具有高纯度，＞99.7％。实施例2—6这些实施例按照类似于实施例1的方法，用不同的原料反应，部分实施例的投料规模缩小了，表1中列出了物料和结果。0.2mol的加料于200ml加压釜中进行，CO压力提高到50巴。
表1 实施例10制备N—月桂酰—1—丙基肌氨酸21.3g(0.1mol)月桂酸—N—甲酰胺和8.8g丁醛(0.12mol)悬浮于35ml乙酸乙酯中，与0.3g(1.3mmol)六氟丙烷磺酸混合。
1)该混合物于加压釜中搅拌加热95℃，并于此温度下保持5—10分钟。然后冷却至室温。
2)由月桂酸—N—甲酰胺和丁醛的加成产物的溶液与0.35g(1.02mmol)Co2(CO)8混合。加入CO，压力为50巴，加热到70℃。反应的开始可由压力的下降识别。再通入CO，以维持反应器中压力。大部分气体在60分钟内被吸收；为确保反应100％完全，再搅拌2小时。冷却反应器，排去过剩气体，取出黄色澄明的产品溶液。
含羰基钴的溶液与0.5g(5.5mmol)草酸混合，充分搅拌下通入空气，1小时后草酸钴析出完全。滤除。然后薄膜蒸发(油浴温度140—150℃)蒸除溶液中的乙酸乙酯。浓缩物为流动的熔融的粗产品，于200ml60—80℃热水分散(乳化)，以除去第一步反应中的溶剂、甲醛和酸。乳化液搅拌下慢慢冷却，到15—5℃结晶出N—月桂酰—1—丙基肌氨酸，吸滤，水洗，压干。
N—月桂酰—1—丙基肌氨酸收率＝27.0g＝86％(理论量)。干燥产品mp.50—51℃。
权利要求
1.通式(1)的酰基甘氨酸衍生物的制备方法， 式中R1为氢，一个饱和直链、支链或环状(C1—C26)—烷基，—或多重不饱和直链、支链或环状(C2—C24)—链烯基，(C6—C18)—芳基，(C1—C10)—烷锘—(C6—C18)—芳基，或任选不饱和的(C2—C10)—链烯基—(C6—C18)—芳基，R2为氢、一个饱和直链、支链或环状(C1—C26)—烷基，—或多重不饱和直链、支链或环状(C2—C23)—链烯基，(C6—C18)—芳基，(C1—C10)—烷基—(C6—C18)—芳基，或任选多重不饱和(C2—C10)—链烯基—(C6—C18)—芳基，R3为氢、一个饱和直链、支链式环状(C1—C10)—烷基，一个单或多重不饱和直链、支链或环状(C2—C10)—链烯基，(C6—C—18)—芳基，(C1—C10)—烷基—(C6—C18)—芳基或任选地多重不饱和(C2—C10)—链烯基—(C6—C18)—芳基，该制法的特征是，在溶剂和酸存在下，通式(II)的羧酰胺与式R3—CHO的醛反应，生成式(III)的酰基氨基甲醇， 式中R1，R2和R3含义同上所述，然后加入羰基钴催化剂，温度20—150℃、CO压力1—150巴下羰基化。
2.权利要求1的方法，其特征是，加入的式II化合物为天然脂肪酸的酰胺。
3.权利要求1的方法，其特征是R2为氢或(C1—C4)—烷基，尤其是甲基。
4.权利要求1的方法，其特征是，作为式(III)的化合物有辛酰氨、2—乙基己酰氨、癸酰氨、月桂酰氨、棕榈酰氨、硬脂酰氨、月桂酰N—甲胺、棕榈酸—N—甲酰胺、硬脂酸—N—甲酰胺或油酸—N—甲酰胺。
5.权利要求1到4中至少1项中的方法，其特征是，式(II)的化合物为混合物，如由天然产物所得到的混合物。
6.权利要求1到5中至少1项中的方法，其特征是，甲醛以多聚甲醛的形式被加入。
7.权利要求1到6中至少1项中的方法，其特征是，醛的用量以加入的羧酰氨量计，为70—200mol％，尤其是100—140mol％，更优选为100—120mol％。
8.权利要求1—7中至少1项中的方法，其特征是，被加入的酸为离子交换树脂或有机或无机酸，尤其是甲苯磺酸、六氟丙磺酰、三氟乙酸、硫酸、磷酸，优选为硫酸。
9.权利要求1—8中至少1项中的方法，其特征是，加入的酸量以酰氨计为0.2—5mol％，尤其为0.5—4mol％，优选为1.0—2.5mol％。
10.权利要求1—9中至少1项中的方法，其特征是，溶剂用极性非质子溶剂，尤其是四氢呋喃，乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，优选用四氢呋喃、乙二醇二甲醚或甲基—叔丁基醚。
11.权利要求1—10中至少1项中的方法，其特征是，酰胺与醛的反应是在温度为65—120℃进行的。
12.权利要求1—11中至少1项中的方法，其特征是，羰基化是在温度为25—100℃、尤其是30—70℃进行的。
13.权利要求1—12中至少1项中的方法，其特征是，羰基化时的CO—压力是在1—50巴、优选为3—20巴下进行的。
14.权利要求1—13项中至少1项中的方法，其特征是，羰基化用纯净的一氧化碳。
15.权利要求1—13项中至少1项中的方法，其特征是，羰基化时加入由一氧化碳和氢气组成的混合物。
16.权利要求1—15项中至少1项中的方法，其特征是，加入的羰基钴为Co2(CO)8。
17.权利要求1—16项中至少1项中的方法，其特征是，加入的羰基钴量以羧酰氨计为0.1—5.0mol％的钴量，尤其是0.6—2.0mol％的钴量。
全文摘要
本发明叙述了制备通式(I)的酰基甘氨酸衍生物的方法，式中R
文档编号C07C233/00GK1120533SQ95105050
公开日1996年4月17日 申请日期1995年4月27日 优先权日1994年5月2日
发明者M·贝勒, H·费希尔, T·格德奥, P·格鲁 申请人:赫彻斯特股份公司