专利名称：一种新的奥美沙坦的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种奥美沙坦的制备方法。
背景技术：
奥美沙坦是一种新型降低血压的药物，属血管紧张素II受体拮抗剂，通过影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统而发挥降压效应。其化学名称为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；英文名称Olmesartan Medoxomil，CAS登录号144689-63-4；分子式C29H30N6O6，分子量558.59，外观白色粉末状结晶，化学结构式如下 日本公开特许JP(31)27098，欧洲专利EP503785，CN106563A，CN1381453A，Journal of MedicalChemistry，1996，Vol.39，No1 323-338上都已报道奥美沙坦的制备方法。所述方法是以咪唑部分与联苯部分连接而成，反应时会产生4位(1-羟基-1-甲基乙基)上的羟基与联苯部分醚化而引起副产物，而导致选择性差，副产物多，后继分离困难，得率较低的缺陷。

发明内容
本发明解决的技术问题是公开一种新的奥美沙坦的制备方法，以克服现有技术存在的副反应多，反应条件苛刻，操作不便，收率较低的缺陷。
本发明的方法包括如下步骤(1)将结构通式为式(I)所示的化合物以及药学上可接受的盐在溶剂中通过碱或酸进行水解，获得结构通式为式(II)所示的化合物以及药学上可接受的盐；其中，所说的碱优选碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐。包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；所说的酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸；所说的溶剂优选醇类，如甲醇或乙醇；醚类，如四氢呋喃，二氧六烷；亚砜类，如二甲亚砜；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；酮类，如丙酮；水；或水与一种或多种上述有机溶剂的混合物。
反应温度可以在一定宽度范围内，精确的温度对本反应并不重要。通常在-20℃～120℃，优选为0℃～100℃。反应时间以反应完全为准，通常为30分钟至24小时。
式(I) 式(II)其中R1，R2，R3代表氢原子或1～6个碳原子的烷基，R1，R2，R3可相同也可不同；R4代表羧酸，四唑-5-基，氰基，被保护的羧基，被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基，或烷基氨基甲酰基。
所述及的(I)所示的化合物可采用发明人在先申请的中国专利03115940.0中所报导的方法进行制备，制备方法包括如下步骤将式(III)所示的化合物在环合剂作用下发生分子内环合反应制得式(IV)所示的化合物，然后与式(V)所示的化合物反应，即获得(I)所示的化合物。
式(III)和式(V)所示的化合物可采用文献Journal of Medicalchemistry，1996，Vol.39，No1 323-338公开的方法进行制备，或采用市售产品。
所述及的环合剂为一般常规的环合剂，包括无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸及磷酸；碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺；酸及酸酐类三氟醋酸，三氟醋酐；以及二氯亚砜。

(III)其中R1，R2，R3代表氢原子、或1-6个碳原子的烷基，R1，R2，R3可相同也可不同。
其中R1，R2，R3的定义同前；X代表卤原子，R4代表羧酸、四唑-5-基、氰基、被保护的羟基、被保护的四唑-5-基、氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基。
(2)将步骤1得到的式(II)盐或游离酸在碱的催化下在惰性溶剂中与4-溴(或氯)甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯反应形成酯；所述及的碱优选碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述及的溶剂优选溶剂酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二乙基甲酰胺；酮类，如丙酮；醚类，如四氢呋喃或二氧六烷；反应温度可以在一定宽度的范围内，精确的温度对本反应并不重要。通常在0-120℃，优选为20-80℃。在优选条件下，通常反应时间只需15分钟至5小时。
然后在酸的作用下脱去四唑基上保护基。
此处的酸的性质并没有限制，只要具有作为质子酸的普通功能即可。有机酸如乙酸，甲酸，草酸；无机酸如盐酸，硫酸，磷酸。优选为乙酸，甲酸，盐酸，硫酸。
反应通常优选在有溶剂条件下进行。反应溶剂对所用溶剂的性质没有特殊限制，只要对反应或所用试剂没有副反应即可。所用溶剂能够溶解或在一定程度上溶解所用的试剂。适宜的溶剂有水；有机酸，如乙酸；酮类，如丙酮或甲基乙基酮；醚类，如四氢呋喃，二氧六环；或任何两种或多种这些溶剂的混合物。其中，优选为水，有机酸，醇或它们的混合物。
反应温度可以在一定宽度的范围内，精确的温度对本反应并不重要。通常在0℃～120℃，优选为0℃～100℃。在优选条件下，通常反应时间只需30分钟至24小时。优选为1～16小时。
步骤(2)的反应通式如下 当R1＝丙基，R2，R3＝甲基，R4＝ 时，即为目的产物-奥美沙坦。
采用本发明公开的方法制备奥美沙坦，副产物少，选择性高，反应条件温和，操作方便，便于工业化实施生产。
具体实施例方式
实施例14-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸在装有磁力搅拌，油浴加热的100ml三颈瓶中，加入3.0克4，4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮(化合物(A))，10ml 10％氢氧化钠溶液，30ml丙酮，升温至回流，反应10小时，冷至室温，用浓盐酸调pH至中性，再用乙酸乙酯30ml×4提取，有机层合并后，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，除去溶剂得2.85克标题化合物。
1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.4～6.8(23H，多重峰)，5.38(2H，单重峰)，2.31(2H，多重峰)，1.3～1.8(8H，宽峰)，0.72(3H，多重峰)；MS(Q-Tofmicro，ESI+)689.30(M+1)，1377.54(2M+1)实施例24-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯在装有磁力搅拌，油浴加热的100ml三颈瓶中，加入2.50克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸，加20ml N，N-二甲基甲酰胺，0.53克碳酸钾，0.70克4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯。于50℃反应1小时。将反应液转移至分液漏斗中，加40ml乙酸乙酯，100ml水，分取有机层，水层再用乙酸乙酯20ml×3提取。有机层用饱和食盐水洗一次，加无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得2.47克标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.87(1H，多重峰)，7.60-7.20(14H，多重峰)，7.12(2H，二重峰)，6.98(5H，二重峰)，6.70(1H，二重峰)，5.32(2H，单峰)，4.73(2H，单重峰)，2.60(2H，多重峰)，1.99(3H，单重峰)，1.74(2H，多重峰)，1.64(6H，单重峰)，0.92(3H，多重峰)MS(Q-Tof micro，ESI+)243.03，801.07(M+1)EI-MS(M/Z，％)，179(37.38)，244(36.19)，343(27.55)，420(100)，570(35.36)，744(13.00)实施例3奥美沙坦的制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯(奥美沙坦)在装有磁力搅拌，温度计，油浴加热的四口烧瓶中，加入1.83克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，20ml75％乙酸水溶液，升温至45℃，反应6小时，冷至5℃，抽滤，滤液旋蒸至干，残余物经硅胶柱色谱纯化，以15∶1二氯甲烷∶甲醇混合溶液作洗脱剂，得0.96克标题化合物。熔点187.0℃1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.7～7.5(4H，多重峰)，7.05(2H，二重峰)6.88(2H，二重峰)，5.42(2H，单重峰)，5.05(2H，单重峰)2.60(2H，三重峰)，2.07(3H，单重峰)，1.59(2H，六重峰)，1.48(6H，单重峰)，0.87(3H，三重峰)MS(Q-Tofmicro，ESI+)559.09(M+1)，581.06(M+Na)597.01(M+K)
权利要求
1.一种新的奥美沙坦的制备方法，其特征在于包括如下步骤将结构通式为式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐在溶剂中通过碱或酸进行水解，获得结构通式为式(II)所示的化合物及其药学上可接受的盐； 式(I)式(II)其中R1，R2，R3代表氢原子或1～6个碳原子的烷基，R1，R2，R3可相同也可不同；RX代表羧酸，四唑-5-基，氰基，被保护的羧基，被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基，或烷基氨基甲酰基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将结构通式为化合物(A)及其药学上可接受的盐在溶剂中通过碱或酸进行水解，获得结构通式为化合物(B)所示的化合物及其药学上可接受的盐； 化合物(A) 化合物(B)
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，水解采用的碱为碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述及的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述及的酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的溶剂包括醇类、醚类、酮类或水中的一种或水与一种或多种所述及的机溶剂的混合物。
全文摘要
本发明公开了一种新的奥美沙坦的制备方法。本发明将4，4－二甲基－2－丙基－1－{4－[2－(三苯甲基四唑－5－基)苯基]苯基}甲基－4，6－二氢呋喃并[3，4－d]咪唑－6－酮(化合物(A))开环得到4－(1－羟基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－{4－[2－(三苯甲基四唑－5－基)苯基]苯基}甲基咪唑－5－羧酸(化合物(B))，再在碱作用下与4－溴(或氯)甲基－5－甲基－2－氧代－1，3－二氧杂环戊烯缩合，最后脱去三苯甲基保护基得到目的产物—奥美沙坦。本发明制备奥美沙坦操作简便，副反应少，方法更合理，收率高，适合工业生产。
文档编号C07D491/04GK1532195SQ0311598
公开日2004年9月29日 申请日期2003年3月25日 优先权日2003年3月25日
发明者张福利, 吴泰志 申请人:上海医药工业研究院