1.本发明属于芳香酰胺衍生物药物合成技术领域，具体涉及一种芳香胺羧酸衍生物的合成方法。


背景技术：

2.现有技术分别披露了各种各样的酰胺衍生物的合成方法，这些酰胺衍生物具有农业害虫防治效果。虽然现有的酰胺衍生物的合成方法及其种类都在以前的专利中有所披露，但其披露的种类还不够全面，制备方法、收率、路线等存在很多不足。


技术实现要素：

3.本发明的目的在于设计披露了具有害虫防治效果的许多全新的芳香胺羧酸衍生物并提供一种芳香胺羧酸衍生物的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
4.本发明提供一种芳香胺羧酸衍生物的合成路线如下：第一步：；第二步：；第三步：；第四步：
；第五步：第五步：第五步：第五步：。
5.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种芳香胺羧酸衍生物的合成方法，其特征在于：按照先后顺序包括以下步骤：s1：化合物ⅲ的制备：将化合物ⅰ溶于二氯甲烷中，加入化合物ⅱ在碱存在的条件下反应，然后依次经过洗涤、萃取、水洗、干燥，得到化合物ⅲ；s2：化合物ⅳ的制备：将上述步骤得到的化合物ⅲ溶于四氢呋喃中，在氮气保护下加入lihmds，然后加入r1反应，然后依次经过猝灭反应、萃取、水洗、干燥，得到化合物ⅳ；s3：化合物
ⅴ
的制备：将上述步骤中的化合物ⅳ、氢氧化钠加入到水中反应，反应结束后加入1n 盐酸水溶液调节至ph=2，抽滤，得到化合物
ⅴ
；s4：化合物ⅵ的制备：将上述步骤中化合物
ⅴ
加入到氯化亚砜中反应，反应结束后母液负压蒸出未反应完的氯化亚砜，即得到化合物ⅵ；s5：化合物
ⅷ
的制备：将上述步骤得到的化合物ⅵ与化合物ⅶ溶于乙腈，在碱存在的条件下反应，然后依次经过萃取、水洗、干燥、纯化，得到化合物
ⅷ
；其中所述化合物ⅰ的结构式为，所述化合物ⅱ的结构式为，所述化合物ⅲ的结构式为，所述化合物ⅳ的结构式为；所述化合物
ⅴ
的结构式为，所述化合物ⅵ的结构式为，所述化合物ⅶ的结构式为，所述化合物
ⅷ
的结构式为
，且r1包括h、me、et、n-pr、n-bu、乙酰基、丙酰基中的一种；r2包括苯基、4-氟苯基、6-(三氟甲基)-3-吡啶基、4-氰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氟苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-氯-2-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、6-氟-3-吡啶基、me、cf3、et、n-pr、i-pr、n-乙基-n-甲基氨基羰基、n-乙基-氨基羰基、2,2,2-三氟乙基氨基羰基、n-(2,2,2-三氟乙基)-n-甲基氨基羰基、4-硝基苯基、甲氧基甲基中的一种；x1包括f、cl、br、i；x2包括h、cl、me、cf3中的一种；x3包括h、cl、br、3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-氧基中的一种；x4包括1,1,2,2-四氟乙氧基、1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基、1,1,2-三氟-2-三氟甲氧基-乙氧基、2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基、3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-氧基、cl、f、七氟异丙基中的一种；x5包括h、cl中的一种；x6包括h、cl、f、br中的一种。
6.优选的是，在步骤s1中，所述反应条件为0℃，反应12h，所述洗涤采用1n 盐酸水溶液，萃取采用乙酸乙酯，干燥采用无水硫酸钠。
7.上述任一方案中优选的是，在步骤s2中，所述反应时间为1h，所述猝灭反应为0℃下加入醋酸完成，所述萃取采用乙酸乙酯，所述干燥采用无水硫酸钠。
8.上述任一方案中优选的是，在步骤s3中，所述反应条件为60℃条件下，搅拌反应2h。
9.上述任一方案中优选的是，在步骤s4中，所述反应条件为75℃搅拌反应2h。
10.上述任一方案中优选的是，在步骤s5中，所述反应条件为110℃条件下反应3 h。
11.上述任一方案中优选的是，在步骤s5中，所述萃取采用乙酸乙酯，所述干燥采用无水硫酸钠，所述纯化为粗品经层析硅胶柱。
12.上述任一方案中优选的是，在步骤s1中，所述碱为吡啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的一个，但不限于上述三种。
13.本发明的技术效果和优点：本发明设计合成了全新的芳香胺羧酸衍生物，这为发现更好的，性价比更高的害虫防治药物提供了资源，所用原材料易得，路线设计合理，易于工业化；本发明披露了很多全新的化合物，及其制备的过程，这些化合物同样具有优异的害虫防治效果，其制备方法简便，收率高，成本低。
具体实施方式
14.下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
15.实施例1此实施例以x1=f,r2=苯基为例，进行描述，但本发明不限于这一种实施例。
16.5-苯甲酰胺基-2-氟-苯甲酸乙酯的合成：
将5-氨基-2-氟-苯甲酸乙酯（400 mg，2.184 mmol，1 equiv）溶于二氯甲烷中，0 ℃条件下，依次加入苯甲酰氯（306.95 mg，2.184 mmol，1 equiv），吡啶（345.5 mg，4.368 mmol，2 equiv），加毕，室温下搅拌反应12 h，tlc（pe/ea=3:1, rf=0.5）检测反应完毕后，加入20ml 1n 盐酸水溶液洗涤有机相，乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用水洗一遍，有机相经无水硫酸钠干燥后，负压蒸出溶剂，粗品经硅胶柱纯化（pe/ea=3:1）得5-苯甲酰胺基-2-氟-苯甲酸乙酯（600mg, 96%）白色固体。
[0017]1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 10.48 (s, 1h), 8.35 (m, 1h), 8.06 (m, 1h), 8.01-7.95 (m, 2h), 7.65-7.51 (m, 3h), 7.35 (m, 1h), 4.34 (m, 2h), 1.32 (m, 3h)。
[0018]
lcms: (esi, m/z): [m+1]
+
= 288.1。
[0019]
实施例2此实施例以x1=f,r2=苯基，r1=me为例，进行描述，但本发明不限于这一种实施例。
[0020]
2-氟-5-(n-甲基苯甲酰胺基)苯甲酸乙酯的合成：将5-苯甲酰胺基-2-氟-苯甲酸乙酯（1 g，3.481 mmol，1 equiv）溶于四氢呋喃 (10ml) 中，氮气保护下，液氮降温至-78 ℃，开始滴加lihmds（0.87 g，5.221 mmol，1.5 equiv）.滴加完毕后，再滴加碘甲烷（0.74 g，5.221 mmol，1.5 equiv），10 min. 加毕，室温下搅拌反应1 h，tlc（pe/ea=4:1, rf=0.5）检测反应完毕后，0℃加入2ml 醋酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用水洗一遍，有机相经无水硫酸钠干燥后，负压蒸出溶剂，粗品经硅胶柱纯化（pe/ea=4:1）得2-氟-5-(n-甲基苯甲酰胺基)苯甲酸乙酯（750mg, 72%）黄色油状液体。
[0021]1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 7.69 (m, 1h), 7.32-7.26 (m, 3h), 7.21 (m, 2h), 7.12 (m, 1h), 6.96 (m, 1h), 4.36 (m, 2h), 3.49 (s, 3h), 1.37 (m, 3h)。
[0022]
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+
= 302.0。
[0023]
实施例3此实施例以x1=f,r2=苯基，r1=me为例，进行描述，但本发明不限于这一种实施例。
[0024]
2-氟-5-(n-甲基苯甲酰胺基)苯甲酸的合成
将2-氟-5-(n-甲基苯甲酰胺基)苯甲酸乙酯（750 mg，2.489 mmol，1 equiv）,氢氧化钠（199.11 mg, 4.978 mmol, 2 equiv）加入到水（10ml）中，60℃条件下，搅拌反应2h， tlc（pe/ea=1:1, rf=0.4）检测反应完毕后，降至室温，加入1n 盐酸水溶液调节至ph=2，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，负压蒸出溶剂，得2-氟-5-(n-甲基苯甲酰胺基)苯甲酸（620 mg, 91%）黄色油状液体。
[0025]1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 7.79 (m, 1h), 7.34-7.27 (m, 3h), 7.25-7.16 (m, 3h), 7.01 (m, 1h), 3.51 (s, 3h)。
[0026]
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+
= 274.0。
[0027]
实施例4此实施例以x1=f,x2=h,x3=cl,x4=1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基，x5=h,x6=cl,r2=苯基,r1=me为例，进行描述，但本发明不限于这一种实施例。
[0028]
n-[2,5-二氯-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]-2-氟-5-(n-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰胺的合成将2-氟-5-(n-甲基苯甲酰胺基)苯甲酸（50 mg，0.183 mmol，1 equiv）加入到氯化亚砜（1ml）中，75℃搅拌反应2h，所得母液经负压蒸出多余的氯化亚砜后不经过纯化，直接用于下一步反应。将2,5-二氯-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯胺（42.02 mg，0.128 mmol，0.7 equiv）溶于乙腈（1ml），依次加入ki（6.07 mg，0.037 mmol，0.2 equiv）和三乙胺（37.03 mg，0.366 mmol，2.0 equiv）。室温下，滴加前面得到的酰氯乙腈溶液，110℃条件下反应3 h。反应完毕后，降至室温，加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，负压蒸出溶剂，粗品经层析硅胶柱（pe/ea=9:1）纯化后得n-[2,5-二氯-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]-2-氟-5-(n-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰胺（50.66 mg, 68%）白色固体。
[0029]1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 9.11 (m, 1h), 8.82 (s, 1h), 7.99 (m, 1h), 7.44 (m, 1h), 7.35-7.27 (m, 3h), 7.26-7.15 (m, 3h), 7.06 (m, 1h), 5.08 (m, 1h), 3.52 (s, 3h)。
[0030]
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+
= 583.0。
[0031]
实施例5：此实施例以x1=f,r2=苯基，r1=h为例，进行描述，但本发明不限于这一种实施例。
[0032]
5-苯甲酰胺基-2-氟-苯甲酸的合成
将5-苯甲酰胺基-2-氟-苯甲酸乙酯（300 mg，1.044 mmol，1 equiv）,氢氧化钠（62.65 mg, 1.566 mmol, 1.5 equiv）加入到水（3ml）中，60℃条件下，搅拌反应2h， tlc（pe/ea=1:1, rf=0.3）检测反应完毕后，降至室温，加入1n 盐酸水溶液调节至ph=2，抽滤，得5-苯甲酰胺基-2-氟-苯甲酸（235.5mg, 87%）白色固体。
[0033]1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 10.45 (s, 1h), 8.34 (m, 1h), 8.07-7.91 (m, 3h), 7.56 (m, 3h), 7.31 (m, 1h)。
[0034]
lcms: (esi, m/z): [m+1]
+
= 260.1。
[0035]
实施例6此实施例以x1=f,x2=h,x3=cl,x4=1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基，x5=h,x6=cl,r2=苯基,r1=h为例，进行描述，但本发明不限于这一种实施例。
[0036]
5-苯甲酰胺基-n-[2,5-二氯-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]-2-氟苯甲酰胺的合成将5-苯甲酰胺基-2-氟-苯甲酸（50 mg，0.193 mmol，1 equiv）加入到氯化亚砜（1ml）中， 75℃搅拌反应2h， 所得母液经负压蒸出多余的氯化亚砜后不经过纯化，直接用于下一步反应。 将2,5-二氯-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯胺（44.29 mg，0.135 mmol，0.7 equiv）溶于乙腈（1ml），依次加入ki（6.40 mg，0.039 mmol，0.2 equiv）和三乙胺（39.04 mg，0.386 mmol，2.0 equiv）。室温下，滴加前面得到的酰氯乙腈溶液，110℃条件下反应3 h。反应完毕后，降至室温，加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，负压蒸出溶剂，粗品经层析硅胶柱（pe/ea=9:1）纯化后得5-苯甲酰胺基-n-[2,5-二氯-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]-2-氟苯甲酰胺（47.5 mg, 62%）白色固体。
[0037]1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 10.51 (s, 1h), 10.19 (s, 1h), 8.25 (m, 1h), 8.19 (s, 1h), 8.09-7.95 (m, 3h), 7.79 (m, 1h), 7.67-7.51 (m, 3h), 7.41 (m, 1h), 6.60 (m, 0h), 6.49 (m, 0h).lcms: (esi, m/z): [m-1]-= 566.9.最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换,凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。