专利名称：供合成用的新中间体和用于制造氨基哌嗪衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及以优异的产率和纯度制备氨基哌嗪衍生物和其药学上可接受的盐的新的工业方法，以及它们的新的合成中间体，本发明适用于药学领域。
背景技术：
在根据专利合作条约公布的国际专利申请(国际公布号WO9101979)中叙述了制造本发明的氨基哌嗪衍生物的方法。但是，按照该方法，由于水溶解度或类似问题，中间产物不一定容易分离和纯化，氨基哌嗪衍生物的大规模生产很困难。
发明的公开本发明的目的之一是提供制备氨基哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐的新方法，这些化合物具有增强胆碱能活性的作用，可用于治疗中枢神经系统疾病，尤其是治疗人类的遗忘症、痴呆症、老年性痴呆症等。
本发明的另一目的是提供适合在制备上述的氨基哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐的方法中使用的新的合成中间体。
本发明的合成中间体是新化合物，可以用以下通式表示 其中R1是氢或苄氧羰基，R2是环(低级)烷基、芳基或芳(低级)烷基，它们均可被卤素取代。Y是 -SO2-或 根据本发明，目标化合物(1)的氨基哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐可以用以下方法制备。方法1 其中R2和Y各自定义如上，R3是低级烷基、芳基、芳(低级)烷氧基或杂环基，它们均可被卤素取代，A是 -SO2-或低级亚烷基，Ra1是苄氧羰基。方法2 其中R2、R3、A和Y各自定义如上。
在本说明书的以上说明和随后的说明中，包括在本发明范围内的各种定义的合适实例详细解释如下“低级”一词，除非另外指明，是指1到6个碳原子。
合适的“低级烷基”可以包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中优选甲基。
合适的“芳基”可以包括苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、基，枯烯基等，其中优选苯基或萘基。
合适的“芳(低级)烷氧基”可以包括苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、二苯甲氧基、三苯甲氧基等。
合适的“杂环基”可以包括其中含至少一个杂原子(例如氮、氧和硫原子)的饱和或不饱和的单环基团。
这样定义的优选的“杂环基”可以是含1到4个氮原子的不饱和的3至8元(最好是5或6元)杂单环基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、N-氧化的吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、四嗪基、四唑基等；含1到5个氮原子的不泡和的稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等；含1到2个氧原子和1到3个氮原子的不饱和的3至8元杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基等；含1到2个氧原子和1到3个氮原子的饱和的3至8元杂单环基，例如吗啉代和斯德酮基等；含1到2个氧原子和1到3个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并噁唑基，苯并噁二唑基等；含1到2个硫原子和1到3个氮原子的不饱和的3至8元杂单环基，例如噻唑基、异噻唑基、噻二唑基等；含1到2个硫原子的不饱和的3到8元杂单环基，例如噻吩基等；
含1到2个硫原子和1到3个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；含一个氧原子的不饱和的3到8元杂单环基，例如呋喃基等；含1到2个硫原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并噻吩基等；含1到2个氧原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并呋喃基等。
合适的“环(低级)烷基”可以包括环丙基、环丁基、环戊基、环乙基等。
合适的“芳(低级)烷基”可以包括苄基、苯乙基、苯丙基、二苯甲基、三苯甲基等。
合适的“低级亚烷基”可以包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等。
合适的“酸基”可以包括卤原子(例如氟、氯、溴和碘)、芳基磺酰氧基[例如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等]、低级烷基磺酰氧基[例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等]等。
上述的“低级烷基”、“芳基”、“芳(低级)烷氧基”、“杂环基”、“环(低级)烷基”和“芳(低级)烷基”可以用卤素(例如氟、氯、溴和碘)取代。
目标化合物(1)的药学上可以接受的盐是常规的无毒盐，可以包括酸加成盐，例如无机酸加成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)，有机酸加成盐(如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)，与氨基酸形成的盐(如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)等。
下面详细解释制备目标化合物(1)的方法。方法1子方法[1]化合物(IV)或其盐可以通过化合物(Va)或其盐与化合物(VI)或其在羧基或磺基上的活性衍生物或它们的盐反应来制备。
合适的化合物(Va)的盐可以认为是对式(I)化合物所列举的那些盐。
合适的式(VI)化合物在羧基或磺基上的活性衍生物可以包括酯、酰基卤、酸酐等。合适的活性衍生物实例可以是酰基卤(例如酰基氯、酰基溴等)；对称的酸酐；与一种酸(例如脂族羧酸，如乙酸、戊酸等；取代的磷酸，如二烷基磷酸、二苯基磷酸等)的混合酸酐；酯，例如取代或未取代的低级烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、己酯、三氯甲酯等)，取代或未取代的芳(低级)烷基酯(如苄酯、二苯甲酯、对氯苄酯等)，取代或未取代的芳基酯(如苯酯、甲苯酯、4-硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、五氯苯酯、萘酯等)，或是与N，N-二甲基羟基胺、N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基苯邻二甲酰亚胺或1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑形成的酯。这些活性衍生物可以任选地根据要使用的化合物(VI)的种类选择。
反应通常在常规溶剂中进行，例如水、丙酮、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或者对反应无不利影响的任何其它有机溶剂。也可以使用亲水性溶剂与水的混合物。
反应最好是在常规的碱(例如三乙胺、吡啶、氢氧化钠等)存在下进行。
当化合物(VI)以游离酸或盐的形式在反应中使用时，反应最好是在常规的缩合剂存在下进行，例如N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、亚硫酰氯、草酰氯、低级烷氧基碳酰氯[例如，氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯等]、1-(对-氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑等。
对反应温度无严格要求，反应通常在从冷却到加热的条件下进行。子反应[2]化合物(II)或其盐可以通过化合物(IV)或其盐进行苄氧羰基的消去反应来制备。
合适的化合物(II)的盐可以认为是对化合物(I)所列举的那些盐。
这种消去反应按着常规方法(例如水解、还原等)进行。
(ⅰ)水解水解反应优选在碱或酸(包括Lewis酸)存在下进行。
合适的碱包括无机碱和有机碱，例如碱金属(如钠、钾等)、碱土金属(如镁、钙等)、它们的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烯、1，8-二氮杂双环[5，4，0]壬-7-烯等。
合适的酸可以包括有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)和无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氯化氢、溴化氢等)。使用三卤乙酸(例如三氯乙酸、三氟乙酸等)或者溴化氢-乙酸溶液的消去反应优选在阳离子俘获剂(如苯甲醚、苯酚等)存在下进行。
此反应通常在溶液中进行，例如水、醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氢呋喃、它们的混合物或对反应无不利影响的任何其它溶剂。也可以使用液体碱或酸作为溶剂。
对反应温度无严格要求，反应通常在从冷却到加热的条件下进行。
(ⅱ)还原反应按常规方式进行，包括化学还原和催化还原。
适合在化学还原中使用的还原剂是金属(如锡、锌、铁等)或非金属化合物(如氯化铬、乙酸铬等)与有机或无机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等)的组合。
适合在催化还原中使用的还原剂是常规还原剂，例如铂催化剂(例如铂片、铂绒、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂丝等)、钯催化剂(例如钯绒、钯黑、氧化钯、钯/碳、胶体钯、钯/硫酸钡、钯/碳酸钯等)、镍催化剂(例如还原镍、氧化镍、阮内镍等)、钴催化剂(例如还原钴、阮内钴等)、铁催化剂(例如还原铁、阮内铁等)、铜催化剂(例如还原铜、阮内铜、Ullman铜等)及类似物质。
还原通常在对反应无不利影响的常规溶剂中进行，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。另外，如果上述的用于化学还原的酸是液体，则它们也可以作为溶剂使用。再者，适合用于催化还原中的溶剂可以是上述溶剂和其它常规溶剂，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃等，或是它们的混合物。
此反应的反应温度无严格要求，反应通常在从冷却到加热的条件下进行。子方法[3]化合物(I)或其盐可以通过化合物(II)或其盐与化合物(III)或其在羧基、磺基或羟基上的活性衍生物或其盐反应来制备。
化合物(III)在羧基或磺基上的合适的活性衍生物可以认为是对化合物(VI)所列举的那些。
在化合物(III)的A是低级亚烷基的情形，化合物(III)的羟基上的合适的活性衍生物可以包括酸基。
此反应可以按照基本上与子方法[1]相同的方式进行。方法2子方法[1]化合物(II)或其盐可以通过化合物(Vb)或其盐与化合物(VI)或其在羧基或磺基上的活性衍生物或其盐反应来制备。
合适的化合物(Vb)的盐可以认为是对于化合物(I)所列举的那些盐。
此反应可以按照基本上与方法1中子方法[1]相同的方式进行。子方法[2]化合物(I)或其盐可以通过化合物(II)或其盐与化合物(III)或其在羧基、磺基或羟基上的活性衍生物或其盐反应来制备。
此反应可以按照基本上与方法1中子方法[3]相同的方式进行。
在本发明的制备方式中，化合物(II)可以不经分离地用于后继的子方法中。
上述方法中得到的化合物可以用常规方法分离和纯化，例如粉碎、重结晶、柱状色谱、再沉淀等。
目标化合物(I)及其药学上可接受的盐具有很强的增强胆碱能活性的作用，可用于治疗中枢神经系统疾病，例如治疗人类的遗忘症、痴呆症、老年性痴呆症等。
本发明的目的之一是如上所述提供制备化合物(I)及其盐的新方法。
本发明以下述发现为基础，即，使用新的中间体(II)和(IV)制备目标化合物(I)及其药学上可接受的盐的方法在产率、纯度等方面优于已知方法。
给出以下制备例和实施例，以便更详细地说明本发明。制备例1在25℃以下向无水哌嗪(185g)和水(650ml)的混合物中逐渐加入浓盐酸(650ml)。在-10℃～-5℃于搅拌下在约15分钟内向此溶液中逐滴加入亚硝酸钠(148g)在水(370ml)中的溶液。在-10～-5℃搅拌下该反应混合物2.5小时，然后滤出不溶物，用水(50ml)洗。将滤液和洗液合并，在-5℃～-12℃于搅拌下在约30分钟内向所形成的混合物中逐渐加入氢氧化钠(312g)在水(781ml)中的溶液。在-12～5℃于大约15分钟内向反应混合物中逐滴加入苄氧基碳酰氯307ml，混合物在5～8℃搅拌1.5小时。在7～8℃搅拌下于大约3分钟内加入另一份苄氧基碳酰氯(20ml)，混合物在5～8℃搅拌1.5小时。用二氯甲烷(1L×2)萃取反应混合物两次，合并的萃取液在硫酸镁上干燥，然后减压蒸发，得到浅黄色油状粗品1-苄氧羰基-4-亚硝基哌嗪(540g)。该物质不经进一步纯化，直接作为下一步反应的原料使用。
NMR(CDCl3，δ)3.45-3.57(2H)，3.70-3.88(4H)，4.21-4.32(2H)，5.18(2H，s)，7.37(5H，s)。制备例2在搅拌和在冰浴中冷却到8～13℃的条件下于2小时内向粗制的1-苄氧羰基-4-亚硝基哌嗪(539g)、乙酸(615ml)和水(615ml)的混合物中逐渐加入锌粉(422g)。
在撤除冰浴之后，将混合物搅拌2小时，液体温度达到60℃。将该混合物再搅拌2小时，同时在冰浴中将液体温度调节到30～35℃，然后使用纤维素粉末CF-11作为助滤剂滤出不溶物，用甲醇(1L)洗。将滤液和洗液合并，在搅拌和在冰浴中冷却到低于35℃的条件下逐渐地倒入二氯甲烷(400ml)、氢氧化钠(440g)和水(1.2L)的混合物中。
使用纤维素粉末CF-11作为助滤剂滤出不溶物，用二氯甲烷(2L)洗。
将滤液和洗液合并，然后分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(1L)。
合并的有机层用水(1L)洗，用硫酸镁干燥，然后减压蒸发，得到浅黄色油状物1-氨基-4-苄氧羰基哌嗪(433g)粗品。该物质不作进一步纯化，直接作为下一步反应的原料使用。
NMR(CDCl3，δ)2.58(4H，t，J＝4Hz)，3.57(4H，t，J＝4Hz)，5.12(2H，s)，7.34(5H，s)。实施例1将粗制的1-氨基-4-苄氧羰基哌嗪(433g)和三乙胺(254ml)溶在干燥的二氯甲烷(1.8L)中，在冰浴中冷却到8～25℃的条件下于20分钟内向此溶液中逐滴加入对氟苯甲酰氯(225g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后过滤收集所形成的晶体，依次用二氯甲烷(300ml)、二异丙醚(500ml)和水(1.5L)洗，得到白色粉末状的N-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)-4-氟苯甲酰胺(327g)。
NMR(CDCl3，δ)2.91(4H，s)，3.70(4H，s)，5.12(2H，s)，7.10(2H，t，J＝8Hz)，7.34(5H，s)，7.75(2H，dd，J＝8，6Hz)。实施例2在氮气氛和搅拌下于15分钟内向30％溴化氢-乙酸溶液(844ml)和苯甲醚(53ml)的混合物中逐渐加入N-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)-4-氟苯甲酰胺(327g)。
液体温度从25℃升至40℃，反应混合物变成透明的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3.5小时，过滤收集所形成的晶体，用乙醚(200ml)洗，得到白色粉末状的第一份晶体N-(1-哌嗪基)-4-氟苯甲酰胺氢溴化物(229g)。将母液再减压蒸发，残余物用乙醚(800ml)洗，得到浅褐色粉末的第二份晶体(162g)。因为第一与第二份晶体都极易吸水潮解，所以在过滤后立即将晶体放入干燥器中在室温下干燥。
随后在用冰浴冷却到15～20℃的条件下向用上法得到的N-(1-哌嗪基)-4-氟苯甲酰胺氢溴化物粗制晶体(391g)和1N氢氧化钠水溶液(2L)的混合物中逐渐加入乙酸酐(130ml)。搅拌几分钟后，整个反应混合物固化得不能搅拌。在20℃下放置1小时后，过滤收集晶体，依次用水(2L)和二异丙醚(1L)洗，得到白色粉末(228g)。在空气干燥过夜后，将该粉末悬浮在二异丙醚(1L)中，在室温下搅拌3小时。过滤收集晶体，用二异丙醚洗，得到白色粉末(183g)。在通过加热将粉末溶在20％的乙醇水溶液(1.1L)中之后，将热溶液过滤，滤液在冰浴中放置1.5小时。过滤收集分离出的晶体，用20％乙醇水溶液洗(550ml)，然后空气干燥过夜，得到白色晶状粉末形式的N-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-4-氟苯甲酰胺(163.3g)。熔点209-210℃。
权利要求
1.一种化学式如下的化合物或其盐 其中R1是氢或苄氧羰基，R2是环(低级)烷基、芳基或芳(低级)烷基，它们均可被卤素取代。Y是 -SO2-或
2.N-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)-4-氟苯甲酰胺。
3.制备化学式如下的化合物或其盐的一种方法 该方法包括使下式化合物或其盐与化学式为R3-A-OH的化合物或其活性衍生物或它们的盐反应 其中R2是环(低级)烷基、芳基或芳(低级)烷基，它们均可被卤素取代，R3是低级烷基、芳基、芳(低级)烷氧基或杂环基，它们均可被卤素取代，A是 -SO2-或低级亚烷基，Y是 -SO2-或
4.一种制备以下化学式的化合物或其盐的方法 该方法包括(ⅰ)使下式化合物进行苄氧羰基的消去反应 形成下式化合物或其盐 (ⅱ)将所得到的化合物或其盐与下式化合物或其活性衍生物或它们的盐反应R3-A-OH其中R2是环(低级)烷基、芳基或芳(低级)烷基，它们均可被卤素取代，R3是低级烷基、芳基、芳(低级)烷氧基或杂环基，它们均可被卤素取代，A是 -SO2-或低级亚烷基，Y是 -SO2-或
全文摘要
一种以优异产率和纯度制备下式化合物或其盐的方法该方法包括使下式化合物或其盐与化学式为R
文档编号C07D295/32GK1128027SQ94192956
公开日1996年7月31日 申请日期1994年6月9日 优先权日1993年6月18日
发明者奥照夫, 茅切浩, 田中洋和 申请人:藤泽药品工业株式会社