专利名称：吡唑及其衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及式I的吡唑及其衍生物的制备方法， 式中基团R1、R2、R3和R4均为氢、卤素、硝基、羧基、磺酰基或C-有机基团，由式II的α，β-不饱和羰基化合物 和式III的肼或肼衍生物得到。
H2N-NHR4IIIEP-A402722已经公开了一种由α，β-不饱和羰基化合物和肼或肼衍生物制备吡唑和其衍生物的方法。那里所述的方法是使吡唑啉或一种羰基化合物和一种肼衍生物在硫酸和碘的混合液或硫酸和一种就地释放碘或碘化氢的化合物的混合液中反应成所需的吡唑。按所述实施例以所用肼衍生物为基准计，产率平均为78％。
本发明的任务在于，以简单的方式制备具有更高的产率和更高纯度的吡唑及其衍生物。因此，找到了一种由式II的α，β-不饱和羰基化合物 和式III的肼或肼衍生物H2N-NHR4III制备式I的吡唑和其衍生物的方法。 式中基团R1、R2、R3和R4为氢、卤素、硝基、羧基、磺酰基或C-有机基团，其特征是，先在不另加稀释剂的情况下使式II的一种α，β-不饱和羰基化合物与式III的肼或一种肼衍生物反应，再使所得到的反应混合物在另一反应步骤中与一种硫酸和碘的混合物或硫酸和一种释放碘或碘化氢的化合物的混合物反应。
在该方法中，先使一种α，β-不饱和羰基化合物II与肼或一种肼衍生物III混合，混合时将反应介质的温度保持在0℃至100℃，优选10℃至70℃，尤其是20℃至50℃。由于α，β-不饱和羰基化合物II与肼或肼衍生物III的反应是放热的，混合时必须冷却反应混合物。其中，混合时先放哪一种反应物或者是否同时但分开将各反应物放入反应容器中，这并不重要。为了充分混合，加料结束后通常要在混合温度下继续搅拌10分至60分钟。
按照迄今为止的知识，较长的搅拌时间对反应的完整性没有太大的影响。
原料通常以大约化学计算的数量相互反应，羰基化合物II与肼衍生物III的比率通常为1∶0.65至1∶1.25mol/mol。其它的反应物之比对反应的进行没有多大影响，而且由于经济上的权衡也显得没有意义。
肼或肼衍生物III既可以水合物或游离碱的形式也可以相应盐的形式用于本发明方法中。如果采用不溶于反应介质的盐，可能由于混合不充分而减低产率。优选采用肼衍生物III的水合物或游离碱。
本方法基于的原理是，首先通过肼与α，β-不饱和羰基化合物反应生成相应的吡唑啉和后续产物。脱除反应水后进行蒸馏仅仅提供适中的产率，因为除了吡唑啉之外，还存在吡唑啉在原料羰基化合物上加成产生的付产物，它本身可以和肼形成腙和吖嗪。
这样得到的反应混合物不需进一步处理紧接着与一种由硫酸和碘或一种释放碘或碘化氢的化合物组成的混合物反应。该方法通常可按类似于EP-A402722的说明进行，即将由硫酸和碘或一种释放碘或碘化氢的化合物组成的一种混合物加热到50℃至250℃，优选70℃至200℃，尤其是100℃至180℃，并在该温度下加入第一步所得反应混合物。
也可以在较低温度例如10至30℃下将第一步所得反应混合物加入到由硫酸和碘或一种释放碘或碘化氢的化合物组成的混合物中。但基于工艺上的考虑，该加入在较高温度下进行更有利，因为混合时形成盐，会使反应混合物不易搅拌。根据迄今为止的认识，添加时的温度高低不影响反应的产率。
第二步骤可能基本上服从与EP-A402722所述的反应相同的原理。据此，所用硫酸的浓度一般不低于30％(重量)。通常用40至99％(重量)的硫酸，优选用45至95％(重量)的硫酸。
在该反应中所用碘或释放碘或碘化氢的化合物的量一般为0.01至10％(mol)，优选0.05至5％(mol)，尤其是0.1至2％(mol)，是以肼或肼衍生物III为基准的。
除了碘和碘化氢之外，释放碘或碘化氢的适宜化合物还有例如碱金属和碱土金属碘化物，如碘化锂、碘化钠、碘化钾、碘化铯、碘化镁和碘化钙以及其它金属碘化物；原则上可以采用所有能在反应条件下释放碘或碘化氢的碘或碘化氢化合物。这里也包括例如其它的无机碘化物如碱金属、碱土金属或其它金属次碘酸盐、亚碘酸盐、碘酸盐和高碘酸盐，或者有机碘化物，例如烷基碘如甲基碘。
已经证明，对于脱氢反应或碘化物氧化成碘的反应，反应的最佳温度与硫酸的浓度有关。硫酸的浓度越低，所需反应温度越高。因此，建议在反应过程中蒸出反应水和由于使用水合物而带入的水，以保持较低的反应温度。
从反应蒸出的水中含有大量加入的作为碘和碘化氢的碘化物，它们在用例如亚硫酸氢钠还原或中和后可以回收。
反应结束后使反应混合物冷却，这时吡唑衍生物通常作为硫酸盐结晶出来。
为了释放吡唑，将反应混合物中和，并用惰性有机与水不混溶的溶剂萃取中和的混合物。接着用常见方法干燥和处理有机相。以此方法得到纯度为85至90％的粗吡唑，它在一次性蒸馏后可提纯到含量为99％。
该方法适合用来制备通式I的吡唑及其衍生物 式中基团R1、R2、R3和R4相互独立地为氢、卤素、硝基、羧基、磺酰基或C-有机基团。
卤素在此特别指氟、氯和溴。
合适的C-有机基团可以列举烷基，它可为直链或带支链的，例如C1-C10-烷基，优选C1-C8-烷基，尤其是C1-C6-烷基，这些基团本身可被杂原子如氮、氧和硫中断，并可含有选自下组的取代基硝基、羧基、磺酰基、卤素、环烷基、双环烷基、芳基和杂芳基；环烷基或双环烷基，例如C3-C8-环烷基或C6-C10-双环烷基，这些基团本身可被杂原子如氮、氧和硫中断，并可含有选自下组的取代基硝基、羧基、磺酰基、卤素、烷基、环烷基、双环烷基、芳基和杂芳基；芳基或杂芳基如苯基、萘基和吡啶基，这些基团本身可以含有选自下组的取代基硝基、羧基、磺酰基、卤素、烷基、环烷基、双环烷基、芳基和杂芳基。
该方法特别适合用于制备吡唑衍生物，其中基团R1至R4中至少一个不是氢。
吡唑及其衍生物例如可以用作制备药物活性物质、植物保护活性物质或染料的中间产物。
实施例1.制备3-甲基吡唑
1.a巴豆醛与水合肼的反应向115g(2.3mol)水合肼中加入169.1g(2.415mol)巴豆醛，同时通过冷却将温度保持在30℃。添加结束后，在25℃至30℃再搅拌混合物30分钟。
1.b反应生成3-甲基吡唑将由720.8g(5.06mol)68.8％的硫酸和0.76g(5.1mmol)碘化钠组成的混合物加热到155℃，并在此温度下加入1.a所得混合物。在添加期间蒸出水，并在添加结束后再蒸馏30分钟。蒸出的水在将反应混合物冷却到70℃后重新加入以稀释该混合物。
用15％的氢氧化钠溶液将稀释后的反应混合物的PH值调节到8.5至9。中和时出现大量油状产物，可以通过滗析分离出去。用异丁醇萃取含水相并接着蒸馏收集的有机相，得到172.5g 3-甲基吡唑(为所加入水合肼的90.55％)，纯度为99％(HPLC法测定)。
沸点88℃/10mbar。
2.制备4-甲基吡唑2.a异丁烯醛与水合肼的反应向115g(2.3mol)水合肼中加入177.1g(2.53mol)异丁烯醛，同时通过冷却保持温度为30℃。添加结束后，在25℃至30℃继续搅拌30分钟。
2.b反应生成4-甲基吡唑将由720.8g(5.06mol)68.8％的硫酸和1.00g(6.7mmol)碘化钠组成的混合物加热到155℃，并在该温度下加入1.a得到的混合物。在添加期间蒸出水，并在添加结束后再蒸馏30分钟。蒸出的水待反应混合物冷却到50℃后重新加入以稀释该混合物。
用15％的氢氧化钠溶液将稀释后的反应混合物的pH值调到8.5。中和时出现大量油状产物，可以通过滗析将其分离出去。用异丁醇萃取含水相并接着蒸馏收集的有机相，得到170.5g 4-甲基吡唑(为所用水合肼89.52％)，纯度为99.2％(HPLC法测定)。沸点82℃/7mbar。
3.制备3，4-二甲基吡唑3.a反式-2，3-二甲基丙烯醛与水合肼的反应向15.6g(0.25mol)80％水合肼中加入22.1g(0.2625mol)反式2，3-二甲基丙烯醛，同时通过冷却保持温度为30℃。添加结束后再在25℃至30℃继续搅拌混合物30分钟。
3.b反应生成3，4-二甲基吡唑将由74.2g(0.52mol)68.8％的硫酸和0.5g(3.3mmol)碘化钠组成的混合物加热到155℃，并在该温度下加入3.a所得的混合物。在添加期间蒸馏出水并在添加结束后再蒸馏30分钟。蒸出的水待反应混合物冷却至50℃后重新加入以稀释该混合物。
用15％的氢氧化钠溶液将稀释后反应混合物的pH值调到8.5。中和时出现大量油状产物，通过滗析可分离出来。用异丁醇萃取含水相，并接着蒸馏收集的有机相，得到21.4g 3，4-二甲基吡唑(为所用水合肼的88.4％)，纯度为99.2％。沸点96℃/10mbar。
4.制备1，5-二甲基吡唑4.a巴豆醛与甲基肼的反应向92g(2mol)甲基肼中加入147g(2.1mol)巴豆醛，同时通过冷却保持温度为30℃。添加结束后在25℃至30℃继续搅拌混合物30分钟。
4.b反应生成1，5-二甲基吡唑将由626.7g(4.4mol)68.8％的硫酸和0.66g(4.4mmol)碘化钠组成的混合物加热到155℃，并在该温度下加入4.a所得的混合物。在添加期间蒸馏出水并在添加结束后再蒸馏30分钟。蒸出的水待反应混合物冷却到70℃后重新加入以稀释该混合物。
用15％的氢氧化钠溶液将稀释后反应混合物的pH值调节到8.5至9。中和时产生大量油状产物，通过滗析将其分离出来。用异丁醇萃取含水相，接着蒸馏收集的有机相，得到167.8g 1，5-二甲基吡唑(为所加甲基肼的86.7％)，纯度为99.2％。沸点157℃/1013mbar。
5.制备3-甲基吡唑5.a巴豆醛与水合肼反应向125g(2.0mol)80％的水合肼中加入147g(2.1mol)巴豆醛，并通过冷却保持温度为30℃。添加结束后在25℃至30℃再搅拌混合物30分钟。
5.b反应生成3-甲基吡唑将一种由449.2g(4.4mol)95％的硫酸和0.66g(4.4mmol)碘化钠组成的混合物在25℃下与5.a所得混合物混合，并通过冷却保持温度为25℃。接着经45分钟使反应混合物升温至125℃并保持125℃60分钟。在加热和继续搅拌过程中蒸出水。蒸出的水待反应混合物冷却到70℃后重新加入以稀释混合物。
用10％的氢氧化钠溶液将稀释后的反应混合物的pH值调节到8.5至9。中和时产生大量油状产物，通过滗析可将其分离出来。用异丁醇萃取含水相，接着蒸馏收集的有机相，得到143.4g 3-甲基吡唑(为所用水合肼的87％)，纯度为99.5％。沸点88℃/1013mbar本发明方法与EP-A402722公开的方法的对比A.用本发明的方法制备3-甲基吡唑
A.1巴豆醛与水合肼反应向62.5g(1.0mol)80％的水合肼中加入73.5g(1.05mol)巴豆醛，并通过冷却保持温度为30℃。添加结束后在25℃至30℃再搅拌30分钟。
A.2反应生成3-甲基吡唑将一种由313.6g(2.2mol)68.8％的硫酸和0.33g(2.2mmol)碘化钠组成的混合物加热到155℃，并在该温度下加入A.1所得到的混合物。在添加时蒸馏出水并在添加结束后再蒸馏30分钟。蒸出的水待反应混合物冷却后重新加入。
用15％的氢氧化钠溶液将稀释后的反应混合物的pH值调节到8.5。中和时出产生大量油状产物，可通过滗析将其分离出来。用异丁醇萃取含水相，接着蒸馏收集的有机相，得到73.4g 3-甲基吡唑(为所加水合肼的89％)，纯度为99.5％。(HPLC测定)。沸点88℃/10mbar。
B.用EP-A402722中公开的方法制备3-甲基吡唑B.1将一种313.6g(2.2mol)68.8％的硫酸和0.33g(2.2mmol)碘化钠组成的混合物加热到155℃，并在该温度下同时与62.5g(1mol)80％的水合肼及73.6g(1.05mol)巴豆醛相混合。在添加期间蒸馏出水并在添加结束后再蒸馏30分钟。这里蒸出的水待反应混合物冷却到50℃后重新加入以稀释该混合物。
B.2用15％的氢氧化钠溶液将稀释后的反应混合物的pH值调节到8.5。中和时产生大量油状产物，可通过滗析将其分离出来。用异丁醇萃取含水相，接着蒸馏处理收集的有机相，得到62.4g 3-甲基吡唑(为所加水合肼的75.7％)，纯度为99.5％。沸点88℃/10mbar。
权利要求
1.式I的吡唑及其衍生物的制备方法 式中基团R1、R2、R3和R4为氢、卤素、硝基、羧基、磺酰基或C-有机基团，原料为式II的α，β-不饱和羰基化合物 和式III的肼或肼衍生物，H2N-NHR4III其特征是，首先在不另加稀释剂的条件下使式II的一种α，β-不饱和羰基化合物与式III的肼或一种肼衍生物反应，再在另一反应步骤中使得到的反应混合物与一种由硫酸和碘或一种释放碘或碘化氢的化合物组成的混合物反应。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征是，式II的α，β-不饱和羰基化合物与式III的肼或一种肼衍生物的反应在0℃至100℃温度下进行。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征是，使用40至99％(重量)的硫酸。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征是，以式III的肼或肼衍生物为基准，使用0.01至10％(mol)的碘或一种释放碘或碘化氢的化合物。
5.按照权利要求1所述的方法，其特征是，使由式II的α，β-不饱和羰基化合物与式III的肼或一种肼衍生物反应所得到的反应混合物在50℃至250℃温度下与一种由硫酸和碘或一种释放碘或碘化氢的化合物组成的混合物反应。
6.按照权利要求1所述的方法，其特征是，在由式II的α，β-不饱和羰基化合物与式III的肼或一种肼衍生物反应所得到的反应混合物与一种由硫酸和碘或一种释放碘或碘化氢的化合物组成的混合物反应期间，分离混合物中所含的反应水。
全文摘要
由式(Ⅱ)的α，β-不饱和羰基化合物和式(Ⅲ)的肼或肼衍生物制备式(I)的吡唑及其衍生物的方法，式中基团R
文档编号C07D521/00GK1131943SQ94193526
公开日1996年9月25日 申请日期1994年8月13日 优先权日1993年8月23日
发明者H·R·梅克尔, E·弗莱茨浸厄 申请人:Basf公司