专利名称：苯磺酰胺衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的具有内皮素拮抗活性的苯磺酰胺衍生物，及其制备方法。
内皮素是首次从猪的主动脉内皮细胞培养物上清液中分离出来的由21个氨基酸组成的多肽。现已知它是一种有效的血管收缩药、支气管收缩药和促细胞分裂剂。还有报导说，原发性高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺病、糖尿病和动脉粥样硬化患者血液中以及哮喘病人血液和气管洗漱液中的内皮素水平比正常人的明显的高。因此，内皮素是一种长期直接或间接刺激血管或非血管平滑肌的内源生物活性物质。内皮素的过量产生或过量分泌可能是下列疾病的诱因之一高血压、肺动脉高压、肾性高血压、雷诺病、支气管哮喘、胃溃疡、节段性回肠类(Crohn病)、休克、癌病变、血管成形术后的再狭窄、移植术后的器官机能障碍、糖尿病、血栓形成、动脉硬化、心力衰竭、急性肾功能不全、肾小球性肾炎、环孢菌素致肾中毒、心肌梗塞、心纹痛、心律不齐、青光眼、偏头痛、脑血管痉挛和大脑梗塞。因此，强力拮抗内皮素的化合物被认为可用于治疗上述各种疾病。
日本特许公开号155864/1993和222003/1993公开了一种具有内皮素拮抗活性的苯磺酰衍生物N-｛[5-取代的苯基(或取代的苯氧基)]-6-羟烷氧基嘧啶-4-基｝-取代的苯磺酰胺等。
本发明的目的是提供一种新的具有显著内皮素拮抗活性的苯磺酰胺衍生物。本发明的另一目的是提供制备该衍生物的方法。
本发明涉及一种下式[Ⅰ]的苯磺酰胺衍生物及其药物可接受的盐
其中环A和环B可相同或不同且分别为取代或未取代的苯环，Q为单键或基团-O-、-S-、-SO-、-SO2或-CH2-，Y为基团-O-、-S-或-NH-，AIK为低级亚烷基或低级亚烯基，Z为单键或基团-O-或-NH-，R为取代或未取代的芳族杂环基或芳基，R′为氢原子、三氟甲基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、一或二低级烷氨基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级链炔基、芳族杂环基、取代或未取代的脂族杂环基或芳基，当Z为单链时，R为取代或未取代的芳族杂环基。
在本发明的化合物[Ⅰ]中，环A或环B上的取代基包括例如卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、低级烷硫基、三氟甲基、羧基、氰基、四唑基、甲酰基、氨基甲酰基、一或二低级烷氨基羰基、低级烷氧羰基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级链烯基、二低级烷氧基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷基、羧基取代的低级烷基、羧基取代的低级链烯基、羧基取代的低级烷氧基、溴代嘧啶基氧基-低级烷基、低级亚烷基二氧基、芳基-低级烷氧基或芳氨基羰基等。
低级烷基上的取代基包括例如卤原子、羧基、低级烷氧羰基、芳族杂环基或芳基等。低级烷氧基上的取代基包括例如羟基、羟基-低级烷氧基等。低级炔基上的取代基包括例如羧基等。脂族杂环基上的取代基包括例如低级烷基等。
芳族杂环基或芳基上的取代基包括例如卤原子，被保护的或未被保护的羟基、硝基、氰基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基氧基、N-羟基亚氨基甲基、N-低级烷氧基亚氨基甲基、低级烷基、羟基取代的低级烷基、环烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级链烯基、三氟甲基、羟基和芳基取代的低级烷基、低级烷硫基、一或二低级烷氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基、被受保护或未受保护羧基取代的低级烷氧基、芳氧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级链烯基、低级烷酰基、芳羰基、低级链烯氧基、羟基取代的低级炔基、被三甲基甲硅烷基保护的或未被保护的低级炔基、氰基-低级烷氧基、环烷基-低级烷氧基、低级烷亚磺酰基、低级烷磺酰基、芳基、苯基-低级烷基、芳族杂环基取代的低级烷基、芳族杂环基取代的低级烷氧基、苯基-低级烯基、苯基-低级烷氧基、芳羰基氨基、带有1-3个选自卤原子和低级烷基取代基或无此取代基的芳族杂环基取代的氧基，或带有低级烷基取代基或无该取代基的芳族杂环基等。
环A和环B可以带有相同或不同的1-3个上述取代基。低级烷基、芳族杂环基和/或芳基可以分别带有相同或不同的1-4个上述取代基。
羟基和/或羧基的保护基可以是任何一种常规的可以分别作为羟基和/或羧基保护基团的保护基，羟基的保护基包括如苄基、甲氧基甲基和四氢吡喃基等，羧基的保护基包括如甲基、乙基、叔丁基和苄基等。
芳族杂环基优选具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的芳族杂单环基或芳族杂二环基，例如，吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁唑啉基、吡唑基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基和苯并咪唑基等。
芳基及芳羰基氨基、芳氨基羰基、芳氧基和芳羰中的芳基部分是例如苯基、低烷氧苯基或萘基。
脂族杂环基优选具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的脂族杂单环基或脂族杂二环基、例如，哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基硫代吗啉基和吗啉基等。
在本发明所要求的化合物[Ⅰ]中，药物学上优选的化合物是下述化合物，即式[Ⅰ]中环A为被下列基团取代的苯环低级烷基、一个或二个低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷基、羟基取代的低级烷基或低级烷氧羰基-低级烷氧基;环B为被下列基团取代的苯环甲酰基、三氟甲基、低级烷基、一个或二个低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基-低级烷基或低级烷氧羰基;Q为单键或基团-O-或-S-;Y为基团-O-;AIK为低级亚烷基;Z为基团-O-;R为未取代的苯基或具有选自下列取代基的苯基氨基、硝基、卤原子和羟基-低级烷基、未取代的吡啶基或长有选自下列取代基的吡啶基氨基、硝基、三氟甲基和低级烷酰氨基，未取代的嘧啶基或具有选自下列取代基的嘧啶基卤原子、甲酰基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、低级烷基、低级烷硫基、低级烷酰基、低级炔基、低级烯氧基、低级烷氧基、低级烷亚磺基、低级烷磺基、氰基取代的低级烷氧基、噻唑基、低级烷基取代的噻吩基、低级烷基取代的吡咯基、苯基和低级烷氧苯基，或为苯并噻唑基;R1为氢原子、低级烷基、吡啶基、吗啉基或嘧啶基的那些化合物。
药物学上更优选的化合物是式[Ⅰ]中环A为被低级烷基取代的苯环，环B为被卤原子、低级烷基或低级烷氧基取代的苯环，R为被卤原子、噻吩基、呋喃基或低级烷硫基取代的嘧啶基R1为氢原子或嘧啶基的那些化合物。
在本发明所要求的化合物[Ⅰ]中，优选的其它化合物是式[Ⅰ]中的环A为被低级烷基取代的苯环，环B为被低级烷基或低级烷氧基取代的苯环，Q为单键或基团-O-，Y为基团-O-，AIK为低级亚烷基，Z为基团-O-，R为未取代的嘧啶基或具有选自下列取代基的嘧啶基卤原子、甲酰基、氰基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰基、低级烯氧基、低级炔基、低级烷磺酰基、低级烷亚磺酰基、低级烷氨基-低级烷酰基氧基、氰基-低级烷氧基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级链烯基、低级烷基-吡咯基、噻唑基、低级烷基-噻吩基、呋喃基、吡啶基、二低级烷基-噁唑啉基和苯基，R1为氢原子、吡啶基、嘧啶基或吗啉基的那些化合物。
更优选的化合物是式[Ⅰ]中R为具有选自下列取代基的嘧啶基卤原子、低级烷硫基、低级烷硫基、低级烷氧基、低级烷酰基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级链烯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和苯基，及R1为氢原子、嘧啶基或吗啉基的那些化合物。
本发明所要求的化合物[Ⅰ]可以以基于其不对称碳原子的旋光异构体的形式存在，因此本发明还包括这些旋光异物体及其混合物。
本发明所要求的化合物[Ⅰ]可以以游离形式或其药物可接受盐的形式用于临床。药物可接受的盐包括无机酸或有机酸的酸加成盐，无机碱、有机碱或氨基酸的盐，例如，盐酸盐、硫酸盐、氢溴化物、甲磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、碱金属盐(如钠、钾等)、碱土金属盐(如镁、钙等)、三乙胺盐、与赖氨酸形成的盐等。
本发明所要求的化合物[Ⅰ]或其药物可接受的盐可以常规药物制剂的形式如片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉剂、注射剂和吸收剂等或口服给药或非肠道给药。
本发明所要求化合物[Ⅰ]及其药物可接受盐的给药剂量可以根据给药途径，患者的年龄、体重和病症而变化，但通常为0.01-100mg/kg/天。
根据本发明，所要求的化合物[Ⅰ]可以按照下述方法A、B、C或D来制备。
方法A本发明所要求的化合物[Ⅰ]可以通过使式[Ⅱ]的化合物与式[Ⅲ]的化合物或其盐反应而制得，所说的式[Ⅱ]化合物为
其中X1为反应基团，其它符号与前述定义相同;
所说的式[Ⅲ]化合物为
其中所有符号的定义同前所述。
方法B化合物[Ⅰ]还可以通过使式[Ⅳ]的化合物或其盐与式[Ⅴ]的化合物反应而制得，所说的式[Ⅳ]化合物为 其中所有符号的定义同前所述;
所说的式[Ⅴ]化合物为
其中X2为反应基团，环A同前述定义。
方法C在本发明所要求的化合物[Ⅰ]中，其中Z为基团-O-或-NH-的式[Ⅰ]化合物，即式[Ⅰ-a]的化合物 其中Z1为基团-O-或-NH-，其它的符号同前述定义，可以通过使式[Ⅵ]的化合物或其盐与式[Ⅶ]的化合物反应而制得，所说的式[Ⅵ]化合物为 其中所有符号的定义同前所述;
所说的式[Ⅶ]化合物为
其中X3为反应基团，其它的符号同前述定义。
方法D在本发明所要求的化合物[Ⅰ]中，其中Q为单键的式[Ⅰ]化合物，即式[Ⅰ-b]的化合物 其中所有的符号定义同前所述，可以通过使式[Ⅷ]的化合物或其盐与式[Ⅸ]的化合物反应而制得，所说的式[Ⅷ]的化合物为 其中X4为反应基团，其它的符号定义同前所述;
所说的式[Ⅸ]化合物为 其中W为低级烷基，环B同前述定义。
化合物[Ⅲ]、[Ⅳ]、[Ⅵ]和[Ⅷ]的盐是例如与无机酸所成的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)，以及与无机碱所成的盐(如碱金属盐、碱土金属盐等)。
反应基团X1、X2、X3和X4优选卤原子、低级烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基，但更优选卤原子。
上述方法优选按如下所述进行。
化合物[Ⅱ]和化合物[Ⅲ]或其盐在适当溶剂中或无溶剂下，在酸受体的参与下进行反应。所说的酸受体优选碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱金属氨化物、碱金属醇盐、烷基碱金属、碱金属、碱土金属、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、有机碱(如1，8-二氮杂二环[5，4，0]-十一碳-7-烯等)等等。所说的溶剂包括例如二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、四氢噻吩砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二噁烷、四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚等。该反应优选在室温至150℃的温度下进行，更优选在室温至100℃的温度下进行。
方法B在适当的溶剂中或无溶剂条件下，化合物[Ⅳ]或其盐与化合物[Ⅴ]在酸受体的存在下进行反应。所说的酸受体和溶剂可以与上述方法A的酸受体或溶剂相同。该反应优选在0℃-150℃下进行，更优选在室温至100℃下进行。反应最好在有催化量的相转移催化剂如硫酸氢四丁铵、氯化三甲基苄铵和18-冠醚-6等存在下进行。
方法C在适当的溶剂中或无溶剂条件下，化合物[Ⅵ]或其盐与化合物[Ⅷ]在酸受体的存在下进行反应。所说的酸受体可以与上述方法A的酸受体相同。所说的溶剂包括例如二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙二醇二甲醚、六甲基磷酰胺、四氢噻吩砜、二噁烷、四氢呋喃和甲苯等。该反应优选在室温至150℃的温度下进行，更优选在室温至100℃的温度下进行。
方法D在适当溶剂中，化合物[Ⅷ]或其盐与化合物[Ⅸ]在催化剂存在下进行反应。催化剂包括例如钯催化剂，如氯化双(三苯膦)钯(Ⅱ)醋酸钯(Ⅱ)和四(三苯膦)钯(0)等。反应可以按照《有机化学杂志》(58卷，P1963，1993)所公开的方法最好在有铜盐如氯化铜(Ⅰ)、溴化铜(Ⅰ)和碘化铜(Ⅰ)等存在下进行。溶剂包括例如二噁烷、乙二醇二甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、苯、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、低级醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化磺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙酸、二乙醚、二甲氧基乙烷、水或它们的混合物。反应优选在50℃-100℃下进行。
本发明所要求的化合物[Ⅰ]可以彼此转化成其它化合物[Ⅰ]。所说的本发明化合物[Ⅰ]向其它化合物[Ⅰ]的转化可以根据其取代基种类，并按下述步骤(a)-(w)进行。
步骤(a)在催化剂的存在下，使其中相应的R为卤素取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]与带有欲取代基团的三烷基锡化合物进行反应可以制备所要求的其中R为取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]。催化剂可以是上述方法D所用的任何一种。反应优选在室温至100℃的温度下进行。
步骤(b)用酸处理其中相应的R为低级烷氧基一低级链烯基(如1-乙氧基乙烯基等)取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]可以制备所要求的其中R为低级烷酰基(如乙酰基等)取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]。所说的酸包括例如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸和乙酸等。反应优选在0℃至室温的温度下进行。
步骤(c)用还原剂处理其中相应的R为被低级烷酰基或甲酰基取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]可以制备所要求的其中R为被羟基取代的低级烷基所取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]。所说的还原剂包括，例如氢硼化钠、氢硼化锂、氢化铝锂和氢化二异丁基铝等。反应优选在0℃至室温的温度下进行。
步骤(d)将其中相应的R为被羟基取代的低级烷基所取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]进行卤化反应，随后将产物还原可以制备所要求的其中R为低级烷基取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]。卤化反应是通过使化合物[Ⅰ]与卤化剂反应而进行的，卤化剂例如为亚硫酰二氯、磷酰氯、五氯化磷和三溴化磷等。还原反应在钯催化剂如钯-碳、钯-硫酸钡、钯-氧化铝或钯黑等作用进行，并优选在氢气氛中酸受体存在下进行该反应。酸受体优选三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钠和乙酸钠等。反应优选在室温至60℃的温度下进行。
步骤(e)将其中相应的R为卤素取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]还原可以制备所要求的其中R为未取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]。该还原反应最好在与上述步骤(d)的还原反应相同的条件下进行。
步骤(f)将其中相应的R为低级烷硫基取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]脱硫可以制备所要求的其中R为未取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]。脱硫反应优选在室温至50℃的温度，催化剂如阮内镍、钯-碳等存在下进行。
步骤(g)将其中相应的R为卤素取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]进行锂化反应，然后使其产物与相应的羰基化合物(如二甲基甲酰胺、丙酮、苯甲醛等)反应可以制备所要求的其中R为被甲酰基、羟基取代的低级烷基或羟基和芳基取代的低级烷基所取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]。锂反应优选通过使用锂化剂如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂等进行。该反应在-100℃-25℃下进行。
步骤(h)将其中相应的R为硝基取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]还原可以制备所要求的其中R为氨基取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]。还原反应是在氢气氛中有过渡金属催化剂存在下进行的，或通过与还原剂反应而进行。过渡金属催化剂包括，例如钯-碳、钯-氧化铝、钯黑、胶态钯、氧化铂、阮内镍等，还原剂包括，例如氢化铝锂、锡、氯化亚锡、锌、铁等。反应优选在-20℃-80℃下进行。
步骤(i)将其中相应的R为氨基取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]进行酰化反应可以制备所要求的其中R为低级烷酰基氨基取代的或芳羰基氨基取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]。酰化剂包括，例如羧酸或其反应衍生物(如酰基氯、酰基溴、酸酐、混合酸酐等)。当采用游离羧酸时，反应优选在缩合剂中N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-二甲氨基丙基-N′-乙基碳化二亚胺、二乙基磷氰化物、二苯磷叠氮化物等存在下进行。当采用羧酸的反应衍生物时，反应优选在酸受体如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、有机碱(如三乙胺、吡啶等)等存在下进行。反应优选在-20℃-100℃下进行。
步骤(j)使其中相应的R为氨基取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]进行烷基化反应可以制备所要求的其中R为一或二低级烷氨基取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]。烷基化反应通过下述方法进行(1)在酸受体存在下，与低级烷基卤(如低级烷基氯、低级烷基溴等)或低级烷基磺酸酯(如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等)等反应，或(ⅱ)在还原剂存在下，使带有低级烷基醛的反应产物进行还原。所说的酸受体包括，例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、有机碱(如三乙胺、吡啶等)等。所说的还原剂包括，例如氢硼化钠、三乙酰氧基氢硼化钠、甲酸等。反应优选在0℃-100℃下进行。
步骤(k)其中R为四唑基取代的芳族杂环基或芳基的所需化合物[Ⅰ]可以由其中相应的R为氰基取代的芳族杂环基或芳基的化合物与三丁基叠氮锡的反应来制备。该反应优选在50-120℃的温度下进行。
步骤(l)其中R为保护的或未保护的羧基取代的低级烷氧基取代的芳族杂环基或芳基的所需化合物[Ⅰ]可以由其中相应的R为羟基取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]与保护的或未保护的羧基取代的低级烷基卤或与保护的或未保护的羧基取代的磺酸低级烷基酯等化合物的反应来制备。该反应优选在酸受体如碱金属氢氧化物、碱金属碳氢酸盐、碱金属碳酸盐、有机碱(如三乙胺、吡啶等)的存在下进行。反应温度优选为0℃至100℃。羧基保护基可以是任何常规的羧基保护基，保护基可以用根据要去除的保护基类型而选择的常规方法来去除。
步骤(m)其中R为低级烷氧基-低级烷基取代的芳族杂环基或芳基的所需化合物[Ⅰ]可以通过先卤化其中相应的R为羟基取代的低级烷基取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]，然后再烷氧基化卤化所得的产物来制备。卤化剂可以是任何用于步骤(d)的卤化剂。卤化反应温度优选为-20℃至100℃。烷氧基化反应可以由所说的卤化产物与低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇等的反应来进行。烷氧基化反应优选在酸受体的存在下进行，酸受体包括如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、有机碱(如三乙胺、吡啶等)。反应温度优选为-20℃至100℃。
步骤(n)其中R为低级烷基亚磺酰基和/或低级烷基磺酰基取代的芳族杂环基或芳基的所需化合物[Ⅰ]可以通过在氧化剂存在下，其中相应的R为低级烷硫基取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]的氧化反应来制备。氧化剂优选为3-氯过苯甲酸、过乙酸、过氧化氢、过三氟乙酸、过碘酸钠、次氯酸钠、高锰酸钾等。反应温度为0℃至50℃。
步骤(o)其中R为低级烷硫基取代的芳族杂环基或芳基的所需化合物[Ⅰ]可以通过下述方法来制备，即在酸酐存在下，使其中相应的R为低级烷基亚磺酰基取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]发生反应，将所得的产物水解得到硫醇化合物，然后在碱存在下使该硫醇化合物与低级烷基卤反应。酸酐优选为三氟乙酸酐、乙酸酐等。碱优选为碳酸钾、碳酸钠、低级烷醇钠(如甲醇钠、乙醇钠等)及类似的化合物。反应温度优选为0℃至50℃。
步骤(p)其中R为氰基取代的芳族杂环基或芳基的所需化合物[Ⅰ]可以通过在催化剂存在下，其中相应的R为卤素取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]与氰化锌反应来制备。催化剂优选为相同于上述方法D中所用的催化剂。反应温度优选为60℃至100℃。
步骤(q)其中R为三甲基甲硅烷基取代的低级炔基-或羟基取代低级炔基取代的芳族杂环基或芳基的所需化合物[Ⅰ]可以通过使其中相应的R为卤素取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]进行三甲基甲硅烷基取代的低级炔基化或羟基取代的低级炔基化反应来制备。三甲基甲硅烷基取代的低级炔基化或羟基取代的低级炔基化反应优选在催化剂和有机碱的存在下进行。催化剂优选为相同于上述方法D中所用的催化剂，有机碱优选为相同于上述步骤(i)中所用的有机碱。反应如上述方法D那样优选在铜(l)盐存在下进行。反应温度为室温至100℃。
步骤(r)其中R为低级炔基取代的芳族杂环基或芳基的所需化合物[Ⅰ]可以通过，在酸或无机碱存在下，其中相应的R为三甲基甲硅烷取代的低级炔基取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]的反应来制备。酸包括如盐酸、硫酸、氢溴酸，碱包括如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等。反应温度优选为0℃至室温。
步骤(s)其中R为苯基低级烷基取代的芳族杂环基或芳基的所需化合物[Ⅰ]可以通过，在催化剂存在下，其中相应的R为苯基链烯基取代的芳族杂环基或芳基的化合物[Ⅰ]的反应来制备。催化剂可以是相同于上述步骤(d)所用的催化剂。反应温度优选为室温至60℃。
步骤(t)其中环A和/或环B为被甲酰基取代的苯环的所需化合物[Ⅰ]可以通过，在酸存在下，其中相应的环A和/或环B为被二低级烷氧基取代的低级烷基所取代的苯环的化合物[Ⅰ]的反应来制备。酸包括，例如有机酸如对甲苯磺酸、草酸等，和无机酸如盐酸、硫酸和氢溴酸等。反应温度优选为0℃至50℃。
步骤(u)其中环A和/或环B为被低级烷氧基羰基低级链烯基取代的苯环的所需化合物[Ⅰ]可以通过其中相应的环A和/或环B为被甲酰基取代的苯环的化合物[Ⅰ]与具有一个取代基的三苯基正膦的反应来制备。反应温度优选为室温至60℃。
步骤(v)其中环A和/或环B为被羧基取代的低级链烯基所取代的苯环的所需化合物[Ⅰ]可以通过，在无机碱存在下，其中相应的环A和/或环B为被低级烷氧基羰基低级链烯基所取代的苯环的化合物[Ⅰ]的反应来制备。无机碱包括，例如氢氧化钠等。反应温度优选为0℃至室温。
步骤(w)其中的Q为-SO-或-SO2的所需化合物[Ⅰ]可以通过，在氧化剂存在下，其中相应的Q为-S-基团的化合物[Ⅰ]的反应来制备。氧化剂包括，例如3-氯过苯甲酸、过乙酸、过氧化氢、过三氟乙酸、过碘酸钠、次氯酸钠、高锰酸钾等。反应温度优选为0℃至50℃。
用于步骤(a)至(w)反应的溶剂可以是任何不影响反应的溶剂，例如二噁烷、乙二醇、甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、苯、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、低级醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙酸、乙醚、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、水、或其混合物。
本发明的起始化合物[Ⅱ]和[Ⅵ]可以按照在日本特许公开(Kokai)155864/1993或日本特许公开(Kokai)222003/1993中公开的方法来制备。其中Q为单键的化合物[Ⅱ]可以下述方法来制备，即用卤化剂(如亚硫酰氯等)处理式[Ⅹ]的化合物，再用醇处理所得相应的酰基卤化合物，然后，在碱(如氢化钠、叔丁醇钾等)存在下，使所得的酯化合物与碳酸二乙酯进行反应得到式[Ⅺ]的化合物
其中环B如上述定义。
其中环B如上述定义。用氨进一步处理化合物[Ⅺ]得到下式 (其中环B如上述定义)的酰胺化合物，然后，在碱(如乙醇钠等)的存在下使该所得的化合物与下式
(其中R1如上述定义)的化合物进行反应得到式[Ⅻ]的化合物
其中各符号如上述定义，或在碱(如甲醇钠等)的存在下，使化合物[Ⅺ]与式[ⅩⅢ]的脒化合物反应得到化合物[Ⅻ] 其中R1如上述定义。再用卤化剂(如磷酰氯等)处理，使化合物[Ⅻ]的羟基转化成活性残基以得到式[ⅩⅣ]的化合物，然后，在酸接受体(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钠等)存在下，使所得的化合物[ⅩⅣ]与式[ⅩⅤ]的化合物进行反应 其中R5为活性残基，其它符号如上述定义。
其中环A如上述定义。
另一方面，其中Q为-O-基的化合物[Ⅱ]也可由下述方法来制备，即在酸接受体(如碳酸钾等)的存在下，先由式[ⅩⅥ]的化合物与溴代丙二酸进行反应得到式[ⅩⅦ]的化合物，接着在碱(如甲醇钠等)的存在下，使化合物[ⅩⅦ]与脒化合物[ⅩⅢ]进行反应得到式[ⅩⅧ]的化合物，然后用与将化合物[Ⅻ]的羟基转化成其中Q为单键的活性残基的转化反应相同的方法处理化合物[ⅩⅧ]得到式[ⅩⅨ]的化合物，并用与化合物[ⅩⅣ]和化合物[ⅩⅤ]的反应相同的方法处理化合物[ⅩⅨ]
其中环B如上述定义 其中环B如上述定义 其中各符号如上述定义 其中各符号如上述定义。
另外，化合物[Ⅵ]可以通过在酸接受体(如氢化钠等)的存在下，相应的化合物[Ⅱ]与式[ⅩⅩ]化合物的反应来制备
其中Y、Alk和Z1如上述定义。
本发明的起始化合物[Ⅳ]可以通过下述方法来制备，例如方法(ⅰ)在酸受体(如氢化钠等)存在下，使化合物[ⅩⅣ]或化合物[ⅩⅨ]与化合物[Ⅲ]进行反应得到化合物[ⅩⅪ]，接着使所得产物与叠氮化钠反应得到式[ⅩⅫ]的化合物，然后使所得产物进行催化加氢 其中各符号如上述定义 其中各符号如上述定义，或方法(ⅱ)使化合物[ⅩⅣ]或化合物[ⅩⅨ]与氨反应得到式[ⅩⅩⅢ]的化合物，接着在酸受体(如氢化钠等)的存在下，使所得产物与化合物[Ⅲ]进行反应
其中各符号如上述定义。
在起始化合物[Ⅳ]中，其中Z为-O-或-NH-基团的式[Ⅳ]化合物即式[Ⅳ-a]的化合物可以通过下述方法来制备，方法(ⅰ)在酸受体(如氢化钠等)存在下，使化合物[ⅩⅣ]或化合物[ⅩⅨ]与化合物[ⅩⅩ]反应得到化合物[ⅩⅩⅣ]，所得产物与叠氮化钠反应得到式[ⅩⅩⅤ]的化合物，使所得的产物进行催化加氢得到化合物[ⅩⅩⅥ]，然后在酸受体(如氢化钠等)存在下，使加氢所得的产物与化合物[Ⅶ]反应或方法(ⅱ)化合物[ⅩⅩⅢ]与化合物[ⅩⅩ]反应得到化合物[ⅩⅩⅥ]，然后在酸受体(如氢化钠等)存在下，使所得产物与化合物[Ⅶ]进行反应 其中各符号如上述定义 其中各符号如上述定义
其中各符号如上述定义 其中各符号如上述定义另外，起始化合物[Ⅷ]可以通过下述方法来制备，方法(ⅰ)在酸受体(如氢化钠等)存在下，式[ⅩⅩⅦ]的化合物与化合物[ⅩⅤ]反应得到式[ⅩⅩⅧ]的化合物，接着在酸受体(如氢化钠等)存在下，使产物与化合物[Ⅲ]进行反应得到式[ⅩⅩⅨ]的化合物，然后通过用卤化剂处理化合物[ⅩⅩⅨ]以生成活性基团;或方法(ⅱ)在酸受体(如氢化钠等)存在下，化合物[ⅩⅩⅦ]与化合物[Ⅲ]反应得到式[ⅩⅩⅩ]的化合物，化合物[ⅩⅩⅪ]经催化加氢得到化合物[ⅩⅩⅫ]，然后在酸受体(如氢化钠等)存在下，使化合物[ⅩⅩⅫ]与化合物[Ⅴ]反应得到化合物[ⅩⅩⅨ]，并通过用卤化剂处理生成活性基团
其中R1如上述定义 其中各符号如上述定义 其中各符号如上述定义 其中各符号如上述定义 其中各符号如上述定义
其中各符号如上述定义。
在起始化合物[Ⅷ]中，其中Z为-O-或-NH-基团的化合物即式[Ⅷ-a]的化合物可以用下述方法来制备，方法(ⅰ)在酸受体(如氢化钠等)存在下，化合物[ⅩⅩⅧ]与化合物[ⅩⅩ]反应得到式[ⅩⅩⅩⅢ]的化合物，接着用卤化剂(如N-溴丁二酰亚胺等)处理化合物[ⅩⅩⅩⅢ]生成活性基团得到式[ⅩⅩⅩⅣ]的化合物，然后在酸受体(如氢化钠等)存在下，使化合物[ⅩⅩⅩⅣ]与化合物[Ⅶ]反应，或方法(ⅱ)在酸受体(如氢化钠等)存在下，化合物[ⅩⅩⅦ]与化合物[ⅩⅩ]反应得到式[ⅩⅩⅩⅤ]的化合物，所得的化合物[ⅩⅩⅩⅤ]与叠氮化钠反应得到式[ⅩⅩⅩⅥ]的化合物，使化合物[ⅩⅩⅩⅥ]进行催化加氢反应得到式[ⅩⅩⅩⅦ]的化合物，化合物[ⅩⅩⅩⅦ]与化合物[Ⅴ]反应得到式[ⅩⅩⅩⅧ]的化合物，用卤化剂(如溴等)处理化合物[ⅩⅩⅩⅧ]生成活性基团以得到化合物[ⅩⅩⅩⅣ]，然后在酸受体(如氢化钠等)存在下，使化合物[ⅩⅩⅩⅣ]与化合物[Ⅶ]反应 其中各符号如上述定义 其中各符号如上述定义
其中各符号如上述定义 其中各符号如上述定义 其中各符号如上述定义 其中各符号如上述定义 其中各符号如上述定义。
在本申请的说明书和权利要求书中，低级烷基、低级烷硫基、低级烷基氨基、低级烷氧基、低级链烯二氧基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基和低级亚烷基是指分别具有1至6个碳原子，特别是具有1至4个碳原子相应类基团。低级链烯基、低级链烷酰基、低级链烷酰氨基、低级烷氧基羰基、低级链炔基、低级链烯氧基、N-低级烷基氨基甲酰氧基、N-低级烷氧基亚氨基甲基、N-低级烷基氨基羰基和低级链亚烯基是指分别具有2至7个碳原子，特别是具有2至5个碳原子相应类基团。环烷基是指具有3至8个碳原子，特别是具有3至6个碳原子的基团。卤原子是氟、氯、溴、碘。
下面用实施例和参考实施例对本发明作更为详细的说明，但其不应用来限定本发明。
实施例1在冰冷却下，逐渐将搅拌中的氢化钠(62.7%分散型，60mg)加入到搅拌后的吡啶-2-甲醇(130mg)的二甲基乙酰胺(0.5ml)溶液中，并向其中加入4-叔丁基-N-｛6-氯-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(100mg)。在100℃下使混合物反应30分钟，冷却。用饱和的氯化铵水溶液将混合物的PH值调至PH8。混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取液洗涤、干燥并在减压条件下浓缩至干。残留物从乙酸乙酯中结晶得到结晶状的4-叔丁基-N-｛5-(3-甲氧基苯氧基)-6-(2-吡啶基甲氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(110mg)。
M.P.206-207.5℃实施例2-18用与实施例1相同的方法处理相应的化合物得到表1-3中所列的化合物。
表1
表2
表3
实施例19(1)在用实施例1的方法处理4-叔丁基-N-｛6-氯-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺和2-氨基乙醇之后，将沉淀的结晶转化成其氢氯化物得到N-｛6-(2-氨基乙氧基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺氢氯化物(化合物A)。
另外，母液通过硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/甲醇/乙酸＝10∶1∶0.3)提纯，从氯仿/异丙醚中重结晶得到4-叔丁基-N-｛6-(2-羟乙基氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(化合物B)。
化合物AM.P.201.5-202℃化合物BM.P.161-163°(2)在搅拌的同时，在100℃下，将化合物A(150mg)、2-氯嘧啶(61mg)、碳酸钾(122mg)和二甲基乙酰胺(1.5ml)的混合物加热3天。反应溶液用氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。将萃取液洗涤并干燥。用蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(溶剂氯仿/甲醇＝100∶1)提纯并进一步从乙酸乙酯/正己烷中重结晶得到结晶状的4-叔丁基-N-[5-(3-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(2-嘧啶基氨基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺水合物(135mg)。
M.P.101-102℃(分解)实施例20将氢化钠(60%分散型，33mg)加入到实施例19(1)获得的化合物B(116mg)的二甲基乙酰胺(2ml)溶液中，并向其中加入2-氯嘧啶(40mg)。在室温下，将反应溶液搅拌过夜，所得混合物用饱和的氯化铵水溶液处理，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层洗涤、干燥、和蒸发以除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(溶剂氯仿/甲醇＝20∶1)提纯，从氯仿/异丙醚中重结晶得到结晶状的4-叔丁基-N-[5-(3-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(嘧啶-2-基氧基)乙氨基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺(125mg)M.P.147.5-149℃实施例21在室温下，将氢化钠(60%分散型，64mg)加入到4-叔丁基-N-｛6-(2-羟基乙氧基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(250mg)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液中，并将混合物搅拌20分钟。向该反应溶液中加入5-溴-2-氯嘧啶(133mg)，并在室温下，将所得混合物搅拌18小时。将反应溶液倒入冰水中，用饱和氯化铵水溶液中和该混合物，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层洗涤、干燥、和蒸发以除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(溶剂氯仿/甲醇＝40∶1)提纯得到粗结晶，该粗结晶从乙酸乙酯/异丙醚中重结晶得到结晶状的N-[6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(280mg)。
M.P.168-168.5℃实施例22-75用实施例21的方法处理相应的起始化合物得到表4-11中所列的化合物。
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
实施例76在室温下，将6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-胺(150mg)、4-叔戊基苯磺酰氯(184mg)、96%氢氧化钾(粉状，300mg)、硫酸氢四丁铵(34mg)和甲苯(10ml)的混合物搅拌过夜。混合物用饱和的氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层洗涤、干燥、和蒸发以除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂氯仿/乙酸乙酯＝5∶1)提纯，从己烷/乙酸乙酯中重结晶得到4-叔戊基-N-｛6-[2-(5-溴吡啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(188mg)M.P.153.5-154.5℃IR(液体石蜡，cm-1)3270，1570，1570，1550FABMS(m/z)614，612(MH+)实施例77-78用实施例76的方法处理相应的起始化合物得到表12中所列的化合物。
表12
实施例83在室温下，将6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-胺(150mg)、4-溴苯磺酰氯(191mg)、碘化钠(112mg)、氢化钠(60%分散型，45mg)和四氢呋喃(5ml)的混合物搅拌过夜。向该混合物中加入4-溴苯磺酰氯(191mg)、氢化钠(60%分散型，45mg)，将混合物回流过夜。冷却后，反应溶液用饱和的氯化铵水溶液处理，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层洗涤、干燥、和蒸发以除去溶剂。残留物用制备性薄层色谱(溶剂氯仿/乙酸乙酯＝10∶1)提纯，得到4-溴-N-｛6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(85mg)M.P.217-218℃IR(液体石蜡，cm-1)2800-2400，1575，1560FABMS(m/z)624，622，620(MH+)实施例84将N-｛5-溴-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(100mg)、3，4-二甲氧基苯基三丁锡(220mg)、氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(26mg)、氯化铜(Ⅰ)(11mg)、少量结晶状2，6-二叔丁基甲酚、和二噁烷(5ml)的混合物回流1.5小时。冷却后，反应溶液用乙酸乙酯和氟化钾水溶液稀释，在室温下，将所得混合物搅拌30分钟。用过滤除去不溶物质，用10%盐酸酸化滤液，所得的混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层洗涤、干燥、和蒸发以除去溶剂。残留物用制备性薄层色谱(溶剂氯仿/乙酸乙酯＝3∶1)提纯，从乙酸乙酯/异丙醚中重结晶得到4-叔丁基-N-｛5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(82mg)。
M.P.170.5-171.5℃IR(液体石蜡，cm-1)3200，1590，1570，1520，1510实施例85-95用实施例84的方法处理相应的起始化合物得到表13-14中所列的化合物。
表13
表14
实施例96将N-[6-｛2-(5-溴吡啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(150mg)、三丁基苯基锡(131mg)、氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(8.5mg)、二噁烷(4ml)的混合物回流12小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液并用10%氟化钾溶液处理。通过过滤除去不溶物质，收集乙酸乙酯层，并用水洗涤、干燥、和蒸发以除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(溶剂氯仿)提纯，从乙酸乙酯/异丙醚中重结晶得到结晶状的4-叔丁基-N-[5-(3-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(5-苯基嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺(85mg)M.P.160-161℃实施例97-118用实施例96的方法处理N-[6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺和相应的起始化合物得到表15-17中所列的化合物。
表15
表16
表17
实施例119用实施例96的方法处理N-[6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺和相应的起始化合物得到4-叔丁基-N-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(5-(2-噻吩基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
M.P.185.5-186.5℃实施例120在室温下，将4-叔丁基-N-[5-(3-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(2-甲硫基嘧啶-4-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺(250mg)、瑞内镍(W-2)(2g)、和乙醇(5ml)混合物搅拌过夜，并将混合物回流4小时。用过滤除去瑞内镍，用乙醇和乙酸洗涤。减压浓缩滤液，残留物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层洗涤、干燥、和蒸发以除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(溶剂氯仿/甲醇＝10∶1)提纯，从乙酸乙酯/正己烷中重结晶得到结晶状的4-叔丁基-N-[5-(3-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(嘧啶-4-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺(76mg)。
M.P.149-150.5℃实施例121在室温下，在气氛(1大气压)下，将4-叔丁基-N-[6-｛2-(6-氯哒嗪-3-基氧基)乙氧基｝-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(150mg)、10%钯碳(30mg)、三乙胺(52mg)、甲醇(8ml)和四氢呋喃(6ml)的混合物搅拌5小时，过滤反应混合物以除去催化剂。将滤液减压浓缩至干。残留物用柠檬酸水溶液处理，用氯仿萃取。将萃取液洗涤、干燥、和蒸发以除去溶剂。残留物从乙酸乙酯/异丙醚中重结晶得到结晶状的4-叔丁基-N-[5-(3-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(哒嗪-3-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺(111mg)。
M.P.169.5-170℃实施例122用实施例121的方法处理4-叔丁基-N-[5-(3-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(1-甲基-4，5-二溴咪唑-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺和相应的起始化合物得到4-叔丁基-N-[5-(3-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(1-甲基咪唑-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
M.P.124-126℃实施例123(1)在氩气氛下，将氢化钠(62.3%分散型，520mg)加入到2-巯基乙醇(1.31g)的二甲基乙酰胺(15ml)溶液中。5分钟后，向该混合物中加入4-叔丁基-N-｛6-氯-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(1.5g)，并在氩气氛下，使混合物在70℃下反应2小时，在100℃下反应3小时，在130℃下再反应2小时。用盐酸处理反应溶液，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层洗涤、干燥、和蒸发以除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(溶剂氯仿/甲醇＝70∶1)提纯，从乙酸乙酯/正己烷中重结晶得到结晶状的4-叔丁基-N-｛6-(2-羟基乙硫基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(1.14g)。
M.P.149.5-150.5℃(2)在室温下，将上述产物(200mg)、2-氯嘧啶(61mg)、氢化钠(62.3分散型，47mg)、和二甲基乙酰胺(3ml)的混合物搅拌过夜。用氯化铵水溶液处理该混合物，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层洗涤、干燥、和蒸发以除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(溶剂氯仿/甲醇＝50∶1)提纯，从乙酸乙酯/正己烷中重结晶得到结晶状的4-叔丁基-N-[5-(3-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(嘧啶-2-基氧基)乙硫基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺(191mg)。
M.P.167.5-168℃实施例124在室温下，使4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(1.022g)、10%盐酸(1ml)和丙酮(20ml)的混合物反应4小时。用碳酸氢钠水溶液将反应溶液的PH值调节至PH6，使混合物蒸发以除去溶剂。向所得的残留物中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，收集乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层洗涤、干燥、和蒸发以除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(溶剂乙酸乙酯/正己烷＝1∶1-乙酸乙酯)提纯，从乙酸乙酯/正己烷中重结晶得到N-[6-｛2-(5-乙酰基嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(849mg)。
M.P.142.5-144℃实施例125在冰冷却下，将搅拌中的硼氢化钠加入到N-[6-｛2-(5-乙酰基嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(756mg)、四氢呋喃(10ml)、和异丙醇(10ml)的混合物中，并在冰冷却下，将上述混合物搅拌40分钟。向混合物中再加入硼氢化钠(14mg)，并将混合物搅拌30分钟。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层洗涤、干燥、和减压浓缩至干。残留物通过硅胶柱色谱(溶剂氯仿/甲醇＝40∶1-20∶1)提纯，从乙酸乙酯/正己烷中重结晶得到结晶状的4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-(1-羟乙基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(571mg)M.P.133-135℃实施例126用实施例125的方法处理相应的起始化合物得到4-叔丁基-N-[5-(4-羟甲基苯基)-6-｛2-((5-甲硫基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
M.P.172-173℃实施例127用实施例125的方法处理N-[6-｛2-(4-乙酰基苯氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺得到4-叔丁基-N-[6-｛2-(4-(1-羟基乙基)苯氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
M.P.176-178℃实施例128将亚硫酰二氯(90mg)加至4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-(1-羟乙基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(150mg)的二氯甲烷(3ml，溶液中，室温下使混合物反应0.5小时。减压下将反应溶液浓缩至干。向残留物中加入10%钯-碳(30mg)、三乙胺(76mg)和乙醇(3ml)，在氢气氛(1atm)及室温下搅拌混合2小时。过滤除去催化剂。滤液在减压下浓缩至干。残留物用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层洗涤、干燥、蒸发除去溶剂。用硅胶柱色谱提纯该残留物(溶剂氯仿/乙酸乙酯＝10∶1)，经乙酸乙酯/正己烷重结晶得到结晶状4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(137mg)。
M.P.158.5-159.5℃。
实施例129在-78℃下将1.6M的正丁基锂的正己烷溶液(0.75ml)加至N-[6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(300mg)的四氢呋喃(10ml的溶液中。在-78℃下搅拌混合物5分钟，然后再加入丙酮(158mg)的四氢呋喃(1ml)的溶液，将混合物加热至室温。混合物用氯化铵水溶液处理，再用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层洗涤干燥、蒸发除去溶剂。残留物经硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)提纯，再用乙酸乙酯/正己烷重结晶得到结晶状4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(88mg)。
M.P.149.5-150.5℃。
实施例130按实施例29同样的方法处理N-[6-｛2-(5-溴嘧啶)-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)-嘧啶-4-基]-4-叔丁基磺酰胺得到4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-(α-羟基苄基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
M.P.183-185℃。
实施例131-133将N-[6-｛2-(4-溴苯氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(600mg)、(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡(680mg)、氯化双(三苯膦)钯(Ⅱ)(35.5mg)和二噁烷(24ml)的混合物回流18小时。用乙酸乙酯将混合物稀释，随后再加入10%的氟化钾水溶液，过滤除去沉淀的结晶。滤液用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层洗涤，干燥，减压下浓缩至干。残留物经硅胶柱色谱(溶剂;正己烷/乙酸乙酯＝5∶1～3∶1～1∶1)提纯，获得的三种化合物均用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶分别得到4-叔丁基-N-｛5-(4-甲基苯基)-6-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(化合物A)(42mg)，N-[6-｛2-(4-乙酰基苯氧基)-乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(化合物B)(242mg)，4-叔丁基-N-[6-｛2-(4-乙氧羰基苯氧基)-乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(化合物C)(58mg)。
化合物AM.P.186.5-187.5℃化合物BM.P.205-206.5℃化合物CM.P.199.5-200.5℃实施例134将10%钯-碳(200mg)加至4-叔丁基-N-｛5-(4-甲基苯基)-6-｛2-(5-硝基吡啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(9＞5mg)的异丙醇/四氢呋喃(1∶1)(20ml)溶液中，在氢气氛(1atm)及室温下搅拌混合物1.5小时。经过滤除去催化剂，减压下浓缩滤液。残留物经硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙酸乙酯＝2∶1)提纯，再用乙酸乙酯/正己烷重结晶得到结晶状N-｛6-｛2-(5-氨基吡啶-2-基-氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)吡啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(829mg)。
M.P.165-167℃(分解)
实施例135将苯甲酰氯(43mg)的二氯甲烷(0.4ml)溶液加至N-｛6-｛2-(5-氨基吡啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)吡啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(150mg)的吡啶(2ml)溶液中。室温下搅拌混合物2小时。再向反应溶液中加入10%的盐酸，用乙酸乙酯萃取该混合物。将乙酸乙酯层洗涤、干燥、蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到结晶状的N-(6-[2-｛6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基｝乙氧基]吡啶-3-基)苯甲酰胺(161mg)。
M.P.173-174.5℃实施例136按实施例135同样的方法处理N-｛6-｛2-(5-氨基吡啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺和乙酸酐，得到N-[6-(2-｛6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基｝乙氧基]吡啶-3-基]乙酰胺。
M.P.175-176℃实施例137按实施例135同样的方法处理N-｛6-｛2-(5-氨基吡啶)-2-基氧基｝-5(4-甲基苯基)-嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺和新戊酰氯，得到N-[6-[2-｛6-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基]吡啶-3-基新戊酰胺。
M.P.140-141℃实施例138将4-叔丁基-N-｛6-[2-(4-苄氧基苯氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯甲酰胺(3.95g)、10%钯-碳(1.5g)和乙醇-四氢呋喃(80ml-80ml)的混合物在氢气氛(1atm)及室温下进行催化氢化反应，时间为24小时。过滤除去催化剂，将滤液浓缩。经乙酸乙酯/二异丙醚结晶;得到4-叔丁基-N-｛6-[2-(4-羟基苯氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)-嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(3.31g)。
M.P.161.5-163℃IR(液体石蜡，cm-1)3260，1590，1570FABMS(m/z)556(M++Na)，534(MH+)实施例139按实施例138相同的方法，处理实施例62得到的化合物，得到4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-羟基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺。
M.P.186.5-188℃实施例140将4-叔丁基-N-｛5-(4-甲基苯基)-6-[2-(4-硝基苯氧基]嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(383mg)、10%钯-碳(50mg)和乙醇-四氢呋喃(6ml-3ml)的混合物在氢气氛(1atm)及室温下进行催化氢化反应，时间为2小时。过滤除去催化剂，将滤液浓缩。残留物经硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙酸乙酯＝10∶1)提供，再经乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，得到N-｛6-[2-(4-氨基苯氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(358mg)。
M.P.190-191℃IR(液体石蜡，cm-1)3440，3360，3260，1740，1630，1610FABMS(m/z)533(MH+)实施例141将甲酸(38mg)和35%的甲醛水溶液(2ml)加至N-｛6-[2-(4-氨基苯氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(100mg)的四氢呋喃(0.05ml)溶液中，将混合物在50℃下搅拌3小时。将反应溶液倾倒至冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和混合物，再用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层洗涤、干燥、蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙酸乙酯＝10∶1)提纯，，再经乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，得到4-叔丁基-N-｛6-[2-(4-二甲氨基苯氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(67mg)。
M.P.142-145℃IR(液体石蜡，cm-1)3260，1590，1570
FABMS(m/z)561(MH+)实施例142将4-叔丁基-N-｛6-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(1.31g)，三丁基叠氮化锡(1.60g)和甲苯(13ml)的混合物在氩气氛下回流24小时。冷却后，向反应溶液中加入乙酸乙酸和10%的氟化钾水溶液。过滤除去不溶性物质，减压下将乙酸乙酯层浓缩至干。将10%氢氧化钠水溶液和乙醚加至残留物中，在室温下搅拌混合物20分钟。水层用乙醚洗涤，并在冰冷却下用10%的盐酸酸化。混合物用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层洗涤、干燥、蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿甲醇＝100∶0-20∶1)提纯，再经乙酸乙酯结晶得到4-叔丁基-N-｛5-(4-甲基苯基)-6-[2-(4-(5-四唑基)苯氧基)乙氧基]-嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(1.26g)。
M.P.165-166℃IR(液体石蜡，cm-1)3260，1620，1580FABMS(m/z)586(MH+)实施例143将氢化钠(60%分散型，32mg，加至4-叔丁基-N-｛6-[2-(4-羟基苯氧基)乙氧基丁-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(200mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，室温下搅拌混合物30分钟。在冰冷却下，向混合物中加入溴乙酸叔丁酯(77mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液。室温下搅拌混合物1小时。将反应溶液倾倒至冰水中，用饱和氯化铵水溶液对其进行处理，再用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层洗涤、干燥、蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;己烷/乙酸乙酯＝3∶1)提纯，经乙酸乙酯/二异丙醚结晶后，得到4-｛2-(6-(4-叔丁苯磺酰氨基)-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基｝苯氧基乙酸叔丁酯(225mg)。
M.P.129.5-130.5℃IR(液体石蜡，cm-1)3280，1765，1590，1570FABMS(m/z)648(MH+)实施例144
在冰冷却下，将茴香醚(2.09g)和三氟乙酸(20ml)加至4-｛2-｛6-(4-叔丁苯磺酰氨基)-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基]乙氧基｝苯氧基乙酸叔丁酯(1.25g)的二氯甲烷(120ml)溶液中。室温下搅拌混合物5小时，用水洗涤，再用10%的氢氧化钠水溶液萃取。水层用氯仿洗涤，再用冰冷却下用10%盐酸酸化。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液经洗涤、干燥、蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/二异丙醚结晶，得到4-｛2-[6-(4-叔丁苯磺硗氨基)-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基]乙氧基｝苯氧基乙酸(1.14g)。
M.P.183-184.5℃IR(液体石蜡，cm-1)3260，3240，1760，1740，1710，1580，1565FABMS(m/z)592(MH+)实施例145将亚硫酰二氯(54mg)加至4-叔丁基-N-｛6-[2-(4-(1-羟基乙基)苯氧基)-乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(85mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中。减压下反应混合物被浓缩至干，将残留物溶解在乙醇-四氢呋喃(6ml-2ml)中。室温下将三乙胺(45mg)加至混合物中，将混合物搅拌3小时。蒸发混合物除去溶剂。残留物再溶解在乙酸乙酯中，洗涤、干燥，蒸发以除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;己烷/乙酸乙酯＝3∶1)提供，经乙酸乙酯/＝异丙醚重结晶后得到4-叔丁基-N-｛6-[2-(4-(1-乙氧基乙基)-1-苯氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(61mg)。
M.P.139-140℃IR(液体石蜡，cm-1)3270，1610，1590，1570FABMS(m/z)590(MH+)实施例146在-78℃下将1.6M的正丁基锂(700mg)的正己烷(1.46ml)溶液滴加至N-[6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(700mg)的四氢呋喃(15ml)溶液中。-78℃下搅拌混合物15分钟，再加入二甲基甲酰胺(0.28ml)。在-78℃下反应溶液反应15分钟。该溶液用氯化铵水溶液处理，用10%盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层洗涤、干燥、残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/甲醇＝100∶1～30∶1)提纯，经二异丙醚重结晶后得到结晶状4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-甲酰基嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(198mg)。
M.P.191-193℃FABMS(m/z)548(MH+)实施例147在冰冷却下，将硼氢化钠(13mg)加至4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-甲酰基嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(143mg)的四氢呋喃二异丙醇(4ml-4ml)溶液中，混合物反应2小时。混合物用氯化铵水溶液处理，再用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层洗涤、干燥、蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/甲醇＝200∶1～50∶1)提纯，经乙醚结晶得到4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-羟基乙基嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(96mg)。
M.P.172-173℃FABMS(m/z)550(MH+)实施例148在室温下向氢化钠(0.25g)在四氢呋喃(5ml)中的悬浮液中滴加4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(4-甲基苯基)-2-正丙基嘧啶-4-基]苯磺酰胺(1.00g)的二甲基乙酰胺(3ml)和四氢呋喃(10ml)溶液中，再加入2-氯-5-溴嘧啶(0.56g)，室温下将混合物搅拌2.5小时。反应混合物用冰冷却的稀盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。将萃取液洗涤、干燥、蒸发除去溶剂。形成的油状产品用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿)提纯，经正己烷结晶后得到结晶状4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)-2-正丙基嘧啶-4-基]苯磺酰胺(1.21g)。
M.P.184-186℃实施例149-189按实施例148相同的方法处理相应的起始化合物，得到表18-25列出的化合物。
表18
表19
表20
表21
表22
表24
表25
实施例190将4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)-2-正丙基嘧啶-4-基]苯磺酰胺(300mg)、2-噻吩基三丁基锡(670mg)、氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)和二噁烷(5ml)的混合物回流80分钟。冷却后，用乙酸乙酯稀释，再加入10%的氟化钾水溶液。室温下搅拌混合物1小时，将反应溶液洗除、干燥，蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;正己烷/乙酸乙酯＝30∶1～10∶1)提纯，而经二氯甲烷/正己烷结晶，得到结晶状4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-(2-噻吩基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)-2-正丙基嘧啶-4-基]苯磺酰胺(209mg)。
M.P.165-166℃实施例191按实施例190相同的方法处理实施例150得到的产物和2-吡啶基三丁基锡，得到4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-(2-吡啶基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
M.P.149-157℃实施例192(1)在冰冷却下向N-｛6-氯-2-(2-嘧啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(1.05g)和2-(4-乙酰基苯氧基)乙醇(728mg)的二甲基乙酰胺(12ml)溶液中加入氢化纳(240mg)，混合物在室温下搅拌过夜。反应溶液用10%的盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液洗涤，干燥，蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙腈＝2∶1)提纯，经乙酸乙酯/正己烷重结晶得到结晶状N-[6-｛2-(4-乙酰基苯氧基)乙氧基｝-2-(2-嘧啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(482mg)。
M.p.169-172℃(2)在冰冷却下，向上面(1)的产物(197mg)、异丙醇(2ml)和四氢呋喃(2ml)的混合物中加入硼氢化钠(26mg)，同样温度下将混合物搅拌2小时。反应完成后，蒸发混合物以除去溶剂，残留物用10%的盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。将萃取液洗涤、干燥，蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙腈＝1∶1)提纯，经乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到结晶状N-｛6-｛2-(4-(1-羟基乙基)苯氧基)乙氧基｝-2-(2-嘧啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(85mg)。
M.p.191-194℃实施例193按实施例192-(1)同样的方法处理N-｛6-氯-2-(2-嘧啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺和2-(4-溴-苯氧基)乙醇，得到N-｛6-｛2-(4-溴苯氧基)乙氧基｝-2-(2-嘧啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺。
M.p.251-256℃实施例194在0℃下将3-氯过苯甲酸(412mg)加至搅拌过的4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(1.0g)的氯仿(10ml)溶液中，在0℃下搅拌反应混合物1小时，在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，用氯仿萃取三次。合并有机层并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)提纯，欲得到的馏分经乙酸乙酯/正己烷重结晶得到4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-甲磺酰基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(化合物A)(91mg)和4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-甲亚磺酰基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(化合物B)(601mg)。
化合物A无色结晶状粉末M.p.170-172℃化合物B无色结晶状粉末M.p.206.5-208℃实施例195(1)将4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-甲亚硫酰基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(471mg)的三氟乙酸酐(5ml)和二氯甲烷(5ml)溶液回流30分钟。将残留物溶于甲醇/三乙胺(1∶1)(20ml)中，减压下浓缩至干。将残留物溶于氯仿中，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压下浓缩滤液得到浅黄色泡沫状4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-巯基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(529mg)。
(2)在氩气氛及室温下，将上面(1)的产物(200mg)、碳酸钾(100mg)、乙基碘(197mg)和二甲基甲酰胺(4ml)的混合物搅拌2小时，用10%的盐酸稀释。混合物用乙酸乙酯蒸取，有机层经水洗(2次)，盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经制备性薄层色溶法(溶剂;氯仿/乙酸乙酯＝15∶1)提纯，再经乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到无色结晶粉末4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-乙硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(90mg)。
M.p.177-178℃实施例196按实施例195相同的方法处理相应的原料化合物，得到4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-异丙硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺。
M.p.161.5-162.5℃实施例197在氩气氛及80℃下，将4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(100g)。氰化锌(784mg)、四(三苯膦)钯(250mg)和1，3-二甲基-2-米唑啉酮(40ml)的混合物搅拌6小时。将混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液稀释。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水(2次)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压下浓缩滤液，残留物经硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙酸乙酯＝10∶1)提纯，用四氢呋喃/乙酸乙酯重结晶，得到无色结晶粉末4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-氰基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(590mg)。
M.p.196-197℃实施例198在氩气氛及50℃下将4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(100mg)、三甲基甲硅烷基乙炔(330mg)、氯化双(三苯膦)钯(Ⅱ)(58mg)、碘化铜(Ⅰ)(32mg)、三乙胺(420mg)和二甲基甲酰胺(5ml)的混合物搅拌3小时，然后冷却至室温。用饱和氯化铵水溶液稀释混合物，再用乙酸乙酯萃取。有机层经水洗和盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙酸乙酯＝40∶1)提纯，经乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到无色结晶粉末4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-三甲基甲硅烷基乙炔基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(1837mg)。
M.p.200-202℃实施例199按实施例198相同的方法处理相应的原料化合物，得到4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺。
M.p.172.5-173.5℃实施例200在0℃下，将4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-三甲基甲硅烷基乙炔基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磷酰胺(667mg)、碳酸钾(299mg)和无水甲醇(13ml)的混合物搅拌2小时，用饱和氯化铵水溶液稀释之，再用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙酸乙酯＝30∶1)提纯，得到无色结晶粉末4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-乙炔基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(502mg)。
M.p.207-210℃实施例201在室温下，将4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-甲硫基嘧啶基-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-二乙氧基甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磷酰胺(558mg)、对苯磺酸水合物(50mg)、四氢呋喃(18ml)和水(6ml)的混合物搅拌1小时。蒸发混和物以除去溶剂，残留物用乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙酸乙酯＝2∶1)提纯，经氯仿/乙酸乙酯重结晶，得到无色结晶粉末4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲酰基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(345mg)。
M.p.223-224℃实施例202在室温下，将4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲酰基苯基)嘧啶-4-基｝苯磷酰胺(1269mg)、(乙酯基亚乙基)三苯基正膦(242mg)和氯仿(5ml)的混合物搅拌4小时，混合物用氯仿稀释，用10%的盐酸、水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;己烷/乙酸乙酯＝1∶1)提纯，经乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到无色结晶粉末(E)-3-｛4-[4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基)乙氧基]嘧啶-5-基]｝苯基丙烯酸乙酯(261mg)。
M.p.172-173℃实施例203在室温下将(E)-3-｛4-[4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-5-基]｝苯基丙烯酸乙酯(182mg)、IN氢氧化钠溶液(0.56ml)，四氢呋喃(3ml)和水(1ml)的混合物搅拌30分钟，用氯仿稀释。混合物用10%的盐酸水溶液酸化。混合物用氯仿萃取两次，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用制备性薄层色谱法(溶剂;氯仿/甲醇＝10∶1)提纯，经乙酸乙酯/正己烷结晶，得到无色结晶粉末(E)-3-｛4-[4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-5-基]｝苯基丙烯酸(31mg)。
M.p.196-204℃实施例204按实施例203相同的方法处理相应的原料化合物，得到4-[4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-5-基]苯甲酸。
M.p.226-227℃
实施例205-206在0℃下将3-氯过苯内酸(217mg)加至搅拌过的4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(2-甲氧基苯硫基)嘧啶-4-基｝苯磷酰胺(464mg)的氯仿(9ml)溶液中，在0℃下将混合物搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，用氯仿萃取三次。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩滤液。残留物用制备性薄层色谱法(溶剂;氯仿/乙酸乙酯＝10∶1)提纯。合并馏出的低极性馏分并用二氯甲烷/乙酸乙酯重结晶，得到无色结晶粉末4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基]-5-(2-甲氧基苯硫酰基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(197mg)。
M.p208-210℃另将高极性馏分合并并用乙酸乙酯/正己烷结晶得到无色结晶粉末4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(2-甲氧基苯亚磺酰基)嘧啶-4-基｝苯磷酰胺(167mg)。
M.p163-164.5℃实施例207在室温下5分钟内，将4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-N-｛6-[2-羟基乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(135mg)的二甲基乙酰胺(2ml)和THF(2ml)溶液滴加至氢化钠(65mg)在二甲基乙酰胺(0.5ml)和四氢呋喃(0.5ml)中的悬浮液中，再加入5-溴-2-氯嘧啶(399mg)。室温下将混合物搅拌6天。用冷的稀盐酸酸化反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发除去溶剂。油状残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙酸乙酯＝100∶1)提纯;蒸发除去溶剂。形成的粗结晶经二氯甲烷/二异丙醚重结晶得到无色结晶4-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-1，1-二甲基乙基]-N-｛6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(77mg)。
M.p156-158℃实施例208奖碳酸钾(154mg)、5-溴-2-氯嘧啶(216mg)加至4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-羟基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(200mg)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中，混合物在50℃下搅拌2小时。用冷盐酸酸化反应混合物，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发除去溶剂。油状残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙酸乙酯＝50∶1)提纯;馏分经蒸发除去溶剂。形成的粗结晶经二氯甲烷/二异丙醚重结晶，得到无色结晶4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-(-5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(238mg)。
M.p.183-184℃实施例209-213按实施例208相同的方法处理相应的起始化合物，得到表26列出的化合物。
表26
实施例214在氢气氛及室温下，将4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-(α-苯乙烯基)嘧啶-2-基苯基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(130mg)。10%钯-碳(42mg)、乙醇(1ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物搅拌1小时。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。残留物用制备性薄层色谱法(溶剂;氯仿/乙酸乙酯＝15∶1)提纯，经乙酸乙酯/二异丙醚结晶得到无色针状结晶4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-(α-苯乙基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(111mg)。
M.p.158.5-160.5℃参考实施例1将4-叔丁基-N-｛6-氯-5-β-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(707mg)加至1，3-丙二醇(7ml)中。在90℃下反应混合物反应2小时，丙在130℃下反应1小时。反应溶液用10%盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层洗涤，干燥，减压浓缩至干。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙酸乙酯＝10∶1)提纯，经乙酸乙酯/二异丙醚结晶，得到结晶4-叔丁基-N-｛6-(3-羟基丙氧基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(315mg)。
M.p.113-114℃参考实施例2-12按参考实施例1相同的方法处理相应的起始化合物，得到表27-28列出的化合物。
表27
表28
参考实施例13(1)在冰冷却下，将氢化钠(60%分散型，3.48g)加至四氢呋喃(400ml)和乙二醇(60ml)的搅拌过的混合物中，然后再加入4，6-二-氯-5-(4-甲基苯基)嘧啶(20.0g)。冰冷却下搅拌混合物30分钟，再在室温下搅拌2小时。用乙酸使混合物成弱酸性，减压浓缩混合物。将残留物溶解于乙酸乙酯中，经涤洗，干燥，减压浓缩至干。残留物由己烷结晶得到2-｛6-氯-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基｝乙醇(21.85g)。
M.p.62-64℃(2)将2-｛6-氯-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基｝乙醇(21.85g)。叠氮化钠(10.7g)和二甲基甲酰胺(260ml)的混合物在75-85℃加热同时搅拌过夜。冷却后，混合物用水处理，再用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层洗涤，干燥，蒸发以除去溶剂。残留物由乙烷结晶得到2-｛6-叠氮基-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基｝乙醇(19.6g)。
M.p.83.5-85℃MS(m/z)271(M+)(3)在氩气氛及室温下，将2-｛6-叠氮基-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基｝乙醇(19.6g)、10%钯-碳(50%润湿)(4.0g)和乙醇(240ml)的混合物进行催化氢化反应1小时。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。残留物由乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到2-｛6-氨基-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基｝乙醇(15.9g)。
M.p.104-105℃参考实施例14(1)将27%的氨的乙醇溶液(30ml)加至4，6-二氯-5-(4-甲基苯基)嘧啶(4.14g)的乙醚(20ml)溶液中，在一个密封管中在室温下使反应混合物反应3天。将混合物减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(溶剂;己烷/乙酸乙酯＝(10∶1)～乙酸乙酯)提纯得到6-氯-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-胺(1.89g)。
M.p.168-171℃(2)使6-氯-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-胺(500mg)、乙二醇(10ml)和氢化钠(60%分散型，0.46g)的混合物在70℃反应2小时，在90℃再反应5小时，混合物用饱和氯化铵水溶液处理，再用乙酸乙酯萃取。残留物经己烷/乙酸乙酯结晶得到2-｛6-氨基-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基｝乙醇(422mg)。
M.p.91.5-93.5℃参考实施例15将氢化钠(60%分散型，1.47g)加至2-｛6-氨基-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基苯基｝乙醇(7.54g)的四氢呋喃(150ml)溶液中，然后再加入5-溴-2-氯嘧啶(7.73g)，室温下搅拌混合物过夜。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液。蒸发混合物以除去溶剂。过滤收集沉淀的结晶，将其洗涤并干燥。粗结晶用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/甲醇＝(100∶1～80∶1)提纯，经四氢呋喃/乙醚重结晶得到6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-胺(11.27g)。
M.p.178.5-179.5℃IR(nujol.Cm-1)3400，3300，3130，1640，1580MS(m/z)401，403(M+)参考实施例16(1)将氢化钠(60%分散型，714mg)加至4，6-二氯嘧啶(1.33g)和4-叔丁基苯磺酰胺(1.96g)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌2小时，用10%的盐酸和水稀释反应溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层洗涤，干燥，蒸发以除去溶剂。残留物用乙酸乙酯重结晶得到4-叔丁基-N-(6-氯氯啶-4-基)苯磺酰胺(2.02g)。
M.p225-226.5℃IR(nujol.Cm-1)3035，1630，1595，15750MS(m/z)325(M+)(2)将氢化钠(60%分散型，1.03g)加至乙二醇(20ml)中，再加入4-叔丁基-N-(6-氯嘧啶-4-基)苯磺酰胺(1.66g)。在60℃下搅拌混合物20小时。冷却后，用10%的盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层洗涤、干燥、蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯结晶，得到4-叔丁基-N-｛6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(1.58g)。
M.P.169-170.5℃IR(液体石蜡，cm-1)3440，1600，1570FABMS(m/z)352(M+)(3)将N-溴琥珀酰胺(116mg)加至4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(210mg)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中，室温下搅拌混合物1小时。用亚硫酸氢钠水溶液处理混合物，再用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯洗涤、干燥、蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/甲醇＝40∶1)提纯，经己烷/乙酸乙酯重结晶得到N-[5-溴-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(169mg)。
M.P.146-147.5℃IR(液体石蜡，cm-1)3360，3200，1620，1575FABMS(m/z)432，430(MH+)(4)将氢化钠(60%分散型，720mg)加至N-[5-溴-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(3.10g)的二甲基乙酰胺(30ml)溶液中，室温下搅拌混合物30分钟。再向混合物中加入2-氯-5-甲硫基嘧啶(1.51g)，室温下搅拌混合物过夜。用10%的盐酸和饱和氯化铵溶液处理反应溶液，再用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层洗涤、干燥，蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙酸乙酯＝10∶1)提纯，经己烷/乙酸乙酯重结晶得到N-｛5-溴-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(3.34g)。
M.P.120-121℃IR(液体石蜡，cm-1)1585，1575，1550FABMS(m/z)556，554(MH+)参考实施例17(1)冰冷却下将氢化钠(60%分散型，1.34g)加至4，6-二氯嘧啶(5.0g)、乙二醇(100ml)和四氢呋喃(100ml)的混合物中。同样温度下搅拌混合物2小时，蒸发以除去溶剂。残留物用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯萃取液干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙酸乙酯＝5∶1～2∶1)提纯，得到油状的2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)乙醇(5.67g)。
IR(液体石蜡，cm-1)3300，1575，1545FABMS(m/z)175(MH+)(2)将叠氮化钠(4.18g)加至2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)乙醇(5.61g)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中，在70℃下将混合物搅拌20小时。冷却后，用水处理反应溶液，再用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层干燥，蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;己烷/乙酸乙酯＝1∶1)提纯，得到2-(6-叠氮基嘧啶-4-基氧基)乙醇(1.68g)。
M.P.49-50℃IR(液体石蜡，cm-1)3280，2070，1600，1550FABMS(m/z)181(MH+)(3)在氢气氛(1atm)及室温下使2-(6-叠氮基嘧啶-4-基氧基)乙醇(1.64g)、10%钯-碳(0.25g)和乙醇的混合物进行催化氢化反应1小时。过滤除去催化剂，将滤液浓缩。残留物用乙醇/乙醚重结晶，得到2-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)乙醇(1.11g)。
M.P.133-137℃IR(液体石蜡，cm-1)3360，3200，1660，1610，1550FABMS(m/z)156(MH+)(4)将溴(437mg)的甲醇(2ml)溶液滴加至2-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)乙醇(400mg)在甲醇(4ml)中的悬浮液中。将混合物蒸发以除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液处理混合物，再用乙酸乙酯/四氢呋喃萃取。将有机层洗涤、干燥，蒸发除去溶剂，得到2-(6-氨基-5-溴嘧啶-4-基氧基)乙醇(632mg)。
IR(液体石蜡，cm-1)3480，3420，3390，3290，1640，1580MS(m/z)235，233(M+)
(5)将氢化钠(60%分散型，125mg)加至2-(6-氨基-5-溴嘧啶-4-基氧基)乙醇(611mg)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，将混合物搅拌20分钟。再向混合物中加入2-氯-5-甲硫基嘧啶(461mg)，将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取混合物。将乙酸乙酯层洗涤，干燥，蒸发以除去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/甲醇＝20∶1)提纯，再经乙酸乙酯/二异丙醚结晶，得到5-溴-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-4-胺(501mg)。
M.P.126-129℃IR(液体石蜡，cm-1)3450，3270，1635，1585，1570，1540MS(m/z)359，357(M+)(6)将氢化钠(60%分散型，34mg)加至5-溴-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基嘧啶-4-胺(102mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中，再向其中加入4-叔丁基苯磺酰氯(198mg)。室温下搅拌混合物20分钟，再向其中加入1滴吡啶和水。室温下搅拌混合物30分钟，用饱和氯化铵水溶液中和。用乙酸乙酯萃取混合物，将乙酸乙酯层洗涤、干燥，蒸发除去溶剂。残留物用制备性薄层色谱法(溶剂;氯仿/甲醇＝15∶1)提纯，经己烷/乙酸乙酯重结晶，得到N-｛5-溴-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(135mg)。其物理性质与参考实施例16-(4)得到的化合物相同。
参考实施例18(1)在冰冷却下将28%的甲醇钠(19.67g)加至(4-甲基苯基)丙二酸二乙酯(9.45g)和丁脒盐酸盐(5.00g)在甲醇(25ml)中的溶液中，在室温下将混合物搅拌过夜。反应完成后，将反应溶液浓缩至其体积的一半，生成物用水稀释。将混合物用10%的盐酸酸化，过滤收集沉淀的结晶，经洗涤和干燥，得到结晶粉末5-(4-甲基苯基)-4，6-二羟基-2-正丙基嘧啶(5.17g)。
M.P.＞300℃(2)将上述(1)的产物(5.14g)、二乙基苯基胺(5ml)和磷酰氯(20ml)的混合物回流2小时。反应完成后，将混合物蒸发以除去磷酰氯，将混合物逐渐倾倒在水(300ml)中。室温下搅拌混合物20分钟，用乙醚萃取。将萃取液洗涤、干燥，用活性炭处理，经蒸发以除去溶剂得到结晶状5-(4-甲基苯基)-4，6-二氯-2-正丙基嘧啶(5.91g)。
M.P.91-93℃(3)将4-叔丁基苯磺酰胺(1.91g)和碳酸钾(4.13g)加至上述产物(2.10g)的二甲基亚砜(25ml)悬浮液中，80℃下将混合物搅拌9小时。冷却后，将反应混合物加至冷的盐酸中，用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液经洗涤、干燥，蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙酸乙酯＝50∶1)提纯，经正己烷重结晶，得到粉末状4-叔丁基-N-[6-氯-5-(4-甲基苯基)-2-正丙基嘧啶-4-基]苯磺酰胺(3.0g)。
M.P.138-139℃(4)在室温下分12次将钠(0.74g)加至上述(1)的产物(2.94g)的乙二醇(50ml)溶液中，在135℃下搅拌混合物18小时。冷却后，用稀盐酸在冷却下衡释反应混合物，再用乙酸乙酯萃取。将萃取液洗涤、干燥，蒸发以除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;氯仿/乙酸乙酯＝50∶1)提纯，得到4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(4-甲基苯基)-2-正丙基嘧啶-4-基]苯磺酰胺结晶粉末(2.21g)。
M.P.133-134℃参考实施例19用参考实施例18的方法处理(4-甲基苯基)丙二酸二乙酯和异丁脒氢氯化物得到4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(4-甲基苯基)-2-异丙基嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
M.P.143-144℃参考实施例20在氩气氛下，在0℃，30分钟内将1.6M正丁基锂/正己烷溶液(11.4ml)滴加到噻吩(1.69g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中。在-60℃下，向该混合物中逐滴加入5-(4-甲基苯基)-4，6-二氯嘧啶(4.0g)的无水四氢呋喃(5ml)溶液。将混合物加热至0℃并搅拌1.5小时。反应结束后，向混合物中加入乙酸(1.5g)和水(0.25g)，并进一步加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(5.70g)的四氢呋喃(5ml)溶液，将混合物在0℃下搅拌1小时。用活性炭处理混合物，用乙酸乙酯和柠檬酸水溶液的混合物萃取。将萃取洗涤，干燥，和蒸发以除去溶剂。残留物通过硅胶柱(溶剂正己烷/乙酸乙酯＝50∶1)提纯，得到粉末状的5-(4-甲基苯基)-4，6-二氯-2-(2-噻吩基)嘧啶(2.64g)。
M.P.119.5-120℃(2)用参考实施例18-(3)的方法处理上述产物(2.64g)得到粉末状的4-叔丁基-N-[6-氯-5-(4-甲基苯基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(3.38g)。
M.P.＞300℃(3)用实施例18-(4)的方法处理上述产物(3.38g)得到粉末状的4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(4-甲基苯基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(2.11g)。
M.P.＞300℃参考实施例21(1)在-30℃下，冷却5-(4-甲基苯基)-4，6-二氯嘧啶的乙醚溶液，并向其中滴加1.8M苯基锂/环己烷溶液。用实施例20-(1)的方法处理该反应混合物，得到结晶粉末状的5-(4-甲基苯基)-4，6-二氯-2-苯基嘧啶。
M.P.165-166.5℃(2)用参考实施例18-(3)的方法处理上述产物得到粉末状的4-叔丁基-N-[6-氯-5-(4-甲基苯基)-2-苯基嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
M.P.249-250℃(3)用参考实施例18-(4)的方法处理上述产物得到结晶状的4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(4-甲基苯基)-2-苯基嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
M.P.197.5-198.5℃参考实施例22
用实施例190的方法处理2-氯-5-溴嘧啶和2-呋喃基三丁基锡得到2-氯-5-(2-呋喃基)嘧啶。
M.P.134.5-136℃参考实施例23用实施例190的方法处理2-氯-5-溴嘧啶和2-噻吩基三丁基锡得到2-氯-5-(2-噻吩基)嘧啶。
M.P.124.5-125.5℃参考实施例24用实施例190的方法处理2-氯-5-溴嘧啶和3-噻吩基三丁基锡得到2-氯-5-(3-噻吩基)嘧啶。
M.P.154-157℃参考实施例25在干冰/丙酮浴中，在15分钟内将三溴化硼(4.97ml)滴加到2-氯-5-甲氧基嘧啶(1.90g)(由上述按照在J.Chem，Soc.，4590(1960)中公开的方法而制得)的二氯甲烷(30ml)溶液中，在室温下，将混合物在22小时内，在干冰/丙酮浴中，向该混合物中滴加甲醇(30ml)。减压浓缩反应混合物，并用氢氧化钠水溶液将其PH值调节至5。所得的混合物用乙酸乙酯萃取两次，用水和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，并使其蒸发以除去溶剂。用正己烷洗涤所得的结晶得到无色结晶状的2-氯-5-羟基嘧啶(1.47g)。
M.P.194-195℃参考实施例26(1)在冰冷却下，将3-羟甲基噻吩和亚硫酰二氯的二氯甲烷溶液搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，用氯仿萃取混合物。用水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，并使其干燥。减压浓缩残留物得到3-氯甲基噻吩(1.61g)。
(2)将2-氯-5-羟基嘧啶(200mg)、3-氯甲基噻吩(610mg)、碳酸钾(635mg)和二甲基甲酰胺(3ml)的混合物在50℃下搅拌1小时。反应完成后，向反应混合物中加水，再用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，并使其干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(溶剂;正己烷/乙酸乙酯＝20∶1→20∶3)提纯，蒸发除去溶剂后得到无色针状结晶2-氯-5-(3-噻吩基甲氧基)嘧啶(345mg)。
M.P.73-76℃参考实施例27-32按参考实施例26相同二方法处理相应的原料化合物得到表29列出的化合物。
表29
本发明的效果本发明所要求的化合物[Ⅰ]及其药学上可接受的盐具有显著的内皮素拮抗活性，因此这些化合物可用于预防或治疗内皮素相关性疾病，如高血压、肺动脉高血压、肾性高压、雷诺病、支气管哮喘、胃溃疡、节段性回肠炎(Crohn病)、休克、癌病变、血管成形术后的再狭窄、移植术后的器官机能障碍、糖尿病、血栓形成、动脉硬化、心力衰竭、急性肾功能不全、肾小球性肾炎、环孢菌素致肾中毒、心肌梗塞、心绞痛、心律不齐、青光眼、偏头痛、脑血管痉挛和大脑梗塞等。另外，本发明的化合物[Ⅰ]及其药物学上可接受的盐毒性低，因此作为药物时安全性很高。
权利要求
1.一种下式[Ⅰ]的苯磺酰胺衍生物及其药物可接受的盐 其中环A和环B是相同或不同的，且分别为取代或未取代的苯环，Q为单键或基团-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-，Y为基团-O-、-S-或-NH-，Alk为低级亚烷基或低级亚烯基，Z为单键或基团-O-或-NH-，R为取代或未取代的芳族杂环基或芳基，R1为氢原子、三氟甲基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基，一或二低级烷氨基，取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级炔基、芳族杂环基、取代或未取代的脂族杂环基，或芳基，当Z为单键时，R为取代或未取代的芳族杂环基。
2.根据权利要求1的化合物，其中环A和环B是相同或不同的，且分别为未取代的苯环或带有1-3个选自下列取代基的苯环卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、低级烷硫基、三氟甲基、羧基、氰基、四唑基、甲酰基、氨基甲酰基、一或二低级烷氨基羰基、低级烷氧羰基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烯基、二低级烷氧基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷基、羧基取代的低级烷基、羧基取代的低级链烯基、羧基取代的低级烷氧基、溴代嘧啶基氧基-低级烷基、低级亚烷基二氧基、芳基-低级烷氧基和芳氨基羰基;R为未取代的芳族杂环基或芳基或为具有1-4个选自下列取代基的芳族杂环基或芳基卤原子、被保护或未被保护的羟基、硝基、氰基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基氧基、N-羟基亚氨基甲基、N-低级烷氧基亚氨基甲基、低级烷基、羟基取代的低级烷基、环烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级链烯基、三氟甲基、羟基和芳基取代的低级烷基、低级烷硫基、一或二低级烷氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基、被保护或未保护羧基取代的低级烷氧基、芳氧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基-低级链烯基、低级烷酰基、芳羰基、低级烯氧基、羟基取代的低级炔基、被三甲基甲硅烷基保护的或未被保护的低级炔基、氰基-低级烷氧基、环烷基-低级烷氧基、低级烷亚磺酰基、低级烷磺酰基、芳基、苯基-低级烷基、芳族杂环基取代的低级烷基、芳族杂环基取代的低级烷氧基、苯基-低级链烯基、苯基-低级烷氧基、芳羰基氨基、具有1-3个选自卤原子和低级烷基取代基或无此取代基的芳族杂环基取代的氧基，以及带有低级烷基取代基或无此取代基的芳族杂环基;R1为(1)氢原子，(2)三氟甲基，(3)带有1-3个选自下列取代基的低级烷基卤原子、羧基、低级烷氧羰基、芳族杂环基和芳基，或无所述取代基的低级烷基，(4)低级链烯基，(5)一或二低级烷氨基，(6)低级烷硫基，(7)带有羟基取代基或羟基-低级烷氧基取代基的或者无此取代基的低级烷氧基，(8)带有羧基取代基的或无此取代基的低级链炔基，(9)芳族杂环基，(10)带有低级烷基取代基或无此取代基的脂族杂环基，或(11)芳基。
3.根据权利要求2的化合物，其中芳族杂环基为具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的芳族杂单环基或芳族杂二环基。
4.根据权利要求2的化合物，其中芳族杂环基为吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁唑啉基、吡唑基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，脂族杂环基为哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、硫代吗啉基或吗啉基，芳基及芳羰基氨基上的芳基部分是苯基、低级烷氧苯基或萘基。
5.根据权利要求4的化合物，其中环A为被下列基团取代的苯环低级烷基、一或二个低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷基、羟基取代的低级烷基，或低级烷氧羰基-低级烷氧基，环B为被下列基团取代的苯环甲酰基、三氟甲基、低级烷基、一或二个低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基-低级烷基，或低级烷氧羰基，Q为单键或基团-O-或-S-，Y为基团-O-，Alk为低级亚烷基，Z为基团-O-，R为未取代的苯基或带有选自下列取代基的苯基氨基、硝基、卤原子和羟基-低级烷基，未取代的吡啶基或带有选自下列取代基的吡啶基氨基、硝基、三氟甲基和低级烷酰基氨基，未取代的嘧啶基或带有选自下列取代基的嘧啶基卤原子、甲酰基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、低级烷基、低级烷硫基、低级烷酰基、低级链炔基、低级烯氧基、低级烷氧基、低级烷亚磺酰基、低级烷磺酰基、氰基取代的低级烷氧基、噻唑基、低级烷基取代的噻吩基、低级烷基取代的吡咯基、苯基和低级烷氧苯基，或为苯并噻唑基，以及R1为氢原子、低级烷基、吡啶基、吗啉基或嘧啶基。
6.根据权利要求5的化合物，其中环A为被低级烷基取代的苯环，环B为被卤原子、低级烷基或低级烷氧基取代的苯环，R为被卤原子，噻吩基、呋喃基或低级烷硫基取代的嘧啶基，R1为氢原子或嘧啶基。
7.4-叔丁基-N-[5-(4-甲苯基)-6-｛2-(5-(3-噻吩基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其药物可接受的盐。
8.4-叔丁基-N-[5-(4-甲基苯基)-6-｛2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其药物可接受的盐。
9.4-叔丁基-N-[5-(4-甲基苯基)-6-｛2-(5-(2-呋喃基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其药物可接受的盐。
10.4-叔丁基-N-[5-(4-甲基苯基)-6-｛2-(5-(2-噻吩基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其药物可接受的盐。
11.4-叔丁基-N-[5-(4-甲基苯基)-6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其药物可接受的盐。
12.4-叔丁基-N-[5-(4-甲基苯基)-6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其药物可接受的盐。
13.4-叔丁基-N-[5-(4-甲基苯基)-6-｛2-(5-氯嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其药物可接受的盐。
14.4-叔丁基-N-[5-(4-甲氧基苯基)-6-｛2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其药物可接受的盐。
15.4-叔丁基-N-[5-(2-甲氧基苯基)-6-｛2-(5-(2-噻吩基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其药物可接受的盐。
16.4-叔丁基-N-[5-(4-甲基苯基)-6-｛2-(5-碘嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其药物可接受的盐。
17.4-叔丁基-N-[5-(4-氯苯基)-6-｛2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其药物可接受的盐。
18.4-叔丁基-N-[5-(2-甲氧基苯硫基)-6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其药物可接受的盐。
19.一种制备下式[Ⅰ]苯磺酰胺衍生物或其药物可接受的盐的方法; 其中环A和环B是相同或不同的，且分别为取代或未取代的苯环，Q为单键或基团-O-、-S-、-SO-、-SO2或-CH2-，Y为基团-O-、-S-或-NH-，Alk为低级亚烷基或低级亚烯基，Z为单键或基团-O-或-NH-，R为取代或未取代的芳杂环基或芳基，R1为氢原子、三氟甲基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、一或二低级烷氨基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级链炔基、芳族杂环基、取代或未取代的脂族杂环基，或芳基，当Z为单键时，R为取代或未取代的芳族杂环基，该方法包括使下式[Ⅱ]的化合物与下式[Ⅲ]的化合物或其盐进行反应，所述式[Ⅱ]的化合物为 其中X1为反应基团、环A、环B、R1和Q的定义同上，所述式[Ⅲ]的化合物为其中Y、Alk、Z和R的定义同上，如果必要，随后将反应产物转化为其药物可接受的盐。
20.一种制备下式[Ⅰ]的苯磺酰胺化合物或其药物可接受的盐的方法 其中环A和环B是相同或不同的，且分别为取代或未取代的苯环，Q为单键或基团-O-、-S-、-SO-、-SO2或-CH2-，Y为基团-O-、-S-或-NH-，Alk为低级亚烷基或低级亚烯基，Z为单键或基团-O-或-NH-，R为取代或未取代的芳族杂环基或芳基，R1为氢原子、三氟甲基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、一或二低级烷氨基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级链炔基、芳族杂环基、取代或未取代的脂族杂环基，或芳基，当Z为单键时，R为取代或未取代的芳族杂环基，该方法包括使下式[Ⅳ]的化合物或其盐与下式[Ⅴ]的化合物进行反应，所述式[Ⅳ]的化合物为 其中环B、Q、Y、Alk、R、R1的定义同上，所述式[Ⅴ]的化合物为 其中X2为反应基团，环A的定义同上，如果必要，随后将反应产物转化成其药物可接受的盐。
21.一种制备下式[Ⅰ-a]的苯磺酰胺化合物或其药物可接受的盐的方法 其中环A和环B是相同或不同的，且分别为取代未取代的苯环，Q为单键或基团-O-、-S-、-SO-、-SO2或-CH2-，Y为基团-O-、-S-或-NH-，Alk为低级亚烷基或低级亚烯基，Z1为基团-O-或-NH-，R为取代或未取代的芳族杂环基或芳基，R1为氢原子、三氟甲基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、一或二低级烷氨基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级链炔基、芳族杂环基、取代或未取代的脂族杂环基，或芳基，该方法包括使下式[Ⅵ]的化合物或其盐与下式[Ⅶ]的化合物进行反应，所述式[Ⅵ]的化合物为 其中环A、环B、Y、Alk、Z1和R1的定义同上，所述式[Ⅶ]的化合物为其中X3为反应基团，R的定义同上，如果必要，随后将反应产物转化为其药物可接受的盐。
22.一种制备下式[Ⅰ-b]的苯磺酰胺化合物或其药物可接受的盐的方法 其中环A和环B是相同或不同的，且分别为取代或未取代的苯环，Y为基团-O-、-S-或-NH-，Alk为低级亚烷基或低级亚烯基，Z为单键或基团-O-或-NH-，R为取代或未取代的芳杂环基或芳基，R1为氢原子、三氟甲基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、一或二低级烷氨基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级链炔基、芳族杂环基、取代或未取代的脂族杂环基，或芳基，当Z为单键时，R为取代或未取代的芳族杂环基，该方法包括使下式[Ⅷ]的化合物或其盐与下式[Ⅸ]的化合物进行反应，所述下式[Ⅷ]的化合物为 其中X4为反应基团，环A、Y、Alk、Z、R和R1的定义同上，所述式[Ⅸ]的化合物为 其中W为低级烷基、环B的定义同上，如果必要，随后将反应产物转化成其药物可接受的盐。
23.一种药物组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和常规药物可接受的载体或稀释剂的混合物。
24.权利要求1的化合物在制备用于治疗和/或预防内皮素相关性疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及式(I)的苯磺酰胺衍生物或其药物可接受的盐及其制备方法，所述式[I]的化合物其中环A和环B是相同或不同的，且分别苯环，Q为单键或基团-O-、-S-、-SO-、-SO
文档编号C07D403/12GK1111242SQ9411941
公开日1995年11月8日 申请日期1994年12月17日 优先权日1993年12月17日
发明者山田幸一郎, 安田公助, 吉川公平, 河野理夏子 申请人:田边制药株式会社