专利名称：制备稠合的碳代青霉烯衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种改进的合成抗菌素的方法和在此方法中使用的新的中间体。
欧洲专利申请公开0416953A2号叙述了一类新的三环抗菌素及制备方法。其中所述的特别优选的化合物是(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7，2，0，03.8]-11碳-2-烯甲酸及其生理上可接受的盐。该说明书还介绍了该化合物可以用下述方法制备。 上式中R1a表示羟基保护基，特别是叔丁基二甲基甲硅烷基，Y表示氧或膦基，R2a表示羧基保护基，包括芳甲基，如苄基，或烯丙基。更具体地讲，说明书中含有合成该化合物的实施例，使用的中间体中R1a表示叔丁基二甲基甲硅烷基，Y是氧，R2a是烯丙基，或R1a表示叔丁基二甲基甲硅烷基，Y是PPh3和R2a是苄基。
在这些实施例中，各种中间体以油状物制得，这在作为制备工艺的多步合成中不是特别希望有的情况。已经惊奇地发现，如果在上述合成中用叔丁基苄基作为羧基保护基，上述方法以工厂规模生产时的适用性就明显得到改进。具体地说，下面所示的最终中间体是一种固体，并且其性质便于在需要时在合成的最后一步之前进行较为简单的纯化步骤，例如重结晶。 本发明提供了一种制备式(I)化合物或其盐的方法， 包括使式(II)化合物进行氢解。如果需要，可将生成的羧酸转变成它们的盐。进行该氢解反应很方便，采用氢和金属催化剂(如钯)在溶剂(例如链烷醇，如乙醇、异丙醇；酯类，如乙酸乙酯；或酮类，如丙酮)中进行。该反应最好在碱存在下进行。用于此反应的合适的碱包括叔有机碱，如三烷基胺类，如三乙胺。羧酸(I)或其盐可以方便地转变为其生理上可接受的盐，氢解后的产物无需分离。例如在反应溶液中加入丙酮和乙基己酸钠，然后再加入非溶剂(如醚，如二异丙醚)，可以制得其钠盐。在此方法中，加入所需钠盐的籽晶可能是有好处的。
式(I)化合物的盐包括其生理上可接受的盐和非生理上可接受的盐。
式(I)化合物的合适的生理上可接受的盐包括与碱金属(如钠或钾)、碱土金属(如钙)、氨基酸(如赖氨酸、精氨酸)和有机碱(如普鲁卡因、苯基苄基胺、乙醇胺、二乙醇胺和N-甲基葡糖胺)。式(I)化合物的非生理上可接受的盐可作为中间体用以制备和/或分离式(I)化合物或其生理上可接受的盐。
式(II)化合物是新的，代表了本发明的另一个方面。
式(II)化合物可通过式(III)化合物的环化反应和然后消除羟基 式中R是羟基保护基。
合适的羟基保护基包括那些在缓冲条件下或非水条件下可以通过水解除掉的、常规的羟基保护基。这类基团的例子包括烃基甲硅烷基，如三(C1-4烷基)甲硅烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基或三甲基硅烷基。
环化反应是在合适的溶剂中，在50-200°温度范围内、用式(IV)的磷化合物处理式(III)化合物来进行的。 式中R1，R2和R3独立表示C1-4烷基、苄基或苯基，n是0或1。合适的溶剂包括烃类，如正辛烷、壬烷、甲苯、二甲苯、乙苯，卤代烃类，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷或1，1，2-三氯乙烷，醚类，如四氢呋喃，或酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
用于该环化方法的较好的式(III)化合物包括其中R1，R2和R3为烷基(如乙基)、且n是1，或者R1和R2为乙基、n是0、且R3是甲基的那些式(III)化合物。后一种化合物可以用已知方法方便地就地制备。
羟基保护基R可以用熟知的标准方法除去，例如，在ProtectiveGroups in Organic Chemistry第46-119页，(JFW McOmie编辑，Plenum Press 1973年出版)中所述的那些方法。例如，当R是叔丁基二甲基甲硅烷基时，它可以通过在乙酸中与氟化四丁铵反应而被除去，或者在乙酸存在条件下与氟离子和一种合适的相转移催化剂(如溴化四丁铵)反应而被除去。特别好的氟离子源包括氟化钾或氟化铯。
式(III)化合物可以通过使式(V)化合物与对叔丁基苄基草酰氯反应制得，该反应在合适的碱(如吡啶、三乙胺和/或碳酸钾)存在下、在溶剂(如烃，如二甲苯或环己烷，或卤代烃，如氯苯、或二氯甲烷，或它们的混合物)中进行。 在上面的结构式中，楔形实线键表示该键在纸平面以上而楔形虚线键表示该键在纸平面以下。
下面的实施例仅用于说明。
在中间体和实施例中，所有的温度均为℃，将溶液干燥意思是用无水硫酸钠干燥该溶液。
中间体1(3S，4R)-1-[4-叔丁基苄氧基)草酰基]-3-(R)-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)乙基]-4-[(2′R，6′S)-6′-甲氧基-1′-氧代环己基]氮杂环丁烷-2-酮在室温和氮气氛下，在约10分钟时间内，将纯对-叔丁基苄基草酰氯(64克)滴加到三乙胺(42.4毫升)、碳酸钾(2.32克)和4-[3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-4-[(2′R，6′S)-6′-甲氧基-1′-氧代环己基]氮杂环丁烷-2-酮(42克)的环己烷(400毫升)溶液中。10分钟后，反应混合物用水(3×400毫升)洗涤，有机层浓缩到大约125毫升。所得到的溶液用异丙醇(1040毫升)稀释，通过共沸蒸馏并浓缩到大约700毫升而除去残留的环己烷，然后将230毫升水在大约10分钟内滴入其中。该浑浊混合物中加入籽晶并在室温搅拌1小时，在30分钟内滴入另外450毫升水，将所得浆状液在室温搅拌1小时。滤出固体，用200毫升水/异丙醇的4∶1混合物洗涤，于40°在真空中干燥后，得到标题化合物57.3克，为白色固体，熔点68-69°。
1H-NMR(CDCl3)7.36(dd)，5.28(dd)，4.35-4.25(m)，3.76(m)，3.52(t)，3.33(t)，3.22(s)，2.2(m)，2.1-2.0(m)，1.68(m)，1.46(m)，1.31(s)，1.19(d)，0.78(s)，0.04(s)，-0.05(s)ppm.
中间体2(4S，8S，9R，10S，12S)-4-甲氧基-10[1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基-11-氧代-1-氮杂三环-[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸4-叔丁基苄基酯将中间体1(5.1克)、亚磷酸三乙酯(triethylphosphite)(17.8毫升)和对苯二酚(0.1克)在乙苯(330毫升)中的溶液在氮气下回流15小时，冷至室温，浓缩至约178毫升。将所得溶液用5％H2O2(66毫升)处理，将混合物搅拌40分钟。有机层用5％Na2SO3水溶液(51毫升)、水(51毫升)洗涤，然后浓缩成油状物，将其溶于石油醚(153毫升)中。所得溶液用水洗涤(3×153毫升)，蒸发溶剂，得到清彻的油，将其溶于异丙醇/水4∶1混合物(26毫升)中；将溶液共沸蒸馏，得到粗的标题化合物。将其溶于51毫升异丙醇中，用10分钟逐滴加入26毫升水。在该浑浊混合物中加入籽晶，在室温搅拌1小时，再用15分钟逐滴加入35毫升水。该混合物在室温搅拌1.5小时，滤出白色固体，用水/异丙醇的4∶1混合物10毫升洗涤，在45°下真空干燥，得到4.2克标题化合物，白色固体，熔点71-72°。
1H-NMR(CDCl3)7.38(dd)，5.25(dd)，4.96(t)，4.2(m)，4.13(dd)，3.21(S)，3.18(dd)，3.2-3.12(m)，2.05(m)，1.9-1.7(m)，1.7-1.5(m)，1.5-1.35(m)，1.32(s)，1.23(d)，0.86(s)，0.8(s)ppm.
中间体34-叔丁基苄氧基草酰氯往于-10°并在氮气保护下的草酰二氯(100毫升)在乙醚(500毫升)中的搅拌的溶液中逐滴加入4-叔丁基苄基醇(200毫升)在乙醚(1000毫升)中的溶液，以保持体系温度在-10至-5°之间。然后真空蒸发溶剂，得到清亮的油状标题化合物289克，在2毫巴下沸点为120-122°。
实施例1(4S，8S，9R，10S，12S)-4-甲氧基-10[1-(羟基)乙基-11-氧代-1-氮杂三环[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸-4-叔丁基苄基酯方法A往中间体2(15.5克)和乙酸(9.5毫升)在四氢呋喃(53毫升)中的溶液中依次加入40克溴化四丁铵和7.3克42-80目的氟化钾。将反应混合物在氮气下于50℃搅拌4小时。冷至室温后，该混合物用295毫升乙酸乙酯稀释并用217毫升10％NaHCO3水溶液和2×295毫升水洗涤。将有机层浓缩至40毫升，在剧烈搅拌条件下将其用约5分钟时间慢慢加到295毫升正己烷中。将白色浆状物在室温搅拌1小时，在冰浴中搅拌1小时。滤出固体，用1∶1正己烷/环己烷洗涤，真空干燥后得到9.6克白色固体状标题化合物，熔点112-113°。
1H-NMR(CDCl3)7.4(dd)，5.35(dd)，5.2(d)，4.95(t)，4.25(m)，4.2(dd)，3.3-3.25(dd＋m)，3.2(S)，2.05(m)，1.9-1.1(m)ppm.
方法B将中间体2(2.77克)溶于13.6毫升四氢呋喃中，依次加入3毫升乙酸和14.3克固体氟化四丁铵水合物，反应混合物在氮气下和40°搅拌3小时。用480毫升乙酸乙酯稀释反应混合物，再用480毫升饱和碳酸氢钠、2×350毫升水和350毫升盐水洗涤。将有机层干燥，蒸发溶剂得到清亮泡沫，往其中加入70毫升石油醚/乙醚的10∶1混合物，混合物在室温搅拌1.5小时。滤出白色固体，在真空中干燥，得到1.31克标题化合物。
实施例2(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环-[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸钠在氮气下将10％钯/碳(0.42克)和三乙胺(0.48毫升)加到实施例1化合物(1.22克)在正丙醇(10.6毫升)中的溶液中。混合物氢化30分钟，滤出催化剂，用4.2毫升丙酮洗涤，将0.615克固体乙基己酸钠加入到滤液中。用20分钟往滤液中滴加432毫升二异丙醚，将所得混合物在室温搅拌2小时。在氮气下滤出白色固体，用2.1毫升二异丙醚/正丙醇/丙酮的10/2.5/1混合物洗涤，真空干燥，得到白色固体标题化合物0.38克。
实施例3((4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基)-10-(1-羟乙基)-11氧代-1-氮杂三环[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸钠。
在氮气下将10％钯/碳(300毫克)和三乙胺(11毫升)加到实施例1化合物(3.2克)在正丙醇(21毫升)中的溶液中。混合物在室温氢化45分钟，滤出催化剂，用6毫升丙酮洗涤，将1.34克固体乙基己酸钠加入到滤液中。用45分钟往溶液中滴加126毫升二异丙醚，将所得混合物接种籽晶并在室温搅拌2小时。在氮气下滤出白色固体，用15毫升二异丙醚洗涤，真空干燥，得到白色固体标题化合物1.78克。
1H-NMR(300MHz，)1(D2O)4.74(1H，m)，4.08(1H，m)，4.03(1H dd)，3.28(1H dd)，3.08(3H，s)，2.99(1H m)，1.85(1H，m)1.72(1H m)，1.6-1.3(3H m)，1.20(1H m)，1.11(3H d).
权利要求
1.制备式(I)所示化合物或其盐的方法， 包括将式(II)所示化合物氢解，以及必要时将生成的羧酸转化为它们的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中的氢解反应是用氢和金属催化剂进行的。
3.根据权利要求1或2的方法，其中金属催化剂是钯。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中的氢解反应是在碱存在下进行的。
5.根据权利要求4的方法，其中的碱是有机叔碱。
6.根据权利要求5的方法，其中的碱是三烷基胺。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中式(I)化合物以其生理上可接受的盐的形式分离出来。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中式(II)化合物是通过使式(III)化合物环化，然后除去羟基保护基R而制得的， 式中R是羟基保护基。
9.权利要求1-8中任一项所述方法制得的式(I)化合物及其生理上可接受的盐。
10.权利要求1-8中任一项所述方法所制得的(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7，2，0，03.8]十一碳-2-酮-2-甲酸钠。
11.式(II)所示化合物。
全文摘要
制备式(I)所示抗菌化合物及其盐的方法，包括使式(Ⅱ)所示化合物氢解，以及需要时以其盐的形式分离出生成的羧酸。
文档编号C07D477/00GK1119865SQ94191533
公开日1996年4月3日 申请日期1994年3月17日 优先权日1993年3月20日
发明者G·C·图格汉 申请人:意大利葛兰素股份公司