1.本发明涉及一种肽化合物的制造方法、保护基形成用试剂及稠合多环芳香族烃化合物。
背景技术：
2.作为肽的制造方法，有固相法及液相法等。
3.固相法的优点在于，仅通过树脂的清洗来进行反应后的单离及纯化，但是本质上为不均匀相的反应，为了补偿低的反应性而需要过量使用反应试剂，在反应的追迹及在载于载体上的状态下分析反应产物的方面存在问题点。
4.另一方面，液相法反应性良好，且能够在稠合反应之后，通过抽取清洗及单离等来进行中间体肽的纯化。但是，液相法在偶合反应及脱保护的各工序中还存在课题。
5.作为以往的保护基形成用试剂，已知有专利文献1中所记载的具有芴结构的化合物及专利文献2中所记载的具有二苯基甲烷结构的化合物。
6.专利文献1：国际公开第2010/104169号
7.专利文献2：国际公开第2010/113939号
技术实现要素：
8.发明要解决的技术课题
9.本发明的一实施方式所要解决的课题为提供一种产率优异的肽化合物的制造方法。
10.并且，本发明的另一实施方式所要解决的课题为提供一种产率优异的保护基形成用试剂。
11.并且，本发明的又一实施方式所要解决的课题为提供一种新颖的稠合多环芳香族烃化合物。
12.用于解决技术课题的手段
13.用于解决上述课题的方法包含以下方式。
14.＜1＞一种肽化合物的制造方法，其包括使用下述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的工序。
15.[化学式编号1]
[0016][0017]
式(1)中，
[0018]
环a表示稠合多环芳香族烃环，
[0019]
ya表示-oh、-nhr、sh或-x0，
[0020]
r表示氢原子、烷基、芳香族基取代烷基、杂芳香族基取代烷基或9-芴基甲氧基羰基，
[0021]
x0表示cl、br或i，
[0022]
ra分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，rb分别独立地表示1价的脂肪族烃基、(1+c)价的芳香族基或(1+c)价的杂芳香族基，rc分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，
[0023]
m表示1或2，a表示0～5的整数，c表示0～5的整数，在a及c一同为0的情况下，rb为1价的脂肪族烃基，
[0024]
(ra、rb及rc中的)至少一个上述脂肪族烃基的碳原子数为12以上。
[0025]
＜2＞如＜1＞所述的肽化合物的制造方法，其中，使用上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的工序为通过上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物来保护氨基酸化合物或肽化合物的羧基或酰胺基的c末端保护工序。
[0026]
＜3＞如＜2＞所述的肽化合物的制造方法，其中，上述c末端保护工序中的氨基酸化合物或肽化合物为n末端被保护的氨基酸化合物或n末端被保护的肽化合物。
[0027]
＜4＞如＜3＞所述的肽化合物的制造方法，其还包括：
[0028]
n末端脱保护工序，对在上述c末端保护工序中所获得的n末端被保护且c末端被保护的氨基酸化合物或n末端被保护且c末端被保护的肽化合物的n末端进行脱保护；及
[0029]
肽链延长工序，使n末端被保护的氨基酸化合物或n末端被保护的肽化合物稠合至在上述n末端脱保护工序中所获得的c末端被保护的氨基酸化合物或c末端被保护的肽化合物的n末端中。
[0030]
＜5＞如＜4＞所述的肽化合物的制造方法，其还包括使在上述肽链延长工序中所获得的n末端被保护且c末端被保护的肽化合物沉淀的沉淀工序。
[0031]
＜6＞如＜5＞所述的肽化合物的制造方法，其在上述沉淀工序之后，依次还包括1次以上的如下工序：
[0032]
对所获得的n末端被保护且c末端被保护的肽化合物的n末端进行脱保护的工序；
[0033]
使n末端被保护的氨基酸化合物或n末端被保护的肽化合物稠合至所获得的c末端被保护的肽化合物的n末端中的工序；及
[0034]
沉淀所获得的n末端被保护且c末端被保护的肽化合物的工序。
[0035]
＜7＞如＜1＞～＜6＞中任一项所述的肽化合物的制造方法，其还包括对c末端保
护基进行脱保护的c末端脱保护工序。
[0036]
＜8＞如＜1＞～＜7＞中任一项所述的肽化合物的制造方法，其中，上述环a为萘环。
[0037]
＜9＞如＜1＞～＜8＞中任一项所述的肽化合物的制造方法，其中，所有ra、rb及rc所具有的所有脂肪族烃基的总碳原子数为36～80。
[0038]
＜10＞如＜1＞～＜9＞中任一项所述的肽化合物的制造方法，其中，上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物为下述式(10)或式(20)中的任一个所表示的化合物。
[0039]
[化学式编号2]
[0040][0041]
式(10)及式(10-a)中，
[0042]
yb表示-oh、-nhr、-sh或-x0，
[0043]
r表示氢原子、烷基、芳香族基取代烷基、杂芳香族基取代烷基或9-芴基甲氧基羰基(fmoc基)，
[0044]
x0表示cl、br或i，
[0045]rr100
表示氢原子、芳基或杂芳基，
[0046]rs
分别独立地表示取代基或ra，
[0047]
n10表示0～5的整数，
[0048]
相邻的rs可以经由取代基相互连结而形成环，
[0049]rr10
及r
r11
分别独立地表示氢原子、取代基、上述式(10-a)所表示的基团或ra，
[0050]rr10
或r
r11
中的任一者为上述式(10-a)所表示的基团，
[0051]
*表示与r
r10
或r
r11
的连结位置，
[0052]rr12
～r
r17
分别独立地表示氢原子、取代基或ra，
[0053]rs
及r
r10
～r
r17
中的至少一个为ra，
[0054]
ra分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，并且(至少一个ra所具有的)至少一个上述脂肪族烃基的碳原子数为12以上。
[0055]
[化学式编号3]
[0056][0057]
式(20)及式(20-a)中，
[0058]
yb表示-oh、-nhr、-sh或-x0，
[0059]
r表示氢原子、烷基、芳香族基取代烷基、杂芳香族基取代烷基或9-芴基甲氧基羰基(fmoc基)，
[0060]
x0表示cl、br或i，
[0061]rr200
表示氢原子、烷基、芳基或杂芳基，
[0062]rr201
表示烷基，
[0063]rr20
及r
r21
分别独立地表示氢原子、取代基、上述式(20-a)所表示的基团或ra，
[0064]rr20
或r
r21
中的任一者为上述式(20-a)所表示的基团，
[0065]
*表示与r
r20
或r
r21
的连结位置，
[0066]rr22
～r
r27
分别独立地表示氢原子、取代基或ra，
[0067]rr201
的碳原子数为12以上或者r
r20
～r
r27
中的至少一个为ra，
[0068]
ra分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，并且(至少一个ra所具有的)至少一个上述脂肪族烃基的碳原子数为12以上。
[0069]
＜11＞如＜10＞所述的肽化合物的制造方法，其中，上述式(10)或式(20)中的ra分别独立地为下述式(f1)或式(a1)所表示的基团。
[0070]
[化学式编号4]
[0071][0072]
式(f1)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，m9表示1～3的整数，x9分别独立地表示单键、-o-、-s-、-coo-、-oco-、-oconh-、-nhconh-、-nhco-或-conh-，r9分别独立地表示二价的脂肪族烃基，ar1表示(m10+1)价的芳香族基或(m10+1)价的杂芳族基团，m10表示1～3的整数，x
10
分别独立地表示单键、-o-、-s-、-coo-、-oco-、-oconh-、-nhconh-、-nhco-或-conh-，r
10
分别独立地表示一价的脂肪族烃基，r
10
中的至少一个为碳原子数5以上的一价的脂肪族烃基。
[0073]
[化学式编号5]
[0074]
[0075]
式(a1)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，m20表示1～10的整数，x
20
分别独立地表示单键、-o-、-s-、-coo-、-oco-、-oconh-、-nhconh-、-nhco-或-conh-，r
20
分别独立地表示二价的脂肪族烃基，r
20
中的至少一个为碳原子数5以上的二价的脂肪族烃基。
[0076]
＜12＞如＜11＞所述的肽化合物的制造方法，其中，上述式(f1)所表示的基团为下述式(f2)所表示的基团。
[0077]
[化学式编号6]
[0078][0079]
式(f2)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，m10表示1～3的整数，m11表示1～3的整数，x
10
分别独立地表示单键、-o-、-s-、-coo-、-oco-、-oconh-、-nhconh-、-nhco-或-conh-，r
10
分别独立地表示碳原子数5以上的一价的脂肪族烃基。
[0080]
＜13＞如＜11＞所述的肽化合物的制造方法，其中，上述式(a1)中的x
20
为-o-。
[0081]
＜14＞一种保护基形成用试剂，其包含下述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物。
[0082]
[化学式编号7]
[0083][0084]
式(1)中，
[0085]
环a表示稠合多环芳香族烃环，
[0086]
ya表示-oh、-nhr、sh或-x0，
[0087]
r表示氢原子、烷基、芳香族基取代烷基、杂芳香族基取代烷基或9-芴基甲氧基羰基(fmoc基)，
[0088]
x0表示cl、br或i，
[0089]
ra分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，
[0090]
rb分别独立地表示1价的脂肪族烃基、(1+c)价的芳香族基或(1+c)价的杂芳香族基，
[0091]
rc分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，
[0092]
m表示1或2，
[0093]
a表示0～5的整数，
[0094]
c表示0～5的整数，
[0095]
在a及c一同为0的情况下，rb为1价的脂肪族烃基，
[0096]
(ra、rb及rc中的)至少一个上述脂肪族烃基的碳原子数为12以上。
[0097]
＜15＞如＜14＞所述的保护基形成用试剂，其中，上述保护基形成用试剂为用于形成羧基或酰胺基的保护基的试剂。
[0098]
＜16＞如＜14＞或＜15＞所述的保护基形成用试剂，其中，上述保护基形成用试剂为用于形成氨基酸化合物或肽化合物的c末端保护基的试剂。
[0099]
＜17＞一种稠合多环芳香族烃化合物，其由下述式(1a)表示。
[0100]
[化学式编号8]
[0101][0102]
式(1a)中，
[0103]
环a表示稠合多环芳香族烃环，
[0104]
ya表示-oh、-nhr、-sh或-x0，
[0105]
r表示氢原子、碳原子数10以下的烷基、芳香族基取代烷基、杂芳香族基取代烷基或9-芴基甲氧基羰基(fmoc基)，
[0106]
x0表示cl、br或i，
[0107]
ra分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，
[0108]
rb分别独立地表示1价的脂肪族烃基、(1+c)价的芳香族基或(1+c)价的杂芳香族基，
[0109]
rc分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，
[0110]
m表示1或2，
[0111]
a表示0～5的整数，
[0112]
c表示0～5的整数，
[0113]
在a及c一同为0的情况下，rb为1价的脂肪族烃基，
[0114]
(ra、rb及rc中的)至少一个脂肪族烃基的碳原子数为18以上，
[0115]
在rb为1价的脂肪族烃基的情况下，包含碳原子数为18以上的直链的饱和脂肪族烃基。
[0116]
＜18＞如＜17＞所述的稠合多环芳香族烃化合物，其中，上述环a为萘环。
[0117]
＜19＞如＜17＞或＜18＞所述的稠合多环芳香族烃化合物，其中，上述式(1a)所表示的稠合多环芳香族烃化合物为下述式(10a)或式(20a)中的任一个所表示的化合物。
[0118]
[化学式编号9]
[0119][0120]
式(10a)及式(10a-a)中，
[0121]
yb表示-oh、-nhr、-sh或-x0，
[0122]
r表示氢原子、碳原子数10以下的烷基、芳香族基取代烷基、杂芳香族基取代烷基或9-芴基甲氧基羰基(fmoc基)，
[0123]
x0表示cl、br或i，
[0124]rr100
表示氢原子、芳基或杂芳基，
[0125]rs
分别独立地表示取代基或ra，n10表示0～5的整数，相邻的rs可以经由取代基相互连结而形成环，
[0126]rr10
及r
r11
分别独立地表示氢原子、取代基、上述式(10a-a)所表示的基团或ra，
[0127]rr10
或r
r11
中的任一者为上述式(10a-a)所表示的基团，
[0128]
*表示与r
r10
或r
r11
的连结位置，
[0129]rr12
～r
r17
分别独立地表示氢原子、取代基或ra，
[0130]rs
及r
r10
～r
r17
中的至少一个为ra，
[0131]
ra分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，并且(至少一个ra所具有的)至少一个上述脂肪族烃基的碳原子数为18以上。
[0132]
[化学式编号10]
[0133][0134]
式(20a)及式(20a-a)中，
[0135]
yb表示-oh、-nhr、-sh或-x0，
[0136]
r表示氢原子、碳原子数10以下的烷基、芳香族基取代烷基、杂芳香族基取代烷基
或-conh-，r
10
分别独立地表示碳原子数5以上的一价的脂肪族烃基。
[0156]
＜22＞如＜20＞所述的稠合多环芳香族烃化合物，其中，上述式(a1)中的x
20
为-o-。
[0157]
发明效果
[0158]
根据本发明的一实施方式，能够提供一种产率优异的肽化合物的制造方法。
[0159]
并且，根据本发明的另一实施方式，能够提供一种产率优异的保护基形成用试剂。
[0160]
并且，根据本发明的又一实施方式，能够提供一种新颖的稠合多环芳香族烃化合物。
具体实施方式
[0161]
以下，对本发明的内容进行详细地说明。以下所记载的构成要件的说明有时基于本发明的代表性实施方式来进行，但是本发明并不限定于这些实施方式。
[0162]
在本说明书中，除非另有说明，则各术语具有如下含义。
[0163]
使用“～”所表示的数值范围表示将“～”前后所记载的数值作为下限值及上限值而包含的范围。
[0164]
在本说明书中阶段性记载的数值范围中，一个数值范围内所记载的上限值或下限值可以替换成其他阶段性记载的数值范围内的上限值或下限值。并且，在本说明书中所记载的数值范围中，其数值范围的上限值或下限值可以替换成实施例中所示的值。
[0165]“工序”的术语不仅为独立的工序，而且即使在无法与其他工序明确区分的情况下，只要实现工序的所期望的目的，则也包含在本术语中。
[0166]
在本说明书中的基团(原子团)的标记中，未标有经取代及未经取代的标记包含不具有取代基的基团，并且还包含具有取代基的基团。例如，“烷基”不仅包含不具有取代基的烷基(未经取代烷基)，还包含具有取代基的烷基(取代烷基)。
[0167]
化学结构式有时记载为省略了氢原子的简化结构式。
[0168]“质量％”与“重量％”的含义相同，且“质量份”与“重量份”的含义相同。
[0169]
2个以上的优选方式的组合为更优选方式。
[0170]
烷基可以为链状，也可以为支链状，并且也可以经卤素原子等取代。作为碳原子数1～6的烷基，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基及叔丁基等。
[0171]
作为碳原子数2～6的烯基，可以举出1-丙烯基。
[0172]
作为芳基，优选为碳原子数6～14的芳基，可以举出苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基及2-蒽基等。其中，更优选为碳原子数6～10的芳基，尤其优选为苯基。
[0173]
作为甲硅烷基，可以举出三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基及叔丁基二乙基硅烷基等。
[0174]
作为卤素原子，可以举出氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
[0175]
作为碳原子数1～6的烷氧基，可以举出甲氧基、乙氧基及丙氧基等。
[0176]
作为碳原子数7～10的芳烷基，可以举出苄基。
[0177]
作为碳原子数1～6的酰基，可以举出乙酰基及丙酰基。
[0178]
作为碳原子数7～10的芳烷基-羰基，可以举出苄基羰基。
[0179]
作为碳原子数1～6的烷氧基羰基，可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基及boc基。boc
基表示叔丁氧基羰基。
[0180]
作为碳原子数7～14的芳烷氧基羰基，可以举出苄氧基羰基及fmoc基。fmoc基表示9-芴基甲氧基羰基。
[0181]
(肽化合物的制造方法)
[0182]
本发明所涉及的肽化合物的制造方法包括使用下述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的工序。
[0183]
[化学式编号14]
[0184][0185]
式(1)中，
[0186]
环a表示稠合多环芳香族烃环，
[0187]
ya表示-oh、-nhr、sh或-x0，
[0188]
r表示氢原子、烷基、芳香族基取代烷基、杂芳香族基取代烷基或fmoc基，
[0189]
x0表示cl、br或i，
[0190]
ra分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，rb分别独立地表示1价的脂肪族烃基、(1+c)价的芳香族基或(1+c)价的杂芳香族基，rc分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，
[0191]
m表示1或2，a表示0～5的整数，c表示0～5的整数，在a及c一同为0的情况下，rb为1价的脂肪族烃基，(ra、rb及rc中的)至少一个上述脂肪族烃基的碳原子数为12以上。
[0192]
本发明所涉及的式(1)所表示的化合物具有至少一个碳原子数12以上的脂肪族烃基，由此被保护的化合物在疏水性的溶剂溶解性方面优异。进而，对于亲水性溶剂，各ra、rb及rc中的脂肪族烃基彼此凝集或通过具有稠合多环芳香族烃环作为上述环a而在所获得的肽化合物中产生基于稠合多环芳香族烃环彼此的π-π相互作用(π-π堆叠)，从而结晶性优异且纯化及可分离性也优异。换言之，在将被保护的化合物用于反应的情况下，对作为反应溶剂的疏水性溶剂的溶剂溶解性优异，因此反应迅速进行且通过在纯化时添加作为不良溶剂的极性溶剂而目标物有效地被结晶纯化，因此推测所获得的化合物(肽化合物等)的产率优异。
[0193]
并且，通过具有经由一取代或二取代亚甲基而与稠合多环芳香族烃环键合的ya，从而脱保护速度优异。认为这是因为，稠合多环芳香族烃环有助于电子供应性或阳离子稳定化。
[0194]
并且，关于本发明所涉及的式(1)所表示的化合物，通过上述结构来抑制副反应且能够高纯度地合成肽，从而在肽合成反应中较为稳定且容易脱保护(去除)。
[0195]
进而，即使为如非天然肽的不易合成的肽，也能够抑制副反应且高纯度地进行合成，其中，该非天然肽包含容易产生副反应的非天然氨基酸。
[0196]
本发明的制造方法中，即使在弱酸条件下也能够进行c末端保护基的脱保护，且能够抑制所获得的肽的副反应，从而有利于对酸弱的肽、例如具有n-烷基酰胺结构的肽合成。
[0197]
以下，对本发明所涉及的肽化合物的制造方法进行详细地说明。
[0198]
在本发明所涉及的肽化合物的制造方法中，式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物不仅用于保护基的形成，而且也能够用于肽化合物的改性、对水或有机溶剂等的溶解度的调整、结晶化性的改良及多聚体化等。
[0199]
其中，式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物优选用于保护基的形成，更优选用于氨基酸化合物或肽化合物中的c末端保护基的形成。
[0200]
＜式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物＞
[0201]
将本发明所涉及的式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物(以下，简称为“式(1)所表示的化合物”。)示于以下中。
[0202]
[化学式编号15]
[0203][0204]
式(1)中，
[0205]
环a表示稠合多环芳香族烃环，
[0206]
ya表示-oh、-nhr、sh或-x0，
[0207]
r表示氢原子、烷基、芳香族基取代烷基、杂芳香族基取代烷基或fmoc基，
[0208]
x0表示cl、br或i，
[0209]
ra分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，rb分别独立地表示1价的脂肪族烃基、(1+c)价的芳香族基或(1+c)价的杂芳香族基，rc分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，
[0210]
m表示1或2，a表示0～5的整数，c表示0～5的整数，在a及c一同为0的情况下，rb为1价的脂肪族烃基，(ra、rb及rc中的)至少一个上述脂肪族烃基的碳原子数为12以上。关于碳原子数12以上的脂肪族烃基，只要在化合物中具有至少一个即可。例如，在化合物中存在多个ra时，只要它们中的至少一个具有碳原子数12以上的脂肪族烃基即可。
[0211]
式(1)中的环a表示2环以上的芳香族烃环稠合而成的稠合多环芳香族烃环，并且环a除了连结有ya及rb的亚甲基以及ra以外还可以具有取代基。
[0212]
从脱保护速度、结晶性及产率的观点考虑，环a优选为2环～4环的稠合多环芳香族烃环，更优选为2环或3环的稠合多环芳香族烃环，尤其优选为2环的稠合多环芳香族烃环。
[0213]
其中，从脱保护速度、结晶性及产率的观点考虑，环a优选为萘环、蒽环、菲环、并四苯环、三亚苯环、芘环或环，更优选为萘环、蒽环或菲环，尤其优选为萘环。
[0214]
并且，从产率的观点考虑，环a优选为至少具有萘环结构的环。
[0215]
进而，环a可以具有取代基，如后述，也可以2个以上的取代基键合而形成环结构，
还可以为使脂肪族烃环、脂肪族杂环、杂芳香环等进一步与环a稠合而获得的结构。
[0216]
从脱保护速度、溶剂溶解性及产率的观点考虑，式(1)中的ya优选为-oh、-nhr或-sh，更优选为-oh或-nhr。
[0217]
作为r中的烷基，可以举出碳原子数1～30的烷基，优选为碳原子数1～10的烷基，更优选为碳原子数1～6的烷基。其中，可以更优选地举出甲基及乙基。
[0218]
作为r中的芳香族基取代烷基，可以举出碳原子数7～30的芳香族基取代烷基，优选为碳原子数7～20的芳香族基取代烷基，可以更优选地举出碳原子数7～16的芳烷基(例如，使碳原子数1～6的亚烷基与碳原子数6～10的芳香族基(芳基)键合而成的基团)。作为优选的具体例，可以举出苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、萘基甲基、1-萘基乙基及1-萘基丙基等，可以更优选地举出苄基。
[0219]
作为r中的杂芳香族基取代烷基，可以举出碳原子数5～30的杂芳香族基取代烷基，优选为碳原子数5～20的杂芳香族基取代烷基，可以更优选地举出碳原子数5～16的杂芳香族基取代烷基(例如，使碳原子数1～6的亚烷基与碳原子数4～10的杂芳香族基(杂芳基)键合而成的基团)。作为优选的具体例，可以举出吲哚基甲基、糠基、苯并呋喃基甲基、苯硫基甲基及苯并苯硫基甲基等。
[0220]
其中，r优选为氢原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数7～16的芳香族基取代烷基或fmoc基，更优选为氢原子、甲基、乙基、苄基或fmoc基，进一步优选为氢原子或fmoc基。在r为fmoc基的情况下，通过以后述的1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(dbu)等碱对fmoc基进行脱保护，ya成为-nh2，因此r为fmoc基时与r为氢原子时能够认为是等价。
[0221]
并且，式(1)所表示的化合物可以具有如下基团，即，具备作为环a上具有的取代基、rb上具有的取代基或ra而具有连结有ya及rb的亚甲基的环a的基团或具备具有连结有ya及rb的亚甲基的环a及ya的基团。即，式(1)所表示的化合物可以为二聚体等多聚体。从合成容易度的观点考虑，作为多聚体，优选为二聚体～六聚体，更优选为二聚体～四聚体，尤其优选为二聚体。
[0222]
从脱保护速度、溶剂溶解性及产率的观点考虑，作为式(1)中的环a上的ra的取代数的a优选为1～4的整数，更优选为1～3的整数，尤其优选为1或2。
[0223]
并且，从脱保护速度、溶剂溶解性及产率的观点考虑，作为式(1)中的rb上的rc的取代数的c优选为0～4的整数，更优选为0～2的整数，进一步优选为0或1，尤其优选为0。
[0224]
进而，从脱保护速度、溶剂溶解性及产率的观点考虑，式(1)中的a+c的值为0以上，优选为1～6的整数，更优选为1～4的整数，进一步优选为1～3，尤其优选为1。
[0225]
ra分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团。
[0226]
并且，rc分别独立地表示脂肪族烃基或具有上述脂肪族烃基的有机基团。
[0227]
本说明书中，“具有脂肪族烃基的有机基团”为在其分子结构中具有脂肪族烃基的一价(具有一个键合键)的有机基团。
[0228]“脂肪族烃基”为直链状、支链状或环状的饱和或不饱和的碳原子数5以上的脂肪族烃基，从溶剂溶解性、结晶性及产率的观点考虑，优选为碳原子数5～60的脂肪族烃基，更优选为碳原子数5～30的脂肪族烃基，尤其优选为碳原子数10～30的脂肪族烃基。
[0229]
并且，从溶剂溶解性、结晶性及产率的观点考虑，“脂肪族烃基”优选为碳原子数12以上，更优选为碳原子数14以上，进一步优选为碳原子数16以上，尤其优选为碳原子数18以
上。
[0230]
具有脂肪族烃基的有机基团中的脂肪族烃基的部位并无特别限定，可以存在于末端(一价基团)，也可以存在于除此以外的部位(例如，二价基团)。
[0231]
作为“脂肪族烃基”，可以举出烷基、环烷基、烯基及炔基等，具体而言，可以举出戊基、己基、辛基、癸基、十六烷基、十八烷基、二十基、二十二基、二十四基、月桂基、十三基、肉豆蔻基、油烯基及异硬脂基等一价的基团及从它们衍生的二价的基团(从上述一价的基团去除一个氢原子而获得的二价的基团)或从各种甾基去除羟基等而获得的基团等。
[0232]
并且，作为“烷基”，例如优选为碳原子数5～30的烷基等，例如可以举出戊基、己基、辛基、2-乙基己基、癸基、十六烷基、十八烷基、二十基、二十二基、二十四基、月桂基、十三基、肉豆蔻基及异硬脂基等，优选为十八烷基、二十基、二十二基或二十四基，更优选为二十基、二十二基或二十四基。
[0233]
作为“环烷基”，例如优选为碳原子数5～30的环烷基等，例如可以举出环戊基、环己基、异冰片基及三环癸基等。并且，这些可以反复连结，也可以为2环以上的稠环结构。
[0234]
作为“烯基”，例如优选为碳原子数5～30的烯基等，例如可以举出戊烯基、己烯基及油烯基等。
[0235]
作为“炔基”，例如优选为碳原子数5～30的炔基等，例如可以举出4-戊炔基及5-己烯基等。
[0236]
作为“甾基”，例如，优选为具有胆固醇结构的基团或具有雌二醇结构的基团等。
[0237]
上述有机基团可以进一步经甲硅烷基、具有硅烷氧基结构的烃基及具有全氟烷基结构的有机基团取代。
[0238]
作为上述甲硅烷基，优选为三烷基甲硅烷基，更优选为具有三个碳原子数1～3的烷基的甲硅烷基。
[0239]
作为上述具有硅烷氧基结构的烃基中的硅烷氧基结构，优选为三烷基硅烷氧基结构，更优选为具有三个碳原子数1～3的烷基的硅烷氧基结构。
[0240]
并且，上述具有硅烷氧基结构的烃基优选为具有1～3个硅烷氧基结构。
[0241]
进而，上述具有硅烷氧基结构的烃基的碳原子数优选为10以上，更优选为10～100，尤其优选为16～50。
[0242]
作为上述具有硅烷氧基结构的烃基，可以优选地举出下述式(si)所表示的基团。
[0243]
[化学式编号16]
[0244][0245]
式(si)中，r
si1
表示单键或碳原子数1～3的亚烷基，r
si2
表示碳原子数1～3的亚烷
基，r
si3
及r
si4
分别独立地表示氢原子、碳原子数1～6的烷基或-osir
si5rsi6rsi7
，r
si5
～r
si7
分别独立地表示碳原子数1～6的烷基或芳基。
[0246]
式(si)中的r
si5
～r
si7
分别独立地优选为碳原子数1～6的烷基或苯基，更优选为碳原子数1～6的烷基，尤其优选为碳原子数1～4的直链或支链烷基。
[0247]
上述具有全氟烷基结构的有机基团中的全氟烷基结构优选为碳原子数1～20的全氟烷基结构，更优选为碳原子数5～20的全氟烷基结构，尤其优选为碳原子数7～16的全氟烷基结构。并且，上述全氟烷基结构可以为直链状，也可以具有支链，还可以具有环结构。
[0248]
上述具有全氟烷基结构的有机基团优选为全氟烷基、具有全氟烷基结构的烷基或在全氟烷基结构及烷链中具有酰胺键的烷基。
[0249]
上述具有全氟烷基结构的有机基团的碳原子数优选为5以上，更优选为10以上，进一步优选为10～100，尤其优选为16～50。
[0250]
作为上述具有全氟烷基结构的有机基团，例如可以优选地举出下述所示的基团。
[0251]
[化学式编号17]
[0252][0253]
具有脂肪族烃基的有机基团中的除了脂肪族烃基以外的部位能够任意地设定。例如可以具有-o-、-s-、-coo-、-oconh-、-conh-及除了“脂肪族烃基”以外的烃基(一价的基团或二价的基团)等部位。
[0254]
作为除了脂肪族烃基以外的烃基，例如可以举出碳原子数1～4的脂肪族烃基及芳香族烃基等，具体而言，例如可以使用碳原子数1～4的烷基及芳基等一价的基团以及从它们衍生的二价的基团。
[0255]“芳基”例如优选为碳原子数6～14的芳基等，例如可以举出苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基及2-蒽基等。其中，更优选为碳原子数6～10的芳基，尤其优选为苯基。
[0256]
并且，上述脂肪族烃基及除了上述脂肪族烃基以外的烃基可以经选自卤素原子、氧代基等的取代基取代。
[0257]
在上述ra中，具有脂肪族烃基的有机基团与环a的键合(取代)可以经由存在于上述ra中的脂肪族烃基或上述烃基即直接以碳-碳键合的方式键合，也可以经由存在于上述ra中的-o-、-s-、-coo-、-oconh-、-conh-等部位。从化合物的合成容易度的观点考虑，优选经由-o-、-s-、-coo-或-conh-，尤其优选经由-o-。
[0258]
在本发明所涉及的式(1)所表示的化合物中，从溶剂溶解性、结晶性及产率的观点考虑，所有ra、rb及rc所具有的所有脂肪族烃基的总碳原子数优选为24以上，更优选为24～200，进一步优选为32～100，尤其优选为34～80，最优选为36～80。
[0259]
并且，在本发明所涉及的式(1)所表示的化合物中，从溶剂溶解性、结晶性及产率的观点考虑，所有ra所具有的所有脂肪族烃基的总碳原子数优选为24以上，更优选为24～200，进一步优选为32～100，尤其优选为34～80，最优选为36～80。
[0260]
并且，本发明所涉及的式(1)所表示的化合物为ra、rb及rc中的至少一个脂肪族烃基的碳原子数为12以上的化合物，从溶剂溶解性、结晶性及产率的观点考虑，优选在至少一个ra或rc中具有至少一个碳原子数12以上的脂肪族烃基的化合物，更优选在至少一个ra中具有至少一个碳原子数12～100的脂肪族烃基的化合物，进一步优选具有至少一个碳原子数18～40的脂肪族烃基的化合物，尤其优选具有至少一个碳原子数20～36的脂肪族烃基的化合物。
[0261]
关于本发明所涉及的式(1)所表示的化合物，若ra、rb及rc中的至少一个脂肪族烃基的碳原子数优选为14以上、更优选为16以上、进一步优选为18以上、尤其优选为20以上，则发挥更加优异的效果。认为其原因是因为，由于碳原子数增加而使疏水性在分子整体中所占的贡献率变大，从而变得容易溶解于疏水性溶剂中，并且对于亲水性溶剂，通过碳原子数增加而凝集力进一步增加，从而变得容易进行结晶。
[0262]
进而，从结晶性及产率的观点考虑，上述脂肪族烃基优选为烷基，更优选为直链烷基。
[0263]
并且，从溶剂溶解性、结晶性及产率的观点考虑，一个ra、rb或rc的碳原子数分别独立地优选为12～200，更优选为18～150，进一步优选为18～100，尤其优选为20～80。
[0264]
而且，本发明所涉及的式(1)所表示的化合物所具有的碳原子数12以上的脂肪族烃基包含于ra、rb及rc中的至少一个中，从溶剂溶解性、结晶性及产率的观点考虑，优选包含于ra及rc中的至少一个中，更优选包含于ra中的至少一个中。
[0265]
从产率及肽稠合物的化合物稳定性的观点考虑，式(1)中的m优选为1。并且，从脱离性的观点考虑，式(1)中的m优选为2。
[0266]
从溶剂溶解性、结晶性及产率的观点考虑，式(1)中的rb分别独立地优选为一价的脂肪族烃基或(1+c)价的芳香族基，更优选为碳原子数1～30的一价的烷基或碳原子数6～30的(1+c)价的芳香族基，进一步优选为碳原子数1～26的一价的烷基或碳原子数6～20的(1+c)价的芳香族基，尤其优选为碳原子数1～22的一价的烷基或碳原子数6～10的(1+c)价的芳香族基。
[0267]
rb中的一价的烷基、(1+c)价的芳香族基及(1+c)价的杂芳香族基可以具有取代基。作为上述取代基，并无特别限制，但是可以举出烷氧基、芳氧基、卤素原子、烷基、芳基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷硫基、芳硫基、r
st-co-nr
st-、-con(r
st
)2、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基及将这些组合2个以上而获得的基团等。另外，r
st
表示氢原子、烷基或芳基。
[0268]
作为rb中的(1+c)价的芳香族基，例如可以举出苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基、三氯苯基、甲基苯基(甲苯基)、二甲基苯基(二甲苯基)、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、亚苯基、苯三基、1-萘基、2-萘基、亚萘基及萘三基等。
[0269]
其中，在m＝1且ya为-oh时，从产率的观点考虑，优选为苯基、甲基苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基或三甲氧基苯基，更优选为苯基、甲基苯基或甲氧基苯基。
[0270]
在m＝1且ya为-nhr时，从脱离性的观点考虑，优选为苯基、甲基苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基或三甲氧基苯基，更优选为甲基苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基或三甲氧基苯基。
[0271]
在m＝2且ya为-oh时，从肽稠合物的化合物稳定性的观点考虑，优选为苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基或三氯苯基，更优选为氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基或三氯苯基。
[0272]
作为rb中的(1+c)价的杂芳香族基，可以举出(1+c)价的单环的含氮杂芳香族基、单环的含氧杂芳香族基、单环的含硫杂芳香族基、单环的含氮含氧杂芳香族基、单环的含氮含硫杂芳香族基、二环式含氮杂芳香族基、二环式含氧杂芳香族基、二环式含硫杂芳香族基、二环式含氮含氧杂芳香族基或二环式含氮含硫杂芳香族基等。具体而言，例如可以举出吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶二基、吡啶三基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、苯并呋喃二基、苯并噻吩二基及吲哚二基等。
[0273]
在式(1)中，从溶剂溶解性、结晶性及产率的观点考虑，至少一个ra或rc优选为下述式(f1)、式(a1)、式(b1)或式(e1)中的任一个所表示的基团，更优选为下述式(f1)或式(a1)所表示的基团，尤其优选为下述式(f1)所表示的基团。
[0274]
[化学式编号18]
[0275][0276]
式(f1)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，m9表示1～3的整数，x9分别独立地表示单键、-o-、-s-、-coo-、-oco-、-oconh-、-nhconh-、-nhco-或-conh-，r9分别独立地表示二价的脂肪族烃基，ar1表示(m10+1)价的芳香族基或(m10+1)价的杂芳族基团，m10表示1～3的整数，x
10
分别独立地表示单键、-o-、-s-、-coo-、-oco-、-oconh-、-nhconh-、-nhco-或-conh-，r
10
分别独立地表示一价的脂肪族烃基，r
10
中的至少一个为碳原子数5以上的一价的脂肪族烃基。
[0277]
[化学式编号19]
[0278][0279]
式(a1)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，m20表示1～10的整数，x
20
分别独立地表示单键、-o-、-s-、-coo-、-oco-、-oconh-、-nhconh-、-nhco-或-conh-，r
20
分别独立地表示二价的脂肪族烃基，r
20
中的至少一个为碳原子数5以上的二价的脂肪族烃基。
[0280]
[化学式编号20]
[0281][0282]
式(b1)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，mb表示1或2，b1～b4分别独立地表示0～2的整数，x
b1
～x
b4
分别独立地表示单键、-o-、-s-、-coo-、-oconh-或-conh-，r
b2
及r
b4
分别独立地表示氢原子、甲基或碳原子数5以上的脂肪族烃基，r
b3
表示碳原子数5以上的脂肪族烃基。
[0283]
[化学式编号21]
[0284][0285]
式(e1)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，x
e1
表示单键、-o-、-s-、-nhco-或-conh-，me表示0～15的整数，e1表示0～11的整数，e2表示0～5的整数，x
e2
分别独立地表示单键、-o-、-s-、-coo-、-oconh-、-nhco-或-conh-，r
e2
分别独立地表示氢原子、甲基、具有碳原子数5以上的脂肪族烃基的有机基团。
[0286]
式(f1)中的m9优选为1或2，更优选为1。
[0287]
式(f1)中的x9及x
10
分别独立地优选为-o-、-s-、-coo-、-oconh-或-conh-，更优选为-o-。
[0288]
式(f1)中的r9分别独立地优选为碳原子数1～10的亚烷基，更优选为碳原子数1～4的亚烷基，尤其优选为亚甲基。
[0289]
式(f1)中的r
10
分别独立地优选为碳原子数5～60的一价的脂肪族烃基，更优选为碳原子数12～50的一价的脂肪族烃基，进一步优选为碳原子数18～40的一价的脂肪族烃基，尤其优选为碳原子数20～32的一价的脂肪族烃基。并且，r
10
分别独立地优选为直链烷基或支链烷基，更优选为直链烷基。
[0290]
式(f1)中的m10优选为2或3，更优选为2。
[0291]
式(f1)中的ar1优选为(m10+1)价的芳香族基，更优选为从苯去除(m10+1)个氢原子而获得的基团或从萘去除(m10+1)个氢原子而获得的基团，尤其优选为从苯去除(m10+1)个氢原子而获得的基团。
[0292]
并且，从溶剂溶解性、结晶性及产率的观点考虑，上述式(f1)所表示的基团优选为下述式(f2)所表示的基团。
[0293]
[化学式编号22]
[0294][0295]
式(f2)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，m10表示1～3的整数，m11表示1～3的整数，x
10
分别独立地表示单键、-o-、-s-、-coo-、-oco-、-oconh-、-nhconh-、-nhco-或-conh-，r
10
分别独立地表示碳原子数5以上的一价的脂肪族烃基。
[0296]
式(f2)中的m10、x
10
及r
10
分别与式(f1)中的m10、x
10
及r
10
的含义相同，优选方式也相同。
[0297]
式(f2)中的m11优选为1或2，更优选为1。
[0298]
式(a1)中的m20优选为1或2。
[0299]
式(a1)中的x
20
分别独立地优选为-o-、-s-、-coo-、-oconh-或-conh-，更优选为-o-。
[0300]
式(a1)中的r
20
优选为碳原子数5以上的二价的脂肪族烃基，更优选为碳原子数5～60的二价的脂肪族烃基，进一步优选为碳原子数8～40的二价的脂肪族烃基，尤其优选为碳原子数12～32的二价的脂肪族烃基。并且，r
20
优选为直链亚烷基。
[0301]
式(b1)中的mb优选为1。
[0302]
式(b1)中的b1～b4分别独立地优选为1或2，更优选为1。
[0303]
式(b1)中的x
b1
～x
b4
分别独立地优选为-o-、-s-、-coo-、-oconh-或-conh-，更优选为-o-。
[0304]
式(b1)中的r
b2
及r
b4
分别独立地优选为氢原子、甲基或碳原子数5～60的脂肪族烃基，优选为氢原子、甲基或碳原子数8～40的烷基，尤其优选为氢原子、甲基或碳原子数12～32的烷基。
[0305]
式(b1)中的r
b3
优选为碳原子数5～60的一价的脂肪族烃基，更优选为碳原子数5～60的一价的脂肪族烃基，进一步优选为碳原子数8～40的一价的脂肪族烃基，尤其优选为碳原子数12～32的一价的脂肪族烃基。并且，r
b3
优选为直链烷基。
[0306]
并且，关于本发明所涉及的式(1)所表示的化合物，从溶剂溶解性的观点考虑，作为上述脂肪族烃基，可以优选地举出具有支链的脂肪族烃基，可以更优选地举出以下所示的基团。另外，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，nt2表示3以上的整数，nt3表示设定成下述基团的总碳原子数成为14～300的整数。
[0307]
[化学式编号23]
[0308][0309]
作为式(1)所表示的化合物在环a及rb上可以具有的取代基，并无特别限制，但是可以举出碳原子数1～4的烷基、烷氧基、芳氧基、卤素原子、烷基、卤化烷基、芳基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷硫基、芳硫基、r
st-co-nr
st-、-con(r
st
)2、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基及将这些组合2个以上而获得的基团等。另外，r
st
表示氢原子、烷基或芳基。
[0310]
从脱保护速度、结晶性、溶剂溶解性及产率的观点考虑，上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物优选为下述式(10)或式(20)所表示的化合物，更优选为下述式(10)所表示的化合物。
[0311]
[化学式编号24]
[0312][0313]
式(10)及式(10-a)中，
[0314]
yb表示-oh、-nhr、-sh或-x0，
[0315]
r表示氢原子、烷基、芳香族基取代烷基、杂芳香族基取代烷基或fmoc基，
[0316]
x0表示cl、br或i，
[0317]rr100
表示氢原子、芳基或杂芳基，
[0318]rs
表示取代基或ra，n10表示0～5的整数，相邻的rs可以经由取代基相互连结而形成环，
[0319]rr10
及r
r11
分别独立地表示氢原子、取代基、上述式(10-a)所表示的基团或ra，
[0320]rr10
或r
r11
中的任一者为上述式(10-a)所表示的基团，*表示与r
r10
或r
r11
的连结位置，
[0321]rr12
～r
r17
分别独立地表示氢原子、取代基或ra，
[0322]rs
及r
r10
～r
r17
中的至少一个为ra，
[0323]
ra分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，并且至少一个ra所具有的至少一个上述脂肪族烃基的碳原子数为12以上。
[0324]
[化学式编号25]
[0325][0326]
式(20)及式(20-a)中，
[0327]
yb表示-oh、-nhr、-sh或-x0，
[0328]
r表示氢原子、烷基、芳香族基取代烷基、杂芳香族基取代烷基或9-芴基甲氧基羰基(fmoc基)，
[0329]
x0表示cl、br或i，
[0330]rr200
表示氢原子、烷基、芳基或杂芳基，
[0331]rr201
表示烷基，
[0332]rr20
及r
r21
分别独立地表示氢原子、取代基、上述式(20-a)所表示的基团或ra，
[0333]rr20
或r
r21
中的任一者为上述式(20-a)所表示的基团，
[0334]
*表示与r
r20
或r
r21
的连结位置，
[0335]rr22
～r
r27
分别独立地表示氢原子、取代基或ra，
[0336]rr201
的碳原子数为12以上或者r
r20
～r
r27
中的至少一个为ra，
[0337]
ra分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，并且至少一个ra所具有的至少一个脂肪族烃基的碳原子数为12以上。
[0338]
式(10)或式(20)中的yb、ra、r及x0分别与式(1)中的ya、ra、r及x0的含义相同，优选方式也相同。
[0339]
从脱保护速度、结晶性、溶剂溶解性及产率的观点考虑，式(10)中的r
r100
优选为氢原子或芳基，进而，从肽稠合物的化合物稳定性的观点考虑，尤其优选为氢原子。
[0340]
作为式(10)的rs中的取代基，并无特别限制，但是可以举出烷氧基、芳氧基、卤素原子、烷基、卤化烷基、芳基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷硫基、芳硫基、r
st-co-nr
st-、-con(r
st
)2、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、氰基及将这些组合2个以上而获得的基团等。另外，r
st
表示氢原子、烷基或芳基。并且，rs中的上述取代基优选为碳原子数0～4的基团。
[0341]
其中，作为rs中的上述取代基，更优选为烷氧基、芳氧基、卤素原子、烷基、卤化烷基或芳基，进一步优选为烷氧基或烷基，尤其优选为烷氧基。
[0342]
从脱保护速度的观点考虑，式(10)中的rs优选为取代基，更优选为烷基、烷氧基、芳氧基、卤素原子、卤化烷基或氰基。尤其，在r
r100
为氢原子的情况下，从脱离速度的观点考虑，进一步优选为烷基、烷氧基，尤其优选为甲氧基。并且，在r
r100
为除了氢原子以外的取代基的情况下，从肽稠合物的化合物稳定性的观点考虑，rs优选为卤素原子，更优选为氟原子或氯原子。
[0343]
式(10)中的n10优选为0～3的整数，更优选为0～2的整数。
[0344]
式(10)中的r
r10
及r
r11
分别独立地优选为氢原子、上述式(10-a)所表示的基团或ra，更优选为氢原子或上述式(10-a)所表示的基团。
[0345]
并且，优选式(10)中的r
r11
为至少上述式(10-a)所表示的基团，更优选r
r10
为氢原子，并且r
r11
为上述式(10-a)所表示的基团。
[0346]
式(10)的r
r10
～r
r17
中的取代基与上述rs中的取代基的含义相同，优选方式也相同。
[0347]
式(10)中的r
r12
～r
r17
优选为氢原子、烷氧基、芳氧基、卤素原子、烷基、卤化烷基、氰基或ra，更优选为氢原子、烷氧基、卤素原子、烷基或ra，尤其优选为氢原子或ra。
[0348]
并且，在式(10)中，至少一个ra所具有的至少一个脂肪族烃基的碳原子数为12以上，优选为14以上，更优选为16以上，进一步优选为18以上，尤其优选为20以上且40以下。
[0349]
进而，在式(10)中，优选r
r14
～r
r17
中的至少一个为ra，更优选r
r15
为ra。
[0350]
并且，r
r10
～r
r17
中的ra的数优选为1或2，更优选为1。
[0351]
从脱保护速度、结晶性、溶剂溶解性及产率的观点考虑，式(20)中的r
r200
优选为氢原子或烷基，更优选为氢原子。
[0352]
从脱保护速度、结晶性、溶剂溶解性及产率的观点考虑，式(20)中的r
r201
优选为碳原子数1～30的烷基，更优选为碳原子数8～30的烷基，尤其优选为碳原子数12～24的烷基。
[0353]
式(20)中的r
r20
及r
r21
分别独立地优选为氢原子、上述式(20-a)所表示的基团或ra，更优选为氢原子或上述式(20-a)所表示的基团。
[0354]
并且，优选式(20)中的r
r21
为至少上述式(20-a)所表示的基团，更优选r
r20
为氢原子，并且r
r21
为上述式(20-a)所表示的基团。
[0355]
式(20)的r
r20
～r
r27
中的取代基与上述rs中的取代基的含义相同，优选方式也相同。
[0356]
式(20)中的r
r22
～r
r27
优选为氢原子、烷氧基、芳氧基、卤素原子、烷基、卤化烷基、氰基或ra，更优选为氢原子、烷氧基、卤素原子、烷基或ra，尤其优选为氢原子或ra。
[0357]
并且，在式(20)中，r
r201
为碳原子数12以上或者r
r20
～r
r27
中的至少一个为ra，在具有ra的情况下，至少一个ra所具有的至少一个脂肪族烃基的碳原子数为12以上，优选r
r20
～r
r27
中的至少一个为ra且至少一个ra所具有的至少一个脂肪族烃基的碳原子数为12以上。
[0358]
上述脂肪族烃基的碳原子数优选为14以上，更优选为16以上，进一步优选为18以上，尤其优选为20以上且40以下。
[0359]
在式(20)中，优选r
r24
～r
r27
中的至少一个为ra，更优选r
r25
为ra。
[0360]rr20
～r
r27
中的ra的数优选为1或2，更优选为1。
[0361]
从溶剂溶解性、结晶性及产率的观点考虑，式(10)或式(20)中的ra优选为上述式(f1)、式(a1)、式(b1)或式(e1)中的任一个所表示的基团，更优选为上述式(f1)或式(a1)中的任一个所表示的基团，进一步优选为上述式(f1)所表示的基团，尤其优选为上述式(f2)所表示的基团。
[0362]
并且，从脱保护速度、结晶性、溶剂溶解性及产率的观点考虑，上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物进一步优选为下述式(30)或式(40)所表示的化合物，尤其优选为下述式(40)所表示的化合物。
[0363]
[化学式编号26]
[0364][0365]
式(30)及式(40)中，
[0366]
yb表示-oh、-nhr、-sh或-x0，
[0367]
r表示氢原子、烷基、芳香族基取代烷基、杂芳香族基取代烷基或fmoc基，
[0368]
x0表示cl、br或i，
[0369]
rd表示烷基、芳基或杂芳基，
[0370]
re表示氢原子、烷基、芳基或杂芳基，
[0371]
ra表示碳原子数12以上的脂肪族烃基或具有碳原子数12以上的脂肪族烃基的有机基团，
[0372]ra40
分别独立地表示碳原子数12以上的烷基或碳原子数12以上的烷氧基，m40表示1～3的整数。
[0373]
式(30)或式(40)中的yb、ra、r及x0分别与式(1)中的ya、ra、r及x0的含义相同，优选方式也相同。
[0374]
从脱保护速度、结晶性、溶剂溶解性及产率的观点考虑，式(30)或式(40)中的rd优选为烷基或芳基，更优选为芳基。尤其，在re为氢原子且yb为-oh的情况下，优选为苯基、烷基苯基或烷氧基苯基，在re为氢原子且yb为-nhr的情况下，优选为烷基苯基、烷氧基苯基、二烷基苯基或二烷氧基苯基，更优选为二烷基苯基或二烷氧基苯基。
[0375]
并且，rd的碳原子数优选为1～30，更优选为5～30，尤其优选为6～24。
[0376]
从脱保护速度、结晶性、溶剂溶解性及产率的观点考虑，式(30)或式(40)中的re优选为氢原子、烷基或芳基，更优选为氢原子或芳基，从肽稠合物的化合物稳定性的观点考虑，尤其优选为氢原子。
[0377]
式(40)中的r
a40
分别独立地优选为碳原子数12以上的烷氧基。
[0378]
并且，r
a40
的碳原子数优选为14以上，更优选为16以上，进一步优选为18以上，尤其优选为20以上且40以下。
[0379]
进而，r
a40
在苯环上的取代位置并无特别限制，但是在将上述苯环中的och2基的键
合位置设为1位的情况下，优选为3位～5位中的任一个。
[0380]
式(40)中的m40优选为1或2，更优选为2。
[0381]
式(1)所表示的化合物的分子量并无特别限制，但是从脱保护速度、结晶性、溶剂溶解性及产率的观点考虑，优选为340～3,000，更优选为400～2,000，进一步优选为500～1,500，尤其优选为800～1,300。并且，若分子量为3,000以下，则式(1)在目标物中所占的比例适当，且对式(1)进行脱保护而获得的化合物的比例不会变少，因此生产性优异。
[0382]
作为式(1)所表示的化合物的具体例，可以优选地举出下述所示的化合物，但是当然不限定于这些。另外，me表示甲基，et表示乙基。
[0383]
[化学式编号27]
[0384][0385]
[化学式编号28]
[0386][0387]
[化学式编号29]
[0388][0389]
[化学式编号30]
[0390][0391]
[化学式编号31]
[0392][0393]
[化学式编号32]
[0394][0395]
[化学式编号33]
[0396][0397]
[化学式编号34]
[0398][0399]
[化学式编号35]
[0400][0401]
[化学式编号36]
[0402][0403]
[化学式编号37]
[0404][0405]
[化学式编号38]
[0406][0407]
[化学式编号39]
[0408][0409]
＜式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的制造方法＞
[0410]
作为式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的制造方法，并无特别限定，但是能够参考公知的方法来进行制造。
[0411]
关于用于制造式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的原料化合物，除非另有说明，则可以使用市售的化合物，也能够按照本身公知的方法或基于这些的方法来进行制造。
[0412]
并且，根据需要，可以通过公知的纯化方法来纯化所制造的式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物。例如，能够进行通过再结晶、管柱色谱法等来进行单离及纯化的方法及通过改变溶液温度的方法或改变溶液组成的方法等来进行再沉淀纯化的方法等。
[0413]
式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的合成方法并无特别限定，但是例如能够按照以下方案来进行合成。并且，也能够参考国际公开第2010/113939号中所记载的合成
方法来进行合成。
[0414]
[化学式编号40]
[0415][0416]ral
表示烷基，r
x
表示烷基、芳基或杂芳基，r
100
表示氢原子或or
101
，r
101
表示烷基，x
100
表示cl、br或i，r
102
表示氢原子、烷基或fmoc基。
[0417]
(肽化合物的制造方法)
[0418]
在本发明所涉及的肽化合物的制造方法中，使用上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的工序优选为通过上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物来保护氨基酸化合物或肽化合物的羧基或酰胺基的c末端保护工序。
[0419]
并且，从肽化合物的合成容易性及产率的观点考虑，本发明所涉及的肽化合物的制造方法除了通过上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物来保护氨基酸化合物或肽化合物的羧基或酰胺基的c末端保护工序以外，更优选还包括对在上述c末端保护工序中所获得的n末端被保护且c末端被保护的氨基酸化合物或n末端被保护且c末端被保护的肽化合物的n末端进行脱保护的n末端脱保护工序及使n末端被保护的氨基酸化合物或n末端被保护的肽化合物稠合至在上述n末端脱保护工序中所获得的c末端被保护的氨基酸化合物或c末端被保护的肽化合物的n末端中的肽链延长工序，进一步优选还包括使在上述肽链延长工序中所获得的n末端被保护且c末端被保护的肽化合物沉淀的沉淀工序，尤其优选在上
述沉淀工序之后依次还包括1次以上的如下工序，即，对所获得的n末端被保护且c末端被保护的肽化合物的n末端进行脱保护的工序、使n末端被保护的氨基酸化合物或n末端被保护的肽化合物稠合至所获得的c末端被保护的肽化合物的n末端中的工序及沉淀所获得的n末端被保护且c末端被保护的肽化合物的工序。
[0420]
并且，本发明所涉及的肽化合物的制造方法优选还包括对c末端保护基进行脱保护的c末端脱保护工序。
[0421]
进而，本发明所涉及的肽化合物的制造方法优选在上述c末端保护工序之前还包括将上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物溶解于溶剂中的溶解工序。
[0422]
以下，对上述各工序等进行详细地说明。
[0423]
＜溶解工序＞
[0424]
本发明所涉及的肽化合物的制造方法优选在上述c末端保护工序之前包括将上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物溶解于溶剂中的溶解工序。
[0425]
作为溶剂，能够将通常的有机溶剂用于反应中，但是上述溶剂中的溶解度越高，能够期待越优异的反应性，因此优选选择式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的溶解度高的溶剂。具体而言，可以举出氯仿、二氯甲烷等卤化烃类；1,4-二噁烷、四氢呋喃及环戊基甲醚等非极性有机溶剂等。这些溶剂可以以适当比例混合2种以上并进行使用。并且，在上述卤化烃类或非极性有机溶剂中，只要式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物能够溶解，则可以以适当比例混合并使用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；乙腈、丙腈等腈类；丙酮、2-丁酮等酮类；n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类。
[0426]
并且，可以使用organic process research&development、2017、21、3、365-369所述的溶剂。
[0427]
＜c末端保护工序＞
[0428]
本发明所涉及的肽化合物的制造方法优选包括通过上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物来保护氨基酸化合物或肽化合物的羧基或酰胺基的c末端保护工序。
[0429]
作为在上述c末端保护工序中所使用的氨基酸化合物或肽化合物，并无特别限制，能够使用公知的化合物，但是优选为n末端被保护的氨基酸化合物或n末端被保护的肽化合物，更优选为fmoc保护氨基酸化合物或fmoc保护肽化合物。
[0430]
并且，除了在上述c末端保护工序中所使用的氨基酸化合物或肽化合物中的c末端部分以外的羟基、氨基、羰基、酰胺基、咪唑基、吲哚基、胍基、巯基等优选通过后述的保护基等公知的保护基进行保护。
[0431]
作为反应基质的氨基酸化合物或肽化合物的使用量相对于上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的1摩尔当量优选为1摩尔当量～10摩尔当量，更优选为1摩尔当量～5摩尔当量，进一步优选为1摩尔当量～2摩尔当量，尤其优选为1摩尔当量～1.5摩尔当量。
[0432]
在使用式(1)中的ya为-oh或-sh的上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的情况下，可以优选地举出在不影响反应的溶剂中在稠合添加剂(稠合活化剂)的存在下添加稠合剂或者使其在酸催化剂中进行反应。
[0433]
在使用式(1)中的ya为-nhr的上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的情况下，可以优选地举出在稠合添加剂(稠合活化剂)的存在下添加稠合剂或者使稠合剂与碱
进行反应。
[0434]
稠合添加剂的使用量相对于上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的1摩尔当量优选为0.05摩尔当量～1.5摩尔当量。
[0435]
作为稠合剂，在肽合成中通常使用的稠合剂在本发明中也能够不受限制地使用，且并不限定于此，但是例如可以举出4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(dmt-mm)、o-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu)、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hatu)、o-(6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hbtu(6-cl))、o-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(tbtu)、o-(6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(tctu)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亚乙基氨氧基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(comu)、二环己碳二酰亚胺(dcc)、二异丙基碳二酰亚胺(dic)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edc)、其盐酸盐(edc
·
hcl)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(pybop)等。
[0436]
其中，优选为dic、edc、edc
·
hcl、dmt-mm、hbtu、hatu或comu。
[0437]
稠合剂的使用量相对于上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的1摩尔当量优选为1摩尔当量～10摩尔当量，更优选为1摩尔当量～5摩尔当量。
[0438]
作为用于稠合反应的酸催化剂，能够不受限制地使用在肽合成中通常使用的酸催化剂，例如可以举出甲磺酸、三氟甲磺酸及对甲苯磺酸等。
[0439]
其中，优选为甲磺酸、对甲苯磺酸。
[0440]
酸催化剂的使用量相对于上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的1摩尔当量优选为超过0摩尔当量且4.0摩尔当量，更优选为0.05摩尔当量～1.5摩尔当量，进一步优选为0.1摩尔当量～0.3摩尔当量。
[0441]
在上述c末端保护工序中，为了促进反应或抑制消旋反应(racemization)等副反应，优选添加稠合活化剂。
[0442]
本发明中的稠合活化剂在与稠合剂的共存下，将氨基酸引导至相对应的活性酯、对称酸酐等中来使其易于形成肽键合(酰胺键)的试剂。
[0443]
作为稠合活化剂，能够不受限制地使用在肽合成中通常使用的稠合活化剂，例如可以举出4-二甲基氨基吡啶、n-甲基咪唑、硼酸衍生物、1-羟基苯并三唑(hobt)、乙基1-羟基三唑-4-羧酸酯(hoct)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(hoat)、3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮(hoobt)、n-羟基丁二酰亚胺(hosu)、n-羟基琥珀酰亚胺(hopht)、n-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧基酰亚胺(honb)、五氟苯酚及乙基(羟亚氨基)氰基乙酸酯(oxyma)等。其中，优选为4-二甲基氨基吡啶、hobt、hoct、hoat、hoobt、hosu、honb或oxyma。
[0444]
活化剂的使用量相对于氨基酸化合物或肽化合物优选为超过0摩尔当量且4.0摩尔当量，更优选为0.1摩尔当量～1.5摩尔当量。
[0445]
作为碱，能够不受限制地使用在肽合成中通常使用的碱，例如可以举出二异丙基乙胺等叔胺等。
[0446]
作为溶剂，能够优选地使用在上述溶解工序中所述的溶剂。
[0447]
反应温度并无特别限制，但是优选为-10℃～80℃，更优选为0℃～40℃。反应时间并无特别限制，但是优选为1小时～30小时。
[0448]
关于反应的进行的确认，能够适用与通常的液相有机合成反应相同的方法。即，能
够使用薄层硅胶色谱法、高效液相色谱法及nmr等来追踪反应。
[0449]
并且，通过上述c末端保护工序所获得的n末端被保护且c末端被保护的氨基酸化合物或n末端被保护且c末端被保护的肽化合物可以进行纯化。
[0450]
例如，为了使所获得的n末端被保护且c末端被保护的氨基酸化合物或n末端被保护且c末端被保护的肽化合物溶解于溶剂中，并在进行所期望的有机合成反应之后对所获得的产物进行单离，可以优选地举出使溶解有n末端被保护且c末端被保护的氨基酸化合物或n末端被保护且c末端被保护的肽化合物的溶剂改变(例如，溶剂组成的变更、溶剂种类的变更)并使其再沉淀的方法。
[0451]
具体而言，例如，在如n末端被保护且c末端被保护的氨基酸化合物或n末端被保护且c末端被保护的肽化合物溶解的条件下进行反应，并在反应后蒸馏去除溶剂之后进行溶剂取代，或者在反应后不蒸馏去除溶剂而向反应系统添加极性溶剂，由此沉淀凝集物并去除杂质。作为取代溶剂，单独或混合使用甲醇、乙腈、水等极性有机溶剂。即，在如n末端被保护且c末端被保护的氨基酸化合物或n末端被保护且c末端被保护的肽化合物溶解的条件下进行反应，并在反应后作为溶剂取代，例如对于溶解使用卤化溶剂、thf等而对于沉淀化使用甲醇、乙腈或水等极性有机溶剂。
[0452]
＜n末端脱保护工序＞
[0453]
本发明所涉及的肽化合物的制造方法优选包括对在上述c末端保护工序中所获得的n末端被保护且c末端被保护的氨基酸化合物或n末端被保护且c末端被保护的肽化合物的n末端进行脱保护的n末端脱保护工序。
[0454]
作为n末端的保护基，能够使用肽化学等技术领域中通常使用的后述氨基的保护基，但是在本发明中，可以优选地使用boc基、苄氧基羰基(以下，也称为cbz基或z基。)或fmoc基。
[0455]
脱保护条件通过该临时保护基的种类进行适当选择，但是优选为能够通过与源自上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的保护基的去除不同的条件进行脱保护的基团。例如，在为fmoc基的情况下，通过碱处理来进行，且在为boc基的情况下，通过酸处理来进行。该反应在不影响反应的溶剂中进行。
[0456]
作为碱，可以举出二甲胺、二乙胺等仲胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(dbu)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(dbn)等没有亲核性的有机碱等。
[0457]
作为溶剂，能够优选地使用在上述溶解工序中所述的溶剂。
[0458]
＜肽链延长工序＞
[0459]
本发明所涉及的肽化合物的制造方法优选包括使n末端被保护的氨基酸化合物或n末端被保护的肽化合物稠合至在上述n末端脱保护工序中所获得的c末端被保护的氨基酸化合物或c末端被保护的肽化合物的n末端中的肽链延长工序。
[0460]
在上述肽链延长工序中使用上述稠合剂及稠合添加剂等，且在肽化学领域中通常使用的肽合成条件下优选地进行。
[0461]
作为n末端被保护的氨基酸化合物或n末端被保护的肽化合物，并无特别限制，能够使用所期望的化合物，但是能够优选地使用fmoc保护氨基酸化合物或fmoc保护肽化合物。
[0462]
并且，除了n末端被保护的氨基酸化合物或n末端被保护的肽化合物中的c末端部分以外的羟基、氨基、羰基、酰胺基、咪唑基、吲哚基、胍基、巯基等优选通过后述的保护基等公知的保护基进行保护。
[0463]
＜沉淀工序＞
[0464]
本发明所涉及的肽化合物的制造方法优选包括使在上述肽链延长工序中所获得的n末端被保护且c末端被保护的肽化合物沉淀的沉淀工序。
[0465]
上述沉淀工序能够以与上述的可以在上述c末端保护工序之后进行的纯化中的沉淀方法相同的方式进行。
[0466]
＜链延长＞
[0467]
本发明所涉及的肽化合物的制造方法优选在上述沉淀工序之后依次还包括1次以上的如下工序，即，对所获得的n末端被保护且c末端被保护的肽化合物的n末端进行脱保护的工序、使n末端被保护的氨基酸化合物或n末端被保护的肽化合物稠合至所获得的c末端被保护的肽化合物的n末端中的工序及沉淀所获得的n末端被保护且c末端被保护的肽化合物的工序。
[0468]
通过反复进行上述3工序，能够容易地进行所获得的肽化合物的链延长。
[0469]
上述3工序中的各工序能够以与上述相对应的各工序相同的方式进行。
[0470]
＜c末端脱保护工序＞
[0471]
本发明所涉及的肽化合物的制造方法优选还包含对c末端保护基进行脱保护的c末端脱保护工序。
[0472]
在上述c末端脱保护工序中，去除具有所期望的氨基酸残基数的c末端被保护的肽化合物中的通过上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物所形成的c末端保护基，从而能够获得作为最终目标物的肽化合物。
[0473]
作为c末端保护基的去除方法，可以优选地举出使用了酸性化合物的脱保护方法。
[0474]
例如，可以举出添加酸催化剂的方法或使用金属催化剂并添加氢的方法。作为酸催化剂，可以举出三氟乙酸(tfa)、盐酸、三氟乙醇(tfe)、六氟异丙醇(hfip)及乙酸等，对于不会被强酸分解的肽，优选为tfa，对于被强酸分解的肽，优选为tfe、hfip或乙酸。关于酸的浓度，能够根据所延伸的氨基酸的侧链保护基及脱保护条件来进行适当选择，且相对于所使用的溶剂的总质量可以举出1质量％～100质量％。
[0475]
并且，tfa的浓度优选为70质量％以下，更优选为50质量％以下，进一步优选为30质量％以下，尤其优选为10质量％以下。
[0476]
tfa的浓度相对于所使用的溶剂的总体积优选为10体积％以下，更优选为5体积％以下，进一步优选为5体积％以下，尤其优选为1体积％以下。下限值优选为0.01体积％，更优选为0.1体积％，进一步优选为0.5体积％。
[0477]
脱保护时间优选为5小时以下，更优选为3小时以下，进一步优选为1小时以下。
[0478]
在本发明中，即使在弱酸条件下也能够进行c末端保护基的脱保护，且能够抑制所获得的肽的副反应。
[0479]
关于通过本发明所涉及的肽化合物的制造方法所获得的作为最终目标物的肽化合物，能够按照肽化学中常用的方法来进行单离纯化。例如，通过对反应混合物进行抽取清洗、结晶、色谱等，能够对作为最终目标物的肽化合物进行单离纯化。
[0480]
通过本发明所涉及的肽化合物的制造方法所制造的肽的种类并无特别限定，但是肽化合物的氨基酸残基数例如优选为数十以下左右。与现有的或未知的合成肽或天然肽相同地，通过本发明所涉及的肽化合物的制造方法所获得的肽能够利用于各种各样的领域，例如能够利用于药剂、食品、化妆品、电子材料及生物传感器等领域，但是并不限定于此。
[0481]
本发明所涉及的肽化合物的制造方法也能够在不影响下一工序的反应的范围内适当省略上述沉淀工序。
[0482]
在本发明所涉及的肽化合物的制造方法中所使用的氨基酸化合物及肽化合物具有羟基、氨基、羧基、羰基、胍基及巯基等的情况下，在这些基团中可以导入有如在肽化学等中通常使用的保护基，并在反应后根据需要去除保护基，由此能够获得目标化合物。
[0483]
作为羟基的保护基，例如可以举出碳原子数1～6的烷基、芳基、三苯甲基、碳原子数7～10的芳烷基、甲酰基、碳原子数1～6的酰基、苯甲酰基、碳原子数7～10的芳烷基-羰基、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、甲硅烷基及碳原子数2～6的烯基等。这些基团可以经选自包括卤素原子、碳原子数1～6的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基)及硝基的组中的1个～3个取代基取代。
[0484]
作为氨基的保护基，例如可以举出甲酰基、碳原子数1～6的酰基、碳原子数1～6的烷氧基羰基、苯甲酰基、碳原子数7～10的芳烷基-羰基、碳原子数7～14的芳烷氧基羰基、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、1-(4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohex-1-ylidene)-3-methylbutyl基(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧环己烯-1-亚基)-3-甲基丁基)、邻苯二甲酰基、n,n-二甲氨基亚甲基、甲硅烷基及碳原子数2～6的烯基等。这些基团可以经选自包括卤素原子、碳原子数1～6的烷氧基及硝基的组中的1个～3个取代基取代。
[0485]
作为羧基的保护基，例如可以举出上述羟基的保护基及三苯甲基等。
[0486]
作为羰基的保护基，例如可以举出环状缩醛(例如，1,3-二噁烷)及非环状缩醛(例如，二(碳原子数1～6的烷基)缩醛)等。
[0487]
作为胍基的保护基，例如可以举出2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基、2,3,4,5,6-五甲基苯磺酰基、甲苯磺酰基及硝基等。
[0488]
作为巯基(硫醇基)的保护基，例如可以举出三苯甲基、4-甲基苄基、乙酰氨基甲基、叔丁基及叔丁硫基等。
[0489]
这些保护基的去除方法只要基于公知的方法、例如，protectivegroups in organic synthesis，john wiley and sons刊(1980)中所记载的方法等进行即可。例如，可以利用使用酸、碱、紫外光、肼、苯基肼、n-甲基二硫胺甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基硅烷基卤化物等的方法、还原法等。
[0490]
(保护基形成用试剂)
[0491]
本发明所涉及的保护基形成用试剂包含下述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物。
[0492]
[化学式编号41]
[0493][0494]
式(1)中，
[0495]
环a表示稠合多环芳香族烃环，
[0496]
ya表示-oh、-nhr、sh或-x0，
[0497]
r表示氢原子、烷基、芳香族基取代烷基或杂芳香族基取代烷基或者9-芴基甲氧基羰基(fmoc基)，
[0498]
x0表示cl、br或i，
[0499]
ra分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，rb分别独立地表示1价的脂肪族烃基、(1+c)价的芳香族基或(1+c)价的杂芳香族基，rc分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，
[0500]
m表示1或2，a表示0～5的整数，c表示0～5的整数，在a及c一同为0的情况下，rb为1价的脂肪族烃基，ra、rb及rc中的至少一个上述脂肪族烃基的碳原子数为12以上。
[0501]
本发明所涉及的保护基形成用试剂优选为羧基或酰胺基的保护基形成用试剂，更优选为氨基酸化合物或肽化合物的c末端保护基形成用试剂。
[0502]
本发明所涉及的保护基形成用试剂中的式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的优选方式与上述本发明所涉及的式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的优选方式相同。
[0503]
本发明所涉及的保护基形成用试剂可以为固体状试剂，也可以为液体状试剂。
[0504]
本发明所涉及的保护基形成用试剂中的式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的含量并无特别限制，但是相对于保护基形成用试剂的总质量优选为0.1质量％～100质量％，更优选为1质量％～100质量％，进一步优选为3质量％～100质量％。
[0505]
本发明所涉及的保护基形成用试剂可以包含除了式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物以外的其他成分。
[0506]
作为其他成分，能够包含公知的成分。例如可以举出水、有机溶剂、抗氧化剂及ph调节剂等。
[0507]
(式(1a)所表示的稠合多环芳香族烃化合物)
[0508]
本发明所涉及的化合物为下述式(1a)所表示的稠合多环芳香族烃化合物。
[0509]
[化学式编号42]
[0510][0511]
式(1a)中，
[0512]
环a表示稠合多环芳香族烃环，
[0513]
ya表示-oh、-nhr、-sh或-x0，
[0514]
r表示氢原子、碳原子数10以下的烷基、芳香族基取代烷基或杂芳香族基取代烷基或者9-芴基甲氧基羰基(fmoc基)，
[0515]
x0表示cl、br或i，
[0516]
ra分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，
[0517]
rb分别独立地表示1价的脂肪族烃基、(1+c)价的芳香族基或(1+c)价的杂芳香族基，
[0518]
rc分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，
[0519]
m表示1或2，
[0520]
a表示0～5的整数，
[0521]
c表示0～5的整数，
[0522]
在a及c一同为0的情况下，rb为1价的脂肪族烃基，
[0523]
ra、rb及rc中的至少一个上述脂肪族烃基的碳原子数为18以上，
[0524]
在rb为1价的脂肪族烃基的情况下，包含碳原子数为18以上的直链的饱和脂肪族烃基。
[0525]
作为本发明所涉及的化合物的式(1a)所表示的稠合多环芳香族烃化合物为新颖的化合物，且能够优选地用于肽化合物的制造中。其中，能够优选地用作保护基形成用试剂，能够更优选地用作羧基或酰胺基的保护基形成用试剂，能够尤其优选地用作氨基酸化合物或肽化合物的c末端保护基形成用试剂。
[0526]
关于本发明所涉及的化合物中的式(1a)所表示的稠合多环芳香族烃化合物，在至少一个ra、rc或rb为烷基的情况下，至少一个ra所具有的至少一个脂肪族烃基的碳原子数为18以上，除此以外，与在本发明所涉及的肽化合物的制造方法中所述的式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物相同，且除了后述优选方式以外的优选方式也相同。
[0527]
关于上述式(1a)所表示的稠合多环芳香族烃化合物，在至少一个ra、rc或rb为烷基的情况下，rb或rc所具有的至少一个脂肪族烃基的碳原子数为18以上，从溶剂溶解性、结晶性及产率的观点考虑，在至少一个ra中，优选rb或rc所具有的至少一个脂肪族烃基的碳原子数为18～100，更优选rb或rc所具有的至少一个脂肪族烃基的碳原子数为18～40，进一步优选rb或rc所具有的至少一个脂肪族烃基的碳原子数为20～36。
[0528]
从脱保护速度、结晶性、溶剂溶解性及产率的观点考虑，上述式(1a)所表示的稠合多环芳香族烃化合物优选为下述式(10a)或式(20a)所表示的化合物，更优选为下述式
(10a)所表示的化合物。
[0529]
[化学式编号43]
[0530][0531]
式(10a)及式(10a-a)中，
[0532]
yb表示-oh、-nhr、-sh或-x0，
[0533]
r表示氢原子、碳原子数10以下的烷基、芳香族基取代烷基或杂芳香族基取代烷基或者9-芴基甲氧基羰基(fmoc基)，
[0534]
x0表示cl、br或i，
[0535]rr100
表示氢原子、芳基或杂芳基，
[0536]rs
分别独立地表示取代基或ra，n10表示0～5的整数，相邻的rs可以经由取代基相互连结而形成环，
[0537]rr10
及r
r11
分别独立地表示氢原子、取代基、上述式(10a-a)所表示的基团或ra，
[0538]rr10
或r
r11
中的任一者为上述式(10a-a)所表示的基团，
[0539]
*表示与r
r10
或r
r11
的连结位置，
[0540]rr12
～r
r17
分别独立地表示氢原子、取代基或ra，
[0541]rs
及r
r10
～r
r17
中的至少一个为ra，
[0542]
ra分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，并且至少一个ra所具有的至少一个所述脂肪族烃基的碳原子数为18以上。
[0543]
[化学式编号44]
[0544][0545]
式(20a)及式(20a-a)中，
[0546]
yb表示-oh、-nhr、-sh或-x0，
[0547]
r表示氢原子、碳原子数10以下的烷基、芳香族基取代烷基或杂芳香族基取代烷基或者9-芴基甲氧基羰基(fmoc基)，
[0548]
x0表示cl、br或i，
[0549]rr200
表示氢原子、烷基、芳基或杂芳基，
[0550]rr201
表示脂肪族烃基，
[0551]rr20
及r
r21
分别独立地表示氢原子、取代基、上述式(20a-a)所表示的基团或ra，
[0552]rr20
或r
r21
中的任一者为上述式(20a-a)所表示的基团，
[0553]
*表示与r
r20
或r
r21
的连结位置，
[0554]rr22
～r
r27
分别独立地表示氢原子、取代基或ra，
[0555]
在rb为脂肪族烃基的情况下，包含碳原子数18以上且直链的饱和脂肪族烃基或者r
r20
～r
r27
中的至少一个为ra，ra分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，并且至少一个ra所具有的至少一个上述脂肪族烃基的碳原子数为18以上。
[0556]
关于上述式(10a)所表示的化合物，至少一个ra所具有的至少一个脂肪族烃基的碳原子数为18以上，除此以外，与在上述本发明所涉及的肽化合物的制造方法中所述的式(10)所表示的化合物相同，且除了后述优选方式以外的优选方式也相同。
[0557]
关于上述式(20a)所表示的化合物，至少一个ra所具有的至少一个脂肪族烃基的碳原子数为18以上，除此以外，与在上述本发明所涉及的肽化合物的制造方法中所述的式(20)所表示的化合物相同，且除了后述优选方式以外的优选方式也相同。
[0558]
上述式(10a)或式(20a)中的任一个所表示的化合物中的ra与上述式(1a)所表示的稠合多环芳香族烃化合物中的ra的含义相同，优选方式也相同。
[0559]
并且，上述式(1a)所表示的稠合多环芳香族烃化合物能够以与上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物相同的方式进行合成。
[0560]
实施例
[0561]
以下，举出实施例对本发明的实施方式进行进一步具体地说明。关于以下的实施例所示的材料、使用量、比例、处理内容及处理顺序等，只要不脱离本发明的实施方式的宗旨，则能够进行适当地变更。从而，本发明的实施方式的范围并不限定于以下所示的具体例。另外，除非另有说明，则“份”、“％”为质量基准。
[0562]
除非另有说明，则基于管柱色谱法的纯化使用自动纯化装置isolera(biotage公司制)或中压液相色谱法yflc-wprep2xy.n(yamazen corporation制)。
[0563]
除非另有说明，则二氧化硅管柱色谱法中的载体使用snapkp-sil cartridge(biotage公司制)、hi-flash columns w001、w002、w003、w004或w005(yamazen corporation.制)。
[0564]
用于管柱色谱法的洗脱液中的混合比为体积比。例如，“己烷:乙酸乙酯的梯度洗提＝50:50～0:100”表示使50％己烷/50％乙酸乙酯的洗脱液最终变成0％己烷/100％乙酸乙酯的洗脱液。
[0565]
并且，例如，“己烷:乙酸乙酯的梯度洗提＝50:50～0:100、甲醇:乙酸乙酯的梯度洗提＝0:100～20:80”表示使50％己烷/50％乙酸乙酯的洗脱液变成0％己烷/100％乙酸乙酯的洗脱液之后，最终变成20％甲醇/80％乙酸乙酯的洗脱液。
[0566]
关于ms光谱，使用acquity sqd lc/ms system(waters corporation.制、离子化法：esi(electrospray ionization、电喷洒离子化)法)进行了测定。
[0567]
关于nmr光谱，使用四甲硅烷作为内部基准，且使用bruker av300(bruker公司制、300mhz)或bruker av400(bruker公司制、400mhz)进行测定，并将所有δ值均以ppm表示。
[0568]
＜保护基形成用试剂(化合物(1-1))的合成＞
[0569]
[化学式编号45]
[0570][0571]
关于中间体(1-1)，通过欧洲专利申请公开第2518041号说明书中所记载的方法进行了合成。
[0572]
将中间体(1-1)(3.00g、3.87mmol)、6-羟基-2-萘甲醛(1.33g、7.72mmol)、碳酸钾(2.14g、15.5mmol)、n-甲基吡咯烷酮(nmp、40ml)进行混合，并在氮气气氛下以100℃搅拌了6小时。将反应溶液降温至室温(25℃、以下相同)，并通过环戊基甲醚及水进行了抽取。将通过在所获得的有机层中添加甲醇而析出的固体进行过滤并使其减压干燥，从而获得了中间体(1-2)(3.06g、产率86.8％)。
[0573]
在氮气气氛下，将中间体(1-2)(912mg、1.00mmol)、四氢呋喃(thf、10ml)进行混合并降温至0℃之后，滴加了苯基溴化镁四氢呋喃溶液(1.0mol/l)(2.0ml、2.00mmol)。将反应溶液升温至室温(rt)，并搅拌了2小时。进而，在降温至0℃之后，缓慢地滴加水(0.5ml)，并通过环戊基甲醚及饱和氯化铵水溶液进行了抽取。进行分液，并将通过在所获得的有机层中添加甲醇而析出的固体进行过滤并使其干燥，从而获得了化合物(1-1)(917mg、产率92.6％)。
[0574]1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ＝0.88(6h，t)，1.19-1.80(80h，m)，2.27(1h，d)，3.94(4h，t)，5.09(2h，s)，5.98(1h，d)，6.41(1h，t)，6.60(2h，d)，7.17(1h，d)，7.23(1h，dd)，7.22(1h，dd)，7.28(1h，dd)，7.34(2h，t)，7.39(1h，d)，7.42(2h，d)，7.67(1h，d)，7.74(1h，d)，7.81(1h，s).
[0575]
＜保护基形成用试剂(化合物(1-2))的合成＞
[0576]
以与上述化合物(1-1)相同的方式进行合成，从而获得了下述化合物(1-2)。
[0577]
[化学式编号46]
[0578][0579]1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ＝0.88(6h，t)，1.19-1.80(80h，m)，2.21(1h，d)，3.79(3h，s)，3.94(4h，t)，5.08(2h，s)，5.95(1h，d)，6.41(1h，t)，6.60(2h，d)，6.87(2h，d)，7.17(1h，d)，7.22(1h，dd)，7.32(2h，d)，7.37(1h，dd)，7.66(1h，d)，7.73(1h，d)，7.80(1h，s).
[0580]
能够以与上述化合物(1-2)相同的方法来合成下述化合物(1-3)及化合物(1-4)。
[0581]
[化学式编号47]
[0582][0583]
＜保护基形成用试剂(化合物(1-n-1))的合成＞
[0584]
[化学式编号48]
[0585][0586]
将化合物(1-2)(1.02g、1.00mmol)、(9h-芴-9-基甲氧基)羧酰胺(1.20g、5.00mmol)、氯仿(15ml)进行混合并升温至50℃之后，向反应溶液滴加了在氯仿(5ml)中稀释甲磺酸(msoh、10.3μl、0.15mmol)而获得的溶液。使反应溶液加热回流并搅拌了2小时。将溶液降温至室温，通过氯仿及饱和碳酸氢钠水溶液进行抽取之后，通过硫酸钠将所获得的有机层进行干燥并过滤，并且将滤液减压浓缩。将通过在所获得的粗产物中添加甲醇而析出的固体进行过滤并使其减压干燥，从而获得了中间体(1-3)(770mg、产率62.0％)。
[0587]
将中间体(1-3)(1.09g、0.806mmol)、四氢呋喃(8ml)进行混合之后，加入二氮杂双环十一碳烯(dbu、245μl、1.61mmol)，并在室温下搅拌了2小时。在反应结束后，加入乙腈(80ml)并进行搅拌，且将沉淀物进行过滤并使其减压干燥，从而获得了化合物(1-n-1)(810mg、产率98.7％)。
[0588]1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ＝0.88(6h，t)，1.19-1.80(80h，m)，3.78(3h，s)，3.94(4h，t)，5.08(2h，s)，5.30(1h，s)，6.40(1h，t)，6.60(2h，d)，6.85(2h，d)，7.16(1h，d)，7.22(1h，dd)，7.31(2h，d)，7.36(1h，dd)，7.64(1h，d)，7.73(1h，d)，7.80(1h，s).
[0589]
能够以与上述化合物(1-n-1)相同的方法来合成下述化合物(1-n-2)。
[0590]
[化学式编号49]
[0591][0592]
＜保护基形成用试剂(化合物(2-1)、化合物(2-2))的合成＞
[0593]
[化学式编号50]
[0594][0595]
将中间体(1-1)(12.0g、15.5mmol)、6-羟基-2-萘甲酸甲酯(6.26g、30.9mmol)、碳酸钾(8.55g、61.9mmol)、n-甲基吡咯烷酮(nmp、155ml)进行混合，并在氮气气氛下以100℃搅拌了4小时。将反应溶液降温至室温，并通过环戊基甲醚及水进行了抽取。将通过在所获得的有机层中添加甲醇而析出的固体进行过滤并使其减压干燥，从而获得了中间体(1-2)(13.8g、产率94.6％)。
[0596]
在氮气气氛下，将中间体(2-1)(2.50g、2.66mmol)、四氢呋喃(5ml)进行混合并降温至0℃之后，滴加了3,5-二氯苯基溴化镁四氢呋喃溶液(0.5mol/l)(21.2ml、10.6mmol)。将反应溶液升温至室温，并搅拌了2小时。进而，在降温至0℃之后，缓慢地滴加水(0.5ml)，并通过环戊基甲醚及饱和氯化铵水溶液进行了抽取。通过硫酸钠将所获得的有机层进行干燥并过滤，并且将滤液减压浓缩。通过将所获得的粗产物用于管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝19:1～9:1)来进行纯化，从而获得了化合物(2-1)(2.78g、产率87.0％)。
[0597]1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ＝0.88(6h，t)，1.21-1.80(80h，m)，2.86(1h，s)，3.94(4h，t)，5.11(2h，s)，6.42(1h，t)，6.61(2h，s)，7.20(1h，d)，7.23(4h，d)，7.25～7.28(2h，m)，7.33(2h，t)，7.47(1h，d)，7.69(1h，d)，7.73(1h，d).
[0598]
将化合物(2-1)(1.50g、1.25mmol)、二氯甲烷(12.5ml)进行混合之后，滴加乙酸溴化物(279μl、3.74mmol)，并在30℃下搅拌了3小时。在将反应溶液进行减压浓缩之后，将乙腈加入到残渣中，且将所产生的析出物进行过滤并使其减压干燥，从而获得了化合物(2-2)(1.58g、产率100％)。
[0599]1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ＝0.88(6h，t)，1.21-1.80(80h，m)，3.94(4h，t)，5.12(2h，s)，6.42(1h，t)，6.61(2h，d)，7.18(1h，d)，7.20～7.28(6h，m)，7.36(2h，t)，7.54(1h，dd)，7.63(1h，d)，7.73(1h，d).
[0600]
＜用于比较的保护基形成用试剂(比较化合物(1-1))的合成＞
[0601]
[化学式编号51]
[0602][0603]
关于比较化合物(1-1)，通过国际公开第2010/113939号说明书中所记载的方法进行了合成。
[0604]
＜用于比较的保护基形成用试剂(比较化合物(1-n-1))的合成＞
[0605]
[化学式编号52]
[0606][0607]
关于比较化合物(1-n-1)，也相同地通过国际公开第2010/113939号说明书中所记载的方法进行了合成。
[0608]
＜用于比较的保护基形成用试剂(比较化合物(2-1))的合成＞
[0609]
[化学式编号53]
[0610][0611]
关于比较化合物(2-1)，通过国际公开第2010/104169号说明书中所记载的方法进行了合成。
[0612]
(实施例1)
[0613]
＜保护氨基酸化合物(n末端被保护且c末端被保护的氨基酸(1-1))的合成＞
[0614]
[化学式编号54]
[0615][0616]
在室温下，将化合物(1-2)(306mg、0.30mmol)、n-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-l-亮氨酸(fmoc-leu-oh、159mg、0.45mmol)、四氢呋喃(1.5ml)进行混合，并添加了4-二甲基氨基吡啶(dmap、7.0mg、0.06mmol)、二异丙基碳二酰亚胺(69.7μl、0.45mmol)。将反应溶液搅拌1小时之后，将通过添加甲醇(15ml)而析出的固体进行过滤并使其减压干燥，从而获得了n-保护c-保护氨基酸(1-1)(380mg、95.5％)。
[0617]
另外，fmoc表示9-芴基甲氧基羰基，leu表示亮氨酸残基。
[0618]
(实施例2及比较例1)
[0619]
与获得n-保护c-保护氨基酸(1-1)的方法相同地，使化合物(1-1)、比较化合物(1-1)与n-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-l-亮氨酸进行稠合，从而合成了相对应的n-保护c-保护氨基酸。
[0620]
〔评价1〕
[0621]
＜溶液稳定性＞
[0622]
使所获得的n-保护c-保护氨基酸(10mg)及2,6-二-叔丁基-4-甲苯酚(内部标准：8mg)分别溶解于四氢呋喃溶液(20ml)及乙酸(2ml)中，在室温下经过3天之后，求出残余的n-保护c-保护氨基酸的量，并根据下述基准进行了评价。将其结果示于表1中。
[0623]
关于溶液稳定性的评价，将“b”以上的情况设为合格。将结果示于表1中。
[0624]
另外，溶液稳定性越高，肽的稳定性越高，从而可以说能够抑制副反应且产率优异。
[0625]-评价基准-[0626]“a”：残余率为99％以上。
[0627]“b”：残余率为97％以上且小于99％。
[0628]“c”：残余率为95％以上且小于97％。
[0629]“d”：残余率小于95％。
[0630]
[表1]
[0631] 化合物溶液稳定性实施例1化合物(1-2)a实施例2化合物(1-1)a比较例1比较化合物(1-1)c
[0632]
根据表1，与比较例1中所示出的化合物相比，实施例1或实施例2中所使用的式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的溶液稳定性优异，因此肽化合物的产率优异。
[0633]
〔评价2〕
[0634]
＜脱保护速度＞
[0635]
关于在上述中所合成的n-保护c-保护氨基酸(1-1)，以如下顺序进行所保护的羧酸部位的脱保护。
[0636]
将fmoc-leu-otag(使用了n末端被保护且c末端被保护的氨基酸(1-1)的n末端被保护且c末端被保护的氨基酸)100mg和与fmoc-leu-otag等摩尔量的fmoc-gly-oh(内部标准)进行混合之后，添加二氯甲烷/三氟乙醇/三氟乙酸(100/10/1：vol％)使得以fmoc-leu-otag为基准基质浓度成为0.026m，并在30℃下进行了搅拌。
[0637]
将反应溶液5μl溶解于meoh(甲醇)：400μl中，并使用ultra performance lc(超高效液相色谱法、waters corporation.制、型号：acquity)，定量对fmoc-leu-otag进行脱保护而生成的fmoc-leu-oh与fmoc-gly-oh的比率，从而求出脱保护率(％)，并求出直至脱保护完成为止的时间。
[0638]
n-保护c-保护氨基酸(1-1)中，可知脱保护在10分钟内完成。
[0639]
另外，关于超高效液相色谱法中所使用的管柱及测定条件，如下所示。
[0640]
管柱：waters corporation.制、型号：beh c18 1.7μm、2.1mm
×
30mm
[0641]
流量：0.5ml/min
[0642]
溶剂：a液：0.1％甲酸-水、b液：0.1％甲酸-乙腈
[0643]
梯度循环：0.00min(a液/b液＝95/5)、2.00min(a液/b液＝5/95)、3.00min(a液/b液＝95/5)
[0644]
检测波长：254nm
[0645]
根据上述，可知实施例1中所使用的式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的脱保护速度也迅速，在实际应用上没有问题。结合溶液稳定性的结果，能够兼备溶液稳定性及脱保护速度(脱离性)。
[0646]
(实施例3)
[0647]
＜保护氨基酸化合物(n末端被保护且c末端被保护的氨基酸(1-1))的合成＞
[0648]
[化学式编号55]
[0649][0650]
在室温下，将化合物(2-2)(500mg、0.39mmol)、n-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-l-亮氨酸(419mg、1.18mmol)、二氯甲烷(4ml)进行混合，并添加了二异丙基乙胺(ipr2etn、207μl、1.18mmol)。使反应溶液加热回流并搅拌20小时之后，将通过添加乙腈(20ml)而析出的固体进行过滤并使其减压干燥，从而获得了n-保护c-保护氨基酸(2-2)(550mg、82.3％)。
[0651]
(比较例2)
[0652]
与获得n-保护c-保护氨基酸(2-2)的方法相同地，使比较化合物(2-1)与n-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-l-亮氨酸进行稠合，其结果，回收率为62％。并且，以nmr换算，回收率为62％的目标物的含有率约为80摩尔％，且原料残余约20摩尔％。
[0653]
根据上述，实施例3中所使用的式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物以高产率进行氨基酸的负载，因此肽化合物的产率优异。
[0654]
(实施例4)
[0655]
＜保护氨基酸化合物(n末端被保护且c末端被保护的氨基酸(1-n-1))的合成＞
[0656]
[化学式编号56]
[0657][0658]
在室温下，将化合物(1-n-1)(500mg、0.49mmol)、n-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-l-亮氨酸(260mg、0.49mmol)、四氢呋喃(2.5ml)进行混合，并添加了二异丙基乙胺(337μl、0.74mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亚乙基氨氧基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(comu)(315mg、0.74mmol)。将反应溶液搅拌1小时之后，将通过添加乙腈(25ml)而析出的固体进行过滤并使其减压干燥，从而获得了n-保护c-保护氨基酸(1-n-1)(637mg、95.9％)。
[0659]
(比较例3)
[0660]
与获得n-保护c-保护氨基酸(1-n-1)的方法相同地，使比较化合物(1-n-1)与n-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-l-亮氨酸进行稠合，其结果，产率为85％。
[0661]
根据上述，实施例4中所使用的式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物以高产率进行氨基酸的负载，因此肽化合物的产率优异。
[0662]
＜保护肽(5残基肽：fmoc-menle-menle-arg(pbf)-cys(trt)-gly-nh-保护基)的合成＞
[0663]
另外，将除了上述以外的各缩写的详细内容示于以下。
[0664]
menle：n-甲基正亮氨酸残基
[0665]
arg(pbf)：pbf保护精氨酸残基
[0666]
pbf：2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
[0667]
cys(trt)：trt保护半胱氨酸残基
[0668]
trt：三苯甲基
[0669]
gly：甘氨酸残基
[0670]
(实施例5：fmoc-gly-o-2naphtag(1)的合成)
[0671]
添加上述化合物(1-2)(也标记为“2naphtag(1)”。)(2.00g、1.96mmol)、fmoc-gly-oh(1.5摩尔当量)、四氢呋喃(9.8ml)、4-二甲基氨基吡啶(0.2摩尔当量)、二异丙基碳二酰亚胺(1.5摩尔当量)并进行了搅拌。在稠合反应结束后，加入乙腈(98ml)并进行搅拌，将沉淀物进行过滤并通过乙腈进行清洗之后使其减压干燥，从而获得了fmoc-gly-o-2naphtag(1)(2.54g、产率99.7％)。
[0672]
(实施例6：fmoc-cys(trt)-gly-o-2naphtag(1)的合成)
[0673]
使fmoc-gly-o-2naphtag(1)(2.30g、1.77mmol)溶解于四氢呋喃(8.9ml)中，且加入二氮杂双环十一碳烯(dbu、2.0摩尔当量)并进行了搅拌。在脱保护反应结束后，依次加入n-甲基吗啉(2.05摩尔当量)和甲磺酸(2.0摩尔当量)之后，添加fmoc-cys(trt)-oh(1.25摩尔当量)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亚乙基氨氧基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(comu、1.25摩尔当量)并进行了搅拌。在稠合反应结束后，加入乙腈(89ml)并进行搅拌，将沉淀物进行过滤并通过乙腈进行清洗之后使其减压干燥，从而获得了fmoc-cys(trt)-gly-o-2naphtag(1)(2.87g、产率98.6％)。
[0674]
(实施例7：fmoc-arg(pbf)-cys(trt)-gly-o-2naphtag(1)的合成)
[0675]
使fmoc-cys(trt)-gly-nh-2naphtag(1)(2.00g、1.22mmol)溶解于四氢呋喃(6.1ml)中，且加入二氮杂双环十一碳烯(dbu、2.0摩尔当量)并进行了搅拌。在脱保护反应结束后，依次加入n-甲基吗啉(2.05摩尔当量)和甲磺酸(2.0摩尔当量)之后，添加fmoc-arg(pbf)-oh(1.25摩尔当量)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亚乙基氨氧基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(comu、1.25摩尔当量)并进行了搅拌。在稠合反应结束后，加入乙腈(61ml)并进行搅拌，将沉淀物进行过滤并通过乙腈进行清洗之后使其减压干燥，从而获得了fmoc-arg(pbf)-cys(trt)-gly-o-2naphtag(1)(2.22g、产率88.9％)。
[0676]
(实施例8：fmoc-menle-arg(pbf)-cys(trt)-gly-nh-o-2naphtag(1)的合成)
[0677]
使fmoc-arg(pbf)-cys(trt)-gly-o-2naphtag(1)(1.60g、0.78mmol)溶解于四氢呋喃(3.9ml)中，且加入二氮杂双环十一碳烯(dbu、2.0摩尔当量)并进行了搅拌。在脱保护反应结束后，依次加入n-甲基吗啉(2.05摩尔当量)和甲磺酸(2.0摩尔当量)之后，添加fmoc-menle-oh(1.25摩尔当量)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亚乙基氨氧基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(comu、1.25摩尔当量)并进行了搅拌。在稠合反应结束后，加入乙腈(39ml)并进行搅拌，将沉淀物进行过滤并通过乙腈进行清洗之后使其减压干燥，从而获得了fmoc-menle-arg(pbf)-cys(trt)-gly-o-2naphtag(1)(1.64g、产率96.5％)。
[0678]
(实施例9：fmoc-menle-menle-arg(pbf)-cys(trt)-gly-o-2naphtag(1)的合成)
[0679]
使fmoc-menle-arg(pbf)-cys(trt)-gly-o-2naphtag(1)(1.50g、0.69mmol)溶解于四氢呋喃(3.4ml)中，且加入二氮杂双环十一碳烯(dbu、2.0摩尔当量)并进行了搅拌。在脱保护反应结束后，依次加入n,n-二异丙基乙胺(6.05摩尔当量)、甲磺酸(2.0摩尔当量)之
后，添加fmoc-menle-oh(2.0摩尔当量)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(pyaop、2.0摩尔当量)并进行了搅拌。在稠合反应结束后，加入乙腈(34ml)并进行搅拌，将沉淀物进行过滤并通过乙腈进行清洗之后使其减压干燥，从而获得了fmoc-menle-menle-arg(pbf)-cys(trt)-gly-o-2naphtag(1)(1.58g、产率99.4％)。
[0680]
如实施例5～实施例9所示，关于式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物，所获得的肽化合物的产率优异。
[0681]
并且，如实施例5～实施例9所示，可知式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物在任一例中产率均高，即使是总产率，产率也优异。根据本发明所涉及的肽化合物的制造方法，也能够适用于具有n-烷基酰胺结构的环肽化合物的制造中。即使在弱酸条件下也能够进行c末端保护基的脱保护，且能够抑制所获得的肽的副反应，从而纯度高且产率高。
[0682]
2019年6月28日所申请的日本专利申请第2019-122431号的公开的其整体被作为参考而编入本说明书中。
[0683]
本说明书中所记载的所有文献、专利申请及技术规格与具体且单独记载每个文献、专利申请及技术规格被作为参考而编入的情况相同程度地，作为参考而编入本说明书中。