专利名称：新的磺酰胺类化合物及其作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的磺酰胺类化合物及其作为药物的用途。特别是，本发明涉及下式新的化合物 其中R1是指杂环基；R2是指氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基磺酰基低级烷氧基、苯基、低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、低级亚烷基二氧基苯基、苯基低级烷基、低级烷基苯基低级烷基、低级烷氧基苯基低级烷基、低级亚烷基二氧基苯基低级烷基、杂环基或杂环基低级烷基；R3是指低级烷基、低级烷氧基、甲酰基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、氨基低级烷基或-CH2O-A-低级烷基、-(CH2)m-O-(CRaRb)nOH、-(CH2)m-O-(CRaRb)nOR9、-(CH2)m-O-(CRaRb)nNH2或-(CH2)m-O-(CRaRb)n-B-R9；R4-R8是指氢、低级烷氧基或卤素；R9是指杂环基；苯基或被低级烷基取代的苯基、低级烷氧基和/或卤素，或低级烷基；Ra和Rb是指氢或低级烷基；A是指酮缩醇化1，2-二羟基-亚乙基；B是指-OC(O)O)-、OC(O)NH-、-NHC(O)NH-或-NHC(O)O-；n是指2、3或4；和n是指0或1。
本文所用术语“低级”是指含1-7个碳原子的基团，优选1-4个碳原子。烷基、烷氧基、烷硫基和作为链烷酰基组成的烷基可以是直链或支链的。甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基是这种烷基的实例。卤素是指氯、溴和碘，优选氯。低级亚烷基二氧苯基是例如亚乙基二氧苯基。酮缩醇化1，2-二羟基亚乙基是例如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二基。杂环基的实例特别是被例如低级烷基、低级链烷酰基、卤素或者被另一个杂环基一取代或二取代的或者未取代的含氧、氮或硫杂原子的单环或双环，例如2-和3-呋喃基，嘧啶基，2-、3-和4-吡啶基，1，2-和1，4-二嗪基，吗啉代，2-和3-噻吩基，异恶唑基，恶唑基，噻唑基，咪唑基，吡咯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，嘌冷基，喹啉基，异喹啉基和喹唑啉基。杂环基R1的实例特别是取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、噻吩基和异恶唑基。杂环基R2(sic)实例特别是嘧啶基和吗啉代。杂环基R9的实例特别是吡啶基、嘧啶基和呋喃基。
优选的式I化合物是下述化合物，其中R1是单环S-、N-和/或O-杂环基，特别是未取代的或者被低级烷基、卤素、氨基、单低级烷基氨基或二低级烷基氨基或低级链烷酰基取代的吡啶基、嘧啶基、异恶唑基、呋喃基和噻吩基。此外，优选其中R2是氢、嘧啶基、吡啶基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、低级烷氧基苯基或低级烷硫基的式I化合物，以及[其中]R3是-O-(CRaRb)nOH、-O-(CRaRb)nNH2或-O(CH2)2-B-R9，并且R9是单环N-和/或O-杂环基(特别是吡啶基、吡嗪基或呋喃基)的式I化合物。
特别令人感兴趣的是其中R1是被低级烷基取代的吡啶基、R2是吗啉代、R3是-O(CH2)2OC(O)NHR9、R4是低级烷氧基并且R5-R8是氢的式I化合物。优选的R9基团是杂环基，特别是吡啶基如2-吡啶基。
上述式I化合物是内皮素受体抑制剂。因此它们可以用于治疗与内皮素活性有关的疾病，特别是循环疾病，如高血压、局部缺血、血管痉挛和心绞痛。
式I化合物可以通过下述方法制备a)将式II化合物
其中R1、R2和R4-R8含义同前，并且Hal是卤素，与下式化合物反应HO(CRaRb)nXH其中n、Ra和Rb含义同前，并且X是指O或NH，或者b)将式III化合物 其中R2-R8含义同前，与下式化合物反应R1SO2Z其中R1含义同前，并且因此Y表示卤素和Z表示氨基，或者Y表示氨基和Z表示卤素，或者c)将式IV化合物
其中R1、R2、R4-R8、Ra、Rb、X、m和n含义同前，c1)与式R9NCO的异氰酸酯或式R9NCOCl的氨基甲酰氯化合物反应，其中R9含义同前，或者c2)与光气反应，然后与式R9OH的醇反应；或者与式R9OC(O)Cl的氯甲酸酯反应；或者d)其中R3表示卤代低级烷基的式I化合物与下式化合物反应HO(CH)2-A-低级烷基其中A表示酮缩醇化1，2-二羟基-亚乙基，并且，如果需要，可以改变所得式I化合物上存在的取代基和/或将所得式I化合物转化为盐。
在式II化合物与式HO(CRaRb)nXH化合物的反应中，可以方便地以碱金属醇盐形式使用式HO(CRaRb)nXH化合物。因此优选用相应的二元醇或氨醇例如乙二醇或氨基乙醇(当n＝2时)作为溶剂。碱金属醇盐优选醇钠。该反应可以方便地在加热，例如加热至40-120℃条件下进行。在优选的实施方案中，使用式HO(CRaRb)nXH化合物作为乙二醇、丙二醇或丁二醇的一钠盐或者氨基乙醇、氨基丙醇或氨基丁醇的一钠盐。
式III化合物与式R1SO2Z化合物的反应可以按照制备磺酰胺类化合物的已知方法进行，例如在惰性有机溶剂如二甲基亚砜中、方便地在加热条件下和在保护气氛例如氩气氛下进行。
方法c1)的反应可以按照分别由醇和胺制备氨基甲酸酯和脲的已知方法进行。因此，可以在合适的无水有机溶剂例如烃如甲苯中、在加热条件下，用式R9NCO的异氰酸酯将式IV化合物转化为其中B是-OC(O)NH-的式I化合物。异氰酸酯可以通过热分解由式R9CON3的叠氮化物就地产生。同样，使用其中B是NH的式IV化合物可以得到其中B是-NHC(O)NH-的式I化合物。
按照方法c2)，可以将其中B是氧的式IV化合物与光气反应，然后与式R9OH的醇反应，得到其中A是-OC(O)O-基团的式I化合物。可以用光气盐如双光气(Cl-COOCCl3)或三光气(CO(OCCl3)2代替光气。类似地由其中B是NH的式IV化合物开始，可以得到其中B是-NHC(O)O-的式I化合物。可以方便地以在惰性无水有机溶剂(例如烃如甲苯)中的溶液形式使用光气。与光气的反应可以在室温进行。以中间体形式得到的酰氯，方便地在加热条件下直接与醇R9OH反应。
方法d)的反应可以在方法a)所需的反应条件下进行，以得到其中R3是-CH2O-A-低级烷基的式I化合物。
如此得到的式I化合物中存在的取代基可以被改变。因此可以通过氧化作用将甲基R3转化为甲酰基。氧化反应可以按照本身已知的方法，例如用二氧化硒进行。如此得到的化合物中的甲酰基可以被还原成羟甲基。还原反应可以按照本身已知的方法，例如用还原剂如NaBH4进行。通过与卤化剂如POCl3/PCl5反应，可以将羟甲基转化为卤甲基。再者，N-杂环基如吡啶基可以氧化成N-氧化物。所有这些反应可以按照本身已知的方法进行。式I化合物可以按照本身已知的方法转化为盐，例如碱盐如钠盐和钾盐或者碱土金属盐如钙盐或镁盐。
如果用作原料的化合物不是已知的或者其制备方法描述如下，那么这些化合物可以按照与已知方法类似的方法或者按照下文中更详细描述的方法进行制备。
式I化合物对内皮素受体的抑制活性可以采用下述实验方法得以证实1 内皮素与重组ETA受体结合的抑制作用将编码人胎盘ETA受体的cDNA克隆(M.Adachi，Y.-Y.Yang，Y.Furuichi and C.Miyamoto，BBRC 180，1265-1272)，并且在杆状病毒昆虫细胞系统中表达。在感染后，离心(3000×g，15分钟，4℃)60小时，从23升发酵物中分离杆状病毒昆虫细胞，再悬浮于Tris缓冲液(5mM，pH7.4，1mM MgCl2)中，并再次离心。将经过再次悬浮和离心后的细胞悬浮于800ml同样的缓冲液中，并在-120℃冻干。当在低渗缓冲混合物中的悬浮液熔融时，细胞崩解。重复冻干/熔融循环后，将悬浮液搅拌均匀并离心(25000×g，15分钟，4℃)。悬浮于Tris缓冲液(75mM，pH7.4，25mM MgCl2，250mM蔗糖)中后，在-85℃贮藏各为1ml的等份试样(蛋白含量约为3.5mg/ml)。
为了进行结合分析，将冻干的膜制剂熔融，并且在20℃以25000g离心10分钟，之后再悬浮于分析缓冲液(50mM Tris缓冲液，pH7.4，含有25mM MnCl2、1mM EDTA和0.5％牛血清白蛋白)中。在分析缓冲液(25000cpm，终浓度为20mM)和含有不同浓度实验化合物的100μl分析缓冲液中，将含有70μg蛋白的100μl该膜悬浮液与50μl125I-内皮素(比放射性2200Ci/mMol)一起培养。该培养在20℃进行2小时或者在4℃进行24小时。通过用玻璃纤维滤器过滤分离游离的和膜结合的放射配体。
在该实验中证明的式I化合物的抑制活性在表是中以IC50表示，即以抑制50％125I-内皮素的特定结合所需的浓度[nM]表示。
表1实施例的化合物 IC50[nM]34 0.351 0.4II.对分离的大鼠主动脉环中内皮素引起的收缩的抑制作用从成熟Wistar-Kyoto大鼠的胸主动脉切下长5mm的环。轻轻摩擦内表面以除去内皮。在分离的浴中，于37℃，将每个环浸入10ml Krebs-Henseleit溶液中，同时通入95％氧气和5％二氧化碳。测量每个环的等长伸长(isometric stretching)。将环拉长使前张力(pre-tension)达到3克。用实验化合物或赋形剂培养10分钟后，加入累积剂量的内皮素-1。通过观察在不同浓度拮抗剂存在下，内皮素-1的剂量—活性曲线的向右迁移，确定实验化合物的活性。该向右迁移(或者“剂量比”，DR)与存在和不存在拮抗剂的情况下，内皮素-1的EC50值的商数相对应，EC50值是指半数最大收缩所需的内皮素浓度。
按照每一单个剂量—活性曲线的“剂量比”DR的下列等式，使用计算机程序计算相应的PA2值，该值是实验化合物活性的测量值。
PA2＝log(DR－1)－log(拮抗剂－浓度)在实验化合物不存在下，内皮素的EC50值为0.3nM。
表2中给出了用式I化合物得到的PA2值。
表2实施例的化合物 剂量比(向右转)34 9.751 9.2由于式I化合物能够抑制内皮素结合，因此它可以用作治疗与血管收缩频率增加有关疾病的药物。这种疾病的实例是高血压、冠状疾病、心机能不全、肾和心肌局部缺血、肾机能不全、透析、脑局部缺血、脑梗塞、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺综合征和肺高压。它们还可以用于动脉粥样硬化、预防用气囊扩张血管后的再狭窄、炎症、胃和十二指肠溃疡、ulcus cruris、革兰氏阴性脓毒症、休克、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼、哮喘、治疗和预防糖尿病并发症和施用环孢菌素因此的并发症，以及其它与内皮素活性有关的疾病。
式I化合物可以经口服、直肠、非肠道(如静脉、肌内、皮下、鞘内或透皮)给药；或者经舌下或以眼科制剂的形式、或以气雾剂形式给药。口服的胶囊、片剂、悬浮液或溶液，栓剂，注射液，滴眼剂，软膏或喷雾溶液是给药形式的实例。
优选施用静脉、肌内或口服给药形式。所施用的式I化合物的有效剂量取决于具体活性成分的性质、患者的年龄和需要及给药方式。一般来说，剂量可以为每天每公斤体重约0.1-100mg。含有式1化合物的制剂可以含有惰性的或者药效活性添加剂。片剂或颗粒剂可以含有例如一系列粘结剂、填充剂、载体或稀释剂。液体制剂可以以无菌水可互溶的溶液形式存在。除了活性成分之外，胶囊可以含有填充剂或增稠剂。再者，调味添加剂以及用作防腐剂、稳定剂、保湿剂和乳化剂的物质和改善渗透压的盐、缓冲液和其它添加剂也可以存在。
所述载体和稀释剂可以包括有机或无机物质，例如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶和聚二醇等。首要条件是用于制备制剂的所有辅剂是无毒的。
下列实施例更详细地说明本发明。实施例1在50℃，将1.29g钠溶于50ml乙二醇中。然后，在同样的温度下，分批加入3.0g 5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，将该混合物在100℃加热4.5小时。将澄清的溶液倒入冰/稀盐酸溶液中，用各0.21的乙酸乙酯萃取该混合物3次。有机相用水洗涤3次，用硫酸钠干燥，最后在旋转蒸发器上蒸发(sic)。由此得到淡黄色泡沫状的5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺。MS493(M-SO2)。制备起始化合物a)在室温，将2.0g 5-叔丁基-噻吩-2-磺酰氯溶于30ml甲醇中，用50ml25％氨水处理，加热回流4.5小时。在旋转蒸发器上浓缩混合物，残余物用水处理，用乙酸乙酯(150ml)萃取，用硫酸镁干燥，并在旋转蒸发器上再次浓缩。由此得到5-叔丁基-2-噻吩-2-磺酰胺，为白色结晶。MS219(M)。用在甲醇中的叔丁醇钾得到钾盐。b)将3.49g 4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶溶于125ml二甲基亚砜。在室温加入3.855g(5-叔丁基-噻吩-2-磺酰胺)钾，然后在室温搅拌该溶液20小时。再用1.285g(5-叔丁基-噻吩-2-磺酰胺)钾处理，并使其在室温再反应2小时。在剧烈搅拌的同时，向反应混合物中加入200ml水，[以及]然后加入200ml乙醚，由此形成细小的、白色晶状沉淀，吸滤出该沉淀。将结晶悬浮于稀盐酸水溶液中，并在室温搅拌0.5小时，吸滤并在高真空下干燥。由此得到5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，为白色晶状固体。MS523.4(M＋H)。
实施例2将3.23g 5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺、1.71g 2-吡啶剂甲酸叠氮化物和70mg对二甲氨基吡啶的甲苯(50ml)溶液在80℃加热2小时。在旋转蒸发器上除去甲苯，残余物在二氯甲烷(0.51)和1N盐酸溶液(0.351)之间分配。有机相用硫酸镁干燥，最后在旋转蒸发器上除去溶剂。粗产物在硅胶上、用二氯甲烷/甲醇(5/1)作洗脱剂，经色谱纯化。由此得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-叔丁基-噻吩-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧]-乙基酯，为淡黄色固体，将其从二氯甲烷/甲醇中重结晶。MS678.3(M＋H)。
实施例3在50℃，将26mg钠溶于2ml乙醇胺中，在同样的温度下，分批用150mg实施例1b)段的化合物处理，将该溶液在100℃加热4小时。然后，将混合物倒入冰/水中，用3N HCl调节pH至6，从而分离出淡黄色结晶固体，吸滤出此固体，用水洗涤，并在高真空下干燥。由此得到黄色晶状的5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺。MS557.4(M＋H)。
实施例4将100mg 5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺溶于10ml甲苯中，用53mg2-吡啶基甲酸叠氮化物处理，并在120℃加热该溶液4小时。在旋转蒸发器上除去甲苯，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用硫酸镁干燥，最后在旋转蒸发器上浓缩。残余物在硅胶上、用二氯甲烷/甲醇(30/1)作洗脱剂，经色谱纯化。由此得到5-叔丁基-噻吩-2-磺酸5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-[2-(3-吡啶-2-基-脲基)-乙氧基]-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，为晶状固体。MS677.4(M＋H)。
实施例5在室温，向162.5mg 4-氨基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶在10ml四氢呋喃中的溶液中加入92mgNaH(65％)，在室温搅拌该溶液1.5小时，然后在同样温度下加入162.5mg 5-叔丁基-噻吩-2-磺酰氯。在室温再搅拌该混合物2小时，倒入冰/水中，用乙酸乙酯萃取，将水相酸化并用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上浓缩。残余物在硅胶上、用二氯甲烷/甲醇(20/1)作洗脱剂，经色谱纯化。由此得到5-叔丁基-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基]-噻吩-2-磺酰胺，为黄色粉末。MS463(M-SO2)。制备起始化合物a)将2.09g 4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶(EP-A-0526708)悬浮于75ml甲醇中，在75℃用进料管加入(condensed)150ml氨。使反应混合物恢复至室温过夜，在水喷射真空下浓缩，残余物在少量水和二氯甲烷(500ml)之间分配。有机相用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。残余物用乙醚研制，分离所得固体，并在高真空下干燥。由此得到4-氨基-6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶，为几乎是白色的细的粉末。MS329(M)。b)在室温将6.55g甲醇钠加入4-氨基-6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶在200ml甲醇中的溶液中，然后将该溶液加热回流32小时。在旋转蒸发器上除去甲醇，将残余物溶于二氯甲烷中，用1N盐酸洗涤。有机相用硫酸镁干燥，最后在水喷射真空下除去溶剂。粗产物在硅胶上、用二氯甲烷/甲醇(10/1)作洗脱剂，经色谱纯化。由此得到4-氨基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶，为柠檬黄色粉末。MS325(M)。
实施例6按照与实施例1类似的方法，由甘醇酸钠和5-戊基-噻吩-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺得到5-戊基-噻吩-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，为白色固体。MS570.3(M＋H)。制备起始化合物a)由2-戊基-5-(叔丁基磺酰氨基)噻吩(EP-A-0512675)和乙醇/浓盐酸得到(5-正戊基-噻吩-2-磺酰胺)钾，并且用在甲醇中的叔丁醇钾形成盐。b)按照与实施例1b)段类似的方法，通过(5-正戊基-噻吩-2-磺酰胺)钾与4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶反应，得到5-戊基-噻吩-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，为白色固体。MS545(M)。
实施例7按照与实施例2类似的方法，由2-吡啶基甲酸叠氮化物和5-戊基-噻吩-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-戊基-噻吩-2-基磺酰氨基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧]-乙基酯，为白色固体。MS692.4(M＋H)。
实施例8按照与实施例2类似的方法，由甘醇酸钠和5-(2，2-二甲基-丙酰基)-噻吩-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺得到5-(2，2-二甲基-丙酰基)-噻吩-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，为粉红色粉末。MS586.3(M＋H)。制备起始化合物a)按照与实施例1b)段类似的方法，通过5-(2，2-二甲基丙酰基)噻吩-2-磺酰胺的钾盐(制备J Org.Chem.，Vol 56，4260)与4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶反应，得到5-(2，2-二甲基-丙酰基)-噻吩-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，为晶状固体。MS560.1(M＋H)。用在甲醇中的叔丁醇钾得到钾盐。
实施例9按照与实施例2类似的方法，由2-吡啶基甲酸叠氮化物和5-(2，2-二甲基-丙酰基)-噻吩-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-[5-(2，2-二甲基丙酰基)-噻吩-2-基磺酰氨基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧]-乙基酯，为米色粉末。MS704.3(M＋H)。
实施例10在50℃，将1.75g钠溶于70ml乙二醇中。然后，在同样的温度下，分批加入4.9g5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，将该混合物在100℃加热4小时。将澄清的溶液倒入200ml水中，用3N盐酸调节pH至1，吸滤出分离的黄色结晶(sic)，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，最后于高真空下干燥。由此得到黄色晶状固体5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺。MS537.3(M-H)。制备起始化合物a)在室温，将4.0g 5-异丙基吡啶-2-磺酰胺溶于(sic)40ml甲醇中，加入2.308g叔丁醇钾，并且再搅拌20分钟。然后在旋转蒸发器上彻底浓缩，并将由此得到的钾盐在高真空下干燥。b)将3.49g 4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶溶于125ml二甲基亚砜，在室温加入4.7g(5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺)钾，然后在室温搅拌该溶液20小时。在剧烈搅拌下，将其倒入350ml水和90ml乙醚中，通过加入3N盐酸将溶液的pH调节至1。吸滤出白色晶状沉淀，用水、然后用乙醚洗涤。将结晶悬浮于稀盐酸水溶液(100ml水和50ml(sic)1N盐酸)中，搅拌5分钟，吸滤，再用水洗涤并在高真空下干燥。由此得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，为白色晶状固体。MS511.3(M＋H)。
实施例11将2.0g 5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺溶于80ml甲苯中，用1.1g 2-吡啶基甲酸叠氮化物处理，并在90℃加热该溶液4小时。将其在旋转蒸发器上浓缩，残余物在1N盐酸和乙酸乙酯之间分配。有机相用硫酸镁干燥，最后在水喷射真空下除去溶剂，残余物在硅胶上、用二氯甲烷/甲醇(30/1)作洗脱剂，经色谱纯化。由此得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧]-乙基酯，为黄色结晶。MS657.3(M＋H)。
为了制备二盐酸盐，将该化合物溶于二氯甲烷中，在室温，用在乙醇中的相应量的4.4N盐酸处理。在旋转蒸发器上浓缩该溶液，分离所分离的晶状固体，并在60℃于高真空下干燥4小时(sic)。
实施例12按照与实施例4类似的方法，由5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺和2-吡啶基甲酸叠氮化物得到所需的5-异丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-[2-(3-吡啶-2-基-脲基)-乙氧基]-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，为黄色结晶。MS656.3(M＋H)。
按照与实施例3类似的方法，由乙醇胺和实施例10b)段的化合物得到起始化合物，为黄色泡沫。MS538.3(M＋H)。
实施例13按照与实施例10类似的方法，由吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺和乙二醇得到吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，为白色结晶。MS615.4(M－H)。制备起始化合物a)将1.7g 2-吡啶基磺酰氯(J Org.Chem.，Vol.54，389)溶于30ml乙醇中，在用冰冷却的同时加入30ml 25％氨溶液，然后将该混合物加热回流4小时。在旋转蒸发器上浓缩反应溶液，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后在旋转蒸发器上浓缩，分离得到米色晶状固体的2-吡啶基磺酰胺。MS469.2(M＋H)。用在甲醇中的叔丁醇钾得到钾盐。b)按照与实施例10b)段类似的方法，通过(2-吡啶基磺酰胺)-钾与4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶反应，得到吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，为白色结晶。MS495.3(M－H)。
实施例14
按照与实施例11类似的方法，由吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺和2-吡啶基甲酸叠氮化物得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-吡啶-2-基磺酰氨基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧]-乙基酯，为白色结晶。MS615.4(M－H)。
实施例15按照与实施例10类似的方法，由吡啶-3-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺和乙二醇得到吡啶-3-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，为白色结晶。MS496(M)。制备起始化合物a)按照与实施例13a)段类似的方法，由3-吡啶基磺酰氯(J Org.Chcm.，Vol.54，389)和氨得到白色晶状固体的3-吡啶基磺酰胺，用在甲醇中的叔丁醇钾得到钾盐。b)按照与实施例10b)段类似的方法，通过(3-吡啶基磺酰胺)-钾与4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶反应，得到吡啶-3-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，为白色结晶。MS470(M)。
实施例16按照与实施例11类似的方法，由吡啶-3-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺和2-吡啶基甲酸叠氮化物得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-吡啶-3-基磺酰氨基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧]-乙基酯，为白色结晶。MS615.4(M－H)。
实施例17将213mg 6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基(silanoxy))-乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基胺溶于15ml四氢呋喃中，在室温用92mg氢化钠(65％)处理，在室温搅拌2小时，然后分批加入155mg 5-叔丁基-噻吩-2-磺酰氯。在室温搅拌该溶液2小时，倒入冰水中，用总共200ml的乙酸乙酯萃取2次。在对有机相进行常规处理后，甲硅烷基保护的粗产物在硅胶上、用二氯甲烷/乙酸乙酯(8/1)作洗脱剂，经色谱纯化。
所得棕色泡沫(219mg)溶于15ml乙腈中，在室温式1.5mlHF溶液(40％)处理，并搅拌2小时。反应混合物在乙酸乙酯和半饱和氯化钠溶液之间分配，对有机相进行常规处理。粗产物在硅胶上、用二氯甲烷/乙酸乙酯(4/1)作洗脱剂，经色谱纯化，从乙醚/己烷中重结晶。由此得到5-叔丁基-噻吩-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-4-基酰胺，为白色结晶。MS449(M－SO2)。制备起始化合物a)按照M.Julia和I.de Rosnay，Chimie Therapeutique 5(1969)，334的方法，用磺酰氯将3-甲氧基苯酚转化为2-氯-5-甲氧基苯酚。b)将18.2g 2-氯-5-甲氧基苯酚溶于150ml无水乙醇。加入9.3g甲醇钠，然后加入25g氯丙二酸二甲酯。在50℃搅拌反应混合物2小时。蒸馏掉溶剂后，在分液漏斗中将残余物在甲苯和水之间分配，并中性洗涤。在乙醇结晶后，得到(2-氯-5-甲氧基)苯氧基-二甲基丙二酸酯，为白色结晶，熔点68-69℃。c)将1.43g钠溶于70ml甲醇中。然后加入5.8g(2-氯-5-甲氧基)苯氧基-二甲基丙二酸酯和2.29g甲脒；反应混合物在回流下搅拌1.5小时。然后蒸馏掉溶剂，将残余物溶于水，水相用乙酸乙酯萃取，弃去有机相，水相用乙酸酸化至pH4，分离得到5-(2-氯-5-甲氧基)苯氧基-4，6-(1H，5H)-嘧啶二酮，为白色粉末。MSm/e＝268(M)。d)将3.75g 5-(2-氯-5-甲氧基)苯氧基-4，6-(1H，5H)-嘧啶二酮、5.4gN-乙基二异丙基胺、12.5ml POCl3在20ml二恶烷中的混合物在回流下搅拌18小时。蒸馏掉挥发性成分后，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，中性洗涤。蒸馏掉溶剂后，该化合物在硅胶上、用二氯甲烷作洗脱剂进行纯化。得到4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶，为白色结晶，从乙醇中重结晶后的熔点为88-89℃。e)在-78℃，将约500ml的NH3加入实施例1d)的9.9g 4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶在400ml乙醇中的溶液中。其后，在-78℃将反应混合物搅拌15小时，并且在室温搅拌50小时，最后蒸发。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，对有机相进行处理。由此得到6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基胺，为黄色结晶。MS285(M)。f)在50℃，将8.53上述得到的化合物加至0.82g钠在100ml乙二醇中的溶液中。将该溶液加热至100℃，保持20小时。其后在半饱和NH4Cl溶液和二氯甲烷之间分配，并进行处理。由此得到8.3g白色固体的2-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-4-嘧啶-4-基氧]-1-乙醇，不需纯化即将其甲硅烷基化。为此，将上述物质(8.3g)溶于300ml二氯甲烷中，用8.15g二甲氨基吡啶处理，最后在室温用10.05g叔丁基二甲基氯硅烷处理。在室温搅拌反应溶液5小时。然后将其过滤，浓缩该溶液，蒸发的残余物在半饱和的NH4Cl溶液和乙酸乙酯之间分配，对有机相进行处理。然后从二氯甲烷/己烷中结晶，得到7g6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基胺。MS410(M－CH3)。
实施例18按照与实施例2类似的方法，由5-叔丁基-噻吩-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-4-基酰胺和2-吡啶基甲酸叠氮化物得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-叔丁基-噻吩-2-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-联嘧啶-4-基氧]-乙基酯，为白色结晶。MS634.3(M＋H)。
实施例19按照与实施例2类似的方法，由实施例17的化合物和4-吡啶基甲酸叠氮化物得到吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(5-叔丁基-噻吩-2-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-联嘧啶-4-基氧]-乙基酯，为白色结晶。MS634.3(M＋H)。
实施例20按照与实施例17类似的方法，用6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基胺作为反应成分，得到5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基酰胺，为白色固体。MS479(M)。
实施例21向由1.5ml乙二醇和46mg钠得到的甘醇酸钠溶液中加入上述步骤得到的180mg化合物。加入1ml DMSO使其完全溶解。在90℃将混合物反应3小时。冷却至室温后，用柠檬酸水溶液将反应介质酸化至pH4，然后用乙酸乙酯萃取所得到的化合物。蒸馏掉乙酸乙酯后，从乙醇中结晶得到N-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺。得到175mg白色结晶，该结晶在180℃分解。制备起始化合物将306mg 4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶、320mg 5-异丙基-2-吡啶-磺酰胺和180mg叔丁醇钾溶于2mlDMSO中，在90℃将其反应3小时。冷却至室温后，用柠檬酸水溶液将反应介质酸化；用乙酸乙酯萃取该化合物，并且在蒸馏掉溶剂后，从乙醇中结晶。得到250mg N-[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-5-异丙基-吡啶-磺酰胺，为白色结晶，熔点174-175℃。
实施例22将100mg N-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺和38.5mg 2-吡啶基-甲酸叠氮化物溶于1ml无水二恶烷中。在95℃搅拌该溶液2小时，从而释放出氮气。蒸馏掉溶剂后，从乙醇中结晶化合物。得到115mg吡啶-2-基-氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，为白色结晶，熔点190-191℃。
实施例23按照与实施例21类似的方法，得到5-异丙基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺酰胺，熔点139-140℃(从乙醇中结晶)。制备起始化合物按照与实施例21第2段类似的方法，由330mg 4，6-二氯-2-(3-甲氧基-苯基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶和420mg(5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺)钾，得到400mg N-[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺。
实施例24按照与实施例22类似的方法，由115mg 5-异丙基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺酰胺和38.5mg 2-吡啶基-甲酸叠氮化物，得到120mg吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(54-异丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，熔点158-160℃(从乙醇中结晶)。
实施例25a)按照与实施例21类似的方法，由4，6-二氯-2-甲基硫烷基(sulphanyl)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶和(5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺)钾，得到N-[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基]-5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺，熔点192℃(从乙醇中结晶)。b)用甘醇酸钠将该化合物转化为5-异丙基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺酰胺，熔点76-78℃(从乙醇中结晶)。
实施例26按照与实施例22类似的方法，由100mg 5-异丙基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺酰胺和2-吡啶基-甲酸叠氮化物，得到106mg吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。熔点213-214℃(从乙醇中结晶)。
实施例27a)由4，6-二氯-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶和(5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺)钾，得到N-[6-氯-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺。b)用甘醇酸钠将该化合物转化为N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺，熔点184℃(从乙醇中结晶)。
实施例28按照与实施例22类似的方法，由116mg N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺和2-吡啶基-甲酸叠氮化物，得到110mg吡啶-2-基-氨基甲酸2-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。熔点184℃(从乙醇中结晶)。
实施例29a)由4，6-二氯-2-吗啉-4-基-嘧啶和(5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺)钾，得到N-[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺。b)该化合物与甘醇酸钠反应，得到N-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羟基-乙氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺，熔点189-190℃(从乙醇中结晶)。
实施例30按照与实施例22类似的方法，用2-吡啶基-甲酸叠氮化物将116mg N-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羟基-乙氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺转化为吡啶-2-基-氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。从乙醇中结晶，得到106mg白色结晶，该结晶在240℃分解。
实施例31按照与实施例21类似的方法，由5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基]-酰胺和甘醇酸钠，得到5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，熔点190℃(从乙醇中结晶)。制备起始化合物a)按照F.H.Case的方法(JACS 68(1946)，2547)，将2-氨基-5-甲基吡啶重氮化，并转化为2-溴-5-甲基吡啶。b)在150℃，将在40ml丙二醇中的4.8g该化合物与7.4g氢硫化钠反应。在冷却至室温后，向反应混合物中滴加5ml乙酸，分离得到2-巯基-5-甲基吡啶，为黄色粉末。c)用30分钟，向冷却至-10℃的40ml二氯甲烷、20ml 37％盐酸水溶液和3g2-巯基-5-甲基吡啶的两相混合物中滴加50ml 1.2摩尔次氯酸钠。然后，用水萃取有机相3次。蒸馏掉溶剂后得到5-甲基吡啶磺酰氯，为淡黄色液体。d)将磺酰氯与25％氢氧化铵溶液反应，得到5-甲基吡啶-2-磺酰胺。e)将0.7g 4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶、520mg 5-甲基吡啶-2-磺酰胺和320mg叔丁醇钾溶于2mlDMSO中，在80℃将其搅拌3小时。对反应混合物进行常规处理后，得到410mg 5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基]-酰胺。
实施例32按照与实施例22类似的方法，由105mg5-甲基-吡啶-2-磺酸(6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基]-酰胺和30mg 2-吡啶基-甲酸叠氮化物，得到100mg吡啶-2-基-氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-基磺酰氨基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧]-乙基酯，为米色结晶。熔点在198℃分解。
实施例33a)按照与实施例22类似的方法，由712mg4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶和(5-甲基-吡啶-2-磺酰胺)钾，得到580mg5-甲基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺。b)将该化合物与甘醇酸钠反应，得到5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺。熔点195-196℃(从乙醇中结晶)。
实施例34按照与实施例22类似的方法，由105mg 5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基-酰胺和2-吡啶基-甲酸叠氮化物，得到117mg吡啶-2-基-氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-基磺酰氨基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。
实施例35用3ml 1.9摩尔光气在甲苯中的溶液处理在2ml二氯甲烷中的105mg 5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基-酰胺。在室温1小时后，完全形成氯甲酸酯。然后，蒸馏掉过量的试剂；残余物溶于氯仿和吡啶的混合物中；加入0.5g 3-(羟甲基)-呋喃，并在60℃使该混合物反应3小时。经常规处理后，在硅胶上(体积比为4∶1的二氯甲烷-乙醚用作洗脱剂)纯化该化合物。得到65mg甲酸呋喃-3-基甲基酯2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，MS640.5[M－H)-]。
实施例36在120℃和氩气氛下，将在130ml无水二甲基亚砜中的9.2g4-[4-氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吗啉和17.8g 5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺钾加热16小时。其后，蒸馏掉二甲基亚砜，残余物在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配，对有机相进行中性洗涤。将有机相干燥，蒸发掉溶剂，残余物从乙醇中重结晶。得到10.3g 5-异丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，MSM＝534。
实施例37在高压釜中，在170℃，将在40ml二恶烷中的1g实施例36得到的化合物和2.1g二氧化硒搅拌7小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。干燥有机相，蒸发溶剂，并且在硅胶上、用乙酸乙酯/己烷纯化残余物。得到0.53g 5-异丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-甲酰基-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，熔点194℃。
实施例38用0.014g硼氢化钠处理在3ml乙醇中的0.1g实施例37得到的化合物。在80℃搅拌反应混合物1小时。其后，蒸馏掉乙醇，残余物在氯仿和1N盐酸之间分配。有机相用水洗涤，并干燥，蒸发溶剂，残余物在硅胶上、用氯仿-甲醇作洗脱剂，经色谱纯化。从二氯甲烷-乙醇中重结晶后，得到0.072g 5-异丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-羟甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，熔点105℃。
实施例39在20℃，将在3.5mlPOCl3中的0.2g实施例38得到的化合物与0.083g PCl5一起搅拌2小时。其后，蒸馏掉POCl3，残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液(sic)之间分配。有机相用水洗涤，干燥并蒸发溶剂。残余物在硅胶上、用氯仿-甲醇作洗脱剂，经色谱纯化。得到0.150g 5-异丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-羟甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，熔点205℃。
实施例40由0.35g乙二醇和0.021g钠得到甘醇酸钠溶液，向其中加入0.130g实施例39得到的化合物。在80℃和氩气氛下搅拌该反应混合物2小时。其后，蒸馏掉乙二醇，残余物在乙酸乙酯和iN盐酸之间分配。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸馏掉溶剂。残余物从乙醚-石油醚中重结晶。得到0.104g 5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羟基-乙氧基甲基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，熔点166℃。
实施例41按照与实施例2类似的方法，由实施例40得到的化合物制备吡啶-2-基-氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲氧基]-乙基酯，MS(M－H)-＝713。
实施例42按照与实施例2类似的方法，由实施例38得到的化合物制备吡啶-2-基-氨基甲酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基甲基酯，MS(M－H)-＝669。
实施例43按照与实施例40类似的方法，由实施例39得到的化合物和(RS)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇钠，得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸(RS)-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-3-基甲氧基-甲基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，MS(M－H)-＝663。
实施例44用2ml1N盐酸处理0.05g实施例43制备的化合物在2ml二恶烷中的溶液，并且加热至80℃，保持15分钟。蒸发后，残余物在硅胶上用氯仿-甲醇作洗脱剂，经色谱纯化，得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸(RS)-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2，3-二羟基-丙氧基甲基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，熔点116℃，MS(M－H)-＝623。
实施例45在80℃，将345mg钠溶于50ml无水乙二醇中。将溶液放置到稍冷，加入1.56g 5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺。在140℃搅拌所得溶液24小时，在高真空下除去溶剂，并将残余物溶于40ml水中。在5℃4小时后，将该混合物吸滤，将结晶悬浮于40ml水中，用乙酸乙酯溶解，并且在搅拌的同时，滴加1N盐酸水溶液进行处理，直到pH降至3.5。水相用乙酸乙酯萃取3次，有机相用水洗涤2次、用饱和氯化钠溶液洗涤1次。将合并的有机相干燥并浓缩至产生结晶(约5ml)。吸滤出结晶，用乙醚洗涤并干燥。得到1.144g(70％)5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，为白色结晶，熔点157-160℃，MS(M－H)-＝544.4。制备起始化合物在80℃，将1.18g 4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶和2.12g(8.88mmol)5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺钾盐在25ml无水DMSO中的溶液加热3小时，直到二氯化物完全消失。在高真空下除去DMSO，残余物用60ml水溶解，水溶液用乙醚洗涤3次。然后用1N盐酸将溶液酸化至pH3.5，产物用乙酸乙酯萃取3次。有机相用水洗涤2次，最后用饱和氯化钠溶液洗涤1次，合并，用硫酸钠干燥并蒸发。结晶的残余物用无水乙醚消化，以完全除去微量的5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺。滤出后面剩下的结晶并干燥。得到1.66g(96％)5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，为白色结晶，熔点168-176℃，MS(M－H)-＝518.3。
实施例46
按照与实施例45类似的方法，在加入DMSO作为加溶剂(乙二醇∶DMSO 5∶2)的条件下，在120℃进行为期10小时的反应之后，得到5-叔丁基噻吩-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，为白色固体泡沫，产率54％，MS565.5(M＋H)+。
实施例47按照与实施例45类似的方法，在140℃进行为期3小时的反应之后，得到2，5-二氯噻吩-3-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，为白色结晶，产率43％，MS575.3(M－H)-。
实施例48按照与实施例45类似的方法，在140℃进行为期3.5小时的反应之后，得到3，5-二甲基异恶唑-4-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，为白色结晶，熔点144-147℃，MS520.4(M－H)-。
实施例49在50℃，将110mg钠溶于2.5ml乙二醇中。将溶液冷却至室温，加入260mg 2，5-二氯噻吩-3-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺。在50℃加热2小时后，在高真空下除去乙二醇，并将固体残余物溶于20ml水中。通过加入0.3ml乙酸沉淀产物。过滤后，用水洗涤，并在50℃于高真空下干燥，得到182mg(67％)2，5-二氯噻吩-3-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，为米色结晶，熔点157-160℃，MSM+(569)，470(M＋-(SO2＋Cl))。制备起始化合物将0.349g 4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶和0.405g 2，5-二氯噻吩-3-磺酰胺钾盐在5ml无水DM-SO中的溶液在室温保持16小时。之后加入0.112g叔丁醇钾，于是在5分钟之内反应完全。将反应混合物倒入40ml冰-水中，并用40ml乙醚萃取，以除去过量的试剂。水相用饱和氯化钠溶液(20ml)盐析，经过滤和用乙醚洗涤，分离得到2，5-二氯噻吩-3-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺(0.54g米色粉末)。
为了得到游离的磺酰胺，将钠盐悬浮于水中，悬浮液用乙酸酸化，并用乙酸乙酯萃取，其中加有少量二氯甲烷。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥并减压蒸发。残余物用乙醚和己烷简单地洗涤，然后干燥。由此得到0.30g(54％)米色粉末，熔点140℃(分解)。MS444(M＋-(SO2＋Cl))。
类似地，用3，5-二甲基异恶唑基-4-磺酰胺得到3，5-二甲基异恶唑-4-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，产率71％，为米色、略带红色的粉末，熔点184-187℃。MSM+＝488，393(M－(SO2＋OCH3))。实施例50按照与实施例49类似的方法，得到3，5-二甲基异恶唑-4-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，为米色粉末，熔点200-204℃。MS514(M+)，450(M＋-SO2)，419(450-CH3O)。
实施例51将888mg吡啶-2-羰基叠氮化物在15ml无水二恶烷中的溶液在80℃加热15分钟。使溶液稍冷，加入1.09g实施例45制备的化合物，在90℃加热该溶液4小时。之后，将其蒸发至干，残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次、并用饱和氯化钠溶液洗涤1次，合并有机相，干燥并浓缩，从而分离产物结晶。为了进行最终的纯化，将其在硅胶上、用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)作洗脱剂，经色谱纯化，由此得到931mg(70％)吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧]乙基酯，为白色结晶，熔点200-202℃。MS664.4(M－H)-。UR(KBr)1730cm-1(氨基甲酸酯)。
实施例52按照与实施例51类似的方法，由实施例49制备的化合物，得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(2，5-二氯噻吩-3-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧]乙基酯，为白色结晶，熔点194-197℃，MS690.1(M＋H)+，UR(KBr)1732cm-1(氨基甲酸酯)，产率61％。
实施例53按照与实施例51类似的方法，由实施例50制备的化合物，得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(3，5-二甲基-异恶唑-4-基磺酰氨基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧]乙基酯，为淡黄色结晶，熔点217-218℃，MS635.3(M＋H)+，UR(KBr)1736cm-1(氨基甲酸酯)，产率68％。
实施例54按照与实施例51类似的方法，由实施例46制备的化合物，得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-叔丁基噻吩-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧]乙基酯，为白色泡沫，MS683.5(M－H)-，产率90％。
实施例55按照与实施例51类似的方法，由实施例47制备的化合物，得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(2，5-二氯噻吩-3-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧]乙基酯，为白色结晶，熔点194-196℃。MS695.3(M－H)-，产率55％。
实施例56按照与实施例51类似的方法，由实施例48制备的化合物，得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(3，5-二甲基-异恶唑-4-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧]乙基酯，为白色结晶，熔点106-109℃。MS640.4(M－H)-，产率70％。
实施例57将5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺(54.5mg)溶于N，N-二甲基乙酰胺(5ml)中，在室温加入14.4mg60％NaH悬浮液，并搅拌该混合物20分钟。最后，加入2-氯嘧啶(11.7mg)。在室温搅拌反应混合物18小时，并倒入冰水中。加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，残余物在硅胶上、用二氯甲烷/甲醇(100/1)作为洗脱剂，经色谱纯化。由此得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸{5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-6-[2-(嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺，为白色结晶。MD624(M＋H)实施例58a)按照与实施例45类似的方法，通过将5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(3-甲氧基-苄基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺与在乙二醇中的钠反应，得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-苄基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为白色泡沫。MS579.3(M－H)制备原料b)在室温，将10.8g 3-甲氧基苯基乙腈溶于乙醇(100ml)中，用氯化氢使该溶液饱和。然后在室温搅拌该混合物12小时，将溶液冷却至0℃，吸取出沉淀的结晶。参禅丙酮/乙醚中重结晶。由此得到2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐，为白色晶状固体。MS193(M)c)将2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐(12g)溶于乙醇(100ml)中，在-75℃用14ml液体氨处理。用5分钟使该混合物恢复至室温，然后在旋转蒸发器上蒸发。残余物悬浮于丙酮中，吸取出沉淀的结晶，在高真空下干燥。由此得到2-(3-甲氧基-苯基)-乙脒盐酸盐，为白色固体。面色64(M)d)将钠(2.3g)溶于甲醇(40ml)中，在室温连续加入2-(3-甲氧基-苯基)-乙脒盐酸盐(10g)和(2-甲氧基苯氧基)-丙二酸二甲酯(12.67g)。该混合物在室温搅拌5小时，在旋转蒸发器上浓缩，将粗产物倒入水中。水相用乙酸乙酯洗涤，调节pH至1，吸取出沉淀的结晶，并在高真空下干燥。由此得到2-(3-甲氧基-苄基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4，6-二醇，为米色结晶。MS354(M)e)将2-(3-甲氧基-苄基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-４，6-二醇(14g)溶于乙腈(150ml)中。在室温加入可力丁(5.24ml)和磷酰氯(21.7ml)，并将该混合物在室温搅拌9小时。将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用半饱和碳酸氢钾溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物溶于己烷/乙醚中，过滤，在旋转蒸发器上蒸发滤液，由此得到4，6-二氯-2-(3-甲氧基-苄基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶，为淡棕色结晶。MS390(M)f)按照与实施例45类似的方法，通过将4，6-二氯-2-(3-甲氧基-苄基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶与5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺钾反应，得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(3-甲氧基-苄基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为黄色泡沫。MS553.1(M－H)实施例59a)按照与实施例45类似的方法，通过将5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(3-甲氧基-苄基)-5-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺与在乙二醇中的钠反应，得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-苄基)-5-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为淡黄色结晶。MS549.2(M－H)制备原料b)按照与实施例58d类似的方法，通过2-(3-甲氧基-苯基)-乙脒盐酸盐与苯氧基丙二酸二甲酯反应，得到2-(3-甲氧基-苄基)-5-苯氧基)-嘧啶-4，6-二醇，为黄色泡沫。MS324(M)c)按照与实施例58e)类似的方法，通过用磷酰氯将2-(3-甲氧基-苄基)-5-苯氧基嘧啶-4，6-二醇氯化，得到4，6-二氯-2-(3-甲氧基-苄基)-5-苯氧基-嘧啶，为黄色结晶。MS360(M)f)按照与实施例45类似的方法，通过将4，6-二氯-2-(3-甲氧基-苄基)-5-苯氧基-嘧啶与5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺钾反应，得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(3-甲氧基-苄基)-5-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为黄色泡沫。MS523(M－H)实施例60将5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-苄基)-5-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺(55mg)溶于无水二氯甲烷(3ml)中。在0℃加入在二氯甲烷(2ml)中的三溴化硼(50mg)，并在室温再反应4小时，在旋转蒸发器上蒸发，残余物在硅胶上、用二氯甲烷/乙酸乙酯作洗脱剂，经色谱纯化。由此得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-(3-羟基-苄基)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-苯氧基-嘧啶-4-基]-酰胺，为白色结晶。MS525.1(M－H)实施例A按照常规方法制备含有下列成分的片剂成分 每片式I化合物 10.0—100.0mg乳糖 125.0mg玉米淀粉 75.0mg滑石 4.0mg硬脂酸镁 1.0mg实施例B按照常规方法制备含有下列成分的胶囊成分 每片式I化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg实施例C具有下列组成的注射液式I化合物 3.0mg明胶 150.0mg苯酚 4.7mg注射用水 加至1.0ml实施例D将500mg式I化合物悬浮于3.5ml Myglyol 812和0.08g苄醇中。将该悬浮液装入装有剂量阀的容器内。在压力下，通过阀门充入5.0g Freon 12。振摇使Freon溶于Myglyol—苄醇的混合物中。该喷雾容器含有约100个单个剂量，这些尽量可以单独使用。
权利要求
1.式I化合物 其中R1是指杂环基；R2是指氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基磺酰基低级烷氧基、苯基、低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、低级亚烷基二氧基苯基、苯基低级烷基、低级烷基苯基低级烷基、低级烷氧基苯基低级烷基、低级亚烷基二氧基苯基低级烷基、杂环基或杂环基低级烷基；R3是指低级烷基、低级烷氧基、甲酰基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、氨基低级烷基或-CH2O-A-低级烷基、-(CH2)m-O-(CRaRb)nOH、-(CH2)m-O-(CRaRb)nOR9、-(CH2)m-O-(CRaRb)nNH2、-(CH2)m-O-(CRaRb)n-B-R9；R4—R8是指氢、低级烷氧基或卤素；R9是指杂环基；苯基或被低级烷基取代的苯基、低级烷氧基和/或卤素，或低级烷基；Ra和Rb是指氢或低级烷基；A是指酮缩醇化1，2-二羟基-亚乙基；B是指-OC(O)O-、OC(O)NH-、-NHC(O)NH-或-NHC(O)O-；n是指2、3或4；和m是指0或1。
2.按照权利要求1的化合物，其中R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基磺酰基低级烷氧基、苯基、低级烷氧基苯基、低级亚烷基二氧杂苯基或杂环基，R3是低级烷基、低级烷氧基、甲酰基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、氨基低级烷基或-CH2O-A-低级烷基、-(CH2)m-O-(CRaRb)nOH、-(CH2)m-O-(CRaRb)nNH2或-(CH2)m-O-(CRaRb)n-B-R9；以及R1、R4-R9、Ra、Rb、A、B、n和m如权利要求1所定义。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中R1是吡啶基、嘧啶基、异恶唑基、呋喃基或噻吩基，它们是未取代的或者被低级烷基、卤素、氨基、单低级烷基氨基或二低级烷基氨基或低级链烷酰基取代。
4.按照权利要求1—3中任何一个的化合物，其中R2是氢、嘧啶基、吡啶基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、苯并间二氧杂环戊烯基、低级烷氧基苯基或低级烷硫基。
5.按照权利要求1—4中任何一个的化合物，其中R3是-O-(CRaRb)nOH、-O-(CRaRb)nNH2或-O(CH2)2-B-R9，并且R9是吡啶基、嘧啶基或呋喃基。
6.按照权利要求5的化合物，其中R3是-O(CH2)2-B-R9，并且B是-(O)C(O)NH-。
7.按照权利要求6的化合物，其中R9是2-吡啶基。
8.按照权利要求7的化合物，是吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基氧]乙基酯。
9.按照权利要求7的化合物，是吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-叔丁基-噻吩-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-戊基-噻吩-2-基磺酰氨基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-[5-(2，2-二甲基丙酰基)-噻吩-2-基磺酰氨基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-吡啶-2-基磺酰氨基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-吡啶-3-基磺酰氨基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-叔丁基-噻吩-2-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-基磺酰氨基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-基磺酰氨基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基甲基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(2，5-二氯噻吩-3-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(3，5-二甲基-异恶唑-4-基磺酰氨基)-2，2′-联嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-叔丁基噻吩-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(2，5-二氯噻吩-3-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(3，5-二甲基-异恶唑-4-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基氧]乙基酯。
10.按照权利要求6的化合物，其中R9是4-吡啶基。
11.按照权利要求10的化合物，是吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(5-叔丁基-噻吩-2-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧]乙基酯。
12.按照权利要求5的化合物，其中R3是-O(CH2)2-B-R9，并且B是-(O)C(O)O-。
13.按照权利要求12的化合物，是甲酸呋喃-3-基甲基酯2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基氧]乙基酯，5-异丙基-吡啶-2-磺酸{5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-6-[2-(嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
14.按照权利要求5的化合物，其中R3是-O(CH2)2-B-R9，并且B是-NHC(O)NH-。
15.按照权利要求14的化合物，是5-叔丁基-噻吩-2-磺酸5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-[2-(3-吡啶-2-基-脲基)-乙氧基]-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，5-异丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-[2-(3-吡啶-2-基-脲基)-乙氧基]-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺。
16.按照权利要求1—4的化合物，其中R3是羟基乙氧基。
17.按照权利要求16的化合物，是5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，5-戊基-噻吩-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，5-(2，2-二甲基-丙酰基)-噻吩-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，吡啶-3-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，5-叔丁基-噻吩-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-4-基酰胺，5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基酰胺，N-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺，5-异丙基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺酰胺，5-异丙基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺酰胺，N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺，N-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羟基-乙氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺，5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，5-叔丁基噻吩-2-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，2，5-二氯噻吩-3-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，3，5-二甲基异恶唑-4-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，2，5-二氯噻吩-3-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，3，5-二甲基异恶唑-4-磺酸6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺，5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-苄基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-苄基)-5-苯氧基-嘧啶-4-基酰胺，5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-(3-羟基-苄基)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-苯氧基-嘧啶-4-基]-酰胺。
18.按照权利要求1-4的化合物，其中R3是氨基乙氧基。
19.按照权利要求18的化合物，是5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶-4-基酰胺。
20.按照权利要求1-4的化合物，其中R3是低级烷基、低级烷氧基、甲酰基、卤代低级烷基、羟基低级烷基或-CH2O-A-低级烷基。
21.按照权利要求20的化合物，是5-异丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-甲酰基-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，5-异丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-羟甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，5-异丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-氯甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羟基-乙氧基甲基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺。
22.式II化合物 其中R1、R2和R4-R8含义同权利要求1，并且Hal是卤素。
23.药物制剂，该制剂含有权利要求1-21的化合物和常用的载体与辅剂。
24.权利要求1—21的化合物的制备方法，其特征在于a)将式II化合物 其中R1、R2和R4-R8含义同前，并且Hal是卤素，与下式化合物反应HO(CRaRb)nXH其中n、Ra和Rb含义同前，并且X是指O或NH，或者b)将式III化合物 其中R2-R8含义同前，与下式化合物反应R1SO2Z其中R1含义同前，并且因此Y表示卤素和Z表示氨基，或者Y表示氨基和Z表示卤素，或者c)将式IV化合物 其中R1、R2、R4-R8、Ra、Rb、X、m和n含义同前，c1)与式R9NCO的异氰酸酯或式R9NCOCl的氨基甲酰氯反应，其中R9含义同前，或者c2)与光气反应，然后与式R9OH的醇反应；或者与式R9OC(O)Cl的氯甲酸酯反应；或者d)其中R3表示卤代低级烷基的式I化合物与下式化合物反应HO(CH)2-A-低级烷基其中A表示酮缩醇化1，2-二羟基-亚乙基，并且，如果需要，可以改变所得式I化合物上存在的取代基和/或将所得式I化合物转化为盐。
25.权利要求1—21的化合物，用权利要求24的方法制备或者用与其明显相当的化学方法制备。
26.权利要求1—21的化合物，其用作药物，特别是用于治疗与内皮素活性有关疾病的治疗，尤其是循环疾病如高血压、局部缺血、血管痉挛和心绞痛。
27.权利要求1—21的化合物作为活性成分用于生产治疗与内皮素活性有关疾病的药物的用途，所述疾病尤其是循环疾病如高血压、局部缺血、血管痉挛和心绞痛。
28.治疗与内皮素活性有关疾病，特别是循环疾病如高血压、局部缺血、血管痉挛和心绞痛的方法，该方法是给需要此治疗的患者施用有效量的权利要求1—21的任一化合物。
全文摘要
式I化合物是内皮素受体抑制剂，其中取代基见说明书，它们可以用于治疗与内皮素活性有关的疾病，尤其是循环疾病如高血压、局部缺血、血管痉挛和心绞痛。
文档编号C07D401/14GK1132751SQ95120250
公开日1996年10月9日 申请日期1995年11月24日 优先权日1994年11月25日
发明者V·布略, K·布里, J-M·卡萨尔, M·科劳泽尔, G·赫思, B-M·略福勒, M·姆勒, W·奈哈特, H·拉姆兹 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司