专利名称：具有高活性的表阿霉素的衍生物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗癌活性的表阿霉素的衍生物、其制备方法和在制备成治疗肿瘤 或癌症的药物中的应用。背景技术：
表阿霉素(EPI)是意大利学者Arcamone等于1975年通过半合成途径合成的一种 蒽环类抗肿瘤抗生素，与阿霉素的区别只是在氨基糖部分4位的羟基由顺式变成反式，但 这种立体结构的细微变化导致其心脏、骨髓毒性明显降低。表阿霉素主要作用是直接嵌入 DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成。EPI能抑制DNA和RNA的合成，故对细 胞周期各阶段均有作用，为细胞周期非特异性药物。EPI对细胞膜和转运系统均有作用，但 最主要的作用部位还是细胞核。另外，EPI对拓扑异构酶II亦有抑制作用。EPI与阿霉素 (ADM)相比，抗肿瘤活性相等或较高，但毒副作用尤其是心脏毒性低。已证实EPI具有广谱 的抗实验性肿瘤的作用。在临床上EPI主要用于治疗白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、 乳腺癌、软组织肉瘤、胃癌、肝癌、结肠直肠癌、卵巢癌等。虽然与ADM相比，EPI的毒性相对 降低，但仍然会导致心肌损伤，引起心力衰竭。比较性研究表明，EPI和ADM引起相同程度 心功能减退的蓄积剂量之比为2 1。因此，在EPI治疗期间仍应严密监测心功能，以减少 发生心力衰竭的危险(这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药 物治疗无效)；对于目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的病人，EPI心脏毒性的潜在危 险可能增加；并且会有骨髓抑制，恶心、呕吐等胃肠道反应，皮炎、色素沉着等皮肤反应，以 及静脉炎、蜂窝组织炎等毒付反应。
发明内容
本发明涉及具有抗癌活性的表阿霉素(EPI)的衍生物，即式(I)所示化合物。本 发明所提供的表阿霉素的衍生物在细胞水平具有与表阿霉素相当，甚至更高的活性。相应的，本发明涉及式(I)所示的化合物及其盐或溶剂化物
权利要求
1. 一种式(I)所示的化合物，式(I)所示化合物药学上可接受的盐，式(I)所示化合物的溶剂化物或式(I)所示化合物药学上可接受的盐的溶剂化物，
2.权利要求1中式(I)所示化合物，其特征在于R1表示H或0CH3。
3.权利要求1中式(I)所示化合物，其特征在于所述的优选式(II)所示化合
4.权利要求1中式(I)所示化合物，其特征在于所述的
5.权利要求1中式(I)所示化合物，选自下列化合物 3’ -吡咯基表阿霉素， 3’ - 丁二酰亚胺基表阿霉素， 3’ -戊二酰亚胺基表阿霉素， 3’ -顺丁烯二酰亚胺基表阿霉素， 3，_(吡啶并_(2，3) 丁二酰亚胺基)表阿霉素， 3’ -(苯并_(2，3) 丁二酰亚胺基)表阿霉素，或 3’ - 丁内酰胺基表阿霉素。
6.
7.制备权利要求1中式(I)所示化合物的方法，其特征在于由以下方法制备式(X)所示化合物，式(X)所示化合物在脱水剂的作用下反应得到式(I)所示化合物。
8.制备权利要求1中式(I)所示化合物的方法，其特征在于所述的制备方法由下列反 应步骤组成
9.含有至少一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的制剂，其特 征为所述的制剂由至少一种式(I)所示化合物或其要学上可接受的盐或其溶剂化物作为 药物活性成分与必要的药学上可接受的药剂辅料加工成合适的通过口服、口含、静脉注射、 腹腔注射、皮下注射、肌肉注射、滴鼻、滴眼、吸入、肛内给药、阴道给药或表皮给药等给药方 式药物剂型。
10.权利要求9中含有式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的制剂， 其特征是所述的制剂为注射用制剂。
11.权利要求9中含有式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的制剂， 其特征是所述的注射用制剂为粉针、冻干粉针、水针、乳剂或混悬剂。
12.权利要求1中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的应用，其特 征在于所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备成用于治疗细胞增殖异常引起的疾病的药物中的应用。
13.权利要求12中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的应用，其 特征在于所述的细胞增殖异常引起的疾病为癌症。
14.权利要求9、10或11中含有式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化 物的制剂的应用，其特征为所述的制剂在制备成治疗细胞增殖异常引起的疾病的药物中的 应用。
15.权利要求14中含有式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的制剂 的应用，其特征为所述的细胞增殖异常引起的疾病为癌症。
16.权利要求13或15中的应用，其特征在于所述的癌症为前列腺癌、乳腺癌、卵巢 癌、肝癌、胃癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肠癌、结肠癌、霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤、直 肠癌、脑癌、尿道癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胰腺癌、头颈癌、黑色素瘤、各种血癌、淋巴癌或 多发性骨髓癌的药物。
全文摘要
本发明涉及具有抗癌活性的表阿霉素(EPI)的衍生物，即式(I)所示化合物及其盐或溶剂化物，以及式(I)所示化合物的制备和其作为药物活性成分的应用。本发明所提供的表阿霉素的衍生物在细胞水平具有与表阿霉素相当，甚至更高的活性。
文档编号C07H19/044GK102050856SQ20091007111
公开日2011年5月11日 申请日期2009年11月3日 优先权日2009年11月3日
发明者张和胜, 霍爱红 申请人:天津和美生物技术有限公司