专利名称：杀虫(菌)剂及其中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种杀虫(菌)剂及其中间体的制备方法。尤其是，本发明涉及一种2，3-二氢茚胺化合物优选立体异构体的主要制备方法(虽然不是唯一的方法)，这种优选的2，3-二氢茚胺化合物立体异构体主要可用于制备优选杀真菌的N-2，3-二氢茚基甲酰胺衍生物立体异构体。
申请号为0，280，275的欧洲专利(Mitsubishi Kasei公司)公开了具有如下通式的杀真菌的N-2，3-二氢茚基甲酰胺衍生物 其中R表示低级烷基，n是1-6之间的一个整数，A表示各种任意取代的杂环基团。
编号为92-54173的日本特许公报(Mitsabishi kasei公司)公开了一种具有较高杀真菌活性的光学活性的N-2，3-二氢茚基噻唑甲酰胺以及它的制备方法。公开的具体化合物是4-甲基-N-(3R-1，1，3-三甲基-2，3-二氢茚-4-基)噻唑-5-甲酰胺。制备这种化合物的方法包括光学拆分的4-甲基-N-(1，1，3-三甲基-2，3-二氢茚-4-基)噻唑-5-甲酰胺，例如应用分离光学异构体的层析柱。上述方法的结果是优选的对映异构体可能相对较低。
本发明的根据是发现了一种制备2，3-二氢茚胺化合物的新方法。这种2，3-二氢茚胺化合物可以用来制备优选的杀真菌N-2，3-二氢茚基甲酰胺衍生物立体异构体。
按照本发明的第一内容是提供一种制备具有如下通式Ⅰ的2，3-二氢茚胺化合物的方法， 其中R1表示一个任意取代的烷基，R2、R3和R4分别表示氢原子或任意取代烷基。这种方法包括氢化通式Ⅱ的化合物和随后产物重排反应和衍生化反应。
其中R1、R2、R3和R4与上述意义相同，R5和R6分别表示卤原子、羟基、硝基、氰基、任意取代烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷羧基或烷基氨基(假定R5和R6表示不同的原子和基团)。
因为在制备通式为Ⅰ的化合物过程中化合物Ⅰ的优选立体异构体占优势，所以这种方法是先进的。并且认为这是由通式为Ⅱ的化合物中R5R6CH-基团的的手征性引起的。在通式为Ⅱ的化合物中R5R6CH-基团的一种构型相对占优势。较好地通式为Ⅱ的化合物基本上含有R5R6CH一基团的单一构型。
一般来说，当这里描述任何部分包括一个烷基，这个烷基可以是直链的或是支链的。适当地含有1至4个碳原子，适当的例子是甲基、乙基和丙基。当任何基团指定为任意取代的，选择的取代基可以是在开发杀虫(菌)剂化合物和/或在为影响这类化合物的结构/活性、持久性、渗透性或其他性质而修筛这些化合物过程中通常使用的任何取代基。关于这里定义的包含一个任意取代的烷基或亚烷基的部分，这些取代基的具体例子包括卤素(特别是氟、氯或溴原子)、硝基、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧羰基、氨基以及C1-4烷氨基。然而烷基部分较好是未取代或卤代的，亚烷基部分较好是未取代的或仅被烷基取代的。
在本说明书中“占优势的”这个术语是指超过50%、较好是超过60%。
R1表示未取代烷基，R1较好地表示C1-2烷基，更好地R1表示甲基。
R2较好是表示氢原子或C1-2烷。更好是R2表示氢原子。
R3和R4较好是分别表示氢原子或C1-2烷基。R3和R4更好是表示C1-2烷基。在这种情况下R3和R4最好是甲基。
R5较好是表示一个任意取代的C1-6烷基，R5更好是表示C1-4烷基，在这种情况下R5最好是表示甲基。
R6较好是表示卤原子、羟基或任意取代的烷氧基、烷氧碳基和链烷羰酸基，R6更好是表示卤素原子(特别是氯原子)、羟基或C1-6链烷羧酸基。R6最好是表示氯原子或羟基、乙酸基。
在上述的氢化步骤中，氢化上述的通式为Ⅱ的化合物，形成通式为Ⅲ的化合物。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述相同。
上述氢化步骤的反应物和反应条件较好是导致主要形成上述的通式为Ⅲ的化合物的优选非对映形。
上述通式为Ⅱ的化合物的氢化反应较好是在异相催化剂存在下进行。上述异相催化剂较好是过渡金属催化剂，最好是钯/碳催化剂。氢化反应较好地在有机溶剂存在下进行，所述溶剂较好地是极性的。优选的溶剂是醇类或低级链烷羧酸采用甲醇或乙酸是特别优选的。氢化反应较好地采用氢气进行。
较好的是在室温和常压下进行氢化反应。在氢气氛下以及在一段较长的时间内适当地搅拌包含上述通式为Ⅱ的化合物的溶液和上述异相催化剂。氢化反应后，除去催化剂(适当地经过滤)，用常规方法分离出通式为Ⅲ的化合物。
接着为了制备通式为Ⅰ的化合物较好是促使上述通式为Ⅲ的化合物发生重排和衍生化作用(例如水解)。这种处理方法较好是包括将通式为Ⅲ的化合物慢慢加入到强酸中。它的最初步骤可能导致形成通式为Ⅳ的中间产物。这个中间产物不需分离。
通过向反应混合物中加入水和弱酸(如链烷酸(乙酸))水解通式为Ⅳ的化合物。然后适当地加热反应混合物，接着用常规方法从反应混合物中分离出所需的通式为Ⅰ的化合物。
可以理解上述通式为Ⅲ的化合物至少有二个手性原子，即带有R1基的C-4原子和R5R6CH-的碳原子，因此上述的化合物具有不同的非对映体形式。已经发现在由通式为Ⅲ的化合物较变为通式为Ⅰ的化合物的过程中一般保持其立体异构体构型。例如在优选实施例中(其中R1、R3和R4表示甲基，R2表示氢原子，R5和R6与本说明书中其他的说明相同)已经发现在本方法中制备的通式为Ⅲ化合物的非对映纯度产生具有相同对映纯度的通式为Ⅰ的化合物。
同样，在第一方面的方法中通过使用带有一定手征性的R5R6CH-基团的通式为Ⅱ的化合物和通过立体选择氢化通式为Ⅱ的化合物，可以控制通式为Ⅲ的化合物的立体化学从而导致形成通式为Ⅰ的化合物。结果使它主要形成一种优选的立体异构体。例如，在如上所述的优选实施例(R1、R3和R4表示甲基，R2表示氢原子)可以控制反应，结果导致主要形成通式为Ⅰ化合物的一种优选对映异构体。
通过通式为Ⅴ的化合物和通式为Ⅵ的化合物反应可以制备通式为Ⅱ的化合物。其中优选的对映异构体占优。
其中R5和R6与上述相同，L1是离去基团。
其中R1、R2、R3和R4与上述意义相同。
L1可以是卤原子(特别是氢原子)、羟基、叠氮基、烷氧基、任意取代的苯氧基或烷基羧酸基。上述的通式为Ⅴ的组合物较好是酸酐，其中L1表示具有如下通式的基团，
其中R5和R6与上述意义相同;或L1是具有如下通式的基团 其中R7、R8和R9分别表示氢原子，任意取代的烷基、链烯基、炔基或苯基，R7、R8和R9较好是表示甲基。
在优选实施例中，上述通式Ⅴ的化合物表示L-(+)-乙酸基乙酸或S-(-)-2-氯丙酸的酸酐。通式Ⅴ的化合物是市售的和/或用常规方法可以制备的。
用常规方法可以制备通式为Ⅵ的化合物。
上述通式为、Ⅲ和Ⅳ的化合物被认为新型的和这些化合物本身，以及制备这些化合物的方法构成了本发明的另一方面。
通式Ⅰ的化合物可以和具有如下通式的化合物反应， 其中L2表示离去基团，A表示具有如下通式的基团;
其中X表示卤原子、甲基或三氟甲基，Y表示氢原子、卤原子、低级烷基、氨基、巯基或低级烷硫基;R11表示甲基或三氟甲基，R12和R13分别表示氢原子和甲基。上述反应的目的在于制备杀虫(菌)剂的，尤其是杀真菌剂的化合物，其通式如下 L2较好是卤原子(尤其氯原子)、或为羟基、叠氮基、任意取代酚基、链烷羧酸基或链烷氧羰基，更为优选的L1更好是烷氧基，A较好是具有如下通式的基团;
其中X和Y与上述意义相同。
A更好是通式为如下的基团， 可以用类似于编号92-54173的日本特许公报中描述的方法进行通式为Ⅰ和Ⅶ化合物间的反应。在制备通式为Ⅷ的化合物时，较好在一种溶剂中把反应物混合在一起。优选的溶剂包括一种醇和碱金属醇盐。反应较好在升高温度下、适当地在回流温度下进行，用常规方法可以分离所需产物。
当经第一方面的方法的本身制备时本发明可以扩展到制备通式为Ⅰ的化合物。
按照本发明的第二方面提供了一种如上所述的通式为Ⅷ化合物的制备方法，这个方法包括将如上所述的通式Ⅰ化合物和如上所述的通式Ⅶ化合物进行反应。
当经本发明本身的第二方面制备时，本发明可以扩展到通式Ⅷ化合物。
在优选实施例中，在由第一方面方法制备的通式Ⅰ化合物中，R1表示甲基，R2表示氢原子，R3和R4都表示甲基。R1基所连的C-3原子较好是“R”构型(左旋)占优。
参照如下实施例进一步描述本发明。
实施例1制备 4-氨基-1，1，3-三甲基-2，3-二氢化茚[富集3R-4-氨基-1，1，3-三甲基-2，3-二氢化茚立体异构体][通式Ⅰ的化合物中R1＝甲基;R2＝H;R3＝R4＝甲基]A路线1ⅰ)制备1-(2S-2-氯丙酰)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉[通式Ⅱ化合物中R1＝甲基;R2＝氢;R3＝R4＝甲基;R5＝甲基;R6＝氢原子]向S-(一)-2-氯丙酸(10.3g，95mmol)的四氢呋喃(70ml)溶液中加入N，N′-二环己基碳化二亚胺(9.83g，47.5mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，滤去N，N′-为环己基脲付产物，浓缩溶液得到酸酐粗产物(相产物不需进一步提纯就可直接使用)，酸酐粗产物和1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(6.5g，37.5mmol)进行混合，在氮气氛下在100-105℃温度间把混合物加热8小时。冷却后，产物溶于乙醚中，并进行回洗(用2×5N HCl，按着用碳酸氢钠)，干燥后除去溶剂得到酰胺(9.9g气相色谱测定纯度为89%，产率为80%NMR(CDCl3)δ(ppm)1.48，1.55，2.05，2.06(3H，s)，1.67(3H，d，J＝7Hz)，4.74(1H，q，J＝7Hz)，5.52(1H，s)，6.83(1H，bd)，7.1-7.3(3H，m).
加入手性溶剂化剂[(一)-2，2，2-三-氟-1-(9-蒽基)乙醇)显示酰胺产物是分别由2S/2R异构体组成的3/1对映异构体混合物。
质谱M+，263/265(3/1)。
ⅱ)制备1-(2-氯丙酰基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉[在通式Ⅲ化合物中R1＝甲基;R2＝H;R3＝R4＝甲基;R5＝甲基;R6＝氯原子]由A(ⅰ)所制备的化合物(2g)的甲醇溶液(25ml)中含有5%Pd/c催化剂(0.2g)。在室温和常压下，在氢气氛下将此溶液搅拌15小时。滤去催化剂，除去溶剂后得到四氢喹啉，粗产率84%。
经气相色谱分析产物的非对映体比率和起始产物的对映体纯度，这个产物是分别由(4R，2S)、(4S，2R)、(4S，2S)和(4R，2R)异构体组成的，比例为15/5/3/1的混合物。
NMR(CDCl3);[4R，2S or 4S，2R 异构体]δ(ppm)1.34，1.54(3H，d，J＝Hz)，1.52，1.63(3H，s)，2.72(1H，m)，4.58(1H，q，J＝Hz)，6.70(1H，bd)，7.1-7.3(3H，m).δ(ppm)1.33，1.69(3H，d，J＝7Hz)，1.48，1.67(3H，s)，2.82(1H，m)，4.75(1H，q，J＝7Hz)，7.1-7.3(3H，m).
ⅲ)制备4-氨基-1，1，3-三甲基-2，3-二氢化茚。
向98%硫酸中(2ml)加入由A(ⅱ)中制备的化合物(1.7g)，并在50-60℃温度间加热30分钟。在小心地加入2ml水和0.5ml乙醇后，将反应混合物回流3小时。经碱化(NH3水溶液及萃取至乙醚中，分离出氨基二氢化茚产物。产量1.1g(二步总产率为83%)NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24，1.35(3H，s)，1.37(3H，d，J＝Hz)，1.65(1H，dd，J＝6，12Hz)，2.23(1H，dd，J＝9，12Hz)，3.26(1H，m)，3.64(2H，bs)，6.51(1H，d，J＝7Hz)，6.62(1H，d，J＝7Hz)，7.06(1H，t，J＝7Hz).
加入手性溶剂化试剂[(一)-2，2，2-三氟-1-(9-蒽基)乙醇]显示产物是分别由R和S对映体组成的，比例为2/1的混合物。(经高场甲基信量的积分而确定的，R异构体的信号在S异构体信号的低场一侧共振物)。
B、路线2ⅰ)制备1-(2S-2-乙酸基丙酰基)-1，2-2氢-2，2，4-三甲基喹啉[在通式Ⅱ的化合物中R1＝甲基、R2＝H、R3＝R4＝甲基、R5＝甲基、R6＝AC)室温下在L(+)-乙醇基乳酸(72g，0.55moles)四氢呋喃(500ml)溶液中加入1.3-二环己基碳化二亚胺(DCC.56g、0.27moles)四氢呋喃(150ml)溶液并搅拌1.5小时。滤去固体付产物脲并除经闪蒸以除去滤液中溶剂。加入1.2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(38g、0.22moles)，将混合物在100℃温度加热8小时。产物在乙醚/水中进行分配。回流有机相(5HCl、然后碳酸氢钠)、干燥(MgSO4)后除去溶剂得到油状酰胺产物(59g、气相色谱测定显示产物纯度为87%，产率为81)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)1.22(3H，d，J＝7Hz)，1.25，1.64，2.02，2.09(3H，s)，5.51(1H，s)，5.64(1H，q，J＝7Hz)，7.1-7.3(3H，m)，7.38(1H，bd).
ⅱ)制备1-(2-乙酸基丙酰基)-1，2，3，4-四氢-2，2-4-三甲基喹啉[通式Ⅲ化合物中R1＝甲基、R2＝H、R3＝R4＝甲基、R5＝甲基、R6＝OAC]在含有5%钯/碳催化剂(3g)的乙酸(250ml)中加入由B(ⅰ)制备的化合物(58g、Gc测定纯度87%、0.175moles)。在室温和常压下对此混合物加氢8小时。共吸收3.3升氢气。滤去催化剂，除去滤液中溶剂。在甲苯/碳酸氢钠间进行分配。用闪蒸除去溶剂后得到油状的还原酰胺产物(57g、气相色谱测定纯度为91%，产率100%)。NMR/GC分析表明非对映异构体比率为70/30。
(主要异构体4R，2S)NMR(CDCl3)δ(ppm)1.11，1.33(3H，d，J＝7Hz)，1.15(1H，t，J＝12Hz)，1.46，1.63，2.16(3H，s)，1.85(1H，dd，J＝3，12Hz)，2.68(1H，m)，5.62(1H，q，J＝7Hz)，7.1-7.3(3H，m)，7.55(1H，m).
ⅲ)制备4-氨基-1，1，3-三甲基-2，3-二氢化茚在25-60℃温度间在45分钟内把B(ⅱ)中制备的乙酸盐化合物(55g、GC测定纯度为91%、0.172moles)加入至98%硫酸(50ml)中(反应放热)。在60℃继续搅拌30分钟后，小心滴加乙酸(10ml)水(50ml)溶液。此混合物在100℃加热3小时。加入汽油(60/80b.p.100ml)，用35%氨水(150ml)将此混合物碱化至PH＝9。分离有机相，干燥(MgSO4)以及闪蒸除去溶剂后得到所需产物(22.6g、GC测定纯度92%，产率69%)。使用手性溶剂化剂[(一)-2，2，2-三氟-1-(9-蒽基)乙醇]的NMR分析表明是对映体比例为70/30的混合物[(-)-异构体较多。
实施例2制备4-甲基-N-(1，1，3-三甲基-2，3-二氢化茚-4-基)噻唑-5-甲酰胺[富集4-甲基-N(3R-1，1，3-三甲基-2，3-二氢化茚-4-基)噻唑-5-甲酰胺立体异构体)在类似于编号为92-54173日本特许公报中描述的条件下将实施例1中制备4-氨基-1，1，3-三甲基-2，3-二氢茚和4-甲基噻唑-5-羧酰氯反应制取。
实施例3农药杀虫(菌)剂已经发现实施例2中制备的化合物是有杀菌作用。另外，也已发现3R对映异构体的杀菌活性比3S对映异构体的杀菌活性要高。
权利要求
1.一种制备具有用通式Ⅰ的2，3-二氢茚胺化合物的方法， 其中R1表示任意取代的烷基，R2、R3和R4分别代表氢原子或任意取代烷基，其特征在于这种方法包括如下步骤，氢化通式Ⅱ的化合物，然后产物进行重排和衍生化， 通式Ⅱ中R1、R2、R3和R4与上述意义相同，R5和R6分别表示卤素原子、羟基、硝基或氰基、任意取代的烷基、烷氧基、烷氧羰基、链烷羧酸基或烷氨基(假定R5和R6表示不同的原子和基团)。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于R1、R3和R4表示甲基，R2表示氢原子。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于R5表示C1-6烷基，R6表示氯原子、羟基或C1-6烷羧酸基。
4.如上述权利要求所述的方法，其特征在于在上述氢化步骤中氢化上述通式Ⅱ化合物形成通式Ⅲ中间体化合物。 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述意义相同。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于处理上述通式Ⅲ化合物以形成通式Ⅳ中间体化合物。 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述意义相同。
6.一种如任何上述权利要求的本身叙述了通式Ⅱ中间体化合物。
7.一种制备和权利要求6中所述的通式Ⅱ中间体化合物的方法，其特征在于，它包括将通式Ⅴ和通式Ⅵ化合物进行反应。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述意义相同，L1是离去基团。
8.一种如权利要求4本身所述的通式Ⅲ中间体化合物。
9.一种制备如权利要求8所述的通式Ⅲ中间体化合物的方法。其特征在于它包括氢化如上述权利要求中任一项所述的通式Ⅱ化合物。
10.一种如权利要求5本身中所述的通式Ⅳ中间体化合物。
11.一种如权利要求10所述的制备通式Ⅳ中间体化合物的方法，其特征在于它包括使如权利要求4所述的通式Ⅲ化合物重排的步骤。
12.一种制备通式Ⅷ化合物的方法，其特征在于 它包括使按1-5权项中方法制备的通式Ⅰ化合物与通式Ⅶ化合物反应， 其中L2表示离去基团，A表示具有如下通式的化合物类， 其中X表示卤原子、甲基或三氟甲基;Y表示氢原子、卤原子、低级烷基、氨基、巯基或低级烷硫基;R11表示甲基或三氟甲基;R12和R13分别表示氢原子或甲基。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于A表示上述通式Ⅷ化合物中具有如下通式的基团。
14.一种通式Ⅰ的化合物，其特征在于它由权利要求1至5的本身中任何一项所要求的方法制备。
15.一种通式Ⅷ和化合物，其特征在于它由权利要求12或13本身所要求的方法制备。
16.一种制备通式Ⅰ化合物的方法，一种通式为Ⅱ的中间体化合物，一种制备通式Ⅱ中间体化合物的方法，一种通式为Ⅲ的中间体化合物，一种制备通式Ⅲ中间体化合物的方法，一种通式为Ⅳ的中间体化合物，一种制备通式Ⅳ中间体化合物的方法，按该方法制备的通式为Ⅰ的化合物，一种制备通式Ⅷ化合物的方法和按该方法制备的通式Ⅷ化合物，每一方面都与前文参照实施例而作的说明实质相同。
全文摘要
本发明公开一种制备通式I的2，3-二氢茚胺化合物的方法，这种方法包括氢化通式II化合物，随后使产物发生重排和衍生化。通式I化合物可用于制备杀菌的N-2，3-为氢茚基甲酰胺化合物的优先立体异构件。
文档编号C07D277/20GK1108239SQ9411748
公开日1995年9月13日 申请日期1994年10月22日 优先权日1993年10月22日
发明者P·H·布赖纳 申请人:壳牌国际研究有限公司