专利名称：头孢菌素异构体的分离的制作方法
技术领域：
本发明涉及减少式Ⅰ所示的Z/E(顺/反)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸中的E-(反式)异构体比例的方法，式Ⅰ为 已知，在革兰阴性系列中，Z-构形有决定头孢菌素最终产物之有益性质的特性。因此，为了最佳的效果，要求活性化合物中的E-异构体含量尽可能少。
生产这些抗菌素或其中间体的合成方法，得到混有E-异构体的Z-异构体。
在EP 0420608的实例37中，记载了7-β-苯基乙酰氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸-4-甲氧基苄基酯的生产。根据其中所给的1H-NMR数据，得到的是Z/E异构体的混合物。在生产所要的活性化合物期间，得到的是异构体混合物。
按照Journal of Antibiotics vol.XL111，No.8，pages 1047-1050(1990)，制得的7-β-苯基乙酰氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸-4-甲氧基苄基酯，其Z/E的比为4.7/1，并指出，在此阶段异构体难以分离。因此，分离是在后一阶段进行，在除去苯基乙酰基后，在保护的活性物质侧链上进行再酰化，并除去保护基。
在Chem.Pharm.Bull.39(9)，2433-2436(1991)中，叙述了用结晶法从Z/E异构体混合物中部分分离E-异构体后，接着用苯和乙酸乙酯在硅胶上进行色谱分离，而得7-β-苯基乙酰氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸-4-甲氧基苄基酯的纯Z-异构体。用于色谱法的溶剂混合物和色谱材料的再生比较困难，而苯是一种由于其致癌作用而不应再使用的溶剂。
按照EP0236231的参考例1，得到的相似的二苯甲基酯是纯的Z-式，只不过，在进行色谱阶段中是用苯/乙酸乙酯作为洗脱液。在EP0175610的参考例1中，叙述了以同样的方式分离7-苯氧基乙酰氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯中纯的Z-异构体。
在EP597429中叙述的式Ⅰ化合物的另一生产方法，该方法是按如下反应图式进行的
在以上各式中，R为甲硅烷基保护基，X为-P+(R4)3I-或p(o)(oR4)2和X+是-p+(R4)3或-p(o)(oR4)2Y0。R4代表低级烷基或芳基和Y代表来自碱金属的阳离子或有机碱的质子化形式。也叙述了E-式含量为约20%或更多的式Ⅰ化合物的Z/E混合物及其制法。
按照本发明的一个方面，我们意想不到地发现，C＝C双键上氢原子为反式构型的式为Ⅰa的7-氨基-3[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的Z-(反式)异构体或如Z异构体含量高的Z/E混合物可以用作生产高效宽谱的抗菌素中间体，所说抗菌素例如式如下的cefditoren pivoxil。式Ⅰa和所说抗菌素式为 另一方面，我们意想不到地发现，4和7位未保护的，有一定含量的E异构体的7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的Z/E混合物，通过胺盐或色谱法可转化为E异构体含量更低的7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸。
因此，本发明的再一个方面，提供了通过a)将7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的Z/E混合物的胺盐结晶并转化此胺盐为7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸，或b)使Z/E混合物经色谱分离，简单而有效的减少7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的Z/E混合物中的7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的方法。
上述方法可以是例如至少部分分离E-和Z-异构体的方法和/或是例如提高Z-异构体含量或提供纯的Z-异构体的减少Z/E混合物中E-异构体含量的方法。
方法a)可以按以下所述来完成胺盐可以在质子传递或非质子传递溶剂中形成。
式Ⅰ化合物可与胺，有机溶剂或溶剂混合物和任意地与水混合，得到溶液或悬浮液。适合的有机溶剂是例如醇如甲醇，乙醇，异构的丙醇或异构的丁醇中的一种;酮如丙酮或甲·乙酮;酰胺如二甲基甲酰胺;酯如乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯;腈如乙腈;任意地有或无水存在;或以上溶剂的混合物;特别是例如丙酮;丙酮和水;甲醇;甲醇和丙酮。混合物可任意地用另外的对式Ⅱ化合物的Z-异构体溶解性较差的溶剂或溶剂混合物稀释，所说溶剂或溶剂混合物，下文称之为“反萃溶剂”。反萃溶剂是例如除了酰胺外的上述溶剂，但加了醚如叔丁基·甲基醚，乙醚，四氢呋喃和这类溶剂的混合物。
也可使用常规用作反萃溶剂的溶剂。
另一方面a)可按以下所述来完成将7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的胺盐的Z/E混合物溶解或悬浮于溶剂或溶剂混合物中，混合物的加溶能力(溶度积)可通过加上述的反萃溶剂任意地再调节。可以使用的溶剂和反萃溶剂已在上文作了说明。
也可以使用常规用作反萃溶剂的溶剂。
选择溶剂，以使比作为原料的7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的Z/E混合物有更低含量的E-异构体的7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的胺盐结晶出来。
在本发明方法中有用的胺的例子是式Ⅲ的胺，式Ⅲ为NR1R2R3式中R1，R2和R3可以相同或不同，各自独立地代表氢，(C1-8)烷基，未取代的或取代的苄基或(C4-8)环烷基，或者R1和R2与氮原子一起组成5-或6-元杂环，该杂环可以含1个或2个另外的杂原子，和R3的定义如上，例如叔丁胺，苄胺，二苄胺，双环己基胺，叔-辛(＝2，4，4-三甲基戊基-2-胺)，特别是叔-丁胺，双环己基胺，叔-辛胺如果使用苄胺或二苄胺，苄基可以是未取代的或被在反应条件下是惰性的基团取代的。这样的基团是例如(C1-8)烷基，(C1-8)烷氧基或烷硫基，卤素，硝基，次硫酸基(sulfoxy)。
如果R1和R2与氮原子一起组成任选地含1个或多个杂原子的5-或6-元杂环，这些杂原子例如是氮、氧或硫原子。这样的杂环的例子是吗啉，N-甲基吗啉，噁唑烷或噻唑烷。
通式Ⅲ的胺的使用量，例如该使用量对要提纯的化合物而言是化学计算量或过量。
本发明的胺盐可以通过酸处理容易地转化为E含量低的式Ⅰ化合物或而转化为纯的式Ⅰa的Z化合物。所说酸处理是通过溶解或悬浮胺盐于水中并酸化，例如加盐酸，磷酸或硫酸中的一种酸而完成的。释放出的胺可通过在第一碱步骤中提取而任意地除去或通过加有机溶剂如醇或酮而保持于溶液中。接着，过滤并干燥式Ⅰ的结晶化合物或式Ⅰa的结晶化合物。
方法a)有几个好处。胺盐容易沉淀和结晶。该方法特别有利于当用高E-含量的和/或含有例如得自方法b)中初洗出液部分的副产品的式Ⅰ化合物的Z/E混合物，来生产达到低E-含量和高纯度的产物的头孢菌素。该方法也有利于总产率的改进。
为了得到所希望的Z/E比例，方法a)可以任意地重复。
如式Ⅱ所示的7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的胺盐，特别是C＝C双键上的氢原子为顺式构型的式Ⅱ化合物是新的，也是构成本发明的一部分，式Ⅱ为 式中R1，R2和R3的定义同上。这些胺盐意想不到地便于7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的Z/E混合物的分离。
方法b)可以按以下所述进行式Ⅰ化合物可以溶解于例如水中和通过例如碱如氨，或无机酸和盐酸并经色谱法例如吸附色谱法处理。吸附剂包括吸附剂树脂，例如离子交换树脂，例如以下列商品名称出售的离子交换树脂HP-20，HP-21或SP 207(Mitsubishi)，XAD-1180，XAD-1600或XAD-16(例如Rohm-Haas)或Ambevchrom CG-161(Toso-Haas)，特别是XAD-1600和Amberchrom CG-161或活性炭如以商品名称为Norit CG-1，SX-Plus，炭粒或Cecarbon GAC40出售的活性炭。洗脱可以用水或溶剂/水混合物来进行。溶剂可以是例如，醇如甲醇，乙醇和异丙醇，或酮如丙酮，最好是醇。在该方法中，E-异构体比Z-异构体有更好的吸附性，所以比Z-异构体较慢被洗脱。因此，最初部分的洗出液主要含Z-异构体，而最后部分的洗出液主要含E-异构体。通过调节pH值至接近式Ⅰ化合物的等电点，即2.5-4.5，最好是3.0-3.7，可以得到所需产物。可能存在结晶。取决于所合并的洗出液部分，可得以E-异构体含量非常低的产物或E-异构体含量较高的产物。在任何情况下，本发明方法所得产物中E-异构体的含量都比其在起始的Z/E混合物中的含量低。
吸附剂的量取决于所需溶解速率和起始的式Ⅰ化合物的Z/E比。
方法b)是一个非常简单的，经济的和生态学上可接受的方法。洗脱可用水和生态学上可接受的溶剂的任意醇来完成。吸附剂通过例如用水或醇洗可以再生。醇/水混合物可容易地再生。设备简单。无需梯度洗脱或分步洗脱和改变pH值。
方法a)和b)可以方便地合并。
含不同比例的Z/E异构体，例如86∶14或更小，91∶9或更小，92∶8或更小，96∶A或更小，或者98∶2或更小的，例如H-NMR检测不出的低E含量的式Ⅰ化合物或其胺盐可以按本发明的方法制备，例如，可以制备具有检测不出的E-含量的式Ⅰa或和式Ⅱ的化合物。在本发明方法中用作原料的式Ⅰ化合物可以含有任何Z/E比，但至少含可测出量的Z以及E。方法a)和b)适合于工业规模。
E-异构体含量高的式Ⅰ化合物的Z/E混合物可以按照已知方法制备。
式Ⅰa的化合物和E-异构体含量为15%或更小的式Ⅰ化合物都是新的，也成为本发明的一部分。
E-含量低的式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物是生产Cefditoren pivoxil和3-位上有同样取代基的相似活性化合物的理想原料。种类繁多的7-位和4-位(羧基)衍生物可被制备，而且按照本发明可非常简单和经济地制备其纯形式的产品。
树脂的详细情况是已知的，例如从产品小册子上可获得。
在详细阐明本发明的以下实施例中，所有温度是摄氏度。在H-NMR中三甲基硅烷基丙酸-d4用作基准。
实施例1通过用双环己基铵盐来减少(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸中的7-氨基-3-[(E)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸a)将E-含量为约14%(1H-NMR)的3g(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸加入于6ml水和15ml丙酮的混合物中。将悬浮液加热至30°。加2.04ml双环己基胺，并搅拌混合物直至获得差不多透明的溶液。移去热源，加少许晶种，并于室温下将所得悬浮液搅拌15分钟。在15分钟期间内滴加21ml丙酮，接着，反应混合物在冰浴中放置2小时，将双环乙基铵盐通过吸滤器，用总量为20ml丙酮洗涤，真空干燥过夜。
E含量(1H-NMR)约9%1H-NMR(D2O)1.13-1.34(m，10H，环己基);1.65-1.69(m，2H，环己基);1.82(s，宽，4H，环己基);2.04(m，宽，4H，cyclohexyl);2.39(s，3H，CH3，Z);2.43(s，3H，CH3，E);3.2-3.3(m，2H，环己基);3.32，3.57(ABq，J＝18.3Hz，2H，SCH2，Z);3.68，3.84(ABq，J＝17.3Hz，2H，SCH2，E);4.80-5.22(m，2H，H-6，H-7，Z和E);4.81(s，宽，HOD);6.32，6.64(ABq，J＝11.7Hz，2H，CH＝CH，Z);6.86，7.05(ABq，J＝16.1Hz，2H，CH＝CH，E);8.74(s，1H，CH＝N，E);8.78(s，1H，CH＝N，Z).
由上面a)步所得的2g双环己基铵盐于约30°下溶解于60ml水中，用稀硫酸慢慢调节pH值至3.5。在用冰冷却的同时再搅拌所得悬浮液30分钟。经过滤器分离出游离酸结晶，用水和丙酮洗涤后干燥。
E含量(1HNMR)约9%1H-NMR(D2O/K2CO3)2.38(s，3H，CH3，Z);2.42(s，3H，CH3，E);3.32，3.57(ABq，J＝18Hz，3H，SCH2，Z);3.67，3.82(ABq，J＝17Hz，3H，SCH2，E);4.81(s，宽，HOD);5.1-5.5(m，2H，H-6，H-7，Z+E);6.31，6.64(ABq，J＝12Hz，2H，CH＝CH，Z);6.83，7.02(ABq，J＝16Hz，2H，CH＝CH，E);8.72(s，1H，S-CH＝N，E);8.77(s，1H，S-CH＝N，Z).
b)将1gE含量约为9%的(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸加入于2ml水和5ml丙酮的混合物中。加0.68ml双环己基胺。结晶作用开始后出现几乎透明的溶液。悬浮液于室温放置15分钟，然后，再搅拌15分钟，再慢慢加入7ml丙酮。在冰浴中再冷却2小时后，分离出双环己基铵盐，用5ml丙酮洗涤并干燥。
1H-NMR(D2O)1.13-1.34(10H，环己基);1.65-1.69(2H，环己基);1.82(s，宽，4H，环己基);2.04(s，宽，4H，环己基);2.39(s，3H，CH3);3.2-3.3(m，2H，环己基);3.32，3.57(ABq，J＝18.3Hz，2H，SCH2);4.80，(d，J＝4.9Hz，1H，β-内酰胺);4.81(s，宽，HOD);5.21(d，J＝4.9Hz，1H，β-内酰胺);6.32，6.64(ABq，J＝11.7Hz，2H，CH＝CH);8.78(s，1H，CH＝N).
E含量(1H-NMR)未检出。
按照b)步所得的0.8g双环己基铵盐于30°下溶解于30ml水中，在搅拌下用稀硫酸酸化此混合物至pH3.5。在冰浴中放置30分钟后，分离出结晶沉积物。产物(游离酸)用水和丙酮洗涤并干燥。
m.p＞200°(分解)。
1H-NMR(D2O/K2CO3)2.38(s，3H，CH3);3.32，3.57(ABq，J＝18.3Hz，2H，SCH2);4.80(d，J＝4.9Hz，1H，β-内酰胺);4.81(s，宽，HOD);5.21(d，J＝4.9Hz，1H，β-内酰胺);6.31，6.64(ABq，J＝11.7Hz，2H，CH＝CH);8.77(s，1H，SCH＝N).
E含量(1H-NMR)未检出。
实施例2通过用叔-辛基铵盐来减少(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸中的7-氨基-3-[(E)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸将6gE含量约为13%(1H-NMR)的(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸加入于12ml水和30ml丙酮的混合物中。加热此悬浮液至30°后，加入3.4ml叔-辛基胺，并于室温下搅拌混合物30分钟。于15分钟期间内滴加42ml丙酮。接着，在冰浴中放置反应混合物2小时。将叔-辛基铵盐通过吸滤器，用20ml丙酮洗涤，真空干燥过液。
M.P.195-199°(分解)1H-NMR(D2O)1.05(s，9H，C(CH3)3，叔辛基);1.45(s，6H，C(CH3)2，叔辛基);1.68(s，2H，CH2，叔辛基);2.24(s，CH3，丙酮);2.40(s，3H，CH3);3.34，3.60(ABq，J＝18.1Hz，2H，SCH2);4.80(under HOD，1H，β-内酰胺);4.81(s，宽，HOD);5.22(d，J＝5.0Hz，1H，β-内酰胺);6.33，6.67(ABq，J＝11.6Hz，2H，CH＝CH);8.79(s，1H，CH＝N).
E含量(1H-NMR)未检出在室温和搅拌下，将6g所得的叔-辛基铵盐与180ml水混合后，再与约100ml甲醇混合，直至得到溶液。用稀硫酸慢慢调节pH值至3.5。在冰浴冷却下再搅拌悬浮液30分钟。由过滤器分离出游离酸结晶，用水和丙酮洗涤并干燥。
1H-NMR与实例Ⅰa)相同
E含量(1H-NMR)未检出实施例3通过用叔-丁基铵盐来减少(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸中的7-氨基-3-[(E)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸将0.5gE含量约为25%(1H-NMR)的(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸加入于1ml水和5ml丙酮的混合物中。加入0.2g叔-丁胺，形成透明溶液，在室温下将之搅拌30分钟。加入10ml丙酮，然后，反应混合物在冰浴中放置2小时，通过吸滤器，分离出叔-丁基铵盐，用5ml丙酮洗涤，并真空干燥为夜。
1H-NMR(D2O)1.34(s，9H，C(CH3)3，叔丁基);2.35(s，3H，CH3，Z和E);3.30，3.54(ABq，J＝18.1Hz，2H，SCH2，Z);3.6，3.8(ABq，2H，SCH2，E);4.78(d，J＝5.0Hz，1H，β-内酰胺，Z);4.81(s，宽，HOD);5.1(d，1H，β-内酰胺，E);5.18(d，J＝5.0Hz，1H，β-内酰胺，Z);6.28，6.61(ABq，J＝11.6Hz，2H，CH＝CH，Z);6.8，7.0(ABq，2H，CH＝CH，E);8.7(s，1H，CH＝N，E);8.74(s，1H，CH＝N，Z).
E含量(1H-NMR)约4%实施例4以色谱法来减少(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸中的7-氨基-3-[(E)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸将10gE含量约为23%(1H-NMR)的(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸悬浮于100ml水和25ml丙酮中，在冰浴冷却下用盐酸水溶液酸化至pH值为0.8。将混浊的溶液通过3g活性炭进行过滤，并用10ml含数滴盐酸的水洗涤。用2N NaoH将洗出液慢慢调节至pH值为3.5，沉淀出产物。在冰浴冷却下再另搅拌混合物1小时。过滤出沉淀的游离酸，用水和丙酮洗涤并干燥。
E含量(1H-NMR)约14%。
实施例5通过色谱法来减少(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸中的7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸中的7-氨基-3-[(E)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸1gE含量约为24%(1H-NMR)的(Z/E)7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸与10ml水混合后，再与少量氨水(pH8)混合。将溶液转移到装有100ml Amberchrom CG-161的色谱柱中，用含2%(体积)异丙醇的水洗脱。收集E-异构体含量少于4%的洗出液部分，经蒸发浓缩至体积约30ml，然后，用盐酸调节pH值至3。在冰浴中搅拌混合物1小时，过滤出沉积物(游离酸)，水洗，干燥。
E含量(1H-NMR)约2%。

权利要求
1.减少式Ⅰ所示的7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的Z/E混合物中的7-氨基-3-[(E)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的方法，式Ⅰ为 该方法包括a)使7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的胺盐的Z/E混合物结晶并转化此胺盐成为7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸，或b)色谱法分离Z/E混合物。
2.按照权利要求1a)的方法，其中减少或分离7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的Z/E混合物中的E-异构体的方法，包括α)权利要求1的式Ⅰ的Z/E混合物与通式为NR1R2R3的胺在一种对产物的Z-和E-异构体溶解度不同的溶剂或溶剂混合物中反应，生成式Ⅱ化合物，其中式NR1R2R3中的R1，R2和R3是相同或不同，各自代表氢，(C1-8)烷基，未取代的或取代的苄基或(C4-8)环烷基，或者R1和R2与氮原子一起组成5-或6-元杂环，该杂环可含有1或2个其它杂原子，R3的定义同上，所说式Ⅱ为 其中R1，R2和R3的定义同上，或者β)将式Ⅱ化合物溶解或悬浮于溶剂或溶剂混合物中并调节式Ⅱ的异构体的溶解性产物，分离出式Ⅱ的Z-异构体或带有低含量的E-异构体的式Ⅱ化合物之后，借助于酸，将该化合物转化为式Ⅰa的化合物或带有低含量的E-异构体的式Ⅰ化合物，式Ⅰa为
3.按照权利要求1b)的方法，在以吸附色谱方式来减少或分离7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的Z/E混合物中的E-异构体的方法中，式Ⅰ化合物的铵盐或无机酸盐的水溶液，在吸附树脂或活性炭上用水或溶剂/水混合物作色谱分离，不需要的E-异构体当与Z-异构体比较时，呈现大为不同的滞留时间。
4.7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的胺盐。
5.式Ⅱ所示的权利要求4的胺盐，式Ⅱ为 式中R1，R2和R3是相同或不同，各自代表氢，(C1-8)烷基，未取代的或取代的苄基或(C4-8)环烷基，或者R1和R2与氮原子一起组成5-元或6-元杂环，该杂环含有1个或2个其它杂原子，和R3的定义同上。
6.按照权利要求4或5的胺盐，其中乙烯基的C＝C双键上的氢原子是顺式构型。
7.按照权利要求6的胺盐，它是7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸双环乙基铵基，或7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸(2，4，4-三甲基戊-2-基)铵盐，或7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸叔丁基铵盐。
8.7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸，以及含15%或更少E-异构体的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸和7-氨基-3-[(E)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的混合物。
9.7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的胺盐在头孢菌素生产中的应用。
10.7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或含15%或更少E-异构体的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸和7-氨基-3-[(E)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的混合物在头孢菌素生产中的应用。
全文摘要
减少7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的Z/E混合物中的7-氨基-3-[(E)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸含量的方法，包括a)使7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的Z/E混合物的胺盐结晶，并将此胺盐转化为7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸，或b)色谱分离Z/E混合物。
文档编号C07D501/18GK1107850SQ94118099
公开日1995年9月6日 申请日期1994年11月16日 优先权日1993年11月17日
发明者J·卢迪舍, H·森默, S·沃尔夫 申请人:生化企业